具有压敏粘合剂性质的可生物降解的组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种组合物，其包括以下物质的反应产物：(a)平均官能度至少为2的含异氰酸酯基团的组分；和(b)平均官能度至少为2的含活性氢基团的组分。组合物是可生物降解的，在22℃及以下为固体，温度37℃、相对湿度100%时具有压敏粘合剂性质。组合物可用于将聚合物网材或薄膜粘合至生物组织。
【专利说明】具有压敏粘合剂性质的可生物降解的组合物
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求2010年11月15日提交的美国临时专利申请第61/413，546号的优先权,其全部内容通过引用纳入本文。
【技术领域】
[0003]本发明涉及用于生物组织相关应用的粘合剂。
【背景技术】
[0004]压敏粘合剂是指一旦施加指端或手掌压力能够粘附于各种表面的发粘材料。它们通常能够从光滑表面去除而不会留有残留。
[0005]最常用压敏粘合剂是基于丙烯酸类聚合物和共聚物的粘合剂。但是，丙烯酸类聚合物或共聚物对于涉及硬或软的生物组织应用而言并非十分适合，因为它们对于体内使用而言常常不具有足够的生物降解和生物相容性。建议体内使用的压敏粘合剂的例子包括基于可生物降解的聚酯如聚羟基烷酸酯和源自聚乳酸的聚酯的粘合剂。
【发明内容】
[0006]描述了一种组合物，其包括以下物质的反应产物:(a)平均官能度至少为2的含异氰酸酯基团的组分；和(b)平均官能度至少为2的含活性氢基团的组分。组合物是可生物降解的，在22°C及以下为固体，温度37°C、相对湿度100%时具有压敏粘合剂性质。
[0007]在一些实施方式中，异氰酸酯基团与活性氢基团的比例约为1:1，得到基本上不含未反应异氰酸酯基团的组合物。该组合物不是可湿固化的，永远压敏(即，在37°C和100%相对湿度下永久发粘)。在其他实施方式中，异氰酸酯基团与活性氢基团的比例大于1:1，得到包含未反应异氰酸酯基团的组合物。该组合物是一种缓慢固化、可湿固化的组合物，37°C和100%相对湿度下具有压敏粘合剂性质一段时间直至完全固化。该段时间足以将诸如聚合物网材或薄膜的制品粘结至生物组织。
[0008]术语“组分”表示单一反应物，以及不同反应物的掺混物。
[0009]在一些实施方式中，包含异氰酸酯基团的组分选自:赖氨酸二异氰酸酯及其衍生物，赖氨酸三异氰酸酯及其衍生物，以及它们的组合。
[0010]在一些实施方式中，包含活性氢基团的组分选自:包含羟基基团的反应物，包含胺基团的反应物，包含巯基基团的反应物，包含羧酸基团的反应物，以及它们的组合。包含活性氢基团的组分可包括:包含单、双和三个官能性氢基团的反应物，单独使用或者相互组合使用，前提是组分的平均官能度至少为2。
[0011]在一些实施方式中，包含活性氢基团的组分选自:聚酯多元醇、聚醚多元醇以及它们的组合。包含活性氢基团的组分也可 包括C3-Cltl烃的羟烷基衍生物如三羟甲基丙烷。合适的包含活性氢基团的组分的其他例子包括羟烷基胺如三乙醇胺。其他例子还包括丙三醇及其烷氧基化衍生物。[0012]在一些实施方式中，组合物还包含催化剂、增粘剂(例如，松香酸、蔗糖苯甲酸酯及其组合)、稳定剂、或它们的组合。
[0013]组合物可通过以下物质反应制备得到:(a)平均官能度至少为2的含异氰酸酯基团的组分；和(b)平均官能度至少为2的含活性氢基团的组分。在一些实施方式中，反应可以分多个阶段进行。第一阶段，包含异氰酸酯基团的组分与第一种官能度至少为2的包含活性氢基团的组分反应以形成具有未反应异氰酸酯基团的氨基甲酸酯反应产物。然后，氨基甲酸酯反应产物与第二种包含活性氢基团的反应物反应。
[0014]组合物可用于将各种材料粘合至硬或软的生物组织。代表性的材料的例子包括聚合物网材或薄膜。组合物可应用于生物组织、网材或薄膜、或两者。因为组合物具有压敏粘合剂性质，在施用期间可以重新定位网材或薄膜。
[0015]下面的内容中详细描述了本发明的一种或多种实施方式。通过说明书和权利要求书，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。
[0016]发明详述
[0017]组合物包括以下物质的反应产物:(a)平均官能度至少为2的含异氰酸酯基团的组分；和(b)平均官能度至少为2的含活性氢基团的组分。组合物是可生物降解的，在22°C及以下为固体，温度37°C、相对湿度100%时具有压敏粘合剂性质。
[0018]组合物可以永久发粘或者可以随着组合物缓慢固化显示压敏性质一段时间。永久发粘组合物基本上不含未反应的异氰酸酯基团，因而不会湿固化。相反，缓慢固化的组合物具有游离的异氰酸酯基团，因此虽然缓慢，但仍然会固化。
[0019]包含异氰酸酯基团的组分的平均异氰酸酯官能度至少为2，并且可以至少为3。术语“平均”反映了以下事实，即如上文发明概述中所述，包含异氰酸酯基团的组分可包括多种类型的异氰酸酯，包括具有不同官能性的异氰酸酯。合适的异氰酸酯包括源自氨基酸和氨基酸衍生物的那些。具 体例子包括赖氨酸二异氰酸酯(“LDI”)及其衍生物(例如，烷基酯如甲酯或乙酯)和赖氨酸三异氰酸酯(“LTI”)及其衍生物(例如，烷基酯如甲酯或乙酯)。也可使用二肽衍生物。例如，赖氨酸可与另一氨基酸(如，缬氨酸或甘氨酸)组合形成二肽。
[0020]包含活性氢基团的组分包括一种或多种包含活性氢基团的反应物。该组分的平均官能度至少为2。同样，术语“平均”反映了以下事实，即如上文发明概述中所述，包含活性氢基团的组分可包括多种类型的包含活性氢基团的反应物，包括具有不同官能性的反应物。例如，包含活性氢基团的组分可包括包含单、二和三个官能性活性氢基团的反应物的组
口 ο
[0021]合适的包含活性氢基团的组分的例子包括羟基-官能团组分、胺-官能团组分、巯基-官能团组分、羧酸-官能团组分以及它们的组合。在一些实施方式中，官能团中的一些或全部可以是伯基团。单一的反应物可包含超过一种的活性氢基团。
[0022]包含活性氢基团的组分的各个成员，包括活性氢基团的数量和类型，是基于组合物所需的流变性和亲水性选择的。通常，选择包含活性氢基团的组分以优化组合物的亲水性，从而优化其组织粘结能力。一类合适的包含活性氢基团的组分包括聚酯多元醇、聚醚多元醇以及它们的组合。合适的还包括多官能醇，选自甘油、二甘油、赤藓醇、季戊四醇、木糖醇、阿拉伯糖醇、岩藻糖醇、核醣醇、山梨糖醇、甘露醇以及它们的组合。合适的还有这些醇中任一种的羟基烷基衍生物和酯，例如乙氧基化季戊四醇。合适的单官能醇的例子包括2-甲基丙醇。
[0023]另一种类型合适的包含活性氢基团的组分包括=C3-Cltl羧基或二羧酸的羟基烷基衍生物(例如，二羟甲基丙酸，二羟甲基丁酸以及它们的组合)和C3-Cltl烃的羟基烷基衍生物(如，三羟甲基丙烷)。
[0024]包含活性氢基团的组分也可以是羟烷基胺(例如，三乙醇胺)，二 _、三_、或四亚烷基二醇，或者它们的组合。包含活性氢基团的组分可包括带电荷基团(例如卤化铵和磺酸铵)和不带电荷基团(例如烷基基团)。合适的还有羟基-官能性化合物，选自糖(例如，葡萄糖、果糖、蔗糖或乳糖)、寡糖、多糖、它们的酯及其组合。
[0025]组合物还包含一种或多种催化剂、增粘剂、稳定剂或它们的组合。合适的催化剂的例子包括:叔胺(例如，脂族叔胺)和有机金属化合物(例如，铋盐和锆螯合物)。具体例子包括1，4- 二氮杂二环[2.2.2]辛烷(“DAB⑶”)，2，2’ 二吗啉二乙醚(“DMDEE”)，2-乙基己酸铋以及它们的组合。
[0026]聚氨酯聚合物固有发粘。然而，如果需要可加入增粘剂以调节组合物的粘度。合适的增粘剂的例子包括松香酸和蔗糖苯甲酸酯。
[0027]合适的稳定剂的例子包括抗氧化剂(如，BHT和BHA)，水清除剂(如，酰基和芳基卤化物和酸酐)，布郎斯台德酸等。
[0028]组合物可以通过一阶段反应制备得到或者通过多阶段反应制备，在一阶段反应中反应物在“单一反应罐”中组合在一起，而在多阶段反应中反应物相继反应。例如，第一阶段，异氰酸酯与一种或多种多官能性的包含活性氢的反应物反应，其中，活性氢基团与异氰酸酯基团的比例小于I (例如，约为0.6-0.85)，得到具有未反应异氰酸酯基团的中间体氨基甲酸酯产物。然后，这些异氰酸酯 基团与额外的活性氢反应物(多官能性、单官能性或它们的组合)反应。在任一种情况下，反应可以在溶剂、稀释剂和/或稳定剂的存在下进行。
实施例
[0029]分子量为530和2000的三羟甲基丙烷(TMP)、聚己内酯二醇(PCl)，二氯甲烷(DCM)，新癸酸铋，二甲亚砜(DMSO)，二甲基乙醇胺(DMEA)，2-甲基丙醇(2-MP)，和甲磺酸(MSA)购自艾尔德里奇化学品公司(Aldrich Chemicals C0.),直接使用。赖氨酸乙酯二-异氰酸酯(LDI，99.5%)购自SAFC (美国威斯康星州希博伊根(Sheboygan，WI))，无需纯化直接使用。开始压敏粘合剂合成之前制备浓度为0.lg/mL的新癸酸铋/DMSO溶液。
[0030]实施例1
[0031]三羟甲基丙烷以及丙二醇或聚己内酯与赖氨酸二异氰酸酯反应。[0H]/[NC0]比例为0.577-0.754，较高的值导致较高分子量的材料。然后，具有悬垂的异氰酸酯基团的所得氨基甲酸酯低聚物与低分子量的包含活性氢的反应物(2-甲基丙醇、乙醇胺或N，N-二甲基乙醇胺)反应，使剩余的异氰酸酯基团“封端”并得到压敏粘合剂组合物。
[0032]实施例2
[0033]通过两阶段反应制备具有压敏粘合剂性质的组合物。反应的第一阶段，NCO基团与OH基团的比例为1.30。平均PCl分子量约为640。第二阶段，对第一阶段反应后存在的游离异氰酸酯基团封端，用DMEA封端约32%，用2-MP封端21%。因此，第二阶段后所得产物包含一些游离的异氰酸酯基团。
[0034]阶段1:将 1.4g TMP (31.3 毫摩尔 OH), 5.1lg PC1530 (19.3 毫摩尔 0H)和 1.61gPC12000 (1.61毫摩尔0H)与20mL DCM回流混合直到形成单一相。系统温度设定为37° C，然后在搅拌的同时加入108.4μ L铋溶液。此时，加入6.75mL(7.7g，68.1毫摩尔NC0)LDI，于是烧瓶中的温度升高。当温度冷却回到37° C之后，加入162.6μ L铋溶液。
[0035]阶段2:90分钟时，加入513 μ L DMEA (0.455g, 5.1毫摩尔)和30 μ L铋溶液。30分钟后，加入315 μ L (0.253g, 3.4毫摩尔)2-MP，混合物再搅拌3小时。然后，在20mL试管中加入5mL DCM和343 μ L MSA，轻柔搅拌10分钟。然后将该溶液加入上述混合物中。真空下去除DCM，得到组合物。
[0036]如下所述测定组合物的抗张性。将组合物(?0.5g)施加到IOcm x2.5cm聚酯外科手术网材片(Parietex,泰科医疗(Tyco Healthcare))的2.5x4cm面积上,一端不含组合物。组合物溶解在DCM中，网材浸溃在该溶液中。真空下去除DCM。所得组合物在室温下为固体、光滑、非发粘。同时，用异氰酸酯粘合剂将2.5cm x4cm的猪试验材料(BrennenMedical 1-188)胶粘至不锈钢试样的一端(总长度=8cm)。然后将粘合剂网材构建物施用于猪材料并置于37° C、相对湿度100%的烘箱中保持2小时。期间，组合物产生压敏性质，包括粘性，然后固化。
[0037]将上述组合件置于张力测试机(Mark-1O)的夹臂中，以Imm/分钟十字头速率测定最终强度；最终强度通常为15 - 20N。
[0038]实施例3`[0039]可以受控方式改变组合物的性质。例如，0H:NC0的比例可以在1.2和1.6之间变化，其中，下限得到的组合物具有较高`的弹性但软化温度较高，上限得到的组合物在较低温度下具有较高的粘性，但弹性较低。
[0040]通过改变PC1530和2000的相对量可以改变PCl的平均分子量；较高的平均分子
量使得软化温度较高。
[0041]至于反应第2阶段期间异氰酸酯基团的封端，DMEA相对于2_MP的用量比例较高得到了亲水性较高的压敏粘合剂。第2阶段后保留一些异氰酸酯基团“未封端”得到的组合物在37°C、100%RH随时间缓慢固化，但在完全固化之前在上述条件下具有压敏粘合剂性质。另一方面，在第2阶段封端所有的异氰酸酯基团得到的组合物永久发粘。
[0042]描述了本发明的许多实施方式。然而，应理解，可进行各种改进而不背离本发明的精神和范围。因此，其他实施方式包括在下列权利要求书的范围内。
【权利要求】
1.一种组合物，其包含a)与b)的反应产物: (a)平均官能度至少为2的包含异氰酸酯基团的组分；和 (b)平均官能度至少为2的包含活性氢基团的组分； 其中，所述组合物是可生物降解的，在22°C及以下为固体，温度37°C、相对湿度100%时具有压敏粘合剂性质。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述异氰酸酯基团与活性氢基团的比例约为1:1。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述包含异氰酸酯基团的组分选自:赖氨酸二异氰酸酯及其衍生物，赖氨酸三异氰酸酯及其衍生物，以及它们的组合。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述包含活性氢基团的组分包括单-官能性包含活性氢基团的反应物。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述包含活性氢基团的组分选自:包含羟基基团的反应物，包含胺基团的反应物，包含巯基基团的反应物，包含羧酸基团的反应物，以及它们的组合。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述包含活性氢基团的组分包括包含羟基基团的反应物。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述包含活性氢基团的组分包括双-官能性包含氢基团的反应物。
8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述包含活性氢基团的组分包括单-官能性包含氢基团的反应物和 双-官能性包含氢基团的反应物。
9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述包含活性氢基团的组分包括三-官能性包含氢基团的反应物。
10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述包含活性氢基团的组分包括单-官能性包含氢基团的反应物和三-官能性包含氢基团的反应物。
11.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述包含活性氢基团的组分包括双-官能性包含氢基团的反应物和三-官能性包含氢基团的反应物。
12.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述包含活性氢基团的组分包括单-官能性包含氢基团的反应物、双-官能性包含氢基团的反应物和三-官能性包含氢基团的反应物。
13.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述包含活性氢基团的组分选自:聚酯多元醇、聚醚多元醇以及它们的组合。
14.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述包含活性氢基团的组分包括C3-Cltl烃的羟烷基衍生物。
15.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述包含活性氢基团的组分包括三羟甲基丙烧。
16.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述包含活性氢基团的组分包括羟烷基胺。
17.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述包含活性氢基团的组分包括三乙醇胺。
18.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述包含活性氢基团的组分包括丙二醇或其烷氧基化衍生物。
19.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含催化剂。
20.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述反应产物是固有发粘的氨基甲酸酯聚合物。
21.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含增粘剂。
22.如权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述增粘剂选自:松香酸、蔗糖苯甲酸酯以及它们的组合。
23.一种制备组合物的方法，该方法包括使a)和b)反应: (a)平均官能度至少为2的包含异氰酸酯基团的组分；(b)平均官能度至少为2的包含活性氢基团的组分，反应形成可生物降解的组合物，该组合物在22°C及以下为固体，温度37°C、相对湿度100%时具有压敏粘合剂性质。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述方法包括: (i)使包含异氰酸酯 基团的组分与第一种官能度至少为2的包含活性氢基团的反应物反应以形成具有未反应异氰酸酯基团的氨基甲酸酯反应产物；和 (?)使氨基甲酸酯反应产物与第二种包含活性氢基团的反应物反应。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述第二种包含活性氢基团的反应物包括单-官能性包含活性氢基团的反应物。
26.—种将聚合物网材或薄膜粘合至生物组织的方法，该方法包括: (a)将如权利要求1所述的组合物施加到聚合物网材或薄膜以形成具有压敏粘合剂的网材或薄膜；和 (b)使所述具有压敏粘合剂的网材或薄膜通过所述组合物粘合至生物组织。
27.一种将聚合物网材或薄膜粘合至生物组织的方法，该方法包括: (a)将如权利要求1所述的组合物施加到生物组织；和 (b)使聚合物网材或薄膜通过所述组合物粘合至生物组织。
【文档编号】C09J5/00GK103429692SQ201180064641
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2011年11月15日 优先权日:2010年11月15日
【发明者】E·J·贝克曼, J·L·梅耶斯 申请人:科海拉医学股份有限公司