专利名称：微量液体的涂覆方法和装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及例如作DNA(脱氧核糖核酸)顺序比较同时分析用的微量液体的一种涂覆方法和装置。
从先有技术即从Shena等人在《Science》(270期467～470页，1995年)和Cheny等人在《Nature Genetics Supplement》(21期，15～19页，1999年)发表的文章中已知，对许多同时平行进行的分析，必须把化学元素涂覆到表面上密布成一序列。
迄今为止，微量液体的涂覆是用下面简单提及的一些方法中的一种来进行的。例如用“自来水笔”方法时，液量是用一个类似于钢笔尖的工具涂覆到表面上的。这种方法的缺点是，涂覆的液量在很大程度上取决于既与工具又与表面有关的液体表面张力。所以涂覆的液量很难计量。虽然被涂覆的液体的润湿性一般是已知的，但液体与工具的共同作用对最终要涂覆在表面上的液量的影响并非是不重要的。
根据涂覆液体的另一种方法，使用一个快速操作的阀来短时间打开并随即重新关闭一根受压力作用的管，从而把液滴涂覆到表面上。根据这种方法，很难产生具有很密的润湿密度的分析矩阵；对打开并随即重新关闭该压力管所用的快速操作阀的技术要求是特别高的，特别是在要计量的液量的精度要求高时，尤其如此。
在喷墨打印器中，通常采用压电传感器。用这种压电传感器固然可很精确地计量很小的液量，但为此所需的技术费用则是很高的。具有集装压电元件的吸管尖非常昂贵，而且对机械作用非常敏感。
上面简单述及的“自来水笔”方法的缺点是，用该方法涂覆的液量的波动幅度是很大的。而用一个快速操作的阀和最后提到的用压电元件的这两种方法的主要缺点则在于需要一个电动的计量喷射器来吸入被吸的液体。为此所需的技术费用是很高的。此外，还存在这样的问题，即计量尖和吸管头之间的连接软管内的体积随温度以及由于软管的运动而发生变化。
鉴于上述先有技术的缺点，本发明的目的是，显著降低微量液体涂覆方法的仪器费用和精确计量用该涂覆方法涂覆的液量，以及保证在载体上形成高的涂层密度。
根据本发明，这个目的是通过一个吸管尖把微量液体涂覆到载体上的方法来实现的，该吸管尖与软输入管连接，以便在吸入液量时在该输入管内产生体积增大并在涂覆液滴时在该输入管上引起一个冲力，该冲力传递到位于其中的液量上。
根据本发明方法对应的一种装置，是用一根毛细管来把微量液体涂覆到载体上，该毛细管与一根软输入管连接，该软输入管配置了一些可相互独立操作的装置来改变该输入管的横截面，其中在该输入管上设置了一个产生冲力的锤，此锤的操作行程引起该输入管的体积变化并可调节。
用本发明的解决方案所达到的优点是多方面的根据本发明的方法，可在不用昂贵的和对机械作用很敏感的压电吸管头的情况下，把精确计量的最小液量可重复地和顺利地涂覆到载体和表面上；简单的廉价的吸管尖在必要时容易更换；在一次吸入过程后，可在输入管上传递多次冲力，所以可精确地涂覆较多的液滴密布成一序列。
根据本发明方法的其他改进，改变弹性输入管的横截面用的装置作为挤压阀构成，这些挤压阀例如可用电磁方式进行操作。其中的一个挤压阀在吸入过程中关闭并只有在输入管吹洗时才打开，而剩下的那个挤压阀则在吸入时打开，从而增大该弹性输入管的内部体积，并可在该输入管容纳来自贮液容器的液量。为了进行浸入贮液容器的运动，可将吸管尖和软输入管装在一根可上下运动的导轨上，该导轨完成吸管尖到贮液容器或到载体的进给运动。该导轨可用气动、电动方式也可用电磁方式实现运动。
为了确定要吸入的液量，可在引起这个液量改变横截面的装置上设置一个可调节的定位器，用它来调节引起吸入过程的调节行程。要涂覆的液量为100皮升(10-12升)和1微升之间的范围，最好为500皮升和10纳升(10-9升)之间的范围。为此，必须要求液滴的高精度和可重复的计量性。
在把微量液体涂覆到载体上时，软输入管的一端被一个改变横截面的装置封闭，并用一个可操作的锤来把冲力作用到该软输入管上。该锤可用电磁方式也可用气动方式操作，还可用电磁铁预拉紧一个弹簧的机械方式来操作。在传递冲力部位的区域内，软输入管嵌入一个紧固件中，该紧固件具有一个包住该软输入管的孔，通过相当于该锤的可预先设定的一个操作行程的锤的冲力来挤压软输入管，并用吸管尖把一个相当于由该冲力引起的体积变化计量的液滴分离到载体上。用一个可调的定位器通过调节元件可调节由该冲力产生的软输入管内的体积变化。
在通过产生的冲力排空该软输入管后，可打开挤压阀，使清洗液体在压力作用下流入软输入管和吸管尖达到清洗目的。随即将吸管头移入一个清洗位置，并将清洗介质重新排放出去。
作为吸管尖用的具有极小排出口的玻璃毛细管可通过该毛细管的一端上进行加热来制成，其中作为热屏蔽可用一块设置有一个孔的金属板。在加热过程中，该毛细管不断转动，所以它被均匀加热直到软化。由于玻璃的表面张力而可缩小毛细管的孔。为了达到一定的表面张力，该玻璃毛细管可完全或部分例如用硅烷涂敷。
下面结合附图来详细说明本发明的方法和相应的装置。
附图表示
图1 涂覆微量液体用的本发明装置的侧视图。
图2 改变软输入管的横截面用的一种装置的视图。
图1表示涂覆微量液体用的本发明装置。一个实施为玻璃毛细管的吸管尖1插入一根例如设计为弹性软管的软输入管2的敞口端中。软输入管2的另一端可在需要时与一个在压力作用下的清洗液容器3连接，在该容器中插入一根吸入管16，通过该吸入管可把清洗介质沿虚线所示的箭头引入被清洗的软输入管2中。为此，吸管尖1移入一个清洗位置，在该清洗位置内，清洗介质在吸入过程之前重新离开软输入管2。
为了吸入以最小计量涂覆到载体13上的被涂覆的液滴23的液量，例如可关闭第一个挤压阀4。该阀在挤压锥体21和对置的锥体22之间压缩软输入管2的横截面2.2，从而关闭该输入管2。这时，首先压缩输入管2的第二个挤压阀5打开，而毛细管1则浸入一个在图中未示出的贮液容器中。通过挤压锥体19从对置锥体20返回，设计为弹性毛细软管的软输入管2增大它的内部体积，从而可吸入液量。用一个与挤压阀5对应的可调定位器24可以调节在软输入管中容纳的待吸入的液量。
在吸入过程结束后-软输入管2现在具有了液体储量-，软输入管2连同装在其上的吸管尖1通过轨道14沿双箭头17的运动而从贮液容器中移出并移到载体13上方的图1所示位置。装载着输入管2连同吸管尖1的轨道14的运动可用气动、电动或电磁方式来实现。
软输入管2用可弹性变形的材料制成，管的壁厚2.1限定一个横截面2.2，在这个横截面中现在装有从贮液容器中吸取的事先设定的液量。在图1中，在轨道14和挤压阀5之间设置了一个锤6，在所示实施例中，此锤可用电磁方式操作。它也可用气动、液压进行操作，还可通过弹簧预紧进行操作。用锤状元件6在软输入管上传递一个冲力-第一挤压阀4关闭-，该冲力被传递到软输入管2的内部含有的液体储量上，于是一个液滴23即可通过吸管尖1涂覆到载体13的表面上。根据输入管2中储备的液量的多少而可在输入管2上产生多个冲力来把许多液体23涂覆到载体表面13上，直至输入管2内含有的液体储量被用完为止。
为了计量以依次涂覆的形式达到载体表面13上的微量液体，下面参照图2来进行说明。
此图表示一种用来改变软输入管的横截面的装置。
作用到软输入管2上的冲力例如可用一个在此图中示出的可调定位器25进行调节。在紧固件8中设置了一个包围住软输入管2的孔7。在紧固件8中设置了一个缝隙形的槽，该槽向上扩大并从紧固件8的插口隔开可调节的定位器25。把该冲力传递到软输入管2上的一个装置10的锤头6位于可调节定位器25的对面。该装置例如可以做成电磁铁，该电磁铁的操作电流可通过一个控制装置11按一个有利的范围供给。用控制装置11例如也可调节冲力频率。此外，在紧固件8中有一个定位螺钉9，该螺钉确定可由锤头6操作的可调定位器25的操作行程，并由此限定输入管2的横截面2.2的变形和体积变化。所以液滴23可最精确地计量；在本实施例中，可计量的液量为100皮升和1微升之间或500皮升和10纳升之间，视使用场合而定。用这种方法可按最简单的方式可重复地计量极少的液量并将其顺利地涂覆到载体13的表面。从而取消了技术复杂的压电吸管头。现在涂层密度只与载体进给以及毛细管和软管的直径有关，并可在较大的范围内调节。
吸管尖1作为玻璃毛细管是特别容易制作并可很简单地插入输入管2的敞口端中。所以玻璃毛细管1容易更换，从而可快速地改装吸管装置，并可快速地为要涂覆到载体13上的稍大一些的液量配置较大直径的吸管尖1。吸管尖1可简单地通过玻璃毛细管的加热例如通过煤气火焰或别的热源来产生。可用一个设有一个孔的金属板形式的适当的热屏蔽来限制热只供到毛细管1的最外端上。在加热过程中，毛细管1的最外端最好不断转动，以保证均匀的热分布。为了测量玻璃毛细管的孔径，在制作过程中最好用一个摄像装置。
最后，为了产生确定的表面张力，玻璃毛细管1可涂敷一种能适当影响表面张力的材料例如硅烷。毛细管1用适当的硅烷涂敷可在与液量接触的整个表面上进行，或只在其中的一部分例如只在毛细管的外表面上进行。
除了用锤6进行冲力的电磁释放外，用预紧的弹簧来释放冲力也是同样可行的。弹簧本身可用一个电磁铁预张紧，并根据要涂覆的液滴23的排出频率进行释放。为了导轨14在垂直方向17的运动，除了已经述及的传动种类外，也可用电动传动。电动传动同样可用于载体13相对于固定安装的并可上下运动的吸管尖1的进给，或用于吸管尖1相对于一个固定安装的载体13的进给。通过从吸管尖1到载体13和相反的进给距离的调节，可精确地预先确定液滴23在载体表面13上的涂层密度，所以可进行DNA的顺序比较用的同时分析或蛋白质化合分析。用本发明提出的方法和装置同样可很好地进行催化剂的最佳化。
当然，同样可连接多个图1所示的涂覆装置，以便在载体的更大范围用均匀的涂层密度，但不同的液滴进行润湿。每个这样的涂覆装置都可配置一个单独的贮液容器，所以可将一定的涂覆液体用于相应的分析目的。
零件表1毛细管2输入管2.1 壁厚2.2 横截面3 清洗液容器4 软管挤压阀5 第二挤压阀6 锤7 孔8 紧固件9 调节螺钉10 电磁铁11 操作电流12 清洗介质13 载体14 导轨15 压力输入管接头16 管17 进给方向18 锤6的铁砧19 挤压锥体20 对置锥体21 挤压锥体22 对置锥体23 液滴24 吸入用的可调定位器25 紧固件8上的可调定位器
权利要求
1.用一个与一根软输入管(2)连接的吸管尖(1)来把微量液体涂覆在一个载体(13)上的方法，其特征为，为了吸入液量，在输入管(2)中产生体积增大，并为了涂覆液滴(23)，在该输入管上引起一个冲力，该冲力传递到其中所含的液量上。
2.按权利要求1的方法，其特征为，软输入管(2)配置有改变其横截面的装置(4，5)。
3.按权利要求2的方法，其特征为，装置(4，5)为挤压阀。
4.按权利要求1的方法，其特征为，为了吸入一定的液量，其中的一个装置(4，5)打开，以改变输入管(2)的横截面。
5.按权利要求1的方法，其特征为，把吸管尖(1)浸入一个贮液容器中来吸入一定的液量。
6.按权利要求5的方法，其特征为，一条容纳着吸管尖(1)的轨道(14)可沿进给方向(17)运动。
7.按权利要求6的方法，其特征为，导轨(14)的运动可用汽车、电磁或电动的方式来实现。
8.按权利要求2的方法，其特征为，为了确定要吸入的液量，在吸入时用来改变横截面的打开的装置(5)上设置了一个可调的定位器(24)。
9.按权利要求1的方法，其特征为，涂覆的液量为100皮升和1微升之间的范围，最好为500皮升和10纳升之间的范围。
10.按权利要求1的方法，其特征为，在微量液体的涂覆过程中，输入管(2)通过一个改变横截面的装置(4)进行关闭。
11.按权利要求1的方法，其特征为，传递到位于输入管(2)内的液量上的冲力是用一个电磁或气动操作的锤(6)来产生的。
12.按权利要求1的方法，其特征为，该冲力通过一个可调节定位器(25)传递到输入管(2)上，该定位器的操作行程是可调的。
13.按权利要求12的方法，其特征为，确定液滴(23)的体积的该操作行程可用一个调节元件(9)进行改变。
14.用一根与软输入管(2)连接的毛细管(1)来把微量液体涂覆到一个载体(13)上的装置，其特征为，软输入管(2)配置了两个相互可独立操作的装置(4，5)来改变该输入管(2)的横截面，且配置了一个锤(6)来朝该输入管(2)作用一个冲力，该锤引起输入管(2)体积变化的操作行程是可调的。
15.用于涂覆微量液体的吸管尖(1)的制造方法，其特征为，用一种热源加热玻璃毛细管的一端来产生一个窄的喷嘴。
16.按权利要求15的方法，其特征为，为了限制热输入，只在毛细管(1)的最外端上用一个热屏蔽。
全文摘要
本发明涉及一种用一个与软输入管(2)连接的吸管尖(1)来把微量液体涂覆到一个载体(13)上的方法。为了吸入液量,在输入管(2)中产生体积增大,并为了涂覆液滴(23),在该输入管上引起一个冲力,该冲力传递到其中所含的液量上。
文档编号B01J19/00GK1373687SQ00809611
公开日2002年10月9日 申请日期2000年4月18日 优先权日1999年4月27日
发明者H·埃佩尔, S·埃米格, S·豪尔, W·维沙尔 申请人:Basf公司