专利名称：制备氨基芳基炔的方法
技术领域：
本发明总体上涉及制备氨基芳基炔。更具体地说，它涉及从氨基芳基卤和末端炔制备氨基芳基炔，并涉及适用于它们的制备的新型化合物。氨基苯基炔是药物活性化合物和炔端基聚合物的有价值的母体。尤其是，3-氨基苯乙炔被用作高性能聚酰亚胺树脂的封端剂。
Sabourin在Prepr.Div.Pet.Chem.，Am.Chem.Soc.，Vol.24，PP.233～239中公开了分别按两步和三步从3-溴硝基苯和2-甲基-3-丁炔-2-醇制备2-甲基-4-(3-氨基苯基)-3-丁炔-2-醇(一种氨基苯基炔)和3-氨基苯乙炔。在第一步中，在双(三苯膦)二氯化钯、另外的三苯膦和碘化亚铜于三乙胺溶剂中的催化剂体系存在下，在回流温度下将3-溴硝基苯和2-甲基-3-丁炔-2-醇反应而得2-甲基-4-(3-硝基苯基)-3-丁炔-2-醇。在第二步中，在Ru/Al2O3催化剂存在下，在异丙醇中氢化该硝基苯基炔而得2-甲基-4-(3-氨基苯基)-3-丁炔-2-醇。该文献声称，必须在计量点停止氢化反应，因为接着会发生三键的还原。在第三步，在氢氧化钠片的存在下，在甲苯中加热该氨基苯基炔，通过蒸馏除去丙酮联产品，得3-氨基苯乙炔。
该文献还公开了试图类似地用3-溴苯胺代替3-溴硝基苯与2-甲基-3-丁炔-2醇反应而直接获取2-甲基-4-(3-氨基苯基)-3-丁炔-2-醇，并报道了在直到约100℃的温度下，3-溴苯胺也不能以可感觉到的速度反应。
美国专利4,128,588和4,204,078(都有同一发明人Sabourin，还有Selwitz)也公开了从3-溴硝基苯和2-甲基-3-丁炔-2-醇制备2-甲基-4-(3-硝基苯基)-3-丁炔-2-醇。美国专利No.4,139,561和有机化学杂志(J.Org.Chem.)，vol.44(1979)，PP.1223～1236(都是Onopchenko与同一人Sabourin和Selwitz)也公开了通过用钌催化剂进行氢化从2-甲基-4-(3-硝基苯基)-3-丁炔-2-醇制备2-甲基-4-(3-氨基苯基)-3-丁炔-2-醇，及其随后向3-氨基苯乙炔的转化。该专利和杂志公开的内容都强调了在炔基存在下选择性地氢化硝基这个困难的课题。后来Onopchenko、Sabourin和Selwitz在美国专利4,215,226；4,216,341；4,219,679和刊物“有机化学杂志”，vol.44(1979)，PP.3671～3674中公开了应用其它氢化催化剂将2-甲基-4-(3-硝基苯基)-3-丁炔-2-醇氢化成2-甲基-4-(3-氨基苯基)-3-丁炔-2-醇。
合成通讯(Synlett)，1995，pp.1115～1116公开了在80℃下应用包括披钯碳、三苯膦和碘化亚铜的催化剂体系，在2.5当量碳酸钾(于1∶1的1,2-二甲氧基乙烷水中)的存在下从4-溴硝基苯和2-甲基-3-丁炔-2-醇高产率地制备2-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-丁炔-2-醇。该文献还公开了，应用相同的体系和相同的条件以78％的净产率(isolated yield)从3-碘苯胺(代替4-溴硝基苯)制备2-甲基-4-(3-氨基苯基)-3-丁炔-2-醇。该文献未公开类似地反应3-溴苯胺的任何尝试。
本发明的目的是提供一种经济上更可取的、行之有效的制备氨基苯基炔的方法。本发明的进一步目的是提供一种制备氨基苯基炔的方法，该方法避免了在炔基的存在下选择性地氢化硝基这一基本课题。本发明另一目的是提供一种从氨基苯基卤制备氨基苯基炔的方法。本发明涉及上述目的的一个或多个。通过认真阅读本说明书会使熟悉背景知识的本领域技术人员明白其它目的和优势。
概括地说，本发明提供了一种制备氨基芳基炔的方法，该方法包括在碱和包括钯催化剂与亚铜盐的催化剂体系存在下，将N-芳亚甲基氨基芳基卤与末端炔反应，生成一种新型N-芳亚甲基氨基芳基炔。该N-芳亚甲基氨基芳基炔可被水解而除去N-芳亚甲基并生成氨基芳基炔。于是，本发明提供了一种制备氨基苯基炔的实用方法，该方法包括在碱和包括钯催化剂与亚铜盐的催化剂体系存在下，将N-苯亚甲基氨基苯基卤与末端炔反应，生成一种新型N-苯亚甲基氨基苯基炔，再将该N-苯亚甲基氨基苯基炔水解成氨基苯基炔。N-苯亚甲基氨基苯基卤可容易地从相应的苯甲醛和相应的氨基苯基卤通过本领域中已知方法(一般在酸催化剂的存在下)制备。在本发明的一些实施方案中，N-苯亚甲基氨基苯基卤是在反应中通过苯甲醛、氨基苯基卤和酸催化剂提供的。于是，本发明提供了一种从氨基苯基卤制备氨基苯基炔的方法，该方法避免了将硝基苯基炔选择性氢化成氨基苯基炔这个基本课题。
从应用亚化学计量的量的苯甲醛(相对于氨基苯基卤)的实验中，意外地发现了混合物中残余的游离氨基苯基卤与生成的N-苯亚甲基氨基苯基卤也反应，生成氨基苯基炔与N-苯亚甲基氨基苯基炔的混合物。显然，亚化学计量的量的苯亚甲基催化了氨基苯基卤至氨基苯基炔的转化。不过不想受理论的束缚，这可解释如下在反应过程中，苯亚甲基从初始产物(N-苯亚甲基氨基苯基炔)被转移至未反应的游离氨基苯基卤，将它转化成更活泼的N-苯亚甲基氨基苯基卤。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种从3-氨基苯基卤制备3-氨基苯乙炔甲醇的方法，该方法包括在胺碱和包括含磷配位体的钯催化剂与卤化亚铜的催化剂体系存在下，将3-氨基苯基卤的N-苯亚甲基衍生物与α-羟基末端炔反应，再将生成的新型N-苯亚甲基3-氨基苯乙炔甲醇水解成3-氨基苯乙炔甲醇。任选地，将3-氨基苯基卤和N-苯亚甲基3-氨基苯基卤的混合物反应而提供3-氨基苯乙炔甲醇和相应的N-苯亚甲基氨基苯乙炔甲醇的混合物。3-氨基苯乙炔甲醇可通过本领域的已知方法转化成3-氨基苯乙炔。于是，本发明提供了从3-氨基苯基卤制备3-氨基苯乙炔的有效方法。
用于通过本发明制备氨基芳基炔的合适的原料和中间体是通常的氨基芳基卤、通常的芳基甲醛、通常的末端炔、通常的N-芳亚甲基氨基芳基卤和通常的N-芳亚甲基氨基芳基炔。所述N-芳亚甲基氨基芳基卤和N-芳亚甲基氨基芳基炔相对于碳-氮双键可以是顺式异构体或反式异构体，或其混合物。
氨基芳基卤、N-芳亚甲基氨基芳基卤、N-芳亚甲基氨基芳基炔和氨基芳基炔的合适的氨基芳基包括其中的芳环体系是碳环芳环体系、环体系中只有碳原子的那些，以及其中的芳环体系是杂环芳环体系、环体系中有一个或多个杂原子的那些。在所述氨基芳基中，典型的碳环芳环体系在芳环体系中有6～14个碳原子。优选的碳环芳环体系是苯基和取代苯基。在所述氨基芳基中，合适的杂环芳环体系在芳环体系中有5～13个原子(包括碳原子和一个或多个杂原子)。优选的杂原子是氧、硫和氮。典型的杂环芳环体系在芳环中有5或6个原子(包括选自氧、硫和氮的一个或多个杂原子)，其苯基稠合的衍生物，及其取代衍生物。在氨基芳基中，优选的杂环芳环体系实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，它们的苯基稠合的衍生物喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异氮杂茚基、及其取代的衍生物。
芳基甲醛、N-芳亚甲基氨基芳基卤和N-芳亚甲基氨基芳基炔的芳亚甲基合适的芳基包括具有上述适合氨基芳基的芳环体系的那些。(芳基甲醛是氧化芳亚甲基。例如，苯甲醛是氧化亚苄基，也是苯基甲醛，也是氧化苯亚甲基)。芳亚甲基中的芳环体系可以与所述氨基芳基中的芳环体系相同或不同。
要通过N-苯亚甲基氨基苯基卤制备氨基苯基炔，合适的原料和中间体是通常的氨基苯基卤、通常的苯甲醛类、通常的末端炔、通常的N-苯亚甲基氨基苯基卤和通常的N-苯亚甲基氨基苯基炔。合适的氨基苯基卤、苯甲醛类、末端炔、N-苯亚甲基氨基苯基卤和N-苯亚甲基氨基苯基炔包括分别具有结构式I、II、III、IV和V的那些。从这些合适的原料和中间体制备的氨基苯基炔具有结构式VI。
式I和IV中的X是卤素取代基，它选自氯、溴和碘，优选选自溴和碘，最优选的是溴。
式I、IV、V和VI中的Y是取代基，它选自不干扰本发明的反应化学的取代基。这些取代基是本领域技术人员已知的，并且可通过常规实验确定。合适的取代基实例包括氟、氯(假定X是溴或碘)、烷基(优选为C1～C12)、链烯基(优选为C1～C12)、炔基(优选为C1～C12)、烷氧基(优选为C1～C12)、酸基(优选为C1～C12)、芳基、芳氧基、杂芳基、OH、NO2、CN、COOH、SO2R、SOR、NH2、NH-烷基(优选为C1～C12)、N-二烷基(优选为C1～C12)、三卤甲基、NHCO-烷基(优选为C1～C8)、CONH-烷基(优选为C1～C4)、CON-二烷基(优选为C1～C4)、COO-烷基(优选为C1～C12)、CONH2、CO-烷基(优选为C1～C12)、NHCOH、NHCOO-烷基(优选为C1～C8)、CO-芳基、COO-芳基、CHCHCO2-烷基(优选为C1～C12)、CHCHCO2H、PO-二芳基和PO-二烷基(优选为C1～C8)。
式I、II、IV、V和VI中的下标“n”是0～4的整数，优选是0或1，最优选是0。当n＝0时，式中不存在取代基Y。当n大于1时，Y取代基可以相同或不同，并且被彼此独立地选择。
式II、IV和V中的Z定义如上所述Y那样。下标“m”是0～5的整数，优选是0或1，最优选是0。当m＝0时，式中不存在取代基Z。当m大于1时，Z取代基可以相同或不同，并且被彼此独立地选择。
所述N-苯亚甲基氨基苯基卤和N-苯亚甲基氨基苯基炔相对于碳-氮双键可以是反式异构体(如式IV和V中所示)或顺式异构体或其混合物。
式III、V和VI中的R是氢或不干扰本发明的反应化学的任意取代基。这些取代基是本领域技术人员已知的，并且可通过常规实验确定。合适的取代基实例包括烷基(优选是C1～C12)、链烯基(优选为C1～C12)、炔基(优选为C1～C12)、烷氧基(优选为C1～C12)、酸基(优选为C1～C12)、芳基、芳氧基、杂芳基、NH-烷基(优选为C1～C12)、N-二烷基(优选为C1～C12)、三卤甲基、NHCO-烷基(优选为C1～C8)、CONH-烷基(优选为C1～C4)、CON-二烷基(优选为C1～C4)、COO-烷基(优选为C1～C12)、CONH2、CO-烷基(优选为C1～C12)、NHCOH、NHCOO-烷基(优选为C1～C8)、CO-芳基、COO-芳基、CHCHCO2-烷基(优选为C1～C12)和羟烷基(优选为C1～C12)。
在一个优选的实施方案中，N-苯亚甲基氨基苯基卤(任选与另外的氨基苯基卤的混合物)与α-羟基末端炔反应而生成N-苯亚甲基氨基苯乙炔甲醇，并且最后生成氨基苯乙炔甲醇。α-羟基末端炔、N-苯亚甲基氨基苯乙炔甲醇和氨基苯乙炔甲醇中的R是式-C(OH)R′R″的α-羟烷基，分别如式VII、VIII和IX中所示。
式VIII和IX中的Y、n、Z和m如上述定义。
式VII、VIII和IX中的R′和R″可以相同或不同，并且如上述关于R的定义。优选的R′和R″独立地选自氢、具有1～4个碳原子的低级烷基、苯基、取代苯基；或者R′和R″与带有羟基的碳一起构成一个饱和的环烷基，优选是环己基或环戊基。
α-羟基末端炔的制备是本领域中熟知的。例如，可将乙炔与丙酮反应而生成2-甲基-3-丁炔-2-醇(也称为乙炔二甲基甲醇)，它是用于本发明方法中的优选的α-羟基末端炔。其它合适的α-羟基末端炔包括3-甲基-1-戊炔-3-醇、3-乙基-1-戊炔-3-醇、2-苯基-3-丁炔-2-醇、1-乙炔基-环己醇和1-乙炔基环戊醇。
在该方法的下列详细描述中，氨基苯基卤、苯甲醛、N-苯亚甲基氨基苯基卤、N-苯亚甲基氨基苯乙炔和氨基苯乙炔作为优选的实施方案被用于描述分别关于通常的氨基芳基卤、通常的芳基甲醛、通常的N-芳亚甲基氨基芳基卤、通常的N-芳亚甲基氨基芳基炔和通常的氨基芳基炔的方法。
N-苯亚甲基氨基苯基卤可通过本领域已知的关于从苯胺类和苯甲醛类(通常在酸催化剂的存在下)制备亚胺的方法来制备。N-苯亚甲基氨基苯基卤可以预先形成而提供给所述反应或者从苯甲醛、氨基苯基卤和酸催化剂的反应溶液中制备。对所述酸催化剂的性质和量没有严格规定，只要它能有效地生产所述N-苯亚甲基氨基苯基卤并且不干扰生成氨基苯乙炔的方法，它可通过常规实验来确定。商品化苯甲醛类通常含相应的苯甲酸杂质，在很多情况下，该苯甲酸就是催化N-苯亚甲基氨基苯基卤所需的全部酸。其它羧酸(例如乙酸)也构成有效的酸催化剂。也可应用氢卤酸和胺氢卤化物。还可应用固体酸(例如酸性树脂)。
当在反应溶液中形成时，苯甲醛与氨基苯基卤的摩尔比通常在0.01∶1～1.1∶1的范围内，优选在0.1∶1和1.0∶1的范围内。当应用1.0∶1或更大的摩尔比时，基本上全部氨基苯基卤被转化成N-苯亚甲基氨基苯基卤。当应用小于1.0∶1的摩尔比时，就生成N-苯亚甲基氨基苯基卤和游离氨基苯基卤的混合物。N-苯亚甲基氨基苯基卤和游离氨基苯基卤的混合物还可应用预先形成的N-苯亚甲基氨基苯基卤来生成。不管是应用预先形成的N-苯亚甲基氨基苯基卤制备的，还是应用苯甲醛制备的，这样的混合物中N-苯亚甲基氨基苯基卤与游离氨基苯基卤的摩尔比通常在0.01∶1～0.99∶1的范围内，优选在0.1∶1～0.9∶1的范围内。本文中应用的术语“氨基苯基卤反应物”是指N-苯亚甲基氨基苯基卤与在同它的混合物中任何游离氨基苯基卤的结合。
对于氨基苯基卤反应物与末端炔的比率没有严格规定。任何一种反应物都可能是极限反应物，并且该选择能符合其它考虑因素，例如，它是提供的更昂贵反应物以及它更容易从产物中被分离或除去至可接受的含量。通常，氨基苯基卤反应物与末端炔的摩尔比在0.5∶1～2∶1的范围内。在典型的实施方案中，该比率是在1∶1～1.5∶1的范围内。
氨基苯基卤反应物与末端炔的反应是在碱存在下按下列总体反应方程式进行的其中Ar是氨基苯基卤反应物的氨基苯基，X和R都同前述定义。对碱本身没有严格规定，只要它能有效地反应并且不干扰该反应，它可通过常规实验确定。合适的碱包括胺碱、羧酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐。仲胺和叔胺碱是优选的。特别优选的是具有通式NRaRbRc的二烷基胺和三烷基胺，其中，Ra、Rb和Rc独立地选自氢和具有1～4个碳的低级烷基；或者Ra、Rb和Rc中的两个与氮一起构成杂环胺；但须Ra、Rb和Rc中不多于一个是氢。这类优选的胺碱的阐述性实例包括二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、二丁胺、三丁胺和N-甲基哌啶。最优选的是三烷基胺。不准确符合该式的相关的胺碱(例如N-甲基吗啉、N，N-二甲苯胺和N，N-二甲氨基吡啶)也合适。还可应用可溶性碱(例如胺碱)和不溶性碱(例如碳酸盐)的组合。
所述碱与极限反应物(不论是氨基苯基卤反应物还是末端炔反应物)的摩尔比通常至少是1.0。碱与反应物的更高比率是合适的。优选的胺碱可就便被用作所述反应的溶剂。
合适的钯催化剂包括由钯化合物和盐提供的那些，尤其是钯(O)化合物和钯(II)化合物与盐。优选地，该催化剂还包括一种配位体。合适的配位体包括以氮或磷为配位原子的单齿配位体和二齿配位体。优选的配位体是三有机膦、亚磷酸三有机酯和芳族氮杂环配位体。优选的配位体实例包括三芳基膦(例如三苯膦)，二齿双(二芳基膦基)化合物(例如1，1′-双(二苯膦基)丁烷)，三烷基亚磷酸酯(例如亚磷酸三异丙酯)，以及吡啶类配位体(例如吡啶、联吡啶)。特别优选的配位体是具有通式PRdReRf的三有机膦，其中Rd、Re和Rf独立地选自具有1～6个碳原子的烷基、苯基和取代苯基。所述苯基上的取代基可包括具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的烷氧基和卤素。三苯膦是常用的优选配位体。
配位体与钯合适的比率和最适的比率取决于一些其它的参数，包括配位体的性质、钯催化剂的浓度、反应温度、反应物的反应性、溶剂等，并且可被容易地通过常规实验确定。一般说来，配位体与钯的摩尔比在1∶1～100∶1的范围内，优选在2∶1～50∶1的范围内，最优选在4∶1～20∶1的范围内。在一些实施方案中，氨基苯基卤反应物改善的转化和氨基苯乙炔改善的产率是通过使反应混合物中配位体的量高于可被钯结合的最大摩尔比(4∶1)而达到的。
所述活性钯催化剂可在其被引入反应混合物之前制备，或者可生成于反应混合物中。认为反应中的活性催化剂是钯(O)化合物。该活性钯催化剂可通过预先形成的配合的钯(O)化合物(例如四(三苯膦)钯(O))提供，或者可通过在溶液中将合适的配位体与合适的钯(O)化合物(例如三(二亚苄基丙酮)钯(O))非就地或就地结合到反应混合物中而提供。当该催化剂是以钯(II)化合物或盐提供时，那么活性催化剂是通过它的非就地或就地还原而被提供给反应混合物的。通常，反应混合物的其它成分(例如胺碱)能还原钯(II)而就地生成该活性催化剂。这可通过常规实验确定。用于从钯(II)源非就地生成该活性催化剂的合适的还原剂是本领域已知的，包括有机卤化镁试剂(例如甲基卤化镁)和各种氢化物试剂(例如二(2-甲氧基乙氧基)二氢化铝钠)。优选地，该钯(II)在其还原之前与配位体结合。钯(II)可作为预先形成的配合的钯(II)化合物(例如二氯双(三苯膦)钯(II))提供，或者可通过在溶液中将合适的配位体与合适的钯(II)化合物(例如二氯二(乙腈)钯(II))或钯(II)盐结合而提供。合适的钯(II)盐包括具有通式PdA2(其中A是无机或有机盐阴离子)的盐。对阴离子A的性质没有严格规定，但它必须不干扰反应，它可通过常规实验确定。优选的钯(II)盐包括氯化物、溴化物、羧酸盐(例如甲酸盐、乙酸盐、硬脂酸盐)和乙酰丙酮化物。特别优选的是二乙酸钯和二氯化钯。
对钯催化剂的量没有严格规定，但应该是小于约1∶10(比氨基苯基卤反应物)的催化摩尔比，优选小于约1∶100。钯催化剂的最小量取决于其它参数，包括配位体的性质、配位体的浓度、反应温度、具体反应物的反应性、有多少氨基苯基卤反应物是N-苯亚甲基氨基苯基卤、反应物的浓度、溶剂和能完成反应的最长时间，并且可容易地通过常规实验确定。在典型的实施方案中，钯催化剂与氨基苯基卤反应物的合适的摩尔比在1∶10,000～1∶100的范围内，优选在1∶5000～1∶500的范围内。
合适的亚铜盐包括具有通式CuA的那些，其中A的定义如前所述，但被独立地选择。优选的亚铜盐是卤化亚铜。碘化亚铜是特别优选的。对亚铜盐的量没有严格规定，但应该是小于约1∶10(比氨基苯基卤反应物)的催化摩尔比。亚铜盐的最小量取决于其它参数，如上面列出的关于钯催化剂的量的那些。在典型的实施方案中，亚铜盐与钯催化剂合适的摩尔比在1∶1～100∶1的范围内，优选在5∶1～25∶1范围内。
氨基苯基卤反应物与末端炔的反应可在下列情况下进行无溶剂，以过量的胺碱为溶剂，应用另外的反应惰性溶剂，或者应用过量的胺碱和反应惰性溶剂的混合物。“反应惰性溶剂”是指这样一种溶剂体系，即它不与反应的反应物或产物反应，或者不与催化剂不利地反应。术语“溶剂体系”被用来表示可应用单一溶剂或者两种或多种溶剂的混合物。代表性的溶剂有芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯；脂肪烃，例如戊烷、己烷、庚烷；乙腈；二烷基醚；环醚，极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrollidone)和环丁砜；氯代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳和氯仿，及其混合物。应用的溶剂体系不需将反应物完全溶解。优选的溶剂包括胺碱以及胺碱和烃熔剂的混合物。
对反应温度没有严格规定，但优选足以使反应在实用速度下进行。合适的和最适的反应温度取决于一些其它参数，包括特定的催化体系的反应性、催化剂成分的浓度、特定的反应物的浓度和反应性以及溶剂，并且可容易地通过常规实验来确定。在典型的实施方案中，所述反应在约20℃～200℃、优选约50℃～120℃的范围内进行。通常就便在反应混合物的回流温度下进行反应。
对反应组分的添加顺序没有严格规定。可以在加热到反应温度之前添加所有的反应组分，或者可在当其它组分已被加热到所需的反应温度时添加一种或多种组分。对任何特定的实施方案，优选的添加顺序可通过兼顾反应特性和化学工程因素这两方面的常规实验来确定。
通过所述反应形成的N-苯亚甲基氨基苯乙炔可通过本领域已知的关于通常的C，N-二芳基亚胺水解的方法水解成氨基苯乙炔。一般说来，这是通过用水和酸处理亚胺而实现的。N-苯亚甲基氨基苯乙炔的水解可在经判断氨基苯基卤反应物的转化适当地完全之后该方法的任何点上进行。可在任何分离之前将水和酸加到已转化的反应混合物中而引起水解。也可在后来的分离方案中进行水解。另一种可选方法是分离任选与该反应的任何游离氨基苯乙炔联产品结合的N-苯亚甲基氨基苯乙炔，接着再将它水解成氨基苯乙炔。
N-苯亚甲基氨基苯乙炔和氨基苯乙炔各自都可通过已知方法回收和分离。
不用进一步详细描述，认为本领域技术人员能应用前面的描述而最大程度地利用本发明。下述具体实施例仅仅旨在阐述本发明而不是以无论任何方式限定本公开的范围或权利要求的范围。实施例13-(N-苯亚甲基)氨基苯乙炔二甲基甲醇的制备将等摩尔量3-溴苯胺(1.72g，10mmol)和苯甲醛(1.06g，10mmol)，以及苯甲酸(0.20g，1.6mmol)于三乙胺(5g)中的溶液在回流下加热12小时。通过薄层色谱法(40％乙酸乙酯/庚烷；二氧化硅)测知反应大致完全。一份等分样的1H-NMR谱表明存在N-苯亚甲基3-氨基苯基溴(苯亚甲基质子单峰在δ8.43处(CD2Cl2)；与真实样品N-苯亚甲基苯胺(在8.45处)比较)。
冷却该反应混合物，添加PdCl2(2mg，0.01mmol)和三苯膦(73mg，0.28mmol)。通过鼓泡通入氮而脱去混合物中的空气。在回流下将该反应混合物加热20分钟，然后用CuI(20mg，0.1mmol)于2-甲基-3-丁炔-2-醇(1.1g，13mmol)中的浆状物处理。将该反应混合物在回流下加热12小时。薄层色谱法(40％乙酸乙酯/庚烷；二氧化硅)表明反应完全。
将该反应混合物的一份等分样溶于CH2Cl2/己烷，用水萃取。在氮气流中蒸发有机相。形成的油的1H-NMR谱与3-甲基-4-(3-氨基苯基)-3-丁炔-2-醇的苯亚甲基亚胺(N-苯亚甲基3-氨基苯乙炔二甲基甲醇)相符，苯亚甲基质子(δ8.46，s，1H)和二甲基甲醇部分(δ1.60，s，6H)都有共振。1H-NMR(CD2Cl2)δ1.60(s，6H)，2.5(brs，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.25-7.49(m，3H)，7.45-7.55(m，3H)，7.88-7.95(m，2H)，8.46(s，1H)。
将该反应混合物的另一份等分样分配在40％乙酸乙酯/庚烷和水之间。通过GC/MS分析有机相，显示只有一个主要的非溶剂峰。该洗脱物的质谱表明分子离子(M+)的质量为263，与N-苯亚甲基3-氨基苯乙炔二甲基甲醇的C18H17NO相符。
将该反应混合物的另一份等分样通过分配在40％乙酸乙酯/庚烷和HCl水溶液之间而水解以除去N-苯亚甲基。分离酸性水相，用氢氧化钠水溶液碱化，并且用40％乙酸乙酯/庚烷萃取。有机溶液的薄层色谱法表明(与真实的标准物比较)3-甲基-4-(3-氨基苯基)-3-丁炔-2-醇为主要组分。
该实施例阐述了本发明的方法，其中，N-苯亚甲基氨基苯乙炔(N-苯亚甲基3-氨基苯乙炔二甲基甲醇)是通过在碱(三乙胺)和包括钯催化剂与亚铜盐的催化剂体系存在下，将预先非就地形成的N-苯亚甲基氨基苯基卤(N-苯亚甲基3-氨基苯基溴)与末端炔(2-甲基-3-丁炔-2-醇；也称为乙炔二甲基甲醇)反应而制备的。实施例23-氨基苯乙炔二甲基甲醇的制备往装有机械搅拌器、回流冷凝器和隔膜入口的氮吹洗的250ml三颈瓶中添加苯甲酸(300mg，2.8mmol)和PdCl2(25mg)。然后装填3-溴苯胺(25g，145mmol)、苯甲醛(4.6g，44mmol)和三乙胺(80mL)。将形成的混合物进行真空脱气(150乇；N2回洗；5x)，在氮中回流加热一小时，生成N-苯亚甲基3-氨基苯基溴。
冷却形成的混合物至50℃，通过注射器添加三苯膦(0.94g于10ml三乙胺中)。然后添加2-甲基-3-丁炔-2-醇(16g)，接着添加CuI(0.3g于20ml三乙胺中)。将反应混合物回流10小时。冷却后，添加甲苯(20ml)和含50％氢氧化钠(11.6g)的水(40ml)。分离水相，在添加更多的甲苯(3x，75ml)时真空(200乇)蒸馏形成的混合物。得总的300ml馏出液。冷却形成的浆料并用HCl(100ml，含21g 37％的HCl)处理。在室温下搅拌该混合物达1小时而水解N-苯亚甲基3-氨基苯乙炔二甲基甲醇。
分离产品的水溶液，用甲苯(35ml)和乙酸乙酯(30ml)处理。将该混合物冷却(冰浴)，用50％氢氧化钠(17g)碱化。分离部分水相，再将该混合物加热到60℃。分离余下的水相，添加更多的甲苯(155ml)。冷却该混合物使产品结晶。过滤，用冷甲苯洗涤，真空干燥，得19.21g(75.5％)2-甲基-4-(3-氨基苯基)-3-丁炔-2-醇。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44(s，6H)，5.14(brs，2H)，5.37(s，1H)，6.5-6.7(m，3H)，6.97(t，1H，J＝7.8Hz)。
该实施例阐述了本发明的方法，其中，在碱和包括钯催化剂与亚铜盐的催化剂体系存在下，将氨基苯基卤和相应的通过氨基苯基卤与亚化学计量的量的苯甲醛(该情况下是0.3eq)的反应而预先非就地形成的N-苯亚甲基氨基苯基卤的混合物与末端炔反应而生成氨基苯乙炔和相应的N-苯亚甲基氨基苯乙炔的混合物，再将该混合物中的N-苯亚甲基氨基苯乙炔水解成氨基苯乙炔。对比实施例操作步骤与实施例2中的相同，应用不含苯甲酸的苯甲醛，通过旨在非就地形成N-苯亚甲基3-氨基苯基溴的步骤和与2-甲基-3-丁炔-2-醇的催化反应，不同的是未添加苯甲酸。在添加CuI时，观察到Pd的明显沉淀(在实施例2的操作中未见到)。回流数小时后，通过薄层色谱法未能观测到形成(具有或没有N-苯亚甲基部分的)氨基苯乙炔二甲基甲醇的反应。
与实施例2的比较说明了在不存在氨基苯基卤的N-苯亚甲基亚胺时，在该情况下由于没有为它的形成而提供来自苯甲醛的酸催化剂，所以不容易进行使氨基苯基卤与末端炔偶联的催化反应。它进一步启示，在本发明中，反应可获得的N-苯亚甲基氨基苯基卤起稳定所述钯催化剂的作用。实施例33-氨基苯乙炔二甲基甲醇的制备通过鼓泡通入氮而脱除4-溴苯胺(1.72g，10mmol)、苯甲醛(0.27g，不含苯甲酸，2.5mmol)、苯甲酸(20mg，0.16mmol)、PdCl2(2mg)和三乙胺(3.5g)的混合物中的空气，然后加热至回流达30分钟。冷却该反应混合物至50℃，先用三苯膦(73mg于0.5g TEA中)接着用2-甲基-3-丁炔-2-醇(1.1g，13mmol)再用CuI(20mg于1g TEA中)进行处理。将该混合物加热至回流达12小时。薄层色谱法表明，生成与N-苯亚甲基3-氨基苯乙炔二甲基甲醇混合的3-氨基苯乙炔二甲基甲醇的反应是完全的。
与前述对比实施例的比较说明了，当应用不含苯甲酸的苯甲醛时，添加酸催化剂(在该情况下是苯甲酸)而生成N-苯亚甲基氨基苯基卤致使与N-苯亚甲基氨基苯基卤混合的氨基苯基卤成功地转化成与N-苯亚甲基3-氨基苯乙炔混合的氨基苯乙炔。实施例43-氨基苯乙炔二甲基甲醇的制备通过鼓泡通入氮而脱除3-溴苯胺(1.72g，10mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(1.1g，13mmol)、苯甲醛(0.3g，2.8mmol，含一些苯甲酸杂质)、三乙胺(3g)、甲苯(3g)、二氯双(三苯膦)钯(15mg)和三苯膦(80mg)的混合物中的空气，加热到80℃并用CuI(10mg)处理。将该混合物回流7小时。用NaOH水溶液(3ml，5mM)处理冷却后的反应混合物。分离水相，蒸馏有机相而除去TEA(添加更多的甲苯)。用HCl水溶液(5ml，9％)处理形成的甲苯溶液。30分钟后，分离水相，用50％NaOH碱化。过滤沉淀的固体，干燥，得1.2g 3-氨基苯乙炔二甲基甲醇。
该实施例说明了，N-苯亚甲基氨基苯基卤不需非就地预先形成，而是可以就地从氨基苯基卤和苯甲醛(在该情况下，亚化学计量的苯甲醛含苯甲酸杂质)形成。实施例53-氨基苯乙炔二甲基甲醇的制备通过鼓泡通入氮而脱除3-溴苯胺(1.72g，10mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(1.1g，13mmol)、3-硝基苯甲醛(0.5g，3.3mmol)、三乙胺(5g)、二氯双(三苯膦)钯(15mg)和三苯膦(80mg)的混合物中的空气。将该反应混合物加热到80℃并用CuI(10mg)处理。回流7小时后，薄层色谱法表明，3-溴苯胺几乎完全转化成3-氨基苯乙炔二甲基甲醇和N-(3-硝基苯亚甲基)氨基苯乙炔二甲基甲醇的混合物。
该实施例阐明了另一苯亚甲基在本发明方法中的应用，在该情况下，通过亚化学计量的量的3-硝基苯甲醛而提供的3-硝基苯亚甲基就地形成N-(3-硝基苯亚甲基)氨基苯基卤。实施例63-氨基二苯乙炔的制备通过鼓泡通入氮而脱除3-溴苯胺(1.72g，10mmol)、苯甲醛(0.27g，2.5mmol，含一些苯甲酸)和PdCl2(2mg)于三乙胺(4g)中的混合物中的空气。将该混合物回流45分钟，再冷却到50℃，用三苯膦(73mg于0.8g三乙胺中)处理。然后添加苯乙炔(1.33g，13mmol)和CuI(25mg于0.8g三乙胺中)。回流6小时后，将该反应混合物冷却并用水(5ml)处理。真空浓缩三乙胺层并用甲苯代替。往该溶液中添加HCl水溶液(15ml，7％)。形成一种沉淀，将其过滤并用甲苯洗涤。真空干燥，得3-氨基二苯乙炔盐酸化物(1.4g)。
该实施例阐明了本发明方法中的另一末端炔。苯乙炔被用于制备氨基二苯乙炔。实施例75-(4-氨基苯基)-4-戊炔-1-醇的制备通过鼓泡通入氮而脱除4-溴苯胺(1.72g，10mmol)、苯甲醛(0.27g，2.5mmol)、苯甲酸(0.05g，0.4mmol)、PdCl2(2mg)和三乙胺(3.5g)的混合物中的空气，再加热至回流达45分钟。薄层色谱法显示了N-苯亚甲基4-氨基苯基溴的形成。冷却反应混合物至50℃，先用三苯膦(73mg于1g三乙胺中)接着用CuI(20mg)和4-戊炔-1-醇(1.1g，13mmol)的浆料处理。回流加热该反应混合物10小时。冷却该混合物，用三乙胺(5ml)稀释，再用水(6ml)处理。分离水层，真空浓缩三乙胺层。添加甲苯，再次浓缩该混合物。然后添加HCl水溶液(10ml，7％)。冷却形成的水溶液，用50％NaOH碱化，用乙酸乙酯萃取。真空蒸发乙酸乙酯萃取液，将残余物进行急骤色谱处理(20％乙酸乙酯-二氯甲烷，二氧化硅)得0.57g油状5-(4-氨基苯基)-4-戊炔-1-醇。
该实施例阐述了另一氨基苯基卤(4-溴苯胺)和另一末端炔(4-戊炔-1-醇)在本发明方法中的应用。实施例83-氨基苯乙炔二甲基甲醇的制备用二乙酸钯(11mg)和三苯膦(197mg)处理3-溴苯胺(1.72g，10mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(1.1g，13mmol)和苯甲醛(0.3g，2.8mmol，含一些苯甲酸)于三乙胺(5g)中的混合物。通过鼓泡通入氮而脱除该混合物中的空气，再加热至回流。添加CuI(10mg)，回流加热该混合物达7小时。产品分离与实施例2类似，得1.2g 3-氨基苯乙炔二甲基甲醇。
该实施例阐述了另一钯盐(二乙酸钯)在本发明中提供钯催化剂的应用。
已通过描述和实施例展示了本发明。所述实施例只是实例，不能被认为限制本发明的范围。本领域普通技术人员将能预见由后续的权利要求(它们属于所要求的本发明的范围和精神)描述的本发明方法的等效方法。
权利要求
1.一种制备N-芳亚甲基氨基芳基炔的方法，该方法包括在碱和包括钯催化剂与亚铜盐的催化剂体系存在下，将N-芳亚甲基氨基芳基卤与末端炔反应。
2.一种制备氨基芳基炔的方法，其中将通过权利要求1的方法生成的N-芳亚甲基氨基芳基炔水解成氨基芳基炔。
3.权利要求1的方法，其中所述N-芳亚甲基氨基芳基卤是通过将相应的芳基甲醛与相应的氨基芳基卤在酸催化剂存在下反应在反应混合物中提供的。
4.权利要求3的方法，其中所述酸催化剂是作为所述芳基甲醛中的杂质存在的相应于该芳基甲醛的芳基羧酸。
5.权利要求1的方法，其中所述N-芳亚甲基氨基芳基卤是N-苯亚甲基氨基苯基卤，并且所述N-芳亚甲基氨基芳基炔是N-苯亚甲基氨基苯基炔。
6.一种制备氨基苯基炔的方法，其中将通过权利要求5的方法生成的N-苯亚甲基氨基苯基炔水解成氨基苯基炔。
7.权利要求5的方法，其中所述末端炔是α-羟基末端炔，并且所述N-苯亚甲基氨基苯基炔是N-苯亚甲基氨基苯乙炔甲醇。
8.权利要求7的方法，其中所述α-羟基末端炔是乙炔二甲基甲醇，并且所述N-苯亚甲基氨基苯乙炔甲醇是N-苯亚甲基氨基苯乙炔二甲基甲醇。
9.权利要求8的方法，其中所述N-苯亚甲基氨基苯基卤是N-苯亚甲基3-氨基苯基卤，并且所述N-苯亚甲基氨基苯乙炔二甲基甲醇是N-苯亚甲基3-氨基苯乙炔二甲基甲醇。
10.权利要求5的方法，其中所述碱包括三烷基胺，其中所述钯催化剂选自由钯(O)化合物提供的催化剂、由钯(II)化合物提供的催化剂，和由钯(II)盐提供的催化剂，所述钯催化剂包括一种配位体，其中的配位原子选自氮和磷，以及其中所述亚铜盐是卤化亚铜。
11.一种制备氨基芳基炔的方法，该方法包括在碱和包括钯催化剂与亚铜盐的催化剂体系存在下，将氨基芳基卤和相应的N-芳亚甲基氨基芳基卤的混合物与末端炔反应，提供氨基芳基炔和相应的N-芳亚甲基氨基芳基炔的混合物。
12.权利要求11的方法，它进一步包括将所述混合物中的N-芳亚甲基氨基芳基炔水解成氨基芳基炔。
13.权利要求11的方法，其中所述N-芳亚甲基氨基芳基卤是通过将一部分提供给该反应的氨基芳基卤与亚化学计量的量的相应芳基甲醛在酸催化剂存在下反应而在反应混合物中提供的。
14.权利要求13的方法，其中所述酸催化剂是作为所述芳基甲醛中的杂质存在的相应于该芳基甲醛的芳基羧酸。
15.权利要求11的方法，其中所述氨基芳基卤是氨基苯基卤，相应的N-芳亚甲基氨基芳基卤是N-苯亚甲基氨基苯基卤，所述氨基芳基炔是氨基苯基炔，并且相应的N-芳亚甲基氨基芳基炔是N-苯亚甲基氨基苯基炔。
16.权利要求15的方法，它进一步包括将所述混合物中的N-苯亚甲基氨基苯基炔水解成氨基苯基炔。
17.权利要求15的方法，其中所述末端炔是α-羟基末端炔，并且所述氨基苯基炔是氨基苯乙炔甲醇。
18.权利要求17的方法，其中所述α-羟基末端炔是乙炔二甲基甲醇，并且所述氨基苯乙炔甲醇是氨基苯乙炔二甲基甲醇。
19.权利要求18的方法，其中所述氨基苯基卤是3-氨基苯基卤，并且所述氨基苯乙炔二甲基甲醇是3-氨基苯乙炔二甲基甲醇。
20.权利要求15的方法，其中所述碱包括三烷基胺，其中所述钯催化剂选自由钯(O)化合物提供的催化剂、由钯(II)化合物提供的催化剂、以及由钯(II)盐提供的催化剂，所述钯催化剂包括一种配位体，其中的配位原子选自磷和氮，并且其中所述亚铜盐是卤化亚铜。
21.一种制备氨基苯基炔的方法，该方法包括将氨基苯基卤与苯甲醛反应而生成N-苯亚甲基氨基苯基卤，在碱和包括钯催化剂与亚铜盐的催化剂体系存在下，将所述N-苯亚甲基氨基苯基卤与末端炔反应而生成N-苯亚甲基氨基苯基炔，接着将N-苯亚甲基氨基苯基炔水解而生成氨基苯基炔。
22.一种制备氨基苯乙炔的方法，该方法包括将氨基苯基卤与亚化学计量的量的苯甲醛反应而转化相应量的氨基苯基卤成相应的N-苯亚甲基氨基苯基卤，在碱和包括钯催化剂与亚铜盐的催化剂体系存在下，将N-苯亚甲基氨基苯基卤和余下的氨基苯基卤的混合物与末端炔反应而生成氨基苯基炔和相应的N-苯亚甲基氨基苯基炔的产物混合物，接着将产物混合物中的N-苯亚甲基氨基苯基炔水解成氨基苯基炔。
23.一种N-芳亚甲基氨基芳基炔，它选自相对于碳氮双键的顺式异构体和反式异构体，及其混合物。
24.权利要求23的化合物，其中所述N-芳亚甲基氨基芳基炔是N-苯亚甲基氨基苯基炔。
25.权利要求24的N-苯亚甲基氨基苯基炔，其中所述反式异构体具有下式
其中Y和Z是独立地选自如下基团的取代基氟、氯、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、酸基、芳基、芳氧基、杂芳基、OH、NO2、CN、COOH、SO2R、SOR、NH2、NH-烷基、N-二烷基、三卤甲基、NHCO-烷基、CONH-烷基、CON-二烷基、COO-烷基、CONH2、CO-烷基、NHCOH、NHCOO-烷基、CO-芳基、COO-芳基、CHCHCO2-烷基、CHCHCO2H、PO-二芳基和PO-二烷基；n是0～4的整数，其中，当n大于1时，Y取代基可以相同或不同，并且被彼此独立地选择；m是0～5的整数，其中，当m大于1时，Z取代基可以相同或不同，并且被彼此独立地选择；以及R选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、酸基、芳基、芳氧基、杂芳基、NH-烷基、N-二烷基、三卤甲基、NHCO-烷基、CONH-烷基、CON-二烷基、COO-烷基、CONH2、CO-烷基、NHCOH、NHCOO-烷基、CO-芳基、COO-芳基、CHCHCO2-烷基和羟烷基。
26.权利要求25的化合物，它包括N-苯亚甲基氨基苯乙炔甲醇，其中，R是式-C(OH)R′R″的α-羟基烷基，其中，R和R″独立地选自氢、具有1～4个碳原子的低级烷基、苯基、取代苯基；或者R′和R″与带有羟基的碳一起构成环己基或环戊基。
27.权利要求26的化合物，其中，所述N-苯亚甲基氨基苯乙炔甲醇是N-苯亚甲基3-氨基苯乙炔二甲基甲醇。
全文摘要
本发明提供了一种制备氨基芳基炔的方法,该方法包括:在碱和包括钯催化剂与亚铜盐的催化剂体系的存在下,将N－芳亚甲基氨基芳基卤与末端炔反应,生成一种新型N－芳亚甲基氨基芳基炔,再将该N－芳亚甲基氨基芳基炔水解成氨基芳基炔。在一个实施方案中,本发明提供了一种制备氨基苯乙炔的方法,该方法包括:在碱和所述催化剂体系的存在下,将N－苯亚甲基氨基苯基卤与末端炔反应,生成一种新型N－苯亚甲基氨基苯乙炔,再将该N－苯亚甲基氨基苯乙炔水解成氨基苯乙炔。
文档编号B01J31/24GK1267282SQ98808385
公开日2000年9月20日 申请日期1998年7月8日 优先权日1997年7月14日
发明者J·M·格鲁伯 申请人:卡塔里迪卡药品公司