专利名称：用于制备ace抑制剂的次膦酸和中间体的制备方法
一种制备式Ⅰ所示次膦酸化合物及其盐和立体异构体的方法，该类化合物用于制备某些血管紧张素转化酶抑制剂，如授予(Petrillo)的美国专利4，337，201号所述。另外还包括下文所述新的中间体。式Ⅰ为
式中R1是低级烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基烷基;
R2是氢，低级烷基或芳烷基;
X是氢，低级烷基或苯基;
y是氢，低级烷基，苯基或烷氧基，或者X和Y一起是-(CH2)2-，-(CH2)3-，-CH＝CH-，或
;和n是0或1。
按照本发明，提供了制备结构式ⅠA所示化合物及其盐和所有立体异构体的方法，式ⅠA为
式中R1是低级烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基烷基;
R2是氢，低级烷基或芳烷基;
X是氢，低级烷基或苯基;
y是氢，低级烷基，苯基或烷氧基，或者X和Y一起表示-(CH2)2-，-(CH2)3-，-CH＝CH-或
，和n是0或1，该方法包括下列步骤在有机碱存在下，式Ⅱ结构次膦酸酯与式Ⅲ结构囟代酯反应，生成式Ⅳ结构次膦酸酯，式Ⅱ为
式中R3是易氢解基团，具体是苄基或取代苄基，例如，
(式中R′3是在邻-，间-或对位取代的烷基，烷氧基，烷酰基，苯基或二烷基氨基)，式Ⅲ为
式中Hal是Cl或Br，X和y定义如前。式Ⅳ为
在氢化催化剂存在下(如钯-炭或其他常用的钯催化剂)用氢处理，将式Ⅳ次膦酸酯氢解，得到一对式ⅠA′结构化合物的外消旋混合物(或者是两个非对映异构体的混合物，ⅠA为
即，下列异构体的混合物B-异构体(ⅠA)
A-异构体(ⅠB)
C-异构体(ⅠC)
D-异构体(ⅠD)
通过用乙酸异丁基酯或甲基异丁基酮重结晶，分出ⅠA和ⅠB的外消旋混合物，ⅠA为
通过用析分剂，例如，L-辛可尼定或其他惯用的析分剂(旋光活性胺)，拆分该外消旋混合物，可以得到式Ⅴ结构的经过拆分的盐
Ⅴ·拆分剂可以用强酸或酸式盐(例如，硫酸氢钾，盐酸，或硫酸)处理经过拆分的盐Ⅱ，如
ⅤA·辛可尼定由此得到酸式ⅠA。
次膦酸酯Ⅲ与囟代酯Ⅲ的反应可以在有机溶剂中，并在有机碱的存在下进行，有机碱包括三乙胺，吡啶，三丙胺，二氮杂双环十一碳烯(DBU)，或任何其他普通的有机碱，但最好是三乙胺;有机溶剂包括甲苯，氯仿，乙腈，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃或二噁烷，但最好是甲苯;还可以任意地加入催化剂，例如，硫酸四丁铵和碘化钠。
所使用的次膦酸酯Ⅱ与囟代酯Ⅲ的摩尔比应该在约0.1∶1至约1∶1之间，但最好是约0.2∶1至约0.3∶1，Ⅱ与Ⅲ的反应温度应在约50至约130℃之间，反应时间应在约2至约12小时。
采用下述方法拆分外消旋混合物(ⅠA-ⅠB)，(由酯Ⅳ经氢解，继之经梯度结晶制得)，即在惰性有机溶剂中用拆分剂处理ⅠA和ⅠB的外消旋混合物，所说拆分剂包括L-辛可尼定或其他旋光活性胺，但最好是L-辛可尼定，所说溶剂包括乙酸乙酯，乙醇，或四氢呋喃，但最好是乙酸乙酯。进行上述反应的温度为约25至约80℃之间，反应时间为约2至约12小时，所用拆分剂与ⅠA和ⅠB外消旋混合物的摩尔比为约2∶1至约0.2∶1，但最好是约1∶1至约0.5∶1。
包括其所有立体异构体(例如，ⅣA，如，ⅣA′，)在内的中间体Ⅴ，和包括其所有立体异构体(例如，ⅠA，如ⅠA′)在内的中间体ⅠA′，以及中间体Ⅴ·拆分剂(例如，ⅤA·辛可尼定，如ⅤA′·辛可尼定)均是新化合物，它们的结构式如下
用作起始原料的Ⅱ式次膦酯是已知化合物
该化合物可按美国专利4，602，092号所述方法制备苄基酯可按美国专利4，602，092号中实施例1所述方法制备。
另外，通过将式ⅣA结构次膦酸化合物酯化，也可制得次膦酸酯Ⅱ，式ⅣA为
具体方法为(a)用醇(如甲醇或乙醇或苄醇，但最好是苄醇)处理式11A次膦酸化合物，反应温度为约25至约130℃，反应时间为约2至约10小时，或者(b)在碱存在下，于有机溶剂中，用氯甲酸烷基酯处理式11A次膦酸化合物，所说氯甲酸烷基酯包括氯甲酸乙酯或甲酯，或氯甲酸芳烷基酯，如氯甲酸苄基酯，但最好是氯甲酸苄基酯，所说碱包括三乙胺，吡啶或N，N-二乙胺，所说有机溶剂包括甲苯，四氢呋喃或二噁烷，上述反应(b)的反应温度为约-30℃至约30℃，反应时间为约1至约4小时。
就进行上述反应(a)或(b)而言，所使用的式11A次膦酸化合物与醇或氯甲酸酯化合物之摩尔比应为约0.2∶1至约1∶1，最好是约0.5∶1至1∶1。
贯穿于本说明书中所采用的术语“芳基”，无论其本身还是作为大基团的部分，意指苯基或萘基，或者是由下述基团取代的苯基或萘基囟素，烷基，烷氧基，烷硫基，羟基，烷酰基，硝基，氨基，二烷基氨基，或三氟甲基。优选者是苯基或单取代苯基，最佳者是苯基。
贯穿于本说明书中所采用的术语“烷基”或“低级烷基”，无论其本身还是作为大基团的部分，意指含有1至10个碳原子的基团，并且该基团可以含有1或2个囟素(Cl，I，Br或CF3)，低级烷氧基，芳基或环烷基取代基。优选者是含1至4个碳原子的烷基。
贯穿于本说明书中所采用的术语“环烷基”，无论其本身还是作为大基团的部分，意指含有3至7个碳原子的基团，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。
贯穿于本说明书中所采用的术语“烷氧基”或“烷硫基”，无论其本身还是作为大基团的部分，意指含1至8个碳原子的基团，优选者是含1至3个碳原子的烷氧基或烷硫基。
贯穿于本说明书中所采用的术语“芳烷基”或“环烷基烷基，无论其本身还是作为大基团的部分，意指定义如前的，含有“芳基”或“环烷基”取代基的“烷基”。
如美国专利4，337，201号所公开的，式ⅠA次膦酸化合物可用于制备ACE抑制剂，例如，在偶合剂和致活剂以及碱的存在下，式ⅠA次膦酸，如ⅠA′，与式Ⅷ结构化合物或其游离氨基酸反应，并从该反应混合物中回收所期产物，由此制得式Ⅶ化合物，式Ⅶ为
所说偶合剂包括N，N′-二环己基碳化二亚胺，混合酐试剂，如新戊酰氯，羰基二咪唑或巯基苯并三唑或其他常用的偶合剂，所说活化剂包括N-羟基琥珀酰胺或羟基苯并三唑，所说的碱包括二异丙基乙胺或三乙胺。
在进行上述反应时，所采用的ⅠA′与Ⅷ的摩尔比为约0.5∶1至约2∶1，反应温度为约-20至约30℃，反应时间为约2至约12小时。
在实施本发明时，可用作起始原料的次膦酸酯包括，但不限于下列化合物
适用于本文的囟代酯Ⅲ包括但不限于下列化合物
下列实施例代表本发明的优选实施例。除另外说明外，所有温度均以摄氏温度表示。
实施例1[[2-甲基-1-(1-氧丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酸(异构体B)辛可尼定盐(1∶1)A.[羟基(4-苯基丁基)氧膦基]-乙酸苄基酯将三乙胺(3.2ml，0.022mole)加到4-苯基丁基次膦酸(2.0g，0.01mole)的氯仿 0ml)溶液中，将该混合物在冰浴中冷却至0℃，将氯代三甲基硅烷(2.8ml，0.022mole)滴加到上述溶液中，继之加入溴乙酸苄基酯(1.6ml，0.011mole)。去掉冰浴，并将该混合物在室温下搅拌5小时，然后倒入10%盐酸(30ml)和碎冰(20g)中。该混合物经在分液漏斗中振荡后，分出氯仿层，并用二氯甲烷(2×50ml)提取水层，合并提取液，并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂。将所得粗制粘油(3.5g)溶于30ml醚中，滴加己烷，得到一混浊溶液，将该混合物在室温下放置过夜使之完全结晶，在冰柜中冷却2小时，过滤，依次用己烷(50ml)，乙醚(50ml)，己烷(50ml)，乙醚(50ml)将固体充房洗涤，将该固体真空干燥，得到2.48g(71%)题目化合物，m.p.68-70℃，TLC(硅胶)CH2Cl2∶MeOH∶HOAc(20∶1∶1)在R0.25处显示单斑点。
元素分析C19H23O4P计算值C，65.88;H，6.69;P.8.94;
实验值C，65.88;H，6.77;P.8.5。
B.[[2-甲基-1-(1-氧丙氧基)丙氧氧](4-苯基丁基)氧膦基]乙酸苄基酯。
将50g(0.14mole)前文A中制得的酯化合物溶于300ml无水CHCl3中，并用28.6g(0.28mole)Et3N，35.6g(0.21mole)丙酸1-氯异丁基酯，12.0g(0.035mole)(n-Bu)4NHSO4，5.3g(0.035mole)NaI处理该溶液。
搅拌上述混合物，并加热使之温和回流20小时，然后冷却，真空蒸除溶剂。将油状残留物溶于150ml乙醚中，并用150ml H2O洗涤。用150ml乙醚(4X)提取水洗液。合并醚溶液，依次用5%NaHCO3(3×150ml)，10% NaHSO4和盐水洗涤。经干燥(MgSO4)后，真空蒸掉乙醚，得到57.0G(83%)粗制油状产物。
元素分析C26H35O6P
计算值C，65.80;H，7.43，实验值C，64.56;H，7.40C.[[2-甲基-1-(1-氧丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酸(外消旋混合物对或非对映异构体混合物)将前文B中制得的化合物57.0g(0.12mole)溶于300ml乙酸乙酯中，用3.0g10%pd/c处理之，并在Parr装置中(45psi)氢化4小时。该混合物通过Hyflo过滤，并用5%NaHCO3(3×150ml)提取该溶液。用醚洗涤该水提取液，冷至5℃，用36ml HOAc处理。用乙酸乙酯(2×200ml)提取该产物，干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂。将残留物溶于300ml甲苯中，真空蒸除溶剂，除去最后痕量的HOAc。室温下放置，该油状残留物变为半固体，得量为39.8g(按A酯计算，收率为72%)。
元素分析C19H29O6P计算值C，59.36;H，7.60，实验值C，59.30;H，7.62。
D.[[2-甲基-1-(1-氧丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酸(A/B异构体，外消旋混合物)。
将前文C中制得的化合物混合物10.0g(0.026mole)悬浮于50ml异丙醚中，将该悬浮液猛烈地搅拌15分钟，然后于5℃放置20小时。
滤出无色产物，用少量冷异丙醚洗涤，得到5.0gA/B异构体，m.p.87-89°。真空蒸发滤液，并留作分离C/D异构体。
将上述物质溶于110ml热异丙醚中，通过热玻璃漏斗(玻璃棉)过滤，冷却溶液，得到4.6g(92%)所期产物，m.mp.90-92°。
E.[[2-甲基-1-(1-氧丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酸(拆分异构体B)辛可尼定盐(1∶1)猛烈搅拌980g(3.33mol)L-辛可尼定于6升乙酸乙酯的悬浮液，并将温度维持在45℃，在此条件下，逐步加入1275.5g(3.33mol)前文D中A/B异构体混合物，然后再连续搅拌2.5小时，同时将形成的盐悬浮液渐热到70℃，此时形成完全溶液。经过滤(Hyflo)除去少量的不溶性物质，并将该溶液接种，冷却。过滤分离结晶产物，用1200ml乙酸乙酯/异丙醚(1∶1)洗涤，真空干燥，得到1897.2g富B-异构体的辛可尼定盐，m.p.106-109℃，[α]D＝-59.3°(C＝1，甲醇)，[α]365＝-237.6°(c＝1，甲醇)。将该物质与136.8g以类似方法制得的物质(由0.412mol前文D中A/B异构体制得)混合，将混合后的所有物质(2014g)用10.18升煮沸乙酸乙酯重结晶，过滤，用1500ml与前面所使用的同一溶剂混合物洗涤，真空干燥，得到1162g(92%)题目B-异构体辛可尼定盐，m.p.120-122℃(分解)，[α]D＝-45.2°(C＝1，甲醇)，[α]365＝-185.5°(C＝1，甲醇)。
将样品(10g)再用乙腈重结晶两次，用乙酸乙酯重结晶三次，得到盐，m.p.125-126℃(分解)，[α]D＝-42.2°，[α]360＝-178.8°，Rf0.38)SiO2-CHCl3/MeoH，1∶9)。
元素分析C19H29OP·C19H22N2O计算值C，67.23;H，7.57;N，4.13;
实验值C，67.17;H，7.62;N，4.14。
实施例2[[2-甲基-1-(1-氧丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酸A.[羟基(4-苯基丁基)氧膦基]乙酸苄基酯将[羟基-(4-苯基丁基)氧膦基]乙酸(按美国专利4，602，092实施例23所述方法制得)(422.5g，1.65mole)溶于四氢呋喃(4700ml，经矾土纯化)中，充分搅拌，并将温度维持在-5℃至-10℃，然后逐步加入三乙胺(290ml，2.08mole)。继之滴加氯甲酸苄基酯(275ml，1.93mole)的纯化四氢呋喃(1320ml)溶液。撤去冷浴后，继续搅拌3小时。此后，将该反应混合物过滤。用乙酸乙酯(2×1000ml)洗涤固体。合并滤液，真空浓缩。将所得残留物溶于乙酸乙酯(4000ml)中，依次用水(2×1000ml)2.5%盐酸(2×600ml)，盐水(2×1000ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用乙醚/己烷(1∶1)(2×500ml)研究残残留物，过滤收集产物，在玻璃滤板上用乙醚/己烷(1∶1)洗涤固体，然后于30℃真空干燥过夜，得到509g无色结晶产物，m.p.68-70℃。
元素分析C19H23O4P计算值C，65.89;H，6.69;P，8.94;
实验值C，65.80;H，6.80;P，9.10。
B.丙酸1-氯异丁基酯将氯化锌(7.4g)加到猛列搅拌，冰冷却的丙酰氯(140g，14.8mole)·氯仿(经3A分子筛干燥)(3000ml)溶液中，继之滴加异丁醛(1132g，14.8mole)(放热)，滴加速度应使反应温度保持在25℃(3小时)。
在不间断冰浴冷却的条件下，将该反应混合物再搅拌30分钟。然后撤去冰浴，并连续搅拌1小时。然后依次用水(3×1500ml)洗涤反应混合物，经硫酸镁干燥后，将有机层过滤，真空浓缩。残留油状经蒸馏得到2269g无色液体，b.p.46-48℃(4.5mm)。
C.[[2-甲基-1-(1-氧丙氧基)丙氧基)(4-苯基丁基)氧膦基)乙酸。
将实施例1第E部所制得的盐(406.8g，0.6mole)悬浮于乙酸乙酯(4800ml)和水(2700ml)的混合物中，搅拌下滴加硫酸氢钾(180g)水(700ml)溶液(pH＝2.3)。分离有机层，用盐水(1×1000ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥(2小时)。合并后的水层用乙酸乙酯(3×1500ml)再提取，并按上述操作处理提取液。将合并后的乙酸乙酯洗液过滤，真空浓缩。残留物与甲苯(3×1300ml)共沸，然后真空干燥3天，得到230.4g题目游离酸。
实施例3(4-苯基丁基)氧膦基]乙酰基]-L-脯氨酸单钠盐(异构体B)在冰/丙酮浴欣淙从上铝形镏首槌傻慕椿旌衔 实施例2酸(经室温下真空干燥72小时)(230.4g，0.6mole)，羟基苯并三唑水合物(经80℃真空干燥24小时)(101.1g，0.66moles)，Burdick&Jackson二氯甲烷(经分子筛干燥)(6升)。然后用N，N-二环己基碳化二亚胺(DCC)(136g，0.66mole)处理上述混合物。将该混合物温热至室温，搅拌3小时。然后在冰/丙酮中冷却该混合物，并用反-4-环己基-1-脯氨酸盐酸盐(154.2g，0.66mole)处理之，继之加入二异丙基乙胺(170.7g，1.32mole)。将该反应混合物在室温搅拌18小时。然后将该混合物冷却，用水(1升)处理，真空浓缩除去二氯甲烷。用乙醚(3600ml)和水(3600ml)稀释残余物，过滤。用10%的盐酸将滤液调至pH-1.8。分离醚层，用乙酸乙酯(3×2升)洗涤水层。合并有机层，依次用5%KHSO4(3×1升)，水(3×1升)，盐水(1升)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到398.9g粗产品。
将该粗产品溶于丙酮(4393ml)中，用2-乙基己酸钠(117.3g)的丙酮(1468ml)溶液处理，然后在室温搅拌过夜。过滤收集所得沉淀，用丙酮(3×400ml)和己烷(1升)洗涤，然后真空干燥，得到产品277g，m.p.195-196℃[α]D＝-5.1(meOH，C＝2)HI＝99.8%，未发现异构体“A”。
合并分四批偶合反应而得到的产物，由此得到所有题目产物，并通过采用实施例2酸使所形成的钠盐沉出(四步分别为38.4g，115g，230g，230g)。合并四步偶合反应所得固体，并将其置于4000ml异丙醇(预热至40℃)中再浆化，然后在40℃猛烈搅拌15分钟。将该浆状物冷至室温，过滤，该过滤过程非常缓慢，几乎需要6小时。该滤饼再先后用异丙醇和乙醚洗涤。该固体于室温下真空干燥，得到710g题目产物。m.p.195-196℃。[α]D＝-5.1°(MeOH，C＝2)HI＝99.9，未见异构体“A”。
实施例4[羟基(4-苯基丁基)氧膦基]乙酸苄基酯在18.75ml甲苯中混合[羟基-(4-苯基丁基)氧膦基]乙酸(5g)，苄醇(2.21g)，催化量的对甲苯磺酸(44mg)。将该混合物加热至回流(+108℃)，维持回流，直到HPLC分析表明不再消耗起始酸为止(约7小时)。将在该反应过程中产生的水滞留于回流系统的支路。反应完全后，如起始酸稍有变色(棕黄色)，可于80℃至90℃在该混合物中加入DARCOG-60(2.2g，按起始酸计算，4.5wt%)。在结晶前，从混合物中滤除DA-RCO。
将澄清的反应溶液冷却至60℃，加入戊烷(19.53ml)，使其结晶。将该反应物冷至结晶温度(25℃至29℃)，并在该温度下至少保温90分钟。将所得浆状物冷至0℃至5℃，过滤前在该温度下至少保温2小时。用3×0.5滤饼体积的己烷/甲苯(2∶1V/V)洗涤滤饼，真空下于40℃干燥该结晶产物，直到残留溶剂低于0.5wt%。
这一方法的收率约为88M%。
如果需要将题目化合物进行重结晶，在55℃至60℃，将其溶于10ml甲基异丁基酮中。将该溶液净化过滤，然后冷却至25℃至30℃，以使题目酸化合物结晶。然后将该浆状物冷却至0℃至5℃过滤。用2×0.5滤饼体积的冷(0℃至5℃)甲基·异丁基酮洗涤滤饼。真空下，于35℃干燥产物，直到残留溶剂完全消失为止。
实施例5[[2-甲基-1-(1-氧丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酸。
在12ml甲苯中，将4g实施例4化合物与2.34g三乙胺和3.80g实施例2B部分的酯一起回流(112℃)近8小时，形成题目酸的苄基酯。冷却后，滤掉三乙胺盐酸盐，用氢和0.2g5%(50%水湿剂)钯-炭处理该富甲苯滤液，借以使该苄基酯去保护。
滤出催化剂后，将产品萃取入16ml5%碳酸氢钠溶液中。用近1.32ml浓盐酸将该水溶液酸化至pH3.0，然后将该产物萃取入16ml乙酸异丁酯(IBA)中。通过浓缩和冷却IBA，分离湿结晶固体状题目酸(IA/IB)异构体对)。
该湿滤饼在甲基·异丁基酮(MIBK)中重结晶，得到含0.1%或更少IC/ID异构体对的产物(1.3g)。
权利要求
1.制甘絀A化合物及其盐和所有立体异构体的方法，
式中R1是低级烷基，芳基，芳烷基，7环烷基或环烷基烷基；R2是氢，低级烷基或芳烷基；X是氢，低级烷基，或苯基；Y是氢，低级烷基，苯基或烷氧基，或者X和Y一起为-(CH2)2-，-(CH2)3，-CH=CH-或
和n是0或1，该化合物是以其盐的形式Ⅴ制得的；
，Ⅴ·拆分剂式中R1，R2，n，X和y定义如前，该方法包括在有机碱存在下，式Ⅱ为次膦酸酯与式Ⅲ囟代酯反应，形成式Ⅳ次膦酸酯，式Ⅱ为
式中R3是易氢解基团，具体为苄基，
式中R′是烷基，烷氧基，烷酰基，苯基或二烷基氨基，式Ⅲ为
式中Hal是Cl或Br，X和Y定义如前，式Ⅳ为
通过在氢化催化剂存在下用氢处理该次膦酸酯使其氢解，形成式IA′化合物的外消旋混合物(非对映异构体混合物)对，式AI′为
将非对映异构体混合物分离成下列外消旋对
通过用拆分剂处理，拆分该外消旋混合物，形成式Ⅴ拆分后的盐
2.权利要求1所述方法，其中拆分剂是L-辛可尼定，R是芳烷基，R是氢，n是0，X是低级烷基，y是低级烷基。
3.权利要求2所述的方法，其中拆分后的盐的结构如下
4.权利要求1所述方法，其中囟代酯是
有机碱是三乙胺，并且该反应在甲苯中进行。
5.权利要求1所述方法，其中囟代酯是
该反应以氯仿作溶剂，三乙胺作有机碱，以及(n-C4H9)4NHSO4和NaI作催化剂。
6.权利要求1所述方法，其中将非对映异构体混合物重结晶，借以分离出外消旋混合物对。
7.制备式ⅠA化合物及其盐和所有立体异构体的方法，式ⅠA为
式中R1是低级烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基烷基;R2是氢，低级烷基或芳烷基;X是氢，低级烷基或苯基;Y是氢，低级烷基，苯基或烷氧基，或者X和Y一起表示-(CH2)-，-(CH2)3-，-CH＝CH-或
;和n是0或1，该方法包括用强酸或酸式盐处理式ⅤA盐
·辛可尼定 ⅤA
8.制备式Ⅱ化合物的方法，式Ⅱ为
式中R1是低级烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基烷基;R2是氢，低级烷基或芳烷基;R3是氢，低级烷基或芳烷基;n是0或1，该方法包括通过下述(a)或(b)法酯化式ⅣA次膦酸化合物，式ⅣA为
(a)在酸性催化剂存在下，用醇处理该次膦酸化合物，(b)在碱存在下，用氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳烷基酯处理该次膦酸化合物。
9.权利要求8所述的方法，其中所说醇是苄醇，或者所说氯甲酸芳烷基酯是氯甲酸苄基酯。
10.权利要求8所述方法，其中所说醇是苄醇，该酯化反应在甲苯和催化量的对甲基苯磺酸存在下进行，或者其中所说氯甲酸芳烷基酯是氯甲酸苄基酯，该酯化反应是在三乙胺存在下进行。
11.制备式Ⅶ化合物的方法，式Ⅶ为
该方法包括;在偶合剂，活化剂存在下，以及任意地在碱存在下，由式ⅠA′次膦酸与式Ⅷ或式Ⅷ′化合物反应，并从反应混合物中回收所期的化合物，式ⅠA′1为
式Ⅷ和Ⅷ′为
12.权利要求11所述方法，其中偶合剂是N，N-二环己基碳化亚胺，羰基二咪唑，巯基苯并三唑或新戊酰氯，所说活化剂是羟基苯并三唑，碱是二异丙基乙胺或三乙胺。
全文摘要
一种制备次膦酸化合物及其盐和立体异构体的方法。这类化合物用于制备某些血管紧张素转化酶抑制剂，这类化合物的结构式为(I)。
该方法包括下列步骤在有机碱存在下，式II结构的次膦酸酯与式III结构的卤代酯反应，形成式IV结构的次膦酸酯，将上述酯氢解，形式式I结构次膦酸非对映异构体混合物，经重结晶回收主要的外消旋混合物，然后用拆分剂，最好是L-辛可尼定，拆分该混合物，得到相应的经过拆分的盐，将后者酸化得到相应的酸。另外，还提供了前述酸式和盐式新中间体。
文档编号B01J23/44GK1032443SQ8810903
公开日1989年4月19日 申请日期1988年9月29日 优先权日1987年9月30日
发明者爱德华·W·彼得里洛, 唐纳德·S·卡兰·纽斯基, 约翰·K·托塔希尔, 詹姆斯·E·海克斯, 约翰·A·格罗索 申请人:E·R·斯奎布父子公司