N-芳基苯并三唑类氮氧衍生物及其合成方法
【专利摘要】本发明公开了一系列N?芳基苯并三唑类氮氧衍生物及其合成方法。本发明所述的N?芳基苯并三唑类氮氧衍生物具有如下式(I)所示结构，其制备方法为：取下述式(II)所示结构的N?羟基苯并三唑衍生物、式(III)所示结构的有机硼试剂、铜盐和碱性物质，置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品。本发明所述方法简单易控，周期短；制得的部分N?芳基苯并三唑类氮氧衍生物具有良好的抗肿瘤活性。所述式(I)、式(II)和式(III)所示结构的化合物分别如下：
【专利说明】
N-芳基苯并三唑类氮氧衍生物及其合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种N-芳基苯并三唑类氮氧衍生物及其合成 方法。
【背景技术】
[0002] 苯并三唑类氮氧衍生物广泛存在于许多药物分子中，是重要的生理活性单元，在 抗菌、抗癌方面具有重要的应用。目前，很多研究工作者致力于这方面的研究，但是现有的 三唑类氮氧衍生物的合成方法步骤长，且底物和试剂存在局限性或者实验操作条件复杂， 限制了该类化合物的进一步的深入研究。
【发明内容】
[0003] 本发明要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的N-芳基苯并三唑类氮氧衍生 物，以及它们的合成方法。
[0004] 本发明涉及下式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
[0006] 其中：
[0007] X表示碳或氮原子；
[0008] An表示未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基，或者是未取代、单取代或二取代 的苯基，其中，取代基为Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基、齒原子、未取代的苯基、 硝基或甲酯基；
[0009] Ri表不氣、Ci~4的烷基、Ci~4的烷氧基、Ci~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、单 取代或^取代的苯基，其中，取代基为Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或齒原子； [00 10] R2表不氣、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、单 取代或^取代的苯基，其中，取代基为Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或齒原子； [00 11] R3表不氣、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、单 取代或^取代的苯基，其中，取代基为Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或齒原子； [00 12] R4表不氣、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、单 取代或^取代的苯基，其中，取代基为Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基齒原子。
[0013] 上述化合物中：
[0014] An进一步优选为未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C&4的烷氧基、 Cl~4的烷基、齒原子、未取代的苯基、硝基或甲酯基；
[0015] Ri进一步优选为氢、C1-C4烷基、卤原子或Cl~4的烷氧基；
[0016] R2进一步优选为氢、C1-C4烷基、卤原子或Ci~4的烷氧基；
[0017] R3进一步优选为氢、Ci-C4烷基、卤原子或Ci~4的烷氧基；
[0018] R4进一步优选为氢、&-C4烷基、齒原子或的烷氧基。
[0019] 上述式（I)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：取N-羟基苯并三唑衍生 物、有机硼试剂、铜盐和碱性物质，置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物 粗品；其中：
[0020] 所述的N-羟基苯并三唑衍生物具有下述(II)所示结构：
[0022]其中，
[0023] X表示碳或氮原子；
[0024] Ri表不氣、Ci~4的烷基、Ci~4的烷氧基、Ci~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、单 取代或^取代的苯基，其中，取代基为Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或齒原子；
[0025] R2表不氣、Ci~4的烷基、Ci~4的烷氧基、Ci~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、单 取代或^取代的苯基，其中，取代基为Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或齒原子；
[0026] R3表不氣、Ci~4的烷基、Ci~4的烷氧基、Ci~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、单 取代或^取代的苯基，其中，取代基为Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或齒原子； [00 27] R4表不氣、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、单 取代或^取代的苯基，其中，取代基为Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基齒原子； [0028]所述的有机硼试剂具有下述(III)所示结构：
[0029] AnBWHhail);其中，An表示未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基，或者是未 取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为Cl~4的烷氧基、Ch4的全氟烷基、Ch4的烷基、 卤原子、未取代的苯基、硝基或甲酯基。
[0030] 上述合成方法中，涉及的原料N-羟基苯并三唑衍生物可参考现有文献(B.X.Yu， Z.Huang，M.Zhang，D.Dillard，and H.T.Ji，Acs Chem.Biol，2013,8,524-529或 N ? J ? Leonard，K ? Co lankiewice，J ? Org ? Chem ? 1969，34，359-365)进行合成，也可自选设计合 成路线进行合成，在此不再详述。涉及的原料有机硼试剂可以直接从市场上购买得到(如苯 基硼酸、对甲基硼酸，对三氟甲基硼酸、2-萘基硼酸等）。
[0031] 上述合成方法中，所述的铜盐可以是选自溴化铜、碘化铜、氯化铜、硫酸铜、醋酸 酮、硝酸铜、三氟甲磺酸铜、溴化亚铜、碘化亚铜和氯化亚铜中的一种或两种以上的组合。当 铜盐的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。
[0032] 上述合成方法中，所述的碱性物质可以是含有羟基的碱类物质，具体可以是选自 磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸铯，碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、 氟化钾、吡啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙基胺中的一种或两种以上的组合。当碱性物质的 选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。
[0033]上述合成方法中，所述的有机溶剂可以是选自苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氯化 碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷和二氧六环中一种 或两种以上的组合。当有机溶剂的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为 任意配比。
[0034]上述合成方法中，反应一般选择在空气条件下进行，同时反应优选是在低于80°C 的条件下进行，进一步优选是在常温至60°C的条件下进行，更优选是在常温至40°C的条件 下进行。反应是否完全可采用TLC跟踪检测。根据
【申请人】的经验，当反应在常温至60°C条件 下进行时，反应时间控制在10~24h较为适宜。
[0035] 为了使反应更有利地进行，进一步提高目标产物的收率，优选在反应进行之前加 入添加剂，所述的添加剂可以是选自硫酸钠、硫酸镁、氯化钙、五氧化二磷、3A分子筛、4A分 子筛和5A分子筛中的一种或两种以上的组合。当添加剂的选择为上述两种以上物质的组合 时，它们的配比可以为任意配比。
[0036] 本发明所述的合成方法中，各原料的用量配比为化学计量比，在实际操作时，N-羟 基苯并三唑衍生物、有机硼试剂、铜盐和碱性物质的摩尔比通常为1.0:1.0~5.0:0.1~ 1.0。所述有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以lmmol的N-羟基 苯并三唑衍生物为基准，所有参加反应的原料通常用1~10mL的有机溶剂来溶解。当反应需 要加入添加剂时，添加剂的加入量通常为N-羟基苯并三唑衍生物物质的量的4.0-10.0倍。
[0037] 由上述方法制得的是式（I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行 纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶薄层色谱或硅胶柱层析，或者是重结晶的方 式进行纯化，在层析时用的洗脱剂和重结晶时用的溶剂相同，可以是由石油醚和乙酸乙酯 按10:1~1:1的体积比组成的混合溶剂，也可以是由正己烷和乙酸乙酯按10:1~1:1的体积 比组成的混合溶剂，还可以是由石油醚和甲醇按1 〇〇: 1~1 〇: 1的体积比组成的混合溶剂，又 或者是由二氯甲烷和甲醇按100:1~10:1的体积比组成的混合溶剂。
[0038]与现有技术相比，本发明提供了一系列结构新颖的N-芳基苯并三唑类氮氧衍生 物，以及它们的合成方法。本发明提供的合成方法简单易控，周期短，所得某些化合物对 Hepg2肿瘤株具有较好的活性。
【具体实施方式】
[0039] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但 本发明并不限于以下实施例。
[0040] 以下各实施例中涉及的N-羟基苯并三唑衍生物参照下述合成路线进行合成：
[0042] 在100mL圆底烧瓶中加入反应物Sl(11.655mmol)和乙醇(40mL)，搅拌均匀后注入 水合肼S2( 116.6mmol，lOequiv)，该混合物在回流条件下搅拌反应20h后停止反应使其冷却 到室温;减压浓缩除去反应液中的乙醇，向残留液中加入20mL甲醇，用浓盐酸酸化后有沉淀 物析出，过滤，收集滤液，将滤液减压浓缩后得产物S3(即N-羟基苯并三唑衍生物）。
[0043]以下各实施例中涉及的有机硼试剂均为从市场上直接购买得到。
[0044] 实施例1
[0045] 按下述合成路线合成本发明所述的N-芳基苯并三唑类氮氧衍生物。
[0047] 将(：11((^(：)2(0.3111111〇1，5411^)川-羟基苯并三唑底物（0.3111111〇1)、芳基硼酸 (0.9mmol)置于反应管中，加入3mL二氧六环，室温下加入吡啶(3mmol，0.24mL);在40°C下搅 拌反应12-24h，所得反应物加入水（10mL)，用二氯甲烷萃取(2X lOmL)，合并有机相，用无水 硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯= 10:1~1:1，体积 比），得到目标产物3。不同的目标产物及其表征如下：
[0048] 3aa:固体，49mg，77%yield;mp llS-lier.1!!匪R(400MHz，CDCl3):S8.03(d，J = 8.5Hz，lH)，7.75(d，J = 8.6Hz，lH)，7.70-7.61(m，3H)，7.56(t，J = 7.9Hz，2H)，7.44(td，J = 7.6,4.6Hz，2H);13C 匪R(100MHz，CDC13):S135.8，132.9，131.2，131.1，130.0，128.5， 124.8,122.4,115.9,111.4.IR(neat):3046,1593,1502,1459,1417,1123,750cm _1；MS(ESI) m/z[M+H]+calcd【(^[<：12111(^30] + :212.0824;化1111(1:212.0813.其结构式如下：
[0050] 3ab:固体，69mg，95%yield;mp lSO-lSrC.1!!匪R(400MHz，CDCl3):S8.03(d，J = 8.5Hz,lH),7.67-7.55(m,4H),7.45-7.40(m,lH),7.08-7.03(m,2H),3.87(s,3H)； 13C NMR (100MHz,CDC13):8 = 159.8,133.2,130.9,130.8,128.6,124.7,124.4,115.8,115.1, 111.3,55.6;IR(neat):3070,1602,1514,1460,1412,1251,744cm- 1 .MS(ESI)m/z(M+H) + calcd for[Ci2Hi2N30] +: 242 ? 0930;found: 242 ? 0919 ?其结构式如下：
[0052] 3ac:固体，31mg，43%yield;mp lQS-iger.1!!匪 R(400MHz，CDC13):S10.07(s， 1H),8.12-8.04(m,3H),7.95-7.86(m,3H),7.73(ddd,J=8.4,7.1,0.9Hz,lH),7.54-7.48 (m，lH). 13C NMR(100MHz，CDC13):S190.4，140.4，135.2，132.7，131.9，131.8，131.5，125.4， 121.7，116.3，111.6;IR(neat):3096,2755，1690，1597，1417，1210,739cm- 1;MS(ESI)m/z(M+ H)+calcd for[Ci3Hi0N302] +:240? 0773;found:240? 0761 ?其结构式如下：
[0054] 3ad:固体，31mg，43%yield;mp lQS-iger.1!!匪 R(400MHz，CDC13):S10.07(s， 1H),8.12-8.04(m,3H),7.95-7.86(m,3H),7.73(ddd,J=8.4,7.1,0.9Hz,lH),7.54-7.48 (m，lH); 13C NMR(100MHz，CDC13):S190.4，140.4，135.2，132.7，131.9，131.8，131.5，125.4， 121.7，116.3，111.6;IR(neat):3096,2755，1690，1597，1417，1210,739cm- 1;MS(ESI)m/z(M+ H)+calcd for[Ci3Hi0N302] +:240? 0773;found:240? 0761 ?其结构式如下：
[0056] 3ae:固体，57mg，79%yield;mp 匪R(400MHz，CDCl3):S8.03(d，J = 8.5Hz,lH),7.75(d,J=8.6Hz,lH),7.65-7.60(m,lH),7.45-7.40(m,lH),7.29(s,2H),7.08 (s，1H)，2.40(s，6H); 13C NMR(100MHz，CDC13) :S140.0,135.6,132.9,131.1，130.9，130.3, 124.7,120.2,115.8,111.6,21.3;IR(neat):3063,1601,1495,1468,1414,1362,764cm-SMS (ESI)m/z(M+H)+calcd for[Ci4Hi4N30] +:240? 1137;found:240? 1125?其结构式如下：
[0058] 3af:固体，58mg，80%yield;mp 匪 R(400MHz，CDCl3):S7.99(d，J = 8.5Hz，lH)，7.73(d，J = 8.6Hz，lH)，7.59(t，J = 7.8Hz，lH)，7.40(td，J = 8.0,3.6Hz，2H)， 7.24-7.16(m，2H)，6.93(dd，J = 8.4,2.3Hz，lH)，3.81(s，3H);13C 匪R(100MHz，CDC13) :S 160.7.136.8.132.9.131.2.131.1.130.6.124.8.115.9.114.4.114.0. 111.6.108.2.55.6； IR(neat): 3070,1597,1498,1460,1417,1212,752cm-1 ;MS(ESI)m/z(M+H) + calcd for [C13H12N3O2 ] + : 242 ? 0930; found: 242 ? 0917 ?其结构式如下：
[0060] 3ag:固体，53mg，68%yield;mp leS-ierC.1!! NMR(400MHz，CDCl3):S8.11(d，J = 1.9Hz，lH)，8.05(dd，J= 17.9,8.6Hz，2H) ,7.93-7.88(m，2H)，7.85(d，J = 8.6Hz，1H)，7.80 (dd，J = 8.8,2.1Hz，lH)，7.67(dd，J = ll .6,4.0Hz，1H) ,7.61-7.53(m，2H)，7.49-7.44(111， 1H);13C 匪R(100MHz，CDC13) :S133.2，133.1,133.0,132.5,131.3,131.1,130.3,128.0， 127.9.127.5.127.1.124.9.120.5.120.4.116.0. 111.5.1R(neat):3032,1591,1464,1417, 1356,1155,747cm_1；MS(ESI)m/z(M+H) +calcd for[Ci6Hi2N30] + :262.0980；found:262.0968. 其结构式如下：
[0062] 3ah:固体，70mg，77%yield;mp lie-inr.1!! NMR(400MHz，CDCl3):S8.07(d，J = 8.5Hz,lH),7.71(d,J=8.6Hz,lH),7.67-7.61(m,3H),7.48-7.38(m,3H),7.21-7.15(m, 3H)，7.09(dt，J = 9.1，1.9Hz，2H);13C NMR(100MHz，CDC13):S157.9，156.0，133.1,131.1， 131.0. 130.5.130.1.124.8.124.3.119.6.119.3.116.0.111.3.1R(neat):3060,1590, 1501,1416,1386,1242,751cm- 1 ;MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for[Ci8Hi4N302] + : 304.1086; found: 304 ? 1073 ?其结构式如下：
[0064] 3ai:固体，70mg，77%yield;mp lie-inr.1!!匪R(400MHz，CDCl3):S8.07(d，J = 8.5Hz,lH),7.71(d,J=8.6Hz,lH),7.67-7.61(m,3H),7.48-7.38(m,3H),7.21-7.15(m, 3H)，7.09(dt，J = 9.1，1.9Hz，2H);13C NMR(100MHz，CDC13):S157.9，156.0，133.1,131.1， 131.0. 130.5.130.1.124.8.124.3.119.6.119.3.116.0.111.3；IR(neat):3060,1590, 1501,1416,1386,1242,751cm- 1 ;MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for[Ci8Hi4N302] + : 304.1086; found: 304 ? 1073 ?其结构式如下：
[0066] 3ba:固体，44mg，60%yield;mp Wg-lSOr.1!!匪R(500MHz，CDCl3):S7.68(d，J = 7.9Hz，2H)，7.63(d，J = 9.2Hz，lH)，7.56(t，J = 7.9Hz，2H)，7.45(t，J = 7.4Hz，lH)，7.32(s， 1H)，7.27(dd，J = 8.9，1.9Hz，lH)，3.90(s，3H) ;13C 匪R(125MHz，CDC13) :S157.8，135.8， 131.9.123.0. 128.5.128.3.124.1.122.1.112.3.94.4.56.0；IR(neat):3036,1595,1508, 1446，1417,1268,767cm- 1 ;MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for[Ci3Hi2N302] + : 242.0930; found: 242.0920.其结构式如下：
[0068] 3ea:固体，18mg，28%yield;mp nS-nyC.iH 匪 R(400MHz，CDCl3):S8.72(d，J = 3.0Hz,lH),8.23(dd ,J = 8.6,1.2Hz,lH),7.67(dd ,J=11.2,6.3Hz,3H),7.60(t ,J = 7.9Hz, 2H)，7.49(t，J = 7.4Hz，lH);13C NMR(100MHz，CDC13):S148.1,141.7,135.6,130.2,129.0， 125.9.125.8.122.0. 121.0;IR(neat):3052,1588,1503,1448,1402,1134,757cm-1 ;MS(ESI) m/z(M+H)+calcd for[CiiH9N40] +:213? 0776;found:213? 0765?其结构式如下：
[0070] 3fa:固体，47mg，56%yield;mp lSO-mr.1!! NMR(400MHz，CDC13):S8.39(s，1H)， 7.90-7.83(m,2H) ,7.71-7.67(m,2H) ,7.62(dd,J=10.6,5.1Hz,2H) ,7.52(dd,J = 8.2, 6.5Hz，1H);13C NMR(100MHz，CDC13) :S135.3，134.0，130.8，130.2，129.3，127.7，127.7, 127.2,124.6,122.7,114.7,114.6,112.6；IR(neat):3076,1601,1505,1454,1325,1126, 749cm- 1 ;MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for[Ci3H9FN30]+: 280 ? 0698;found: 280 ? 0685 ?其结构式如 下：
[0072] 3dj:固体，54mg，60%yield;mp les-iesr.1!! NMR(500MHz，CDC13):S7.80-7.73 (m，6H)，7.58(d，J=15.0Hz，1H)，7.55-7.47(m，2H),7.46-7.38(m，2H)，7.30(dd，J=15.0， 2.9Hz，lH)，2.31(s，3H) ;13C 匪R(125MHz，CDC13):S140.5,138.2,136.6,136.2,135.8， 132.8,129.2,128.1,127.8,123.4,120.5,117.2,21.3；IR(neat):3050,1601,1545,1460, 1427，1278，768cm- 1 ;MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for[Ci9Hi6N30] + :302? 1293;found:302? 1282? 其结构式如下：
[0074] 实施例2:
[0075]按下述合成路线合成本发明所述的N_芳基苯并三唑类氮氧衍生物。
[0077] 将CuCl2(0.3mmol)、N_羟基苯并三唑底物（0? 3mmol)、芳基硼酸（0.9mmol)置于反 应管中，加入3mLl，2-二氯乙烷，室温下加入碳酸钾（3mmol);在25°C下搅拌反应12-24h，所 得反应物加入水（10mL)，用二氯甲烷萃取(2X10mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过 滤，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离（正己烷/乙酸乙酯= 10:1~1:1，体积比），得到目标产 物3。不同的目标产物及其表征如下：
[0078] 3ga:固体，43mg，55%yield;mp WS-Wer.1!! NMR(500MHz，CDC13):S7.68-7.62 (m，2H)，7.60-7.48(m，3H)，7.34(d，J = 2.9，lH)，7.33(d，J = 3.1Hz，lH)，2.31(s，3H);13C 匪R(125MHz，CDC13):S140.0,137.8,132.5,131.8,128.2,127.0,125.4,122.0,118.8， 21 ? 9; IR(neat): 3046，1600，1497，1443，1423，1286，746cm-1 ;MS(ESI )m/z(M+H)+calcd for
[C13H11CIN3O] +: 260 ? 0591; found: 260 ? 0583 ?其结构式如下：
[0080] 3ha:固体，38mg，47%yield;mp NMR(500MHz，CDCl3):S = 7.67(dt，J = 3.7，1.9Hz，2H)，7.59(t，J = 7.0Hz，2H)，7.56-7.51(m，lH)，7.23(s，lH)，2.36(s，3H)， 2.31(s，3H) ;13C NMR(125MHz，CDC13):8 = 140.9,140.6,138.8,128.4,127.5,126.4,122.3， 120.4.119.0. 21.0.18.8；IR(neat):3064,1612,1535,1450,1414,1292,743cm_1；MS(ESI)m/ z(M+H)+calcd for[Ci4Hi3ClN30] +: 274 ? 0747;found: 274 ? 0741 ?其结构式如下：
[0082] 3ia:固体，32mg，36%yield;mp NMR(500MHz，CDC13):S7.70-7.64 (m，2H)，7.61-7.47(m，3H)，7.41(s，lH)，3.92(s，3H)，2.15(s，3H);13C NMR(125MHz，CDC13): 5147.5.138.2.137.0. 128.5.127.2.122.8.122.0.118.0.110.9.61.0.17?0;IR(neat): 3064,1597,1525,1468,1432,1250,763cm _1；MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for[Ci4Hi3ClN302] +: 290 ? 0696; found: 290 ? 0687 ?其结构式如下：
[0084] 3gk:固体，16mg，20%yield;mp nS-nyC.iH NMR(500MHz，CDC13):S7.62-7.55 (m，lH)，7.51-7.46(m，lH)，7.40(td，J=14.7,3.4Hz，lH)，7.35(d，J = 2.9Hz，lH)，7.40(td， J=14.7,3.4Hz，lH)，7.35(d，J = 2.9Hz，lH)，7.34-7.29(m，2H)，2.32(s，3H)，1.85(s，3H); 13C NMR(125MHz，CDC13): 8138.0,137.2,135.3,132.4,131.8,127.6,126.5,125.2,124.0， 118.0. 21.8.17.5；IR(neat):3065,1601,1496,1468,1424,1354,767cm_1；MS(ESI)m/z(M+H )+calcd for[Ci4Hi3ClN30] +: 274 ? 0747;found: 274 ? 0735 ?其结构式如下：
[0086] 3gl:固体，51mg，52%yield;mp nS-nyC.1!! NMR(500MHz，CDC13):S7.54(s，4H)， 7.35(d，J = 3.1Hz，1H)，7.32(d，J = 3.1Hz，1H)，2.31(s，3H) .13C 匪R(125MHz，CDC13) :S 144.1,138.3,132.0,131.1,126.6,125.0,121.8,118.2,118.1,21.83.IR(neat):3109, 1608,1468,1436,1322,1114,743cm_1；MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for[Ci4Hi0ClF3N30] +: 328 ? 0465; found: 328 ? 0453 ?其结构式如下：
[0088] 3gm:固体，17mg，19%yield;mp lSS-lSrC.1!!匪 R(500MHz，CDCl3):S7.34(d，J = 1.4Hz，lH)，7.31(d，J=1.4Hz，lH)，6.72(s，2H)，2.50(s，6H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H); 13C NMR(125MHz，CDC13): 8 = 138.3,138.0,137.4,133.1,132.9,133.1,131.0,124.5,117.6， 22.3,19.3；IR(neat):3068,1618,1521,1468,1438,1352,767cm _1；MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for [Ci6Hi7ClN30] +: 302 ? 1060; found: 302 ? 1058 ?其结构式如下：
[0090] 3gn:固体，62mg，65%yield;mp iss-iser.1!! NMR(500MHz，CDC13):S7.64-7.62 (m，lH)，7.61-7.58(m，lH) ,7.37-7.35(m，lH)，7.34(q，J = 3.2Hz，2H)，7.31(d，J = 3.1Hz， lH),2.65(t,J=14.1Hz,2H),2.31(s,3H),1.63-1.49(m,2H),1.40-1.25(m,2H),0.89(t,J =13.OHz，3H);13C NMR(125MHz，CDC13) : 8141.4,138.3，136.4，132.0，131.1，130.2,125.7， 122.0. 118.2.36.3.32.7.22.7.14.0；IR(neat):3076,1605,1524,1462,1425,1256,746cm -SMS^SDm/zW+Hrcalcd for[Ci7Hi9ClN30] + :316.1217;found:316.1208?其结构式如下：
[0092] 3go:固体，50mg，67%yield;mp NMR(500MHz，CDCl3):S7.46(dd，J = 7.3，1.6Hz，lH)，7.35(d，J=1.4Hz，lH)，7.32(d，J=1.4Hz，lH)，6.37(t，J = 7.4Hz，lH)， 6 ? 33(dd，J = 7 ? 5，1 ? 6Hz，1H)，2 ? 32(s，3H); 13C NMR( 125MHz，CDC13): S142 ? 7，140 ? 5，137 ? 1， 134.3,129.4,122.4,117.4,108.6,100.1,22.3；IR(neat):3056,1587,1501,1408,1386, 1241，748cm- 1 ;MS(ESI )m/z(M+H)+calcd for[CiiH9C1N302] + : 250 ? 0383; found: 250 ? 0376 ?其 结构式如下：
[0094] 3gp:固体，66mg，70%yield;mp NMR(500MHz，CDC13):S7.80-7.97 (m，lH)，7.94-7.92(m，lH),7.76-7.75(m，lH)，7.72-7.69(m，lH)，7.35(d，J=3.1Hz，1H)， 7.32(d，J = 2.9Hz，lH)，3.92(s，3H)，2.31(s，3H);13C NMR(125MHz，CDC13) :S167.7,140.7， 138.3.132.3.132.0. 131.2.125.7.120.0.118.2.52.3.22.3；IR(neat):3062,1705,1640, 1545,1346,1134,767cm _1；MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for[Ci5Hi3ClN303] + : 318.0645；found: 318.0632.其结构式如下：
[0096] 3ia:固体，23mg，30%yield;mp 189-19(TC/H NMR(500MHz，CDCl3):S7.68(dt，J = 3.7，1.9Hz，2H)，7.59(t，J=7.0Hz，2H)，7.56-7.52(m，lH)，2.58(s，3H)，2.50(s，3H)，2.42 (s，3H); 13C NMR(125MHz，CDC13) :S153.2,138.2,137.6,131.2,128.2,127.8,122.3,22.2， 16.2,15.6；IR(neat):3050,1586,1502,1446,1340,1135,767cm _1；MS(ESI)m/z(M+H)+calcd for[Ci4Hi5N40] +: 255 ? 1246; found: 255 ? 1235 ?其结构式如下：
[0098]实验例1:本发明所述N-芳基苯并三唑类氮氧衍生物对多种人肿瘤株进行体外抑 制活性实验：
[0099] (1)细胞培养:将7404、财60、7702、此口82、了24细胞培养于含10%(体积比）胎牛血 清和1%(体积比）双抗(含青霉素和链霉素）的01^11培养基，在温度37°(：、5%〇)2及95%空气 的培养箱中培养，隔天换液。待细胞长满后进行传代，冻存。
[0100] (2)种板:取处于对数生长期的细胞，去掉旧培养基，用PBS洗涤两次，胰蛋白酶消 化细胞，待细胞变圆后加入新的培养基终止细胞消化并吹打悬浮细胞，制成单个细胞悬液。 取适量的细胞悬液，加入一定量的培养基稀释，接种到96孔板中，每孔ISOiiL，每孔细胞数为 20000-40000〇
[0101] (3)加药:于种有肿瘤细胞的96孔板中加入待测样品，每孔20此，使样品的最终浓 度为10yM，进行初筛。根据初筛的结果，对化合物设置不同的浓度梯度进行筛选，每组设置5 个复孔。加化合物后放C〇2培养箱培养48h，每孔加入10yL配好的MTT溶液，放C02培养箱继续 培养4~6h。
[0102] (4)测试:吸弃96孔板内的培养基，加入100yL的DMS0,放摇床上震荡5~lOmin，使 结晶的甲瓒完全溶解。用酶标仪以570nm的吸收波长，630nm的参比波长双波长测定吸光度 (0D)值，计算抑制率。抑制率=(1_样品组0D值/空白组0D值）X 100%，用SPSS软件分别计算 各化合物对不同肿瘤细胞株的IC5Q值。其测试结果如下表1所示：
[0103]表1:
【主权项】
1. 下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中： X表示碳或氮原子； An表示未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基，或者是未取代、单取代或二取代的苯 基，其中，取代基为Ch4的烷氧基、Ch4的全氟烷基、Ch4的烷基、卤原子、未取代的苯基、硝基 或甲酯基； Rl表氣、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、单取代 或>取代的苯基，其中，取代基为Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或齒原子； R2表；^氣、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、单取代 或>取代的苯基，其中，取代基为Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或齒原子； R3表；^氣、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、单取代 或>取代的苯基，其中，取代基为Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或齒原子； R4表；^氣、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、单取代 或>取代的苯基，其中，取代基为Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基齒原子。2. 权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于:取N-羟基苯并三唑衍生物、有机硼 试剂、铜盐和碱性物质，置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品；其 中： 所述的N-羟基苯并三唑衍生物具有下述(II)所示结构： 其中，X表示碳或氮原子； Rl表氣、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、单取代 或>取代的苯基，其中，取代基为Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或齒原子； R2表；^氣、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、单取代 或>取代的苯基，其中，取代基为Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或齒原子； R3表；^氣、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、单取代 或^取代的苯基，其中，取代基为Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基或齒原子； R4表不氣、Cl~4的烷基、Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基或齒原子，或者是未取代、单取代 或^取代的苯基，其中，取代基为Cl~4的烷氧基、Cl~4的全氣烷基、Cl~4的烷基齒原子； 所述的有机硼试剂具有下述(III)所示结构： ΑπΒ(ΟΗ)2(ΙΙΙ);其中，An表示未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基，或者是未取代、 单取代或二取代的苯基，其中，取代基为Ch4的烷氧基、Ch4的全氟烷基、Ch4的烷基、卤原 子、未取代的苯基、硝基或甲酯基。3. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于:所述的铜盐为选自溴化铜、碘化铜、氯 化铜、硫酸铜、醋酸酮、硝酸铜、三氟甲磺酸铜、溴化亚铜、碘化亚铜和氯化亚铜中的一种或 两种以上的组合。4. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于:所述的碱性物质为选自磷酸三钾、氢 氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸铯，碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、吡 啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙基胺中的一种或两种以上的组合。5. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于:所述的有机溶剂为选自苯、甲苯、环己 烷、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷 和二氧六环中一种或两种以上的组合。6. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于:反应在低于80°C的条件下进行。7. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于:反应在常温至60°C的条件下进行。8. 根据权利要求2~7中任一项所述的合成方法，其特征在于:在反应进行之前加入添 加剂，所述的添加剂为选自硫酸钠、硫酸镁、氯化钙、五氧化二磷、3A分子筛、4A分子筛和5A 分子筛中的一种或两种以上的组合。9. 根据权利要求2~7中任一项所述的合成方法，其特征在于:还包括纯化步骤:具体是 将制得的目标物粗品进行硅胶薄层色谱或硅胶柱层析，或者是重结晶，得到纯化后的目标 物。10. 权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
【文档编号】C07D405/04GK105820132SQ201610315960
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2016年5月12日
【发明人】莫冬亮, 石维敏, 马小盼, 闭红艳, 苏桂发, 陈春华, 邹宁
【申请人】广西师范大学