异己糖醇醚和碳酸酯的合成的制作方法

异己糖醇醚和碳酸酯的合成的制作方法
【专利摘要】描述了一种用于使用碳酸酯试剂烷基化脱水糖醇(异己糖醇)的容易、简单的方法。该烷基化方法涉及：a)使异己糖醇与碳酸二烷基酯、碳酸二烯丙基酯、或碳酸二芳基酯在一种溶液中进行接触，并且该溶液包括一种布朗斯特碱；并且b)产生该异己糖醇化合物的或者一种烷基醚或者碳酸烷基酯。该烷基化反应是在原位，即，该烷基化反应在没有一种外来催化剂下进行。根据该方法，可以合成多种醚和碳酸酯。
【专利说明】异己糖醇離和碳酸醋的合成
[0001 ]优先权权益
[0002 ]本申请要求于2013年12月20日提交的美国临时申请号61 /918，795优先权的权益， 将该临时申请的内容通过引用结合在此。 发明领域
[0003] 本发明的技术领域设及作为单体在聚合物合成中并且一般作为中间体有用的环 状双官能材料，并且设及制备此类材料所用的方法。具体地，本发明设及一种用于制备脱水 糖酸和碳酸醋的方法。
[0004] 背景
[0005] 传统上，已经由石油衍生的原料制备了许多聚合物和商品化学品。随着石油供应 变得越来越昂贵和难W获取，对于从生物衍生的源开发可再生的或"绿色的"替代材料用于 将充当常规的、石油基或石油衍生的对应物的商业上可接受的替代品的化学品，或者用于 生产与由化石(不可再生源)生产的相同的材料的兴趣和研究已经增加。
[0006] 对于此类材料的生物衍生的或可再生的替代原料的最丰富种类之一是碳水化合 物。然而，碳水化合物通常不适合现在的高溫工业方法。与具有低官能度的石油基、疏水的 脂肪族或芳香族的原料相比，碳水化合物(如多糖)是复杂的、多官能化的亲水材料。其结果 是，研究人员已经寻求生产W下生物基化学品，运些生物基化学品可W衍生自碳水化合物， 但是它们是更少高度官能化的，包括更稳定的双官能化合物。一类此种化合物包括脱水糖， 如1,4:3,6-双脱水己糖醇。
[0007] 1,4:3,6-双脱水己糖醇（在此还被称为异己糖醇)衍生自来自谷物基多糖的可再 生资源。异己糖醇具体为一类衍生自对应的还原糖醇（对应地D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、W 及D-艾杜糖醇）的二环巧喃二醇。根据手性，存在异己糖醇的S种异构体，即：对应地A)异山 梨醇、B)异甘露糖醇、W及C)异艾杜糖醇;它们的结构在方案1中展示。
[000引方案1:
[0009] 运些分子实体由于种种原因已经受到相当大的兴趣并且被认为是有价值的、有机 化学品支架。一些有益的属性包括它们的制备和纯化的相对便利性、所使用的母体原料的 固有经济性，不仅由于它们的可再生的生物质来源（给予非常大的作为不可再生的石油化 学产品的替代物的可能性），而且可能最显著地由于固有的手性双官能度，该双官能度允许 设计并且合成几乎无限制扩张的衍生物。
[0010] 运些异己糖醇由两个顺式稠合的四氨巧喃环构成，运些环是几乎平面的并且V形 的（具有在环之间120°角度）。径基位于碳2和5处并且定位于该V形分子的或者内侧或者外 侧上。对应地将它们指定为内型或外型。异艾杜糖醇具有两个外型径基，而在异甘露糖醇中 运些径基都是内型，并且在异山梨醇中一个外型和一个内型径基。运些外型取代基的存在 增加了其所附接的环的稳定性。另外外型和内型基团展示了不同的反应性，因为它们取决 于衍生反应的空间要求是更容易或更不容易接近的。
[0011] 随着在衍生自自然资源的化学品的兴趣的增加，潜在的工业应用已经在异己糖醇 的生产和使用上产生兴趣。例如，在聚合物材料的领域中，运些工业应用已经包括使用运些 二醇来合成或改性缩聚物。作为单体它们有吸引力的特征与它们的刚性、手性、无毒性、W 及它们不是衍生自石油的事实相关。出于运些原因，具有优良的热机械耐受性和/或具有特 定光学特性的高玻璃化转变溫度聚合物的合成是有可能的。另外，运些分子的无害特征打 开了在包装或医学设备中应用的可能性。例如，在工业规模下W满足聚合物合成要求的纯 度生产异山梨醇表明异山梨醇可能不久就在工业聚合物应用中出现。（参见例如， F.Fenouillot等人，"来自可再生的1,4:3,6-双脱水己糖醇（异山梨醇、异甘露糖醇W及异 艾杜糖醇）的聚合物：综述（Polymers From Renewable 1,4: 3,G-Dianhydrohexitols (Isosorbide,Isommanide and Isoidide):A Review)"聚合物科学进展（Progress in 化Iymer Science),第35卷，第578-622页（2010);或者X.Feng等人，"用于环境可持续应用 的糖基化学品（Sugar-based Chemic 曰 Is for Environmentally sustainable Applications)"聚合物材料的现代科学（Contemporary Science of Polymeric Materials),美国化学会志(Am.Chem.Society) ,2010年12月；或异山梨醇基增塑剂，例如， 美国专利号6,395,810,各自的内容通过引用结合在此。）
[0012] 可W制备的一类衍生物是异己糖醇的酸。常规地，双脱水糖的酸通过使面代烧和 二烷基硫酸醋与一种脱水糖在碱或相转移催化剂(PTC，例如四-正-下基漠化锭、苄基=乙 基漠化锭或N-甲基-N，N-二辛基辛烧-1-氯化锭)的存在下接触来制备。尽管运些外来PTC的 固有成本，但运些方法通常需要高纯脱水糖原料作为一种起始材料，并且经受既麻烦又昂 贵的下游分离操作W实现适合的目标纯度。运些问题使得进行复杂工作W便W显著量和品 质实现成本效益的产率。
[0013] 为了更好地利用异己糖醇作为一种绿色原料，用于制备作为可W随后被改性W合 成其他化合物的平台化学品或前体的异己糖醇的干净并且简单的方法将被在绿色或可再 生的化学品工业中的那些所欢迎。需要一种更有成本效益的方法作为一种发掘脱水糖和它 们的衍生化合物的潜能的方式，因为运些化学实体作为用于制备聚合物、溶剂、添加剂、润 滑剂、W及增塑剂等的有价值的前体已经受到关注。此外，脱水糖的固有的、不变的手性使 得运些化合物作为用于药物应用的潜在物种或在不对称有机合成的新兴手性助剂领域中 的候选物是有用的。鉴于运些潜在用途，可W从脱水糖合成衍生物的一种有成本效益且简 单的方法作为更好地利用生物质衍生的碳资源的方式同样将受到工业和专用化学品两者 的制造商欢迎。
[0014] 发明概述
[0015] 本披露描述了一种用于使用碳酸醋试剂烷基化脱水糖醇（异己糖醇）方法。具体 地，该烷基化方法设及:a)使异己糖醇与碳酸二烷基醋、碳酸二締丙基醋、或碳酸二芳基醋 W及布朗斯特碱进行接触；并且b)产生该异己糖醇化合物的至少一种烷基酸或碳酸烷基 醋。该烷基化反应是在原位，即，该烷基化反应在没有一种外来催化剂下进行。该布朗斯特 碱具有至少4的地a,运有助于使该异己糖醇化合物去质子化。该异己糖醇是W下项中的至 少一种：异山梨醇、异甘露糖醇、W及异艾杜糖醇。该碳酸二烷基醋、碳酸二締丙基醋、或碳 酸二芳基醋具有一种具有1至20个碳原子的R-基团。当该R-基团是至少一个甲基、乙基、丙 基时，产生了一种酸，并且当该R-基团是至少一个C4-C20基团时，产生了一种碳酸醋。该生成 的酸或碳酸醋对应地可W是或者单烷基酸或二烷基酸，或者碳酸单烷基、单締丙基、单芳基 醋，或者碳酸二烷基、二締丙基、或二芳基醋。
[0016] 在另一方面，本披露设及根据前述方法合成的某些酸和碳酸醋。总体上，该异己糖 醇化合物的烷基化的酸是W下项中的至少一种:异艾杜糖醇的单酸;异甘露糖醇的单酸;异 山梨醇的单酸;异艾杜糖醇二酸;异甘露糖醇的二酸；W及异山梨醇的二酸，其中该生成的 酸具有W下烷基中的至少一种：单甲基、单乙基、单丙基、二甲基、二乙基、或二丙基。总体 上，该异己糖醇化合物的烷基化的碳酸醋是W下项中的至少一种:异艾杜糖醇的单碳酸醋； 异甘露糖醇的单碳酸醋;异山梨醇的单碳酸醋;异艾杜糖醇的二碳酸醋;异甘露糖醇的二碳 酸醋；W及异山梨醇的二碳酸醋，其中该生成的碳酸醋具有W下烷基、締丙基或芳基基团中 的至少一种：单下基、单戊基、单己基、单苄基、单苯基、单締丙基、二下基、二戊基、二己基、 二苄基、二苯基、二締丙基，或从C7-C20个碳原子的单-或二-烷基。
[0017] 本发明方法的另外的特征和优点将披露于W下详细说明中。应理解的是上述概述 W及W下详细说明和实例都仅代表本发明，并且旨在提供用于理解如所要求保护的本发明 的综述。
[001引发明详述 [0019] 部分I.-说明
[0020] 作为提供非常大的作为用于不可再生的石油化学品的替代物的潜力的生物质衍 生的化合物，1,4:3,6-双脱水己糖醇是一类作为可再生的分子实体有价值的二环巧喃二 醇。（为了方便起见，1,4:3,6-双脱水己糖醇在W下的说明中将被称为"异己糖醇"）。如W上 提到的，运些异己糖醇是优良的化学品平台，运些化学品平台由于它们固有的手性双官能 度最近已经得到关注，该手性双官能度可W允许现存的和可合成的新的衍生化合物二者的 显著发展。
[0021] 异己糖醇起始材料可W通过对应地制造异山梨醇、异甘露糖醇、或异艾杜糖醇的 已知的方法获得。异山梨醇和异甘露糖醇对应地可W衍生自对应的糖醇化-山梨糖醇和D甘 露糖醇）的脱水。作为一种商业产品，异山梨醇还是容易从制造商可获得的。第=种异构体 (异艾杜糖醇)可W从很少存在于自然中并且不能够从植物生物质中提取的k艾杜糖产生。 由于运个原因，研究人员已经积极地探索异艾杜糖醇的不同的合成方法。例如，该异艾杜糖 醇起始材料可W从异山梨醇通过差向异构作用来制备。在L.W. Wright J.D. Bran化er，有机 化学期刊(J.Org.Chem. )，1964,29(10)，第2979-2982页中，差向异构作用是借助于使用负 载在娃藻±上的儀的Ni催化诱导的。在相对苛刻的条件(如22(TC至24(TC的溫度在150大气 压的压力）下进行该反应。在约两小时之后该反应达到一种稳态，其中一种平衡混合物包含 异艾杜糖醇(57 % -60 % )、异山梨醇(30 % -36 % )和异甘露糖醇巧-7-8 % )。当从异艾杜糖醇 或异甘露糖醇开始时，获得了可比较的结果。发现将pH增加至10-11具有促进作用，与增加 溫度和儀催化剂浓度一样。在美国专利号3,023,223中可W发现类似的披露，其提出了将异 山梨醇或异甘露糖醇异构化。最近，P.Fuedes提出了一种用于通过色谱分离心艾杜糖醇和 レ山梨糖的混合物获得^艾杜糖醇（异艾杜糖醇的前体）的方法（美国专利公开号2006/ 0096588;美国专利号7,674,381 82)。心艾杜糖醇是从山梨糖醇开始制备的。在第一步骤 中，将山梨糖醇通过发酵转化为心山梨糖，随后将该k山梨糖氨化为D-山梨糖醇和k艾杜 糖醇的混合物。然后将运种混合物转化为k艾杜糖醇和心山梨糖的混合物。在与该心山梨 糖分离之后，可W将该k艾杜糖醇转化为异艾杜糖醇。因此，在一种四步反应中将山梨糖醇 转化为异艾杜糖醇，产率为约50%。（所引用的参考文献的内容通过引用结合在此。）
[0022] 运些分子实体拥有作为衍生自生物质的"绿色的"、可再生溶剂，W及用于生产表 面活性剂、分散剂、W及润肤剂(个人护理产品）的平台化学品（单甲基酸)的重要的潜力。此 夕h在上述制备中所使用的试剂是无毒、环境友好的物质。
[0023] A.
[0024] 在本披露中，良性、环境友好的碳酸醋（如碳酸二乙醋或碳酸钟)被用于合成酸和 碳酸醋。方案1和2是本发明合成方法的实施例的广义的说明。方案1描绘了一个实施例，其 中使异己糖醇与具有C1-C3烷基R-基团的碳酸醋使用布朗斯特碱反应W产生一种对应的酸。 方案2示出了一个替代实施例，其中使异己糖醇与具有C4W及更大烷基、苯基、締丙基R-基 团的碳酸醋使用布朗斯特碱反应W产生一种对应的碳酸醋。该碱用来使该异己糖醇中间体 去质子化W产生酸或碳酸醋化合物。该碱应该是合理地溶于溶液中W提供令人满意的混合 和随后的反应性。
[0025] 方案1.酸
[0026]
[0027]布朗斯特碱=碳酸醋，氨氧化物，胺，氨化物 [002引 R = C1-C3 烷基
[0029] 方案2.碳酸醋
[0030]
[0031 ]布朗斯特碱=碳酸醋，氨氧化物，胺，氨化物
[0032] R = C4和更高烷基、苯基、締丙基
[0033] 优选地，用于每种合成的反应时间可W是在约24小时内。典型地，该反应时间是在 约6小时至约12小时(例如7或8小时至约9或10小时）内。随着该反应进行持续更长的持续时 间（例如约10-24小时），单酸和二酸产物的产率对应地将增加至二酸物种的完全转化。对于 碳酸醋产物，单碳酸醋物种在约1-2小时内迅速地转化成二碳酸醋物种。
[0034] 该布朗斯特碱应该具有约4的最小地a(例如化晚）。典型地，该碱pKa是约7-14,通 常约8或10至约12或13。在替代实施例中，一些碱可W具有更大pKa，最高达约40-55(例如烧 基裡）。可W使用不同种类的布朗斯特碱，例如该碱可W是W下项中的一种:碳酸盐(例如碳 酸钢或碳酸钟）；受阻胺(例如=乙胺、=下胺、二异丙基乙胺(DIEA)、二下胺）；亲核碱(例如 化晚、喀晚、二甲基氨基化晚、咪挫、邮咯烧、吗嘟）；氨化钢、氨化钟、或氨化巧;或有机金属 化合物(例如烷基裡或烷基儀）。对于单酸或单碳酸醋，碱与起始材料的最小化学计量当量 是约1，W及约2当量，取决于在溶液中该碳酸醋的溶解度或该碱(例如胺)的可混和性。
[0035] 使用一种空间位阻的非亲核胺(如二异丙基乙胺(DIEA))可W增强该方法，不仅从 其增溶量和碱度，而且经由溫和水性酸处理的易于馨合。
[0036] 在一些实施例中该布朗斯特碱是一种固体化合物(如矿物碳酸醋），该固体化合物 将使得该最终产物从溶液去除和纯化更容易。在其他实施例中，受阻胺，由于它们的固有流 动性和通过溫和酸处理的容易的分离，构成其他对于此方法有益的碱。该液体受阻胺允许 更好的混合和混溶，但是去除是更复杂的，设及用酸的滴定并且然后液液萃取。
[0037] 例如，异山梨醇二締丙基二碳酸醋W粘性油状物的形式分离，并且可W在一种惰 性氛围中W可忽略的降解无限期地储存。
[0038] 根据本发明，该烷基化反应可W在从约70°C或80°C至约180°C或200°C (包括)范围 内的溫度下进行，取决于在该反应中所使用的具体的碳酸醋溶剂的沸点溫度(例如对于碳 酸二甲醋75°C、或对于碳酸二乙醋120°C)。典型地，该反应溫度是在从约85°C或90°C或100 °C至约160°C、170°C或175°C的范围内，包括其中范围的各种组合。作为一般考虑，在该碳酸 二烷基、二締丙基、或二芳基醋试剂的对应地烷基、締丙基或芳基中的碳数目越长或越大， 则该沸点趋向于越高；因此，该反应溫度越高。作为一种预防措施，冒着碳酸醋脱簇的风险， 尽管可W在显著地更高溫度下实现该异己糖醇至其对应的酸或碳酸醋的更大转化。特定的 溫度范围例如可W是从约ll〇°C或120°C至约140°C或150°C，包括其中范围的组合。在某些 希望的迭代中，该反应在约115°C、117°C或120°C至约125°C、或130°C、或135°C之间的溫度 下进行。
[0039] 为了制备单酸，该反应应该使用至少1至2当量的碳酸醋用于消耗的每当量的异己 糖醇。对于二酸，使用至少2当量。
[0040] 我们观察到具有R-基团（具有C1-C3个碳）的碳酸醋趋向于产生酸，而具有C4-C6的 那些主要制备碳酸醋，并且具有C7-C2Q的那些仅制备碳酸醋。据信来自更长链烷基、締丙基、 或芳基的可能的空间干扰趋向于有利于形成碳酸醋物种超过酸物种。
[0041] 典型地作为一种溶剂，可W包括一种醇，该醇具有与从该碳酸醋分子中取代的R-物种相同的R-物种，如乙醇，当与碳酸二乙醋反应时，或締丙醇，当使用碳酸二締丙基醋时， 如方案3中。据信在过剩醇中该碳酸醋被活化。
[0042] 方案 3.
[0043]
[0044] 现有碳酸醋与过量醇溶剂的原位醋基转移容易地发生，吉兆地允许烷基酸化发生 而不需要使用除廉价碳酸二甲醋外的碳酸醋。运在方案4中示出。
[0045] 方案4.异己糖醇和碳酸醋的醋基转移去除締丙醇
[0046]
[0047] 运些反应可W在一种碳酸二甲醋或碳酸乙醋的纯溶液中进行，或如前详述的，可 W经由醋基转移原位产生。使异己糖醇化合物与碳酸二烷基、二締丙基、或二芳基醋对应地 在至少该碳酸二烷基、二締丙基、或二芳基醋的一种纯溶液中进行反应。作为一种成本效益 特征，可W再循环未消耗的二碳酸醋和溶剂。
[0048] 考虑到在碳酸醋（约95°C)和胺(约120°C)的沸点的差异，本发明酸化反应可W简 化并且使得纯化和回收方法相对容易。可W蒸馈该碳酸醋和该胺两者，并且在每个反应后 再循环回收的碳酸醋。
[0049] 本发明合成方法的一个优点的说明是使用相对溫和的条件和安全无毒的试剂，例 如制备(3R，3aR，6S，6aR)-六氨巧喃并[3，2-b ]巧喃-3，6-二基二苯基二碳酸醋、异山梨醇二 苯基碳酸醋，如在W下实例4中所讨论的。相比之下，制备相同化合物的常规方式可能设及 若干反应步骤，并且使用苛刻的条件和一些有毒的试剂（如双光气或=光气）（参见，例如 Noordover,Bad A.J.等人，"来自1,4:3,6-双脱水己糖醇的生物基共聚碳酸醋的化学、功 會長性、U 及涂层性會K(Chemistry,Functionality,and Coatin 邑 Performance of Biobased Copolycarbonates from I ,4:3,6-D ianhydrohexitols)，"应用聚合物科学杂志 (J.Applied 化Iymer Science)，第121 卷，1450-1463(2011) ;Sun,S.J.等人，"碳酸的新聚 合物.XXV.衍生自2,5-双(少-径基亚苄基)环戊酬和异山梨醇的光反应性的胆酱醇的聚碳 酉《酯（New polymers of carbonic 曰cid.XXV.Photore曰ctive cholesteric polycarbonates derived from 2,5-bis(4^-hydroxybenzyIidene)eyeIopentanone and isosorbide)"聚合物科学杂志（J.Polymer Science):部分A:聚合物化学（Polym.化em.)， 第37卷，1125-1133(1999) ;KricheldoW，H.R.等人，。碳酸的聚合物（PolymerS of Carbonic Acid)，"大分子(Macromole州Ies)，第29卷，8077-8082( 1996))。
[00 加]B.
[0051 ]对于本发明合成方法的若干似然变体可W应用于产生高产率的单乙基或二乙基 目标。运些调整可W包括但不限于：
[0化2] 1)有机碱:所有直链和环状的胺，如S乙胺、化nig碱、D脚、W及赃晚；
[0053] 2)无机碱:碱金属碳酸盐和碱±金属碳酸盐，如碳酸飽、碳酸巧；
[0054] 3)碱性树脂:用于连续法，具有碱性加帽官能度的树脂；
[0055] 4)其他碳酸烷基醋:可W用在一种过量醇中的相对廉价的碳酸二甲醋或碳酸二乙 醋并且用一种路易斯酸催化剂实施的碳酸醋的醋基转移。例如，异艾杜糖醇单苄基酸和二 苄基酸可W使用本发明方法从碳酸二苄基醋(碳酸二甲醋、过量的节醇、W及催化剂）的原 位生产中产生。
[0056] 通过本发明方法制备的烷基化的异己糖醇化合物是或者酸或者碳酸醋。该异己糖 醇酸可W是W下项中的至少一种：单烷基酸或二烷基酸。该酸化合物可W是，例如：异艾杜 糖醇单乙基酸，具有一种W下的结构
或者异艾杜糖醇二乙基酸，具有 一种W下的结构：
[0057]在其他实施例中，该烷基化的异己糖醇酸可W是W下项中的一种：异艾杜糖醇的 单甲基酸;对应地异山梨醇、异甘露糖醇、或异艾杜糖醇的单乙基酸;异艾杜糖醇的二乙基 酸;异甘露糖醇的单丙基酸;异甘露糖醇的二丙基酸;异艾杜糖醇的单丙基酸;异艾杜糖醇 的二丙基酸;异艾杜糖醇的单苄基酸;对应地异山梨醇、异甘露糖醇、或异艾杜糖醇的单締 丙基酸;W及对应地异山梨醇、异甘露糖醇、或异艾杜糖醇的二締丙基酸。
[005引异艾杜糖醇单乙基酸（IUPAC: (3S，3aR，6S，6aR)-6-乙氧基六氨巧喃并[3，2-b]巧 喃-3-醇）和异艾杜糖醇二乙基酸（1阳4。（35,3曰3,65,6曰1〇-6-乙氧基六氨巧喃并[3,2-6] 巧喃-3-醇）。异甘露糖醇和异山梨醇的二乙基酸、W及对应的单乙基酸的实例可W W高产 率形成。据信异甘露糖醇和异山梨醇的单甲基酸是新的物质成分。
[0059] 当根据本发明方法制备一种碳酸醋时，该碳酸醋化合物可W是W下项中的至少一 种:碳酸单烷基醋、碳酸二烷基醋、碳酸单-或二-芳基醋、碳酸单-或二-締丙基醋、或具有从 4-20个碳原子的烷基的碳酸醋。在一个实例中，该碳酸醋化合物是:异山梨醇二締丙基二碳
酸醋，具有一种W下的结构
[0060] 在其他实施例中，1 另开C棚'0宇mia文H目Kl 下项中的一种：异甘露糖醇的碳酸 单甲醋；异艾杜糖醇的碳酸单甲醋；异甘露糖醇的碳酸二甲醋；异艾杜糖醇的碳酸二甲醋； 对应地异山梨醇、异甘露糖醇、或异艾杜糖醇的碳酸单乙醋；异甘露糖醇的碳酸二乙醋；异 艾杜糖醇的碳酸二乙醋;对应地异山梨醇、异甘露糖醇、或异艾杜糖醇的碳酸单丙基或二丙 基醋;对应地异山梨醇、异甘露糖醇、或异艾杜糖醇的具有一种C4至C20的烷基R-基团的单-或二碳酸醋;对应地异山梨醇、异甘露糖醇、或异艾杜糖醇的碳酸单苄基或二苄基醋;对应 地异山梨醇、异甘露糖醇、或异艾杜糖醇的碳酸单苯基醋；W及对应地异甘露糖醇或异艾杜 糖醇的碳酸二苯基醋。
[0061 ]可W由抑M和THF-横酸醋二者制成的衍生化合物的具体说明性实例呈现在W下的 相关实例中。
[0062] 部分II.-实例
[0063] W下实例作为本披露的不同方面的说明提供，应认识到改变参数和条件，例如通 过改变溫度、时间和试剂量、W及具体的起始物种和催化剂及其量，可W影响并且延伸本发 明的整个实践超过呈现的实例的限制。
[0064]实例1:用碳酸二乙醋及碳酸钟的异艾杜糖醇的乙基酸化
[00 化]
[0066] 实验：向配备有PTFE涂覆的磁力揽拌棒的一个IOOmL长颈烧瓶中装入2克的异艾杜 糖醇（13.7111111〇1)、9.45克的碳酸钟（68.4111111〇1)、^及501111^碳酸二乙醋（413111111〇1)。在揽拌的 同时，将该不均匀的混合物加热至120°C持续8小时。在运段时间之后，通过过滤去除残留的 碳酸钟，储存滤液。在化(：(98%化0Ac/2%Me0H，钢酸姉染色)上识别S个点，Rfi = 0.76，Rf2 =0.44，1^ = 〇.24(异艾杜糖醇）。通过0(：/^5定性地分析样品，掲示了非常小量的残留的异 艾杜糖醇，其中两个占优势的信号是与异艾杜糖醇的单乙基和二乙基类似物一致的。然后 使样品经受定量分析，该定量分析产生W下质量比：异艾杜糖醇-12.5%;异艾杜糖醇单乙 基酸-50.9% ;异艾杜糖醇二乙基酸-33.7%。
[0067] 对比实例1:用碳酸二乙醋、碳酸钟、W及乙醇的异艾杜糖醇的不成功的酸化。
[006引向一个IOOmL长颈烧瓶中装入2克的异艾杜糖醇（13.7mmol)、9.45克的碳酸钟 (68.411111101)、8.301]^的碳酸二乙醋（68.41]皿〇1)^及5〇1]^的乙醇。将该不均匀的混合物加热 至回流（约85 °C持续24小时。将该反应混合物的样品W2小时增量移出并且通过GC/MS进行 分析。在24小时后，没有发现异艾杜糖醇的单甲基酸或二甲基酸。
[0069] 有趣的是，用在甲醇中的碳酸二甲醋的异艾杜糖醇甲基酸化是定量的，但用在乙 醇中的碳酸二乙醋是完全不成功的。此时一种明确的合理化不能推导出，但可能设及或者 1)乙基链的空间效应和/或2)在乙醇中的碳酸钟的溶解度。
[0070] 实例2:用碳酸二乙醋及碳酸钟的异山梨醇的乙基酸化
[0072] 实验：向配备有PTFE涂覆的磁力揽拌棒的一个IOOmL长颈烧瓶中装入2克的异山梨 醇（13.7111111〇1)、9.45克的碳酸钟(68.4111111〇1)、^及501111碳酸二乙醋（413111111〇1)。在揽拌的同 时，将该不均匀的混合物加热至120°C持续8小时。在运段时间之后，通过过滤去除残留的碳 酸钟，储存滤液。在化C( 98 %化OAc/2 %MeOH，钢酸姉染色)上识别四个点，Rf 1 = 0.76，Rf 2 = 0.44，Rf 3 = 0.42 W及Rf4=0.20(异山梨醇）。通过GC/MS定性地分析样品，掲示了非常小量的 残留异山梨醇，其中=个主要信号是与异艾杜糖醇的单乙基和二乙基类似物一致的。然后 使样品经受定量分析，该定量分析产生W下质量比：异山梨醇-15.2%;异山梨醇单乙基酸-55.2%;异山梨醇二乙基酸-26.7%。
[0073] 实例3:用碳酸二乙醋及碳酸钟的异甘露糖醇的乙基酸化
[0074]
[0075] 实验：向配备有PTFE涂覆的磁力揽拌棒的一个IOOmL长颈烧瓶中装入2克的异甘露 糖醇（13.7111111〇1)、9.45克的碳酸钟（68.4111111〇1)、^及501111的碳酸二乙醋（413111111〇1)。在揽拌 的同时，将该不均匀的混合物加热至120°C持续8小时。在运段时间之后，通过过滤去除残留 的碳酸钟，储存滤液。在化"98%6*04。/2%16〇山钢酸姉染色）上识别^个点，1?'1 = 0.78， Rf2 = 0.39，W及Rf3 = 0.18(异甘露糖醇）。通过GC/MS定性地分析样品，掲示了非常小量的残 留异甘露糖醇，其中两个主要信号是与异甘露糖醇的单乙基和二乙基类似物一致的。然后 使样品经受定量分析，该定量分析产生W下质量比：异甘露糖醇-13.1%;异山梨醇单乙基 酸-49.4 % ;异山梨醇二乙基酸-30.5 %。
[0076] 实例4:合成(33,331?，65,631〇-六氨巧喃并[3,2-6]巧喃-3,6-二基二苯基二碳酸 醋、异山梨醇二苯基碳酸醋，D
[0077]
[0078] 实验：向配备有楠圆形PTFE涂覆的磁力揽拌棒的一个25mL圆底烧瓶中装入Ig的异 山梨醇A(6.84mmol)、3.78g的碳酸钟(27.36mmol) W及IOg的碳酸二苯基醋B(46.7mmol)。在 揽拌的同时，将该不均匀的混合物加热至140°C过夜(注意到大量的起泡）。此时，该反应通 过化C(在乙酸乙醋中的1 %甲醇、UV-ViS W及钢酸姉照射)被认为完成，如通过不存在异山 梨醇并且仅2个点存在表明的。将该不均匀的混合物用乙醇进行稀释并且过滤W去除过量 盐。一种白色固体在馨合过程中在该滤液中出现，将该白色固体过滤、干燥、并且通过Ih 醒R分析，表明异山梨醇二苯基碳酸醋〇(1.55邑，59%)。通过运种分析技术在该母液中没有 发现异山梨醇二苯基酸 CcZh 醒 R(CDCl3,400MHz )S(ppm)7.41-7.40(m，4H)7.39-7.38(m， 4H)，7.22-7.20(m，2H)，5.24-5.21(m，lH)5.03(d，J = 5.Wz，lH)，4.67(t，J = 9.Wz，lH)， 4.33(d J = 8.2Hz，lH)，4.26(d J= 10.4Hz，1H) ,4.23-4.22(dd，J = 9.8Hz，J= 1.4Hz，lH)， 4.15-4.14(dd，J = 9.6Hz，J = 3.2Hz，lH) ,4.02-4.Ol(dd，J = 9.2Hz，J = 2.6Hz，lH);Uc NMR (CDCl3，125Mhz)S(卵m)153.32,153.01,151.26,151.10,129.88,129.81,121.31,115.55， 86.04,82.00,81.31,76.94,73.44,70.90。
[0079] 实例5.合成（35,3曰3,65,6曰1〇-六氨巧喃并[3,2-6]巧喃-3,6-二基二苯基二碳酸 醋，C
[0080]
[0081 ] 实验：向配备有楠圆形PTFE涂覆的磁力揽拌棒的一个25mL圆底烧瓶中装入Ig的异 艾杜糖醇A(6.84mmol)、3.78g的碳酸钟（27.36mmol)、W及IOg碳酸二苯基醋B(46.7mmol)。 在揽拌的同时，使该不均匀的混合物在140°C下加热过夜(观察到显著的鼓泡）。在运段时间 之后，该反应通过化C(在乙酸乙醋中的1%甲醇、UV-VisW及钢酸姉照射)被认为完成，如通 过不存在异艾杜糖醇并且仅2个点存在表明的。将该不均匀的混合物用乙醇进行稀释并且 过滤W去除过量盐。一种白色固体在馨合过程中在该滤液中出现，将该白色固体过滤、干 燥、并且通过4匪1?分析，表明异艾杜糖醇二苯基碳酸醋0(1.76肖，66%)。111匪1?(〔0(：13， 400MHz)S(ppm)7.36-7.34(m，4H)，7.31-7.28(m，4H)，7.21-7.19(m，2H)，4.97-4.95(m，2H)， 4.82(d，J=5.5Hz，4H)，4.37(m，2H)，4.32(m，2H);Uc NMR(CDCl3，125MHz)S(ppm)153.67， 151.04,129.92,129.87,122.07,116.38,89.52,84.84,70.48。实例6:合成（3R，3aR，6R, 6aR)-六氨巧喃并[3，2-b ]巧喃-3，6-二基二苯基二碳酸醋，C。
[0082]
[0083] 实验：向配备有楠圆形PTFE涂覆的磁力揽拌棒的一个25mL圆底烧瓶中装入Ig的异 甘露糖醇A(6.84mmol)、3.78g的碳酸钟(27.36mmol似及10g的碳酸二苯基醋B(46.7mmol)。 在揽拌的同时，使该不均匀的混合物在140°C下加热过夜(观察到显著的鼓泡）。在运段时间 之后，该反应通过化C(在乙酸乙醋中的1%甲醇、UV-VisW及钢酸姉照射)被认为完成，如通 过不存在异甘露糖醇并且仅2个点存在表明的。将该不均匀的混合物用乙醇进行稀释并且 过滤W去除过量盐。一种白色固体在馨合过程中在该滤液中出现，将该白色固体过滤、干 燥、并且通过111匪1?分析，表明异艾杜糖醇二苯基碳酸醋0(1.31肖，49%)。111匪1?(〔0(：13， 400MHz)S(ppm)7.41-7.40(m，4H)，7.39-7.38(m，4H)，7.22-7.20(m，2H)，5.12-5.09(m，2H)， 4.97(d，J = 5.Wz，4H)，4.51(m，2H)，4.42(m，2H);UCNMR(CDCl3，125MHz)S(ppm)153.44， 150.94，129.81，129.77，122.00，116.03，91.37，86.38，70.23。
[0084] 实例7.合成二締丙基（（33,331?，65,631〇-六氨巧喃并[3,2-6]巧喃-3,6-二基）二 碳酸醋，异山梨醇二締丙基二碳酸醋
[0085]
[0086] 实验：向配备有PTFE涂覆的磁力揽拌棒的一个烘箱干燥的25mL圆底烧瓶中装入 IOOmg的异山梨醇(A，0.684mmol)、lmL的碳酸二締丙基醋（7.03mmol)、从及47化L二异丙基 乙胺(DIEA，2.74mmol)。将一个加盖有氣气入口的回流冷凝器附接到该圆底烧瓶上并且在 剧烈揽拌下将该混合物加热至120°C过夜。在运段时间之后，将一个等分部分移出，用丙酬 稀释并且通过GC/MS进行分析。不存在对于异山梨醇的特征信号，表明了完全转化。没有显 示其他信号，排除了二締丙基异山梨醇，C或单烷基异山梨醇异构体的存在。不存在该二締 丙基类似物通过化C(l:l化OAc:己烧，钢酸姉染色)证实，其中将一个二締丙基异山梨醇的 真实样品装载至该产物混合物附近。在该产物混合物中没有观察到该标记点。产物检查 (workup)要求用丙酬稀释，过滤W去除澄色固体，W及在真空中浓缩，导致一种具有淡黄色 的油状物（162mg，75.0%)。lHNMR分析（CDCl3,400MHz)S(卵m)5.97-5.91(m，2H)5.39-5.38 (dd J=13.2Hz J=1.2Hz，lH)，5.35-5.34(dd J=13.2Hz J=1.3Hz，lH)，5.30-5.29(dd J = 8.6Hz J= 1.0 Hz，1H) ,5.27-5.26(ddJ = 8.4Hz J= 1.2Hz，lH) ,5.11-5.09(m，2H) ,4.90 (t，J = 5.2Hz，lH)，4.67(d，J = 6.4Hz，2H)，4.64(d，J = 6.2Hz)，4.57(d，J = 6.6Hz，lH)， 4.07-4.03(m，2H)，3.91-3.90(m，2H)〇i3c 醒R(CDCl3，125MHz)S(ppm)154.56，154.21， 131.48,131.:34,119.62,119.28,86.07,81.43,81.10,73.46,70.70,69.07,69.04,68.89。
[0087] 实例8:合成二締丙基（（35,3曰3,65,6曰1〇-六氨巧喃并[3,2-6]巧喃-3,6-二基）二 碳酸醋，B。
[008引
[0089] 实验：向配备有PTFE涂覆的磁力揽拌棒的一个烘箱干燥的25mL圆底烧瓶中装入 IOOmg的异艾杜糖醇(A，0.684mmol)、ImL的碳酸二締丙基醋（7.03mmol)、W及47化L二异丙 基乙胺(DIEA，2.74mmo 1)。将一个加盖有氣气入口的回流冷凝器附接到该圆底烧瓶上并且 在剧烈揽拌的同时将该混合物加热至120°C过夜。在运段时间之后，将一个等分部分移出， 用丙酬稀释并且通过GC/MS进行分析。不存在对于异艾杜糖醇的特征信号，表明了完全转 化。产物检查要求用丙酬稀释，过滤W去除栋色固体，W及在真空中浓缩，导致一种具有淡 黄色的油状物（144mg，66.9%)。lHNMR分析(CDCl3,400MHz)S(ppm)5.97-5.91(m，2H)，5.49-5.46(m，2H)，5.35-5.：M(m，2H)，4.97-4.95(m，2H)，4.80(d，J = 5.5Hz，4H)，4.65(d，J = 7.2Hz，4H)，4.35(m，2H)，4.29(m，2H);i3c 醒R(CDCl3，125MHz)S(ppm)153.33，131.28， 117.74,90. :34,81.63,70.07,62.51。
[0090] 实例9:合成二締丙基（（33,331?，61?，631〇-六氨巧喃并[3,2-6]巧喃-3,6-二基）二 碳酸醋，B。
[0091
[0092] 实验：向配备有PTFE涂覆的磁力揽拌棒的一个烘箱干燥的25mL圆底烧瓶中装入 IOOmg的异甘露糖醇(A，0.684mmol)、lmL的碳酸二締丙基醋（7.03mmol)、W及47化L二异丙 基乙胺(DIEA，2.74mmol)。将一个加盖有氣气入口的回流冷凝器附接到该圆底烧瓶上并且 在剧烈揽拌下将该混合物加热至120°C过夜。在运段时间之后，将一个等分部分移出，用丙 酬稀释并且通过GC/MS进行分析。不存在对于异甘露糖醇的特征信号，表明了完全转化。产 物检查要求用丙酬稀释，过滤W去除栋色固体，W及在真空中浓缩，导致一种具有淡黄色的 油状物（145mg，67.3 % )。Ih NMR分析（CDCb，400MHz) S (卵m)5.95-5.90 (m，2H)，5.46-5.44 (m，2H)，5.33-5.31(m，2H)，5.11-5.08(m，2H)，4.96(d，J = 5.Wz，4H)，4.61(d，J = 7.2Hz， 4H)，4.53(m，2H)，4.40(m，2H);Uc 醒R(CDCl3，125MHz)S(邮m)153.72，131.94，117.38， 91.66,82.07,69.41,60.99。
[0093] 已总体地并借助于实例详细地描述了本发明。本领域的普通技术人员应理解，本 发明不必然限于特定披露的实施例，而是在不脱离如由W下权利要求或其等效物(包括目 前已知或有待开发的其他等效组分，它们可W在本发明的范围内使用)所定义的本发明的 范围的情况下可W作出修改和变化。因此，除非变化另外脱离本发明的范围，否则运些变化 应被解释为被包括在此。
【主权项】
1. 一种用于烷基化脱水糖化合物的方法，该方法包括:a)使异己糖醇化合物与碳酸二 烷基酯、碳酸二烯丙基酯、或碳酸二芳基酯以及布朗斯特碱接触;并且b)产生该异己糖醇化 合物的至少一种烷基醚或碳酸烷基酯。2. 根据权利要求1所述的方法，其中该脱水糖化合物是以下项中的至少一种：异山梨 醇、异甘露糖醇、以及异艾杜糖醇。3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述碳酸二烷基酯、碳酸二烯丙基酯、或碳酸二芳 基酯具有一种具有1至20个碳原子的R-基团。4. 根据权利要求3所述的方法，其中当所述R-基团是甲基、乙基、丙基中的至少一种时， 主要生产所述烷基醚。5. 根据权利要求3所述的方法，其中当所述R-基团是至少一个C4-C2Q基团时，主要生产 所述碳酸烷基酯。6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述异己糖醇化合物的所述烷基化的醚是以下项 中的至少一种：异艾杜糖醇的单醚、异甘露糖醇的单醚、异山梨醇的单醚、异艾杜糖醇的二 醚、异甘露糖醇的二醚、以及异山梨醇的二醚。7. 根据权利要求3所述的方法，其中所述烷基化的异己糖醇化合物是一种具有以下烷 基中的至少一种的醚:单甲基，单乙基，单丙基，二甲基，二乙基，或二丙基异己糖醇醚。8. 根据权利要求1所述的方法，其中所述异己糖醇化合物的所述烷基化的碳酸酯是以 下项中的至少一种：异艾杜糖醇的单碳酸酯、异甘露糖醇的单碳酸酯、异山梨醇的单碳酸 酯、异艾杜糖醇的二碳酸酯、异甘露糖醇的二碳酸酯、以及异山梨醇的二碳酸酯。9. 根据权利要求5所述的方法，其中所述烷基化的异己糖醇化合物是一种碳酸酯，该碳 酸酯具有以下烷基、烯丙基或芳基中的至少一种:单丁基、单戊基、单己基、单苄基、单苯基、 单稀丙基、^?丁基、^戊基、^己基、^苄基、^苯基、^稀丙基、或从C7-C2Q碳原子的单烷基 或^烷基。10. 根据权利要求1所述的方法，其中使所述脱水糖化合物和所述碳酸二烷基酯、碳酸 二烯丙基酯、或碳酸二芳基酯在从约70°c至约200°C范围内的温度下进行接触。11. 根据权利要求10所述的方法，其中使所述脱水糖化合物和所述碳酸二烷基酯、碳酸 二烯丙基酯、或碳酸二芳基酯在从约80°C至约150°C范围内的温度下进行接触。12. 根据权利要求1所述的方法，其中使所述脱水糖化合物和所述碳酸二烷基酯、碳酸 二烯丙基酯、或碳酸二芳基酯在所述碳酸二烷基酯、碳酸二烯丙基酯、或碳酸二芳基酯的一 种纯溶液中进行接触。13. 根据权利要求1所述的方法，其中所述布朗斯特碱具有至少4的pKa。14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述布朗斯特碱具有pKa 7-14。15. 根据权利要求1所述的方法，其中所述布朗斯特碱是以下项中的至少一种:碳酸酯； 受阻胺;亲核碱;氢化钠、氢化钾或氢化妈;或有机金属化合物。16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述有机金属化合物是一种烷基锂或烷基镁。17. -种根据权利要求1所述的方法制备的醚化合物，其中所述醚化合物是以下项中的 至少一种:单烷基醚或二烷基醚。18. 根据权利要求17所述的醚化合物，其中所述醚化合物具有一种以下的结构：其中对于一种二烷基醚，R是一个G-C3烷基;并且，对于一种单烷基醚，一个R是 &-C3烷基并且另一个R是OH。19. 根据权利要求17所述的醚化合物，其中所述醚化合物是至少： 一种异艾杜糖醇单乙基醚，具有一种以下的结构一种异艾杜糖醇二乙基醚，具有一种以下的结构： VJ" 〇20. 根据权利要求17所述的烷基化的异己糖醇化合物，其中所述化合物是一种选自由 以下各项组成的组的醚:异艾杜糖醇的单甲基醚;对应地异山梨醇、异甘露糖醇、或异艾杜 糖醇的单乙基酿；异艾杜糖醇的^?乙基酿；异甘露糖醇的单丙基酿；异甘露糖醇的^丙基 醚;异艾杜糖醇的单丙基醚;异艾杜糖醇的二丙基醚;异艾杜糖醇的单苄基醚;对应地异山 梨醇、异甘露糖醇或异艾杜糖醇的单烯丙基醚；以及对应地异山梨醇、异甘露糖醇或异艾杜 糖醇的二烯丙基醚。21. -种根据权利要求1所述的方法制备的碳酸酯化合物，其中所述碳酸酯化合物是以 下项中的至少一种:碳酸单烷基酯、碳酸二烷基酯、碳酸单-或二-芳基酯、碳酸单-或二-烯 丙基酯、或具有从4-20个碳原子的烷基的碳酸酯。22. 根据权利要求21所述的碳酸酯化合物，其中所述碳酸酯化合物具有一种以下的结 构其中对于一种碳酸^?烷基酯，R是一个C4或更尚碳的烷基、苯基、稀丙基；并 且，对1 ^一W单烷基醚，一个R是C4或更高碳的烷基、苯基、烯丙基并且另一个R是0H。23. 根据权利要求21所述的碳酸酯化合物，其中所述碳酸酯化合物是:异山梨醇二烯丙 基二碳酸酯，具有一种以下的结构：24.根据权利要求21所述的烷基化的异己糖醇化合物，其中所述化合物是一种选自由 以下各项组成的组的碳酸酯:异甘露糖醇的碳酸单甲酯;异艾杜糖醇的碳酸单甲酯;异甘露 糖醇的碳酸二甲酯;异艾杜糖醇的碳酸二甲酯；异山梨醇、异甘露糖醇、或异艾杜糖醇的碳 酸单乙酯;异甘露糖醇的碳酸二乙酯;异艾杜糖醇的碳酸二乙酯;异山梨醇、异甘露糖醇、或 异艾杜糖醇的碳酸单丙基或二丙基酯;对应地异山梨醇、异甘露糖醇、或异艾杜糖醇的具有 一种C 4至C2Q的烷基R-基团的单-或二碳酸酯;对应地异山梨醇、异甘露糖醇、或异艾杜糖醇 的碳酸单苄基或二苄基酯;对应地异山梨醇、异甘露糖醇、或异艾杜糖醇的碳酸单苯基酯； 以及异甘露糖醇或异艾杜糖醇的碳酸二苯基酯。
【文档编号】C07D493/04GK105873934SQ201480071561
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2014年12月5日
【发明人】肯尼斯·斯滕斯鲁德, 帕德麦什·温基塔苏布拉马尼安
【申请人】阿彻丹尼尔斯米德兰德公司