转移氢化方法

专利名称：转移氢化方法
技术领域：
本发明涉及催化转移氢化，特别是在过渡金属络合物存在下的催化转移氢化，本发明还涉及制备旋光化合物的方法。
依据本发明第一个方面，本发明提供了将式(1)化合物转移氢化的方法， 其中X代表(NR3R4)+Q-、N+R5-O-、(NR6OR7)+Q-、(NR8NR9R10)+Q-、(NR8NR9C(=NR11)R12)+Q-、(NR8NR9SO2R13)+Q-、或(NR8NR9COR14)+Q-；Q-代表单价阴离子；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地代表氢原子、任选被取代的烃基、全卤代烃基、或任选被取代的杂环基，R1& R2、R1& R3、R2& R4、R3& R4、R1& R5、R1& R6、R2& R7、R1& R8、R1& R9、R6& R7、R8& R9、和R9& R10当中的一对或多对任选连接在一起以形成任选被取代的环；且R12、R13和R14分别独立地代表任选被取代的烃基、全卤代烃基、或任选被取代的杂环基；所述方法包括在催化剂存在下将式(1)化合物与氢供体反应，其特征在于，所述催化剂如下通式所示 其中R15代表中性任选被取代的烃基或全卤代烃基配体；
A代表-NR16-、-NR17-、-NHR16、-NR16R17、或-NR17R18，其中R16是H、C(O)R18、SO2R18、C(O)NR18R22、C(S)NR18R22、C(=NR22)SR23或C(=NR22)OR23,R17和R18分别独立地代表任选被取代的烃基、全卤代烃基、或任选被取代的杂环基，且R22和R23分别独立地代表氢或定义R18的基团；B代表-O-、-OH、OR19、-S-、-SH、SR19、-NR19-、-NR20-、-NHR20、-NR19R20、-NR19R21、-PR19-、或-PR19R21，其中R20是H、C(O)R21、SO2R21、C(O)NR21R24、C(S)NR21R24、C(=NR24)SR25或C(=NR24)OR25,R19和R21分别独立地代表任选被取代的烃基、全卤代烃基、或任选被取代的杂环基，且R24和R25分别独立地代表氢或定义R21的基团；E代表连接基团；M代表能催化转移氢化的金属；且Y代表阴离子基团、碱性配体或空位点；条件是当Y不是空位点时，则A或B至少有一个携带氢原子。
该催化剂基本上由上式代表。可以在固体载体上引入。
当X代表(NR3R4)+Q-时，式(1)化合物是亚铵盐。亚铵盐包括质子化亚胺盐和季亚胺盐，优选为季亚胺盐。其中R3和R4都不是氢的式(1)化合物代表季亚胺盐。
可由Q-代表的阴离子包括卤离子；任选被取代的芳基磺酸根，例如任选被取代的苯基和萘基磺酸根；任选被取代的烷基磺酸根，包括卤代烷基磺酸根，例如C1-20烷基磺酸根；任选被取代的羧酸根，例如C1-10烷基和芳基羧酸根；衍生自多卤化硼、磷或锑的离子；和其它常见的无机离子例如高氯酸根。可存在的阴离子的实例有溴离子、氯离子、碘离子、硫酸氢根、甲苯磺酸根、甲酸根、乙酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、六氟锑酸根、高氯酸根、三氟甲磺酸根、和三氟乙酸根。优选的阴离子包括溴离子、氯离子、碘离子、甲酸根和三氟乙酸根，特别优选的阴离子包括碘离子、甲酸根和三氟乙酸根。
可由R1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的烃基独立地包括烷基、烯基和芳基，以及它们任意的组合形式，例如芳烷基或烷芳基如苄基。
可由R1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的烷基包括含有最高达20个碳原子、特别是1-7个碳原子、优选1-5个碳原子的直链或支链烷基。当烷基是支链烷基时，烷基通常包含最高达10个支链碳原子、优选最高达4个支链碳原子。在一些实施方案中，烷基可以是环状的，通常在最大环中包含3-10个碳原子，并任选具有一个或多个桥接环。可由R1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、和环己基。
可由R1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的烯基包括C2-20烯基、优选C2-6烯基。可存在一个或多个碳-碳双键。烯基可携带一个或多个取代基，特别是苯基取代基。烯基的实例包括乙烯基、苯乙烯基、和茚基。当R1或R2代表烯基时，碳-碳双键优选位于C=X部分的β位。当R1或R2代表烯基时，式(1)化合物优选为α,β-不饱和亚铵化合物。
可由R1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的芳基可包含1个环或2个或更多个稠合环，其可包括环烷基、芳基或杂环基环。可由R1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的芳基的实例包括苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、茴香基、萘基和二茂铁基。
可由R1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的全卤代烃基独立地包括全卤代烷基和芳基、以及它们的任意组合形式例如芳烷基和烷芳基。可由R1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的全卤代烷基的实例包括-CF3和-C2F5。
可由R1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的杂环基独立地包括芳族、饱和以及部分饱和环体系，并且可包含1个环或2个或更多个稠合环，其可包括环烷基、芳基或杂环基环。杂环基包含至少一个杂环，最大杂环通常包含3-7个环原子，其中至少一个原子是碳，且至少一个原子是N、O、S或P。当R1或R2代表或包含杂环基时，R1或R2中键合到C=X基团上的原子优选为碳原子。可由R1-14、R17、R18、R19和R21-25代表的杂环基的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基和三唑基(triazoyl)。
当R1-14、R17、R18、R19和R21-25任意一个是取代的烃基或杂环基时，取代基应当是不给反应速度或立体选择性带来不利影响的取代基。任选的取代基包括卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、硫羟基、酰基、烃基、全卤代烃基、杂环基、烃氧基、一烃基氨基、二烃基氨基、烃硫基、酯基、碳酸根、酰氨基、磺酰基、和磺酰氨基，其中所述烃基同上文中定义R1的烃基。可存在一个或多个取代基。
当任意R1& R2、R1& R3、R2& R4、R3& R4、R1& R5、R1& R6、R2& R7、R1& R8、R1& R9、R6& R7、R8& R9、和R9& R10连接以与式(1)化合物的碳原子和/或原子X一起形成环时，所形成的环优选为5、6或7元环。以该方式形成的环还可以彼此稠合或与其它环体系稠合。所形成的环的实例包括 其中X定义同上，并且这些环可任选被取代，或者可与其它环稠合。
在一些优选的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14都独立地为C1-6烷基，或者是芳基、特别是苯基、C1-6烷基和C6-10芳烷基的任意组合形式。可存在取代基，特别是当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中有一个或多个是苯基时，可存在取代基，特别是位于C=X基对位的取代基。
在尤其优选的实施方案中，R4、R5、R6、或R8是C1-6烷基或C6-10芳烷基，尤其是甲基、苄基或PhCHCH3。
在一些非常优选的实施方案中，X是式(NR3R4)+Q-所示基团，并且R1和R3连接以与式(1)化合物的C=X基团上的碳原子和氮原子一起形成5、6或7元环，R4是C1-6烷基或C6-10芳烷基，尤其是甲基、苄基或PhCHCH3,R2是任选被取代的烃基、优选C1-6烷基，或者是任选被取代的苯基，尤其是被甲氧基、羟基或氟取代的苯基。由R1和R3连接所形成的5、6或7元环可任选与另一环体系、优选苯型环体系稠合，所述苯型环体系可被取代，并且优选的取代基包括羟基、甲氧基和氟。
最有利的是，式(1)化合物是前手性化合物，这样氢化产物包含分别与R1、R2和X键合的手性原子。这种不对称转移氢化方法形成了本发明特别优选的方面。最通常的情况是，当式(1)化合物是前手性化合物时，R1和R2不同，并且都不是氢。有利的是，R1和R2中有一个是脂族基团，另一个是芳基或杂环基。
式(1)化合物的实例包括 其中R2和R4如上所述，G1、G2和G3独立地为氢、氯、溴、氟、碘、氰基、硝基、羟基、氨基、硫羟基、酰基、烃基、全卤代烃基、杂环基、烃氧基、一烃基氨基、二烃基氨基、烃硫基、酯基、碳酸根、酰氨基、磺酰基、和磺酰氨基，其中所述烃基同上文中定义R1的烃基。
氢供体包括氢、伯醇和仲醇、伯胺和仲胺、羧酸及其酯和胺盐、易于脱氢的烃、净化还原剂(clean reducing agent)、和它们的任意组合形式。
可用作氢供体的伯醇和仲醇通常包含1-10个碳原子、优选2-7个碳原子、最优选3个或4个碳原子。可用作氢供体的伯醇和仲醇的实例包括甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、丁-2-醇、环戊醇、环己醇、苯甲醇、和薄荷醇。当氢供体是醇时，仲醇是优选的，尤其是丙-2-醇和丁-2-醇。
可用作氢供体的伯胺和仲胺通常包含1-20个碳原子、优选2-14个碳原子、更优选3个或8个碳原子。可用作氢供体的伯胺和仲胺的实例包括乙胺、丙胺、异丙基胺、丁基胺、异丁基胺、己基胺、二乙胺、二丙基胺、二异丙基胺、二丁基胺、二异丁基胺、二己基胺、苄基胺、二苄基胺和哌啶。当氢供体是胺时，伯胺是优选的，尤其是包含仲烷基的伯胺，特别是异丙基胺和异丁基胺。
可用作氢供体的羧酸或其酯通常包含1-10个碳原子、优选1-3个碳原子。在一些实施方案中，羧酸有利地为β-羟基羧酸。酯可衍生自羧酸和C1-10醇。可用作氢供体的羧酸的实例包括甲酸、乳酸、抗坏血酸和苦杏仁酸。最优选的羧酸是甲酸。在一些优选的实施方案中，当使用羧酸作为氢供体时，至少有一部分羧酸是以盐形式存在，优选胺盐、铵盐或金属盐。优选地，当存在金属盐时，金属选自元素周期表中的碱金属或碱土金属，更优选选自Ⅰ族元素，例如锂、钠或钾。可用于形成所述盐的胺包括芳族胺和非芳族胺，以及一般包含1-20个碳原子的伯胺、仲胺和叔胺。叔胺、尤其是三烷基胺是优选的。可用于形成盐的胺的实例包括三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。最优选的胺是三乙胺。当至少一部分羧酸是以胺盐形式存在，特别是当使用甲酸与三乙胺的混合物时，酸与胺的摩尔比为1∶1-50∶1、优选为1∶1-10∶1、最优选约5∶2。当至少一部分羧酸是以金属盐形式存在，特别是当使用甲酸与Ⅰ族金属盐的混合物时，酸与金属离子的摩尔比为1∶1-50∶1、优选为1∶1-10∶1、最优选约2∶1。在反应期间，可通过加入两者之中任一组分，但是通常加入羧酸来维持酸与盐的比例。
可用作氢供体的易于脱氢的烃包括有芳构化倾向的烃或有形成高度共轭体系倾向的烃。可用作氢供体的易于脱氢的烃的实例包括环己二烯、环己烯、四氢化萘、二氢呋喃和萜烯。
可用作氢供体的净化还原剂包括具有高还原电势的还原剂，尤其是相对于标准氢电极具有大于约-0.1eV、通常大于约-0.5eV、优选大于约-1eV的还原电势的还原剂。可用作氢供体的净化还原剂的实例包括肼和羟基胺。
最优选的氢供体是丙-2-醇、丁-2-醇、甲酸三乙基铵、和甲酸三乙基铵与甲酸的混合物。然而，在一些实施方案中，当式(1)化合物是质子化亚铵盐时，使用不是羧酸或其盐的氢供体可能是希望的。
可由R15代表的中性任选被取代的烃基或全卤代烃基配体包括任选被取代的芳基和烯基配体。
可由R15代表的任选被取代的芳基配体可包含1个环或2个或更多个稠合环，所述稠合环可包括环烷基、芳基或杂环基环。优选地，配体包括6元芳族环。芳基配体的环通常被烃基取代。取代方式和取代基数目可变化，并且可受所存在环的影响，但是通常存在1-6个烃基取代基，优选2、3或6个烃基，更优选6个烃基。优选的烃基取代基包括甲基、乙基、异丙基、薄荷基、新薄荷基、和苯基。特别是当芳基配体是单环时，该配体优选为苯或取代苯。当该配体是全卤代烃基时，其优选为多卤代苯例如六氯苯或六氟苯。当烃基取代基包含对映异构和/或非对映异构中心时，优选使用它们的对映异构和/或非对映异构纯化形式。苯、对伞花基、基、和六甲基苯是特别优选的配体。
可由R15代表的任选被取代的烯基配体包括C2-30、优选C6-12具有2个或更多个碳-碳双键、优选仅具有2个碳-碳双键的链烯烃或环烯。其中的碳-碳双键可任选与可能存在的其它不饱和系统共轭，但是优选彼此之间共轭。所述链烯烃或环烯可优选被烃基取代基取代。当烯烃仅具有一个双键时，所述任选被取代的烯基配体可包含两个单独的烯烃。优选的烃基取代基包括甲基、乙基、异丙基和苯基。任选被取代的烯基配体的实例包括环辛-1,5-二烯和2,5-降冰片二烯。环辛-1,5-二烯是特别优选的。
当A或B是-NR16-、-NHR16、NR16R17、-NR20-、-NHR20、或NR19R20代表的酰氨基，其中R17和R19定义同上，且R16或R20是-C(O)R18或-C(O)R21代表的酰基时，R18和R21通常独立地为直链或支链C1-7烷基、C1-8环烷基、或芳基例如苯基。可由R16或R20代表的酰基的实例包括苯甲酰基、乙酰基、和卤代乙酰基，尤其是三氟乙酰基。
当A或B是-NR16-、-NHR16、NR16R17、-NR20-、-NHR20、或NR19R20代表的磺酰氨基，其中R17和R19定义同上，且R16或R20是-S(O)2R18或-S(O)2R21代表的磺酰基时，R18和R21通常独立地为直链或支链C1-8烷基、C1-8环烷基、或芳基例如苯基。优选的磺酰基包括甲磺酰基、三氟甲磺酰基、以及尤其是对甲苯磺酰基和萘磺酰基。
当A或B是-NR16-、-NHR16、NR16R17、-NR20-、-NHR20、或NR19R20代表的基团，其中R17和R19定义同上，且R16或R20是C(O)NR18R22、C(S)NR18R22、C(=NR22)SR23、C(=NR22)OR23、C(O)NR21R24、C(S)NR21R24、C(=NR24)SR25或C(=NR24)OR25代表的基团时，R28和R21通常独立地为直链或支链C1-8烷基例如甲基、乙基、异丙基，C1-8环烷基或芳基例如苯基，R22-25通常分别独立地为氢或直链或支链C1-8烷基例如甲基、乙基、异丙基，C1-8环烷基或芳基例如苯基。
当B是-OR19、-SR19、-PR19-、或-PR19R21代表的基团时，R19和R21通常独立地为直链或支链C1-8烷基例如甲基、乙基、异丙基，C1-8环烷基或芳基例如苯基。
应当认识到，A和B的精确性质将由A和/或B是在形式上与金属键合还是经由孤电子对与金属配位来决定。
基团A和B是通过连接基团E连接的。连接基团E使A和B具有合适的构象，以使得A和B与金属键合或者与金属配位。A和B通常经由2、3或4个原子连接。在连接A和B的E中的原子可携带一个或多个取代基。E中的原子，尤其是位于A或Bα位的原子可以以形成杂环、优选饱和环、特别是5、6或7元环的方式连接在A和B上。所述环可稠合到一个或多个其它环上。连接A和B的原子通常是碳原子。连接A和B的一个或多个碳原子除A或B之外优选还携带取代基。取代基包括上述可取代R1的取代基。任一这些取代基选取为不与金属M配位的基团是有利的。优选的取代基包括如上所述的卤素、氰基、硝基、磺酰基、烃基、全卤代烃基和杂环基。最优选的取代基是C1-6烷基和苯基。A和B最优选通过两个碳原子、尤其是任选被取代的乙基部分连接。当A和B通过两个碳原子连接时，连接A和B的两个碳原子可构成部分芳基或脂族环状基团，特别是5、6或7元环。所述环可稠合到一个或多个其它环上。下述实施方案是特别优选的其中E代表2碳原子分隔、并且其中一个或者两个碳原子都携带如上所述任选被取代的芳基，或者E代表构成任选稠合到苯基环上的环戊烷或环己烷环的2碳原子分隔。
E优选构成具有至少一个立体有择中心的化合物的一部分。当连接A和B的2、3或4个原子当中任一或所有原子被取代以在一个或多个这些原子上形成至少一个立体有择中心时，优选至少有一个立体有择中心位于和基团A或B相邻的原子上。当存在至少一个这种立体有择中心时，其有利地以对映异构纯状态存在。
当B代表-O-或-OH，并且E中的相邻原子是碳时，B优选不形成部分羧基。
可由A-E-B代表的、或者可通过去质子化衍生出A-E-B的化合物通常是氨基醇，包括4-氨基链烷-1-醇、1-氨基链烷-4-醇、3-氨基链烷-1-醇、1-氨基链烷-3-醇、和尤其是2-氨基链烷-1-醇、1-氨基链烷-2-醇、3-氨基链烷-2-醇和2-氨基链烷-3-醇，特别是2-氨基乙醇或3-氨基丙醇，或者是二胺，包括1,4-二氨基链烷烃、1,3-二氨基链烷烃、和尤其是1,2-二氨基链烷烃或2,3-二氨基链烷烃，特别是乙二胺。可由A-E-B代表的其它氨基醇是2-氨基环戊醇和2-氨基环己醇，优选稠合到苯基环上。有利起见，由A-E-B代表的其它二胺是1,2-二氨基环戊环和1,2-二氨基环己烷，优选稠合到苯基环上。氨基可被N-甲苯磺酰化。当二胺由A-E-B代表时，优选至少有一个氨基被N-甲苯磺酰化。有利起见，所述氨基醇或二胺被至少一个烷基例如C1-4烷基、特别是甲基，或者至少一个芳基、特别是苯基取代，尤其是在连接基团E上被取代。
可由A-E-B代表的化合物以及衍生出A-E-B的质子化同等物的具体实例是 优选使用这些化合物的对映异构和/或非对映异构纯形式。其实例包括(1S,2R)-(+)-降麻黄碱、(1R,2S)-(+)-顺式-1-氨基-2-茚满醇、(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(1S,2R)-(-)-顺式-1-氨基-2-茚满醇、(1R,2S)-(-)-降麻黄碱、(S)-(+)-2-氨基-1-苯基乙醇、(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、N-甲苯磺酰基-(1R,2R)-1,2-二苯基乙二胺、N-甲苯磺酰基-(1S,2S)-1,2-二苯基乙二胺、(1R,2S)-顺式-1,2-茚满二胺、(1S,2R)-顺式-1,2-茚满二胺、(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇、和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇。
可由M代表的金属包括能催化转移氢化的金属。优选的金属包括过渡金属元素，更优选在元素周期表Ⅷ族中的金属元素，尤其是钌、铑或铱。当金属是钌时，其优选以Ⅱ价态存在。当金属是铑或铱时，其优选以Ⅰ价态存在。
可由Y代表的阴离子基团包括氢化物、羟基、烃氧基、烃基氨基和卤素基团。当Y代表卤素时，卤素优选为氯。当Y代表烃氧基或烃基氨基时，该基团可由在该反应中使用的氢供体通过去质子化而生成。
可由Y代表的碱性配体包括水、C1-4醇、C1-8伯胺或仲胺、或者在反应体系中存在的氢供体。由Y代表的碱性配体优选为水。
最优选地，选择A-E-B、R15和Y的性质以使该催化剂是手性催化剂。如果这样的话，优选使用其对映异构和/或非对映异构纯形式。这种催化剂最优选在不对称转移氢化过程中使用。在许多实施方案中，催化剂的手性源自A-E-B的性质。
本发明方法优选在碱存在下进行，特别是当Y不是空位点时更是如此。碱的pKa优选为至少8.0、尤其是至少10.0。适宜的碱有碱金属的氢氧化物、醇化物和碳酸盐；叔胺和季铵化合物。优选的碱是2-丙醇钠和三乙胺。当氢供体不是酸时，碱的用量可以为催化剂摩尔数的最高达5.0倍、通常最高达3.0倍、常常最高达2.5倍、尤其是1.0-3.5倍。当氢供体是酸时，可以在加入氢供体之前将催化剂与碱接触。在这种情况下，在加入氢供体之前碱与催化剂的摩尔比一般为1∶1-3∶1、优选为约1∶1。
虽然可存在氢气，但是本发明方法通常不在氢气存在下进行，这是因为看上去似乎没有必要。
有利起见，本发明方法在基本上不存在二氧化碳的条件下进行。
当由氢供体脱氢而形成的产物是挥发性物质时，例如沸点在100℃以下时，除去该挥发性产物是优选的。可通过蒸馏、优选在低于大气压的压力下蒸馏、或者通过使用惰性气体喷射来除去所述挥发性产物。当采用减压蒸馏时，压力常常不超过50mmHg、一般不超过200mmHg、优选为5-100mmHg、最优选为10-80mmHg。当氢供体的脱氢产物是气态物质时，例如当使用甲酸作为氢供体时，最优选通过使用惰性气体喷射、例如使用氮气来除去所述气态产物。
本发明方法在-78℃至+150℃、优选-20℃至+110℃、更优选-5℃至+60℃温度下适当地进行。按摩尔浓度计，底物-式(1)化合物的初始浓度适当地为0.05-1.0，并且对于适宜的较大规模操作，浓度可以为例如最高达6.0，尤其是0.25-2.0。该底物与催化剂的摩尔比适当地为不低于50∶1、并且可最高达50000∶1，优选为100∶1-5000∶1，更优选为200∶1-2000∶1。相对于该底物，优选使用摩尔过量的氢供体，尤其是5-20倍，或者如果适当的话，可使用更多的氢供体，例如最高达500倍。反应后，通过标准操作对混合物进行后处理。
在反应期间，可存在溶剂，优选极性溶剂，更优选极性非质子传递溶剂，例如乙腈、二甲基甲酰胺或二氯甲烷。方便起见，当氢供体在反应温度下是液体时，氢供体可以是溶剂，或者其可以与稀释剂联合使用。通常在基本上不存在水的情况下进行反应，但是水似乎并不抑制反应。如果氢供体或反应溶剂不与水混溶，并且所需产物是水溶性的话，在反应进行时可能需要存在水作为提取产物的第二相，推动平衡并防止产物旋光纯度下降。可选择底物的浓度来优化反应时间、产率和对映异构体过量。
催化剂基本上由上式代表。其可作为低聚体或易位产物在固体载体上使用，或者可以在原位生成。
在一些实施方案中，已经发现，对于亚铵盐的转移氢化，一些催化剂是优选的。其中A-E-B衍生自N-甲苯磺酰基二胺、优选一-N-甲苯磺酰基二胺、特别是一-N-甲苯磺酰基乙二胺的催化剂是优选的。尤其是，M是钌(Ⅱ)、并且R15代表芳基，或者M是铱(Ⅰ)或铑(Ⅰ)、并且R15是环辛二烯。此外，优选使用三乙胺作为碱，优选使用比例优选为5∶2(甲酸∶三乙胺)的甲酸与三乙胺的混合物作为氢供体，亚铵盐优选为质子化亚胺，或者是具有碘离子、甲酸根或三氟乙酸根作为反荷离子的甲基化或苄基化亚胺。据信当Y不是空位点，并且当Y是铑或铱且是(Ⅰ)价态时，A-E-B是通过两个配价键连接到M上(A和B中杂原子的孤电子对与M配位)，然而当M是钌且是(Ⅱ)价态时，A-E-B是通过一个配价键和一个形式键连接到M上。
催化剂可这样制得将芳基金属或烯基金属卤化物络合物与上述定义的式A-E-B化合物或衍生出它的质子化同等物反应，并且当Y代表空位点时，将其产物与碱反应。当M是钌(Ⅱ)时，芳基金属或烯基金属卤化物络合物优选具有式[MR15Z2]2，当M是依或铑(Ⅰ)时，芳基金属或烯基金属卤化物络合物优选具有式[MR15Z]2，其中R15定义同上，且Z代表卤化物、特别是氯化物。
为了制备本发明催化剂，优选存在溶剂。合适的反应温度为0-100℃，例如20-70℃，通常反应0.5-24.0小时。反应完全后，如果需要的话可分离出催化剂，但是更方便的是作为溶液贮存或者制备后尽快使用。溶液可含有氢供体，并且如果氢供体是仲醇的话，对于步骤(a)和/或(b)其可存在于溶剂中或用作溶剂。制备和后处理应当优选在惰性气氛下进行，尤其是在二氧化碳和不含氧的条件下进行。
通常在临用于转移氢化反应前或使用期间用碱处理催化剂或催化剂溶液。这可通过向催化剂溶液、式(1)化合物溶液、或转移氢化反应中加入碱来完成。
亚铵盐一般可通过文献记载的已知方法制得，例如将亚胺季铵化，例如通过用烷化剂处理亚胺来季铵化。
转移氢化可通过将催化剂溶液转移到底物-通式(1)化合物的溶液中来进行。或者可将底物溶液加到催化剂溶液中。可预先将碱加到催化剂溶液和/或底物溶液中，或者可以后加入。如果催化剂溶液中不含有氢供体，可将氢供体加到底物溶液中，或者可加到反应混合物中。
通过下述实施例举例说明本发明。
在反应前，将所有溶剂脱气，例如通过注射器将100ml无水丙-2-醇加到密封的干净无水园底烧瓶中并脱气；通过减压直至溶剂开始沸腾并用氮气回填3次来脱气，或者通过向溶液中通入至少20分钟氮气来脱气。
称重(R,R)-N-甲苯磺酰基-1,2-二氨基-1,2-二苯基乙烷与钌化合物，并置于干净的无水Schlenk烧瓶中。用“Suba-seal”将烧瓶塞住(RTM)。将烧瓶抽空，然后在室温用氮气净化3次。将该混合物在80℃加热1小时。然后真空除去丙-2-醇，并把催化剂在室温真空干燥2小时。将残余物溶于乙腈中以形成2.49mM的溶液。转移氢化反应物Wt/Vol Mol.Wt MolMol比(R,R)-Ru(对伞花基)Cl 2 ml的 4.98μmol 200N-甲苯磺酰基-1,2- 2.49 mM二氨基-1,2-二苯基乙烷 溶液碘化N-甲基-1-苯基 0.409g 409 1mmol 1-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉鎓乙腈 2ml - - -Et3N/HCO2H[2∶5] 0.5ml - 6mmol 6HCO2H HCO2H将碘化N-甲基-1-苯基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉鎓溶于乙腈(2ml)，然后脱气。向该溶液中加入催化剂在乙腈(2ml)中的溶液。通过加入三乙胺/甲酸混合物[2∶5]来开始该反应。定期从该反应中取样。每次都立即将样本(0.25ml)如下所述进行处理加入二氯甲烷(4ml)，并用饱和碳酸氢钠溶液(3ml)洗涤有机相。将有机相通过与无水硫酸镁固体接触来干燥，然后滤除固体，将溶剂真空除去。通过1H NMR分析样本。
20小时后反应完全(＞98％转化率)。
在反应前，将所有溶剂脱气，例如通过注射器将100ml无水丙-2-醇加到密封的干净无水园底烧瓶中并脱气；通过减压直至溶剂开始沸腾并用氮气回填3次来脱气，或者通过向溶液中通入至少20分钟氮气来脱气。
称重(R,R)-N-甲苯磺酰基-1,2-二氨基-1,2-二苯基乙烷与钌化合物，并置于干净的无水Schlenk烧瓶中。用“Suba-seal”将烧瓶塞住(RTM)。将烧瓶抽空，然后在室温用氮气净化3次。将该混合物在80℃加热1小时。然后真空除去丙-2-醇，并把催化剂在室温真空干燥2小时。将残余物溶于乙腈中以形成2.49mM的溶液。转移氢化反应物 Wt/Vol Mol.Wt MolMol比(R,R)-Ru(对伞花基)Cl 3ml的 7.47μmol 200N-甲苯磺酰基-1,2- 2.49mM二氨基-1,2-二苯基乙烷 溶液碘化N-甲基-1-苯基 0.614g 409 1.5mmol1-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉鎓乙腈 3ml - - -Et3N/HCO2H[2∶5] 0.75ml - 9mmol 6HCO2H HCO2H将碘化N-甲基-1-苯基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉鎓溶于乙腈(3ml)，然后脱气。向该溶液中加入催化剂在乙腈(3ml)中的溶液。通过加入三乙胺/甲酸混合物[2∶5]来开始该反应。定期从该反应中取样。每次都立即将样本(0.25ml)如下所述进行处理加入二氯甲烷(4ml)，并用饱和碳酸氢钠溶液(3ml)洗涤有机相。将有机相通过与无水硫酸镁固体接触来干燥，然后滤除固体，将溶剂真空除去。通过1H NMR分析样本。
2天后反应完全(＞99％转化率)，含有69％对映异构体(ee)。
如下所述制备用作还原剂体系的三乙胺/甲酸混合物。在氮气氛下、搅拌和冷却(冰浴)下，将新蒸馏的甲酸(41.5ml,50.6g,1.1mol)缓慢地加到三乙胺(58.8ml,44.82g,0.44mol)中，获得了由摩尔比为5∶2的甲酸∶三乙胺组成的混合物。制备原料制备碘化N-甲基-1-苯基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉鎓反应物 Wt或Vol Mol.WtmMol Mol比碘甲烷*0.94ml142 15 1.5丙酮* 50ml1-苯基-6,7-二甲氧基2.67g 267 10 1-3,4-二氢异喹啉***购自Aldrich Chemical Co.**购自ACROS在搅拌下向1-苯基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉在丙酮内的溶液中加入碘甲烷，将该反应混合物在室温搅拌16小时。形成了淡黄色沉淀。将副产物和未反应的碘甲烷真空除去，获得了所需化合物，产率为93％。制备碘化N-甲基-1-甲基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉鎓反应物 Wt或Vol Mol.WtmMol Mol比碘甲烷*0.6ml 142 10 2丙酮* 250ml1-甲基-6,7-二甲氧基1.025g205 5 1-3,4-二氢异喹啉***购自Aldrich Chemical Co.**购自ACROS在搅拌下向1-甲基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉在丙酮内的溶液中加入碘甲烷，将该反应混合物在室温搅拌16小时。形成了淡黄色沉淀。将副产物和未反应的碘甲烷真空除去，获得了所需化合物，产率为95％。制备溴化N-苄基-1-甲基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉鎓反应物 Wt或Vol Mol.WtmMol Mol比苄基溴*1.71g 171 10 2丙酮* 10ml1-甲基-6,7-二甲氧基1.00g 205 4.81-3,4-二氢异喹啉***购自Aldrich Chemical Co.**购自ACROS在搅拌下向1-甲基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉在丙酮内的溶液中加入苄基溴，将该反应混合物在室温搅拌16小时。将所形成的黄色沉淀过滤，用冰冷的丙酮洗涤，并真空干燥。通过用己烷/二氯甲烷混合物和戊烷重结晶将产物进一步纯化，获得了所需化合物，产率为81％。制备溴化N-苄基-假吲哚鎓反应物 Wt或Vol Mol.WtmMol Mol比苄基溴*10.52g171 62 2丙酮* 70ml假吲哚 5.00g 159 31 1*购自Aldtich Chemical Co.
在搅拌下向假吲哚在丙酮内的溶液中加入苄基溴，将该反应混合物在室温搅拌16小时。将所形成的沉淀过滤，并真空干燥。通过用己烷/二氯甲烷混合物和戊烷重结晶将产物进一步纯化，获得了所需化合物，产率为10％。转移氢化反应定期从该反应中取样。每次都立即将样本(0.25ml)如下所述进行处理加入二氯甲烷(4ml)，并用饱和碳酸氢钠溶液(4ml)洗涤有机相。用无水硫酸镁固体将有机相干燥后，滤除固体，将溶剂真空除去，获得了白色粉末。通过手性HPLC分析样本。
2小时后反应完成了87％,7小时后反应完成了＞98％，形成了含有约60％对映异构体(ee)的所需产物。
定期从该反应中取样。立即将样本(0.25ml)进行处理。将溶剂真空除去，把残余物溶于二氯甲烷(4ml)。用饱和碳酸氢钠溶液(4ml)洗涤有机相。用无水硫酸镁固体将有机相干燥后，滤除固体，将溶剂真空除去，获得了黄白色粉末。通过1H NMR分析样本，并通过手性HPLC确定对映异构体。
48小时后反应完成了72％，形成了含有63％对映异构体(ee)的所需产物。
定期从该反应中取样。立即将样本(0.25ml)进行处理。将溶剂真空除去，把残余物溶于二氯甲烷(4ml)。用饱和碳酸氢钠溶液(4ml)洗涤有机相。用无水硫酸镁固体将有机相干燥后，滤除固体，将溶剂真空除去，获得了黄白色粉末。通过1H NMR分析样本，并通过手性HPLC确定对映异构体。
48小时后反应完成了73％，形成了含有69％对映异构体(ee)的所需产物。
定期从该反应中取样。每次都立即将样本(0.25ml)如下所述进行处理加入二氯甲烷(4ml)，并用饱和碳酸氢钠溶液(4ml)洗涤有机相。用无水硫酸镁固体将有机相干燥后，滤除固体，将溶剂真空除去，获得了白色粉末。通过手性1H NMR分析样本。
22小时后反应完成了＞98％。
权利要求
1．将式(1)化合物转移氢化的方法， 其中X代表(NR3R4)+Q-、N+R5-O-、(NR6OR7)+Q-、(NR8NR9R10)+Q-、(NR8NR9C(=NR11)R12)+Q-、(NR8NR9SO2R13)+Q-、或(NR8NR9COR14)+Q-；Q-代表单价阴离子；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立地代表氢原子、任选被取代的烃基、全卤代烃基、或任选被取代的杂环基，R1& R2、R1& R3、R2& R4、R3& R4、R1& R5、R1& R6、R2& R7、R1& R8、R1& R9、R6& R7、R8& R9、和R9& R10当中的一对或多对任选连接在一起以形成任选被取代的环；且R12、R13和R14分别独立地代表任选被取代的烃基、全卤代烃基、或任选被取代的杂环基；所述方法包括在催化剂存在下将式(1)化合物与氢供体反应，其特征在于，所述催化剂如下通式所示 其中R15代表中性任选被取代的烃基或全卤代烃基配体；A代表-NR16-、-NR17-、-NHR16、-NR16R17、或-NR17R18，其中R16是H、C(O)R18、SO2R18、C(O)NR18R22、C(S)NR18R22、C(=NR22)SR23或C(=NR22)OR23,R17和R18分别独立地代表任选被取代的烃基、全卤代烃基、或任选被取代的杂环基，且R22和R23分别独立地代表氢或定义R18的基团；B代表-O-、-OH、OR19、-S-、-SH、SR19、-NR19-、-NR20-、-NHR20、-NR19R20、-NR19R21、-PR19-、或-PR19R21，其中R20是H、C(O)R21、SO2R21、C(O)NR21R24、C(S)NR21R24、C(=NR24)SR25或C(=NR24)OR25,R19和R21分别独立地代表任选被取代的烃基、全卤代烃基、或任选被取代的杂环基，且R24和R25分别独立地代表氢或定义R21的基团；E代表连接基团；M代表能催化转移氢化的金属；且Y代表阴离子基团、碱性配体或空位点；条件是当Y不是空位点时，则A或B至少有一个携带氢原子。
2．权利要求1的方法，其中X代表(NR3R4)+Q,R1、R2、R3和R4分别独立地代表任选被取代的烃基、全卤代烃基、或任选被取代的杂环基，或者R1& R2、R1& R3、R2& R4和R3& R4当中的一对或多对任选连接在一起以形成任选被取代的环。
3．权利要求1或2的方法，其中M是Ⅷ族过渡金属元素，尤其是钌、铑或铱。
4．权利要求1-3任一项的方法，其中R15是任选被取代的芳基或任选被取代的烯基。
5．权利要求1-4任一项的方法，其中A-E-B是氨基醇或二胺，或者是衍生自氨基醇或二胺，优选选自任选被取代的2-氨基乙醇、任选被取代的3-氨基丙醇和任选被取代的乙二胺。
6．权利要求5的方法，其中A或B携带酰基或磺酰基，优选甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基或乙酰基。
7．权利要求5的方法，其中A-E-B是其中一个下述化合物，或者是衍生自其中一个下述化合物
8．前述权利要求任一项的方法，其中式(1)化合物是前手性化合物，催化剂是手性催化剂，使用的是对映异构和/或非对映异构纯形式的催化剂，由此式(1)化合物被不对称氢化。
9．权利要求8的方法，其中A-E-B包含至少一个立体有择中心。
10．权利要求1-9任一项的方法，其中所述氢供体选自氢、伯醇和仲醇、伯胺和仲胺、羧酸及其酯和胺盐、易于脱氢的烃、净化还原剂、和它们的任意组合形式。
11．权利要求10的方法，其中所述氢供体是三乙胺与甲酸的混合物。
12．权利要求1-11任一项的方法，其中通过惰性气体喷射或真空蒸馏将氢供体的脱氢产物除去。
13．权利要求1-12任一项的方法，其中是在其中A-E-B是N-甲苯磺酰基二胺或者衍生自N-甲苯磺酰基二胺的催化剂存在下将式(1)化合物转移氢化。
14．前述权利要求任一项的方法，其中所述方法是在pKa至少为8.0的碱存在下进行的。
全文摘要
本发明提供了催化转移氢化方法。在本发明方法中使用的催化剂是金属中性烃基络合物,该络合物与定义的双齿配体配位。优选的金属包括铑、钌和铱。优选的双齿配体是二胺和氨基醇,特别是包含手性中心的二胺和氨基醇。氢供体优选为三乙胺和甲酸的混合物。可使用本发明方法来转移氢化优选是前手性化合物的亚铵盐。
文档编号B01J31/22GK1321140SQ9981144
公开日2001年11月7日 申请日期1999年9月22日 优先权日1998年9月29日
发明者A·J·布拉克, L·坎贝尔 申请人:艾夫西亚有限公司