专利名称：一种新型内毒素特异吸附的血液净化材料及其制备方法
技术领域：
本发明属于血液净化技术领域，具体的说，涉及一种新型内毒素特异吸附的血液净化材料及其制备方法。
背景技术：
医学研究表明血液中内毒素(LPS)水平与癌症、急性炎症、创伤、烧伤等疾病所引起的多脏器衰竭(MODS)及全身炎症反应(SIRS)等病症有密切关系，是导致内毒素血症的主要原因[参见资料 OReillyM, Newcomb DE, Remick D, etal.Endotoxin sepsis and theprimrose path.Shock, 1999, 12(6):411-419.],由其诱发的内毒素血症的高发病率、高死亡率以及高治疗费用等问题，一直威胁着人类的健康并且带来较大的经济负担。在美国每年有50多万的内毒素血症患者，其中很大部分的患者因得不到有效及时的救治而死亡[参见资料 Keat G.0nga, Joshua M.Leland a, Kefeng Zenga, Gary Barrett a, MohammedZourob b,CraigA.Grimes.A rapid highly-sensitive endotoxin detection system.Biosensors and Bioelectronics, 2006 (21): 2270 - 2274.] 因此众多专家和学者试图找到一种安全有效去除患者体内内毒素达到治疗目的的方法具有重要及深远的意义。目前对于内毒素血症的治疗已经取得了一些进展，使用抗内毒素药物如抗生素、类脂A拮抗剂、抗内毒素抗体等能够直接或者间接影响内毒素分子的生物学效应，然而临床治疗上却没能取得较为鼓舞人心的结果。随着人们对内毒素致病机理及预防治疗方法研究的不断深入，利用现代医疗先进设备及技术，通过血液净化吸附疗法去除内毒素受到越来越多的关注，并成为医学、制药以及生物工程等领域的研究热点。在血液灌流技术中已有的吸附剂在吸附性能、安全性以及价格等方面还不能完全满足临床要求。日本早在二十世纪九十年代就将固定有PMB的血液灌流纤维柱应用于内毒素血症治疗[参见 资料:Chieko Mitaka, Makoto Tomita.PolymyxinB immobilizedfiber column hemoperfusion therapy for septicshock.Shock, 2011, 36(4):332-338.],临床上也取得了一定的成果，然而PMB本身具有神经毒性和肾毒性，并且用于固定配基的间隔臂在进行血液灌流时会造成血液中大量血浆蛋白的损失(参见资料:Wicks，1.P, etal.Bacteriallipopolysaccharide copurifies with plasmid DNA:1mplications foranimalmodels and human gene therapy.Hum.Gene.Ther, 1995，6:317-321.),因此设计高吸附量、高选择性内毒素吸附剂的同时，也要充分考虑到其使用时的生物相容性，尽量减少对血液环境中其它成分的非选择性吸附，研发出具有自主知识产权的吸附剂。然而如何提高吸附剂的吸附量、特异选择性及生物相容性，关键在于解决其载体的选择和制备、配基的选择以及它们之间的键连方式这三个方面的问题。现有技术的缺点:在血液灌流技术中已有的吸附剂在吸附性能、安全性以及价格等方面还不能完全满足临床要求，易产生毒性反应及过敏反应，与血液相容性低
发明内容
为解决以上技术问题，本发明的目的在于提供一种吸附性能强、安全性高、血液相容性高、不产生毒性反应及过敏反应和价格合理的新型内毒素特异吸附的血液净化材料及其制备方法。本发明目的是这样实现的:一种新型内毒素特异吸附的血液净化材料，其关键在于:由氯球、肝素和PMB配基连接组成；将所述氯球经乙二胺活化得到氨基化氯球(PS)，再引入所述肝素作为分子臂，最后通过戊二醛将所述PMB配基固定于肝素化氯球(ps-hep)表面，得到血液净化材料。氯球固定肝素分子臂和PMB配基的反应路线如
图1所示。利用肝素大分子良好的生物相容性以及具有多个天然活性基团的特性，将其作为分子臂引入氯甲基化聚苯乙烯-二乙苯烯树脂(简称氯球)，通过化学放大固定特异吸附LPS的PMB配基，充分发挥肝素大分子空间结构效应及生物学效应，并且使得PMB与LPS分子活性基团Lipid A中负电荷的磷酸基团发生强亲和力吸附作用，制备出特异吸附内毒素的吸附剂，探讨该吸附剂对LPS选择吸附性能、血液相容性以及在血液灌流治疗内毒素血症方面的潜能和意义。一种所述新型内毒素特异吸附的血液净化材料的制备方法，其关键在于由以下步骤组成:(I)氯球载体的氨基化:a、氯球活化前处理:使用无水乙醇与蒸馏水交替洗涤数次，去除生产中残留的有机或者无机杂质；用抽滤装置抽干备用；b、取I 20g备用氯球于40 200mll,4_ 二氧六环溶液中溶胀I 5h ;C、将上述氯球和1，4 - 二氧六环的混合溶液转移至250ml三口烧瓶中；I 20gNa0H、0.1 5g四丁基溴化铵(TBAB)溶于10 IOOml蒸馏水后加入反应体系；d、向反应体系中加入50 IOOml乙二胺，反应混合物于50 90°C搅拌反应I IOh ；e、产物经过滤后，使用无水乙醇及蒸馏水交替洗涤至中性，得到氨基化氯球(ps)，真空干燥后备用；反应过程如下:
权利要求
1.一种新型内毒素特异吸附的血液净化材料，其特征在于:由氯球、肝素和PMB配基连接组成；将所述氯球经乙二胺活化得到氨基化氯球，再引入所述肝素作为分子臂，最后通过戊二醛将所述PMB配基固定于肝素化氯球表面，得到血液净化材料PMB吸附剂。
2.—种权利要求1所述新型内毒素特异吸附的血液净化材料的制备方法，其特征在于由以下步骤组成: (1)氯球载体的氨基化: a、氯球活化前处理:使用无水乙醇与蒸馏水交替洗涤数次，去除生产中残留的有机或者无机杂质；用抽滤装置抽干备用； b、取I 20g备用氯球于40 200mll,4-二氧六环溶液中溶胀I 5h ; C、将上述氯球和1，4- 二氧六环的混合溶液转移至250ml三口烧瓶中；1 20gNa0H、.0.1 5g四丁基溴化铵溶于10 IOOml蒸懼水后加入反应体系； d、向反应体系中加入50 IOOml乙二胺，反应混合物于50 90°C搅拌反应I IOh; e、产物经过滤后，使用无水乙醇及蒸馏水交替洗涤至中性，得到氨基化氯球，真空干燥后备用; 反应过程如下:
全文摘要
本发明公开了一种新型内毒素特异吸附的血液净化材料及其制备方法，其中一种新型内毒素特异吸附的血液净化材料，其特征在于由氯球、肝素和PMB配基连接组成；将所述氯球经乙二胺活化得到氨基化氯球，再引入所述肝素作为分子臂，最后将所述PMB配基固定于肝素化氯球表面，得到PMB吸附剂；其中一种新型内毒素特异吸附的血液净化材料的制备方法，其特征在于由以下步骤组成1、氯球载体的氨基化；2、肝素分子臂的连接；3、PMB配基的固定。本发明为一种新型内毒素特异吸附的血液净化材料，具有安全性高，不产生毒性反应及过敏反应，与血液相容性高，PMB吸附剂对LPS具有良好的吸附效率和选择吸附性能，具有一定的临床使用价值。
文档编号B01J20/30GK103252217SQ201310150208
公开日2013年8月21日 申请日期2013年4月27日 优先权日2013年4月27日
发明者王翔, 杨力, 王菲菲, 靳欣欣, 罗章凯, 张文 申请人:重庆大学, 重庆希尔康血液净化器材研发有限公司