专利名称：一种膦配体钌催化剂的制备及其在不对称还原中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种手性催化剂的制备方法及应用，特别是一种膦配体钌催化剂的制备方法及其在不对称还原中的应用。
(ニ)
背景技术：
近几十年来，不对称合成研究因其合成产物在医药、农药、材料等领域的重大价值而获得了迅速的发展。在众多不对称合成反应的研究中，对羰基化合物的不对称还原研究备受关注，它可以被用来从ー些非常简单的起始原料制备ー些重要的手性中间体，也能够在一些复杂天然产物的不对称合成中用来创造最初的手性中心。在对羰基化合物的不对称还原研究中，手性催化剂的研究是其中的热点之一。早期Noyori报道BINAP-Ru复合物用于不对称催化氢化还原酮(JACS，1988，110, 629)， 随后Noyori又开发出膦配体和手性胺与钌(Ru)的复合物应用于酮的不对称还原(JACS，1995，117，2675)，例如苯併咪唑的ニ胺体系(Org. Lett. , 2009, 11，907) , BINAP/IPHAN-钌复合物(Org Lett, 2010, 12，2280)。通过不对称还原氯酮制备的手性氯醇是重要的药物中间体(Chem. Rev. , 2006, 106, 2811)。Takayoshi等运用氢转移Rh催化剂不对称还原芳香氯酮得到氯醇(EP1346972A1), Pennington等报道了右旋甲基Bozphoz配体用于氯酮的还原(W0200601616A1)。目前手性膦配体的过渡金属催化剂用于不对称酮还原已成为合成手性醇最有效的方法之一。本发明合成了一种膦配体钌催化剂并将它们应用于制备抗艾滋病的蛋白水解酶抑制剂的中间体手性卤醇。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备膦配体(结构如式(I)所示)和该膦配体的钌催化齐IJ(结构如式(II)所示)的方法，以及该膦配体的钌催化剂在不对称还原中的应用。选用已经在市场上商业化或者容易制备的ニ茂铁为初始原料，经过多步反应制备膦配体，该膦配体和ニ氯苯基钌(II) ニ聚体在N，Nニ甲基甲酰胺中进ー步反应制备得到膦配体钌催化剂，通过该催化剂不对称还原卤酮制备手性卤醇。该方法原料易得，エ艺稳定，操作简单，对环境友好，适合放大生产，为制备膦配体和该膦配体钌催化剂以及应用该膦配体钌催化剂进行不对称还原提供了一种很好的思路和方法。
权利要求
1.ー种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于它包括以下两个步骤 A.选用ニ茂铁为初始原料，经过傅克酰化、还原、酷化、氨解、取代、置換、氨解、取代八个步骤，最終制备得到膦配体，结构式为
2.根据权利要求I所说的ー种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤A的具体制备步骤如下 (O傅克酰化向反应器中加入烃类溶剂和路易斯酸，降温至-i(Tio°c，滴加酰化试剂
3.根据权利要求2所说的ー种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤(I)中，ニ茂铁与烃类溶剂的用量比为lg/r6mL，ニ茂铁与路易斯酸的摩尔比为1.0:1. 2^1. 5，ニ茂铁与酰化试剂的摩尔比为I. 0:1. 2^1. 5，ニ茂铁与稀释酰化试剂的烃类溶剂的用量比为IgATSmL, ニ茂铁与溶解ニ茂铁的烃类溶剂的用量比为lg/r6mL，ニ茂铁与冰水的用量比为IgATlOmL, ニ茂铁与萃取的烃类溶剂的用量比为lg/r6mL ;烃类溶剂为ニ氯甲烷、ニ氯こ烷、ニ硫化碳、石油醚、甲苯或ニ甲苯，优选为ニ氯甲烷；路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、ニ氯化锌、四氯化锡、硫酸、多聚磷酸、硼酸或甲基磺酸，优选为三氯化招。
4.根据权利要求2所说的ー种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤(2)中，步骤(I)所得产品与醚类或烃类溶剂的用量比为IgATSmL,步骤(I)所得产品与恶唑硼烷类催化剂的摩尔比为I. 0:0. 06、. 08，步骤(I)所得产品与硼烷类还原剂的摩尔比为I. O: I. (Tl. 2，步骤(I)所得产品与溶解步骤(I)所得产品的醚类或烃类溶剂的用量比为lg/iri6mL，步骤(I)所得产品与甲醇的用量比为lg/0. 5^0. 8mL，步骤(I)所得产品与饱和氯化铵溶液用量比为lg/2(T25mL，步骤(I)所得产品与萃取用的醚类或烃类溶剂的用量比为lg/2(T25mL ;醚类溶剂为こ醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，优选为四氢呋喃；烃类溶剂为ニ氯甲烷或甲苯，优选为ニ氯甲烷；恶唑硼烷类催化剂为IM的(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷或(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液，优选为IM的(R)_2_甲基-CBS-恶唑硼烷甲苯溶液；硼烷类还原剂为硼烷四氢呋喃溶液或硼烷ニ甲硫醚复合物，优选为硼烷ニ甲硫醚复合物。
5.根据权利要求2所说的ー种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤(3)中，步骤(2)所得产品与反应溶剂的用量比为IgATSmL,步骤(2)所得产品与碱的摩尔比为I. 0:4. (Γ4. 5，步骤(2)所得产品与酯化试剂的摩尔比为I. 0:2. 5^3. 5，步骤(2)所得产品与饱和氯化铵溶液的用量比为IgATSmL,步骤(2)所得产品与萃取的酯类溶剂的用量比为lg/8 12mL;反应溶剂为ニ氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或吡唆，优选为吡啶；碱为吡啶、三こ胺、N，N- ニ异丙基こ胺或4- (N, N- ニ甲氨基)吡啶，优选为吡啶；酯化试剂为こ酰氯或こ酸酐，优选为こ酸酐；酯类溶剂为こ酸こ酷、こ酸正丙酯或こ酸异丙酷，优选为こ酸こ酷。
6.根据权利要求2所说的ー种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤(4)中，步骤(3)所得产品与醇类溶剂的用量比为lg/8 12mL，步骤(3)所得产品与ニ甲胺的摩尔比为I. 0:10. (Γ12. 0，步骤(3)所得产品与饱和氯化铵溶液的用量比为lg/8 12mL，步骤(3)所得产品与萃取的醚类或酯类溶剂的用量比为lg/iri6mL;醇类溶剂为甲醇、こ醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，优选为甲醇；醚类溶剂为甲基叔丁基醚或四氢呋喃，优选为甲基叔丁基醚；酯类溶剂为こ酸こ酯或こ酸异丙酯，优选こ酸异丙酷。
7.根据权利要求2所说的ー种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤(5)中，步骤(4)所得产品与醚类溶剂的用量比为lg/8 12mL，步骤(4)所得产品与正丁基锂的摩尔比为I. O: I. 5 2. O，步骤(4)所得产品与ニ芳香烃基氯化膦的摩尔比为I.O: I. 5 2. O，步骤(4)所得产品与饱和碳酸氢钠溶液的用量比为lg/8 12mL，步骤(4)所得产品与萃取的醚类或酯类溶剂的用量比为lg/2r26mL ;醚类溶剂为こ醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，优选为甲基叔丁基醚；酯类溶剂こ酸こ酯或こ酸异丙酯，优选为こ酸异丙酷。
8.根据权利要求2所说的ー种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤(6)中，步骤(5)所得产品与こ酸酐的摩尔比为1.0:3.(Γ3.3。
9.根据权利要求2所说的ー种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤(7)中，步骤(6)所得反应体系与胺NH2R4的摩尔比为1.0:14.(Γ18. 0，步骤(6)所得反应体系与醇类溶剂的用量比为lg/6 8mL;醇类溶剂为甲醇、こ醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，优选为异丙醇。
10.根据权利要求2所说的ー种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤(8)中，步骤(7)所得产品与酯类或醚类溶剂的用量比为lg/l(Tl2mL，步骤(7)所得产品与三こ胺的摩尔比为1.0:2. (Γ2. 5，步骤(7)所得产品与ニ芳香烃基氯化膦的摩尔比为1.0:1. 2^1. 5，步骤(7)所得产品与烃类溶剂的用量比为IgATlOmL ;酯类溶剂为こ酸こ酯或こ酸异丙酷，优选为こ酸こ酯；醚类溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，优选为四氢呋喃；烃类溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷或石油醚，优选为环己烷。
11.根据权利要求2所说的ー种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤(2) (8)中，各化合物的构型与步骤(2)中的恶唑硼烷类催化剂的构型一致。
12.根据权利要求I所说的ー种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤B的具体制备步骤如下 向反应器中加入步骤A制备得到的膦配体和ニ氯苯基钌(II) ニ聚体，氮气置换1(Γ15次，向体系加入除氧后的N，N ニ甲基甲酰胺，升温至9(T110°C，保温Γ5小时，体系于8(T110°C以下减压浓缩，除N，N ニ甲基甲酰胺，浓缩毕得膦配体钌催化剂
13.根据权利要求12所说的ー种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的ニ氯苯基钌(II) ニ聚体与N，N ニ甲基甲酰胺的用量比为lg/80 120mL。
14.根据权利要求12所说的ー种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的膦配体钌催化剂的构型与步骤A制备得到的膦配体的构型一致。
15.ー种上述膦配体钌催化剂在不对称还原中的应用，选用步骤B制备得到的膦配 O体钌催化剂，将卤酮还原为手性卤醇，其中卤酮的结构式分别为
16.根据权利要求15所说的ー种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的ー种膦配体钌催化剂在不对称还原中的应用的具体制备步骤如下 向反应器中依次加入卤酮，步骤B制备得到的膦配体钌催化剂和烃类或醇类溶剂，氮气置换1(Γ15次后，向体系通入氢气至压カ为I. O 2. OMPa,并控制反应温度为4(T60°C，保持该压カ和温度1(Γ40小时至反应完全，反应毕，体系减压浓缩得粗品，用烃类溶剂重结晶得还原产物手性卤醇，HPLC纯度为99. 09Γ99. 6%, ee值为98. 5% 99. 5%,收率为86% 88% ；其中，卤酮与膦配体钌催化剂的质量比为I. 0:0. 00Γ0. 005，卤酮与烃类或醇类溶剂的用量比为lg/l(T20mL，卤酮与重结晶用烃类溶剂的用量比为lg/3 8mL。
17.根据权利要求16所说的ー种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的卤酮与膦配体钌催化剂的质量比为1.0:0. 002、. 003，卤酮与烃类或醇类溶剂的用量比为.lg/iri8mL,卤酮与重结晶的烃类溶剂的用量比为lg/5飞mL。
18.根据权利要求16所说的ー种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的烃类溶剂为ニ氯甲烷，醇类溶剂こ醇、异丙醇或正丁醇，优选为正丁醇；重结晶用烃类溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷或石油醚，优选为正己烷。
19.根据权利要求16所说的ー种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的还原产物手性卤醇的构型与步骤B制备得到的膦配体钌催化剂构型一致。
全文摘要
本发明公开了一种膦配体钌催化剂的制备及其在不对称还原中的应用。选用已经在市场上商业化或者容易制备的二茂铁为初始原料，经过多步反应制备膦配体，该膦配体和二氯苯基钌(II)二聚体在N，N二甲基甲酰胺中进一步反应制备得到膦配体钌催化剂，通过该催化剂不对称还原卤酮制备手性卤醇。该方法原料易得，工艺稳定，操作简单，对环境友好，适合放大生产，为制备膦配体和该膦配体钌催化剂以及应用该膦配体钌催化剂进行不对称还原提供了一种很好的思路和方法。
文档编号B01J31/24GK102688779SQ20121018715
公开日2012年9月26日 申请日期2012年6月8日 优先权日2012年6月8日
发明者洪浩, 郑长胜 申请人:凯莱英医药化学(阜新)技术有限公司, 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司, 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司, 吉林凯莱英医药化学有限公司, 天津凯莱英制药有限公司