具有表面增强拉曼光谱的光学传感器设备的制作方法

专利名称：具有表面增强拉曼光谱的光学传感器设备的制作方法
技术领域：
本发明涉及 用于确定体液中感兴趣的物质的浓度的系统，更具体地说，涉及包括 用于光学检测化合物诸如葡萄糖的传感器设备的系统。本发明的系统例如适合连续确定存 在于体液中的感兴趣的物质的浓度，例如血液或细胞间液中的葡萄糖浓度。
背景技术：
将血糖浓度保持地接近健康人的自然水平，糖尿病人可以改善其生活质量以及延 长其预期寿命。为了实现所述自然浓度，糖尿病人必须时常测量它们的葡萄糖浓度，并根据 测量的浓度调节它们的胰岛素剂量。通常，获取血液样本来测量血糖浓度，并且目前市场上 的许多不同的葡萄糖测试工具依赖从血液样本进行测量。这种测试工具的缺陷在于，需要 获取血液样本，而血液样本必须从身体的适当部位采集。根据毛细血管血糖的自监测设备满足实用，但是仍然需要重复并频繁的皮肤穿 刺，这对于病人而言并不方便，并且需要特定的卫生预防措施。表现为植入式设备的生物传感器在本领域也是已知的，并且包括建立在通过分析 检测到的化合物消耗所产生的电信号或光信号基础上的电化学设备和光学设备。一个示例 可见于US6011984，该专利公开了一种采用放大部件的方法。所述设备的灵敏性和响应性受 到例如由该设备的纤维包封料形成的生物膜的影响，所述生物膜降低了化合物到传感器的 传输率。根据具体的传感器，导致传感器设备的传感器性能变差的其他因素也可能存在，例 如膜片脱层和退化，酶降解和电极钝化。已经针对利用分光法非侵入式测量人体中的葡萄糖水平提出了各种方案，但是身 体中水的影响、待测量葡萄糖的低浓度以及皮肤产生的光学影响，都加剧了获得满意的测 量值的难度。在所述用来测量血糖浓度的非侵入式光学方法中，W02007/072300和 W02006/003551是其中的代表。W02007/072330公开了一种用于非侵入式测量活体中的葡萄糖浓度的系统和方 法，所述系统包括热发射光谱(TES)设备、光学相干层析成像(OCT)设备或者近红外漫反射 (NIDR)设备。TES产生表示葡萄糖吸收性的信号，可以从其确定血糖浓度，并且OCT产生表 示一部分活体散射系数的信号，可以从中确定血糖浓度。W02006/003551公开了一种非侵入式分析位于多个不同的感兴趣的容积中的物质 和生物结构的分光系统。所述分光系统利用多个不同的探头头部，所述探头头部连接到基 站，所述基站提供分光光源和分光分析装置。W02007/072330和W02006/003551两者公开的系统遇到的缺陷在于，非侵入式光
学测量物质浓度，诸如血糖浓度，不如侵入式测量精确，因此牺牲了测量精度以便测量过程 更容易由使用者实施。US7277740公开了一种用于免反应剂地确定活体中的分析物浓度的系统。所述系 统包括光发射器，用于产生单色原初光；和散射光经皮传感器，所述传感器包括入射光导件和检测光导件；和波长选择检测设备，所述检测设备连接到检测光导件，用于检测二次光 的拉曼(Raman)散射分量；和用于从二次光的拉曼散射分量评估分析物浓度的评估设备
发明内容
本发明的目标是提供一种检测器或传感器设备和一种系统，它们可以用于监测反 应物浓度，而且能减少分析过程中组织产生的影响。本发明提供一种用于确定流体中感兴趣的物质的浓度的系统，所述流体可以是但 并不排他地是体液，所述系统包括-传感器设备(或检测器)，所述传感器设备适配成定位地与待分析体液直接接 触，所述传感器设备限定分析容积，所述分析容积被半透膜朝向所述体液至少局部界定，所 述半透膜允许所述体液中感兴趣的物质进入所述分析容积；-适配成将原初光传输到所述传感器设备的光源；其中所述传感器设备包括构成第一区域的至少一个基本上平坦的区域和构成第 二区域的至少一个基本上平坦的区域，所述第一和/或第二区域至少其中之一包括光学响 应元件。所述光学响应元件在下文中指的是对光线主动或被动作出反应的任何设备或元 件，例如光电检测器或者仅仅是反射照射到表面的部分光线或全部光线的表面。所述距离之间的差异允许进行差量分析，以使结果中的皮肤的影响可以减小或避 免。所述差量分析可以是简单地形成信号之差或者是复杂的计算机相关性。所述分析可以 在设备内实施或者在设备外实施。所述检测器或传感器设备可以分成处于不同层级的区域。由此，光线经过身体组 织中感兴趣的化合物行进的距离以及光线与所述化合物的相互作用，从一个区域到另一个 区域发生变化。不同层级之间的间隔例如可以介于0. 5和5毫米之间，例如介于0. 5和3毫米之 间，例如介于1和2. 5毫米之间。优选，提供成组的区域，每一组区域形成共用层级，所述共用层级彼此之间具有预 定的间隔，从而提供所述距离上的差异，其中光线在所述距离上与化合物和组织发生相互 作用。优选，第一组区域形成在所述设备的基部层级，而第二组区域通过从所述基部层 级向顶部层级的凸起物形成。在本发明的一种优选实施方式中，至少一个光学响应元件是反射表面，所述反射 表面是结构化的金属表面，例如微结构化的金属表面。所述结构化的金属表面优选是一种 适合吸收感兴趣的物质分子的金属表面。在这种情况下，可以利用表面增强拉曼光谱仪获 得增强的拉曼信号。因此，即使浓度非常低，也可以检测到存在感兴趣的物质。所述结构化的金属表面可以具有优势地以贵金属形成，诸如金、银、铜或钼。为了将光线导向所述传感器设备和/或从所述传感器设备导走，在一种实施方式 中，所述系统进一步包括布置成将来自所述光源的原初光导向所述分析容积的第一光导装 置；和/或布置成从所述传感器设备引导二次光的第二光导装置。在另一种实施方式中，所述传感器设备可以包括对来自所述距离差异的信号进行差量分析的装置。作为替代，在另一种实施方式中，可以在外部装置上对数据进行差量分 析，所述设备向所述外部装置传输数据。为了抑制对测量值的影响，诸如温度依赖性，可以提供加热装置和/或冷却装置 来作用在包围所述设备的身体区域上。所述区域可以设在凹坑中，以减少杂散光的影响。
所述区域可以被光学过滤装置覆盖，以阻止除了感兴趣的波长之外的波长的光到 达所述区域。所述系统可以包括会聚装置，诸如透镜，从而将光线会聚到所述传感器设备和/ 或从所述传感器设备会聚。在更进一步的实施方式中，可以提供构成第三区域或成组区域的至少一个基本上 平坦的区域，并且所述第三区域在基部层级和顶部层级之间形成共用层级。所述第一、第二和/或第三区域至少其中之一的至少一部分可以用渗透膜形成， 在一种实施方式中，所述膜可以透过葡萄糖。在另一方面，本发明涉及一种光学检生物身体中化合物含量的方法，所述方法包 括将光源导向包含检测装置的传感器设备的不同区域上；利用所述检测装置获取表示光线的信号；将所述表示光线的信号发送给外部设备；和分析所述检测到的信号，以获取待检测化合物的含量值。所述方法允许在初次植入之后进行非侵入式测量，其中生物堵塞对于测量信号值 的影响减小。但是，所述方法也适合于侵入式测量。检测信号的分析可以是差量分析。所述化合物可以是葡萄糖。作为替代，样本可以单独获取，随后将其定位成与所述传感器设备直接接触。在后 一种情况下，所述样本可以利用单独的装置获取，并且随后提供给本发明的系统。作为替代，所述样本可以利用导液管等采集，所述导液管直接连接到本发明的系 统，在这种情况下，采样设备和本发明的系统形成同一装置的一部分，本发明的系统本身布 置成非侵入式的。如上所述，所述传感器设备优选限定分析容积，所述分析容积被半透膜向所述体 液至少局部限定，在当前语境中，术语“半透膜”应该理解为指的是允许一些物质通过所述 膜而不允许另一些物质通过。优选，所述膜允许感兴趣的物质，诸如葡萄糖通过，而不允许 体液的其他成分或组分通过。因此，感兴趣的物质通过半透膜并进入所述分析容积，而将体 液的其他组分挡在分析容积之外，并且因此可以在分析容积中分析感兴趣的物质，以便确 定感兴趣的物质的浓度。所述传感器设备一般是所述系统的一部分，这一部分在所述系统操作过程中布置 成与待分析的体液直接接触；并且可以是探头头部的一部分，而且也可以提替代地作为不 形成头部或端部部分的系统的一部分。例如，所述分析部分可以是布置在光纤中部的一部 分。所述分析容积由所述分析部分限定，优选形成所述分析部分的一部分。
所述系统进一步包括第一光导装置和第二光导装置。所述第一光导装置布置成将 原初光导向所述分析容积，而所述第二光导装置布置成将二次光从所述分析容积导走。所 述第一光导装置和所述第二光导装置可以完全分开，例如成分开的光导件形式，分别向/ 从所述分析容积引导光线。作为替代，所述第一和第二光导装置可以至少部分结合，例如成 Y形结构，其中只有一个光导件进入所述分析容积，所述光导件用于将原初光导向所述分析 容积以及将二次光从所述分析容积导走 。在这种情况下，所述光导件在所述分析容积外侧 劈分成将原初光导向所述光导件的合并部分的第一光导件和将二次光从所述光导件的所 述合并部分导走的第二光导件。该实施方式的所述系统优选以下述方式操作。所述传感器设备布置成与所述体液 接触，从而允许感兴趣的物质经由半透膜进入所述分析容积。原初光借助所述第一光导装 置供应到所述分析容积，从而导致在所述分析容积中存在的感兴趣的物质的分子上发生散 射，例如拉曼散射。以这种方式产生的所述二次光经由所述第二光导装置从所述分析容积 导走。分析所述二次光的光谱，例如拉曼光谱，则可以用于确定所述感兴趣的物质的浓度。因此，提供了一种适配成精确确定感兴趣的物质的浓度的系统。此外，所述系统可 以便于结合连续采样系统使用，诸如导液管，并且因此不需要在每次需要实施测量时都刺 穿皮肤。所述系统可以进一步包括至少一个激光器，或者适配成发出基本上单色光的其他 适当的光源，用于发射原初光，所述激光器连接到所述第一光导装置。根据该实施方式，利 用至少一个激光器提供所述原初光，所述激光器形成所述系统的一部分。所述激光器可以 永久附连到布置成基本上相对着所述分析容积的所述第一光导装置的端部，或者它/它们 可以连接到所述第一光导装置。作为替代，激光器或者任何其他适当的原初光源，可以连接 到所述系统，而不需要形成所述系统的一部分。在这种情况下，所述光源可以互换和/或可 以由使用者选择，例如以匹配具体需求，诸如分析具体的感兴趣的物质。在所述系统包括至少一个激光器的情况下，至少其中一个激光器可以是脉冲激光 器。所述脉冲激光器可以具有优势地适配成发射脉宽小于Ips的脉冲，诸如小于lOOfs，诸 如处于飞秒范围内。鉴于以下原因，使用适配成发射脉宽非常短的脉冲的脉冲激光器是一 种优势。激光脉冲的脉宽越短，则该激光脉冲覆盖的波长范围就越宽。因此，使用脉宽足够 短的脉冲激光器，提供了一种足够宽的波长分布，从而至少基本上覆盖感兴趣的物质的整 个拉曼光谱。因此，不需要扫描所述波长或调谐所述输入光源来获得拉曼光谱。作为替代或者另外，至少其中一个激光器可以是连续波(cw)激光器。根据这种实 施方式，CW激光器可以用作泵浦激光器，用于增加感兴趣的物质的分子的拉曼层级的密度。 因此，用于确定感兴趣的物质的浓度的信号得到增强，并且信噪比提高。因此，可以实现更 为可靠地确定感兴趣的物质的浓度。根据这种实施方式，感兴趣的物质的浓度可以利用相 干反斯托克斯拉曼光谱仪(CARS)确定。所述传感器设备可以适配成侵入式定位，诸如皮下定位或定位于血管中，例如进 入静脉或进入动脉，可能形成探头头部的一部分。具有优势的是，探头头部适配成侵入式定 位，因为在这种情况下，传感器设备布置地接近采样位置。从而，系统的响应时间可以最短。在传感器设备适配成皮下定位的情况下，所述体液具有优势的是细胞间液，而在 所述探头头部适配成定位在血管中的情况下，所述体液可以具有优势的是血液。
所述系统可以进一步包括适配成检测拉曼散射光的检测装置，所述检测装置连接 到第二光导装置。根据这种实施方式，用于检测并可能分析拉曼散射光的所述检测装置形 成所述系统的一部分。 所述传感器设备的所述光学响应元件可以进一步包括布置在所述分析容积内部 部分的至少一个反射表面。根据这种实施方式，进入所述分析容积的所述原初光从所述反 射表面反射。因此，所述原初光在所述分析容积内行进的距离大约等于不存在反射表面的 情况下的行进距离的两倍长。因此，原初光从感兴趣的物质的分子散射的概率提高，并且可 以获得增强的信号。至少其中一个反射表面可以设置有结构化的金属表面，例如微结构化的表面。所 述结构化的金属表面优选是一种适合吸收感兴趣的物质分子的金属表面。在这种情况下， 可以利用表面增强拉曼光谱获得增强的拉曼信号。因此，即使浓度非常低，也可以检测到存 在感兴趣的物质。所述结构化的金属表面可以具有优势地以贵金属形成，诸如金、银、铜或钼。所述金属微结构可以利用多种方式形成。如上所述，可以直接单层生长在光导装 置的端部部分上。作为替代，可以表现为施加到分析容积内部部分上的纳米颗粒形式。作 为另一种替代，所述金属微结构可以直接施加到光导装置的端部部分上，例如利用溅射、化 学气相沉积(CVD)或其他适当技术施加。作为另一种替代，可以是施加到光导装置的端部 部分的图案化的金属层，例如利用掩膜技术或光刻技术。最后，它可以是利用适当技术施加 到光导装置的端部部分的半透明的金属层。所述第一和/或第二光导装置可以包括光纤。作为替代或者另外，所述第一和/ 或第二光导装置可以是或可以包括任何其他的适当装置，从而向/从所述分析容积引导适 当类型的原初光/ 二次光。所述感兴趣的物质是葡萄糖。在这种情况下，本发明的系统可以具有优势地用于 测量血糖水平，例如为了确定人例如患有依赖胰岛素的糖尿病的人服用药物例如胰岛素的药量。所述体液是血液、细胞间液，或者包含感兴趣的物质的任何其他适当体液。所述半透膜可以形成所述第一光导装置和/或所述第二光导装置的一部分。这种 实施方式可以具有优势地通过提供以半渗透材料制成的空心纤维来实现，所述空心纤维构 成所述半透膜。然后可以将光学芯体放入所述空心纤维的内部，以使在所述光学芯体和所 述半透膜之间限定容积。该容积可以包含空气或适当液体，例如盐溶液。通过选择光学芯 体的材料，以使所述光学芯体较之包含在由所述光学芯体和所述半透膜限定的容积中的材 料具有更大的折射系数，所述光学芯体、所述空心纤维和布置在所述光学芯体和所述半透 膜之间的材料联合形成光学波导件。作为将所述传感器设备布置在第一和/或第二光导装置的端部部分的替代方案， 所述传感器设备可以布置在第一光导装置和第二光导装置之间。根据这种实施方式，原初 光被经由第一光导装置导向所述传感器设备，而二次光经由所述第二光导装置从所述传感 器设备上的相对布置的另一部分导走。所述第一光导装置和所述第二光导装置可以形成同一光纤的一部分。根据这种实 施方式，原初光和二次光可以被同一光纤引导。作为替代，所述分析部分可以布置在所述光纤的中部部分。在这种情况下，原初光经由所述光纤的第一部分被导向所述分析容积，而二 次光经由所述光纤的第二部分被从所述分析容积导走。所述系统进一步包括布置在所述分析容积内部或布置地接近所述分析容积的至 少一个反射表面。如上所述，因此导致原初光两次通过所述分析容积，从而提高原初光在感 兴趣的物质分子上发生散射的概率。所述分析容积可以由所述传感器设备形成。根据这种实施方式，所述传感器设备 布置成与待分析的体液直接接触。在所述分析部分侵入式定位的情况下，所述传感器设备 应该优选用生物相容材料制成，即与希望将所述分析部分布置于其中的那一种组织相容的 材料。


根据本发明构造的设备以及根据本发明的方法，将参照附图且仅作为示例进行描 述，在附图中图1是示出光学设备、传感器设备和接收设备的简略示意图；图2是实施本发明的第一植入式设备的简略示意图，所述设备包含光学响应元件 并以生物相容材料涂布；图3是实施本发明的第二植入式设备的简略示意图，所述设备为台阶状并且具有 两个检测器层级；图4是实施本发明的第三植入式设备的简略示意图，所述设备包含位于两个不同 层级上的多个检测区域；图5是实施本发明的第四植入式设备的简略示意图，所述设备具有位于检测器凹 坑中的光学响应元件；图6是实施本发明的第五植入式设备的简略示意图，所述设备具有被位于顶部的 膜覆盖的检测区域；图7是实施本发明的第六植入式设备的简略示意图，所述设备具有部分被膜覆盖 而部分被位于顶部的盖板覆盖的检测区域；图8是实施本发明的第七植入式设备的简略示意图，所述设备包括电子连接件和 电子电路设备；图9是实施本发明的第八植入式设备的简略示意图，所述设备包括覆盖所述设备 一些区域的间隔件；图10示出了沿着线X-X穿过图9的截面，并示出了所述间隔件；图11示出了根据第一系统实施方式，带有探头头部的系统，探头头部包围所述传 感器设备；图12示出了根据第二系统实施方式，带有探头头部的系统，探头头部包围所述传 感器设备；图13示出了根据第三系统实施方式，带有探头头部的系统，探头头部包围所述传 感器设备；图14示出了根据第四系统实施方式，带有探头头部的系统，探头头部包围所述传 感器设备；
图15示出了根据第五系统实施方式，带有探头头部的系统，探头头部包围所述传 感器设备；图16示出了根据第六系统实施方式，带有探头头部的系统，探头头部包围所述传 感器设备；图17示出了根据第七系统实施方式，带有探头头部的系统，探头头部包围所述传 感器设备；图18示出了根据第八系统实施方式，带有探头头部的系统，探头头部包围所述传 感器设备；图19示出了根据第九系统实施方式，带有探头头部的系统，探头头部包围所述传 感器设备；图20示出了根据进一步的系统实施方式，带有植入的传感器设备的系统；
图21示出了根据进一步的系统实施方式，带有植入的传感器设备的系统。
具体实施例方式图1示出了检测器或传感器设备，如EP1455641中所公开，来自光源的光线照射在 植入的检测器或传感器设备1上，所述光线被植入的检测器或传感器设备1检测到，并且信 号发送到接收设备用于分析。检测到的光线的特性取决于从光源到传感器设备1的途中遇 到的化合物。植入的传感器设备1分成不同层级的区域，以使光线经过化合物的距离以及与光 线的相互作用，从一个区域到另一个区域发生变化。在利用检测器产生的信号上实施差量 分析。传感器设备1置于皮肤2以下，以使待测量化合物包含在皮肤和传感器设备之间。 包含光源30和透镜系统5的光学设备3放置在皮肤外侧，位于传感器设备上方，而检测到 的光线的信号从传感器设备1传输到接收器6。从光源发出的光强优选在传感器设备整体上大致恒定。因此，保证了检测到的光 线中的变化仅由从光源到检测器的路径上的吸收作用引起，而非由发出的光强变化所引 起。仍然参照图1，光源例如是具有宽连续光谱的光源，例如热能白光源，取决于待测 量的化合物。在测量葡萄糖浓度的情况下，波长应该良好地表示在红外光谱附近，更具体地 说，介于1000和2500nm之间。因此，在何种情况下，光源例如是产生该范围的波长的LED、 一个或多个激光二极管或者LED阵列。作为替代，单色仪可以与白光源一起使用，以选择处 于期望波长范围内的光线，并将其导向传感器设备。针对具体波长的光线检测也可以利用仅对具体波长或波长范围透明的膜材覆盖 检测器来实现。通过这种方式，由于具有一定波长范围的光源以及具有不同膜材的多个检 测器，所以可以简单地在一定波长范围内检测。覆盖每个检测器的膜材还防止检测到背景 光线，因为背景光线不会穿过所述膜材。作为替代，在一定波长范围内进行检测可以通过具 有多于一个光源并相继将不同波长的光线导向传感器设备而实施。某些化合物的光吸收性取决于温度，意思是说，传感器设备上检测到的光线随着 化合物和组织的温度变化。图1示出了冷却/加热设备7，诸如Pelletier元件，围绕发光区域形成环圈。利用这种元件，可以在不同的温度下进行测量，从而有利于并改进分析。在 不同温度下进行分析的情况下，可以利用放置在设备3中的热耦元件等记录实际温度。本发明涉及这种传感器设备1，也可以从图2看出，此时所述设备包括光学响应元 件8，并且本发明进一步涉及使用传感器设备1的不同系统。在以下语境中，光学响应元件8 指的是对光主动或被动作出反应的任何设备或元 件，例如光电检测器，或者仅仅是反射照射在表面上的部分光线或全部光线的表面。在优选 实施方式中，本发明涉及传感器设备1，该设备包括反射表面，所述反射表面设置有结构化 的金属表面，例如微结构化的金属表面。所述结构化的金属表面优选是一种适合吸收感兴 趣的物质分子的表面。在这种情况下，增强的拉曼信号可以借助表面增强拉曼光谱(SERS) 来获取。由此，即使浓度非常低，也可以检测到存在感兴趣的物质。现在参照图2，图中所示的检测器或传感器设备1(在以下称为传感器设备1)由 多个所述光学响应元件8构成，所述光学响应元件可选地包含在具有生物相容表面的聚合 物或弹性体基体中。传感器设备1的形状制作成台阶状，以提供两层检测区域，即基部层级 9和延伸层级10。通过这种方式，检测到的光线根据检测光线的层级而变化，并且变化取决 于光线与两个层级之间的容积中的化合物和组分的相互作用，因此所述容积称为测量容积 或分析容积11。传感器设备1例如可以在一个方向具有台阶状形状，如图3中的箭头所示，或者在 两个方向具有台阶状形状，如图4中的两个箭头所示。在每个层级上具有多于一个光学响 应元件8，提高了分析灵敏性，因为来自每个层级的信号可以平均。现在参照图5，图中示出每个光学响应元件8放置在检测凹坑12中，以便仅能检测 平行光。这样导致的效果是，只有被发射并直接透射的光线被检测，而来自另一个光源诸如 背景光的光线不被检测。以膜片13覆盖传感器设备1可以减少由其他化合物引起的干涉以及因散布组分 产生的干扰。所述膜片在用于测量的适当波长时充分透明(如果放置在测量容积顶部)， 并且可以透过待测量的化合物，例如葡萄糖，但是阻止比待测量化合物大的其他分子进入 测量容积。所述膜片可以放置在测量容积上方，就是说，位于测量容积和光源以及检测器之 间；和/或放置在测量容积侧部。将所述膜片放置在测量容积侧部允许光学路径长度较长， 与此同时，相对于周围组织和液体中的浓度变化所述设备的响应时间相对较短。这是因为， 可以利用较大的膜片区域渗透到测量容积中，并且因为测量容积中化合物的扩散长度可能 短于所述光学路径长度。测量容积可以由液体填充，或者由可以透过待分析化合物的固体 基体填充。所述设备检测的信号校准到待分析化合物的已知浓度，仅校准一次或者优选时不 时地校准。测量样本中的浓度，与光学测量同时进行，可以用于实现这种校准。但是，所述 设备可以制作成自校准，如果两个测量容积包含浓度已知的化合物的话。在图7中，设备的一部分被防扩散盖板14覆盖，以取代膜片。这样形成两个具有 已知浓度的接受分析的化合物的测量容积或分析容积15、16，优选一个容积具有处于要求 的测量范围的较低端的浓度，而一个容积具有处于较高端的浓度。在传感器设备上形成生物膜，较之电化学设备或其他设备的情况具有较小的影 响，电化学设备或其他设备中，待测量化合物消耗在测量过程中。只要生物膜在所用光学波长时足够透明，则所述 生物膜只对测量产生非常小的影响。在使用膜片的情况下，如上所 述，生物膜可能影响相对于周围组织和液体中浓度变化的响应时间，但是仍然仅对测量本 身产生非常小的影响。两层检测区域可以增加到三层或更多个不同的层级。通过从两层增加到三层或更 多层，传感器的动态范围可以提高，因为对检测到的信号的分析可以揭示对应于两个或更 多个相互作用容积光学路径长度的三层或更多层。而且，可以获得更多信息用于数据分析， 从而利用例如化学统计学或者多变量数据分析方法得出化合物浓度。更多层级也有利于数 据的一致性以及质量控制。参照图8，EP1455641中的传感器设备或检测器1包含多个作为光电检测器的光学 响应元件8，所述光学响应元件利用导线17连接到电子电路设备18。所述电子电路设备可 以利用电力操作，并且数据不使用连接到线传输到外侧。所述电力传输可以利用所谓的感 应链路来实现，感应链路基本上是无芯变压器。从电子电路设备向外部接收器传输数据可 以例如通过改变由位于传感器设备中的变压器的次级所看到的负载(例如，光电导单元的 阻抗变化)来进行，或者例如，通过测量一系列谐振电路的谐振频率变化(例如，因光电二 极管中的光电流引起的电容变化)来进行。现在转到图9，图中示出传感器设备制作成叠层结构，其中基部板19包含传感器 设备1、线路和电子电路单元。顶部部分20叠压基部板上，此后基部板和顶部部分一起形成 植入式设备。在顶部部分20中，通过从顶部部分20去除一些材料而简单地制作两个空间21和 22。这两个空间形成两个区域，以便所述设备能检测来自这两个区域的光线。空间21产生 在背离基部板的顶部部分的表面上，以使在所述设备被植入时，化合物和组织可以进入该 空间。但是，空间22形成在面向基部板的顶部部分的表面上，以使在所述设备植入时，化合 物和组织无法进入空间22，因为空间22关闭。这种情况在图10中表示，图10示出了穿过 图9中的顶部部分的X-X线的截面。位于空间21和空间22以下的检测区域形成在相同的 表面上，但是由于空间22关闭，所以光线与化合物以及组织的相互作用较之空间22而言， 在空间21处在较长的距离上发生。关闭的空间22形成间隔件。间隔件也可以利用对入射 光线透明的固体材料形成。“间隔件”应该理解为一个空间，在该空间中，不发生光线与化合 物和组织的相互作用。代替利用被光电检测器接收的透射光操作，光电检测器可以被反射器代替，从而 将光线反射回外部光电检测器用于分析，或者更具体地说，对于本发明，而言，反射到带有 微结构的反射表面，正如将在以下描述。图11示出了本发明系统的一种基本实施方式。系统101包括成探头头部102形 状的检测设备，所述探头头部局部皮下布置，即位于皮肤表面103以下。由此，探头头部102 布置成与包括存在于该区域中的细胞间液的组织104直接接触。应该注意，探头头部102 可以替代地布置在血管中，或者与例如经由导液管单独采样的适当体液接触。在探头头部102中，限定了分析容积105。分析容积105被半透膜106向着细胞间 液局部界定，所述半透膜以任何方式作为将分析容积105从周围组织104分开的壁100的 一部分定位。在该实施方式中，半透膜106可以是类似于壁100上的“窗口”的任何部分， 或者环绕探头头部102的带条，或者包封所述分析容积(105)的所述壁100整体可选地可以是半透膜106。半透膜106允许感兴趣的物质通过，诸如葡萄糖，而不允许体液的其他成 分通过半透膜106。因此，感兴趣的特定物质的分子存在于分析容积105中。 系统101进一步包括第一光导件107和第二光导件108，两个光导件都具有布置 在分析容积中的端部107a、108a。第一光导件107布置成将原初光109导向分析容积105。 在分析容积105中，原初光109从感兴趣的物质分子散射，例如因发生拉曼散射，由此产生 成散射光110形式的二次光。第二光导件108布置成将二次光111从分析容积导走，并导 向检测单元和/或分析单元，二次散射光111在检测单元和/或分析单元中被检测和/或 被分析，并用作确定被分析的体液中感兴趣的物质的浓度的基础。分析容积105进一步包括传感器设备1，正如前述任一实施方式中所述，其中第一 或第二基本上平坦区域至少其中之一，或者第一和第二组区域中的至少一个成员，包括光 学响应元件8，在以下语境中，所述光学响应元件指的是对光线作出主动或被动反应的任何 设备或元件，比如光电检测器或者仅仅是反射照射到表面的部分光线或全部光线的表面。尤其是，如果光学响应元件8包括反射部分或表面，则在原初光109经由第一光导 件107进入分析容积105时，未被立即散射的那一部分被从所述反射表面反射。由此，原初 光109再一次行经分析容积105的距离，并且因此给定光子被感兴趣的物质分子散射的概 率加倍。因此，获得了增强的信号。在更为优选的实施方式中，至少其中一个光学响应元件8是反射表面，所述反射 表面是结构化金属表面，例如微结构化的金属表面。更优选，全部光学响应元件8，或者第一 或第二组区域其中之一处的至少全部光学响应元件8。结构化的金属表面优选是一种适合 吸收感兴趣的物质分子的表面。在这种情况下，可以借助表面增强拉曼光谱(SERS)获得增 强的拉曼信号。由此，即使浓度非常低，也可以检测到存在感兴趣的物质。结构化的金属表面具有优势地可以用贵金属制成，诸如金、银、铜或钼。图12是根据非常类似于图11所示系统101的实施方式的系统101的简略视图。 但是，在图12的实施方式中，光导件107、108的端部107a、108a布置在与半透膜106的位 置对应并位于皮肤表面103以下的位置。图13是根据本发明的进一步实施方式的系统101的简略视图。图13的系统101 非常类似于图11的系统。但是，在该系统中，光学响应元件8布置在分析容积105中，与探 头头部102的端部部分113成角度。光学响应元件8可以呈多个元件形式，或者可以是具 有基本上柱状的单一表面。图14是根据本发明另一种实施方式的系统101的简略视图。图14的系统101包 括成光学芯体114形式的光导件，光学芯体布置在以半渗透材料制成的空心纤维115内侧。 空心纤维115的端部部分116布置在皮肤表面103以下，并且因此空心纤维115的半透膜 材料与组织104直接接触。因此，感兴趣的物质诸如葡萄糖的分子被允许进入限定在光学 芯体114和空心纤维115之间的空间。因此，该空间构成分析容积105。此外，由半透空心纤维115界定的分析容积105形成较之光学芯体114具有较低 折射系数的区域。因此，分析容积105可以用作包覆层。在这种情况下，光学芯体114和分 析容积105联合形成同心光波导件，所述同心光波导件可以用于向端部部分116引导原初 光，而且可以用于从端部部分116导走二次光。到达分析容积105的原初光在感兴趣的物 质的分子上发生散射，例如拉曼散射。散射光经由光学芯体114和分析容积105形成的波导件被从分析容积导走并导向检测和/或分析装置。这类似于上述实施方式。图14所示的系统101的优势在于，原初光可以在感兴趣的物质的分子上发生散射 的区域相对较大。因此，可以获取更大的信号，并且可以检测浓度更低的感兴趣的物质。

分析容积105，特别是布置在端部部分116附近的那一部分，可以设置有根据前述 实施方式任一所述的传感器设备1。图15是根据本发明更进一步实施方式的系统101的简略视图。图15的系统101 包括光纤117，所述光纤包括芯体118和包覆层119。根据前述任一实施方式的传感器设备 1连接到光纤117的端部部分121。图15的系统优选以下述方式操作。至少光纤117的端部部分121以及金属微结 构120定位成接触待分析的体液。所述系统可以侵入式布置，例如皮下布置，正如前述实施 方式的情形，或者可以布置成与先前获得的样本接触。特别是在传感器设备1包括如前所述的微结构时，所述金属微结构则布置成与体 液直接接触，因此与感兴趣的物质的分子直接接触。因此，感兴趣的物质的分子被吸收在金 属微结构的表面上。原初光借助光纤117被引导到金属微结构。在这里，它在感兴趣的物质的分子上 被散射，优选拉曼散射，而所述感兴趣的物质的分子已经吸收在金属微结构的表面上。散射 光借助光纤117被从金属微结构120导走，并导向检测和/或分析单元。在这里，确定感兴 趣的物质的浓度。由于原初光在感兴趣的物质的分子上被散射，而感兴趣的物质的分子吸 收到金属微结构上，所以可以利用表面增强拉曼光谱(SERS)来做出这种判断。如上所述， 因此可以获得更强的信号，允许检测浓度更低的感兴趣的物质。图16是根据本发明的实施方式、非常类似于图15所示系统101的系统101的简 略视图，只有一部分光纤112被去掉，并且优选包括金属微结构的传感器设备1已经布置在 材料被去除的位置。应该注意，该位置处的全部纤维材料可以去除，在这种情况下，只有所 述金属微结构将光纤117的两部分117a、117b保持在一起。作为替代，可以仅去除一部分 纤维材料，例如光纤117的一个或多个区段，或者仅去除包覆材料119，留下芯体118。图16的系统优选以下述方式操作。光纤117上定位有金属微结构的部分布置成 与待分析的体液接触。光纤117可以侵入式布置，例如如上所述的皮下布置，或者可以布置 成接触先前获得的样本。在光纤117侵入式布置的情况下，可以预见，皮肤表面在两个位置 被穿孔，光纤117的第一部分117a穿过其中一个穿孔，而光线117的第二部分117b穿过另 一个穿孔，由此将金属微结构侵入式地定位成接触体液，由此接触感兴趣的物质。然后，感兴趣的物质的分子如上所述吸收到金属微结构上，并且金属微结构限定 分析容积。原初光经由光纤117的第一部分117a被导向金属微结构。一些原初光在被吸收 的感兴趣的物质的分子上散射，并且散射光经由光纤117的第二部分117b被从金属微结构 导走。散射光利用表面增强拉曼光谱(SERS)进行分析，如上所述。图17是根据非常类似于图11或12所示系统101的实施方式的系统101的简略 视图。图17的系统101包括布置成将原初光导向分析容积105的第一光导件107和布置 成将二次光从分析容积105导走的第二光导件108。第二光导件108用半渗透材料制成，即 感兴趣的物质的分子被允许通过第二光导件108并进入分析容积105。
图18是根据本发明进一步实施方式的系统101的简略视图。在图18的系统101 中，只有一部分包覆层119被去除，并且金属微结构已经布置在该位置。金属微结构形成分 析容积。
图19示出了这样的实施方式，其中探头头部102包括透镜系统150，以散射和/或 会聚到达传感器设备1的光线和/或从传感器设备1散射的光线。图20示出了这样的实 施方式，其中传感器设备1并不连接到光导件，而是作为植入设备151的一部分植入，同样 如图1中所示。图21示出了这样的实施方式，其中传感器设备1并不连接到光导件，而是作为植 入设备151的一部分植入，同样如图1中所示。原初光和二次光则穿透皮肤。在该实施方 式以及上述任一实施方式中的光导件可以是单一光导件152，诸如引导原初光和二次光两 者的光纤。导向系统可选地包括透镜150。
权利要求
1.一种用于确定体液中感兴趣的物质的浓度的系统，所述系统包括-传感器设备，所述传感器设备适配成定位地与待分析体液直接接触，所述传感器设备 限定分析容积，所述分析容积被半透膜朝向所述体液至少局部界定，所述半透膜允许所述 体液中感兴趣的物质进入所述分析容积；-适配成将原初光传输到所述传感器设备的光源；其中所述传感器设备包括构成第一区域的至少一个基本上平坦的区域和构成第二区 域的至少一个基本上平坦的区域，至少一个区域包括光学响应元件。
2.如权利要求1所述的系统，其特征在于，提供成组的区域，每一组区域形成共用层 级，所述共用层级彼此之间具有预定的间隔，从而提供距离上的差异，其中光线在所述距离 上与化合物和组织发生相互作用。
3.如权利要求2所述的系统，其特征在于，第一组区域形成在所述设备的基部层级，而 第二组区域由从所述基部层级到顶部层级的凸起物形成。
4.如权利要求1至3任一项所述的系统，其特征在于，所述第一和第二基本上平坦的区 域至少其中之一，或者所述第一和第二组区域中的至少一个成员，包括光学响应元件，所述 光学响应元件包括任何数量和组合的表面增强拉曼光谱、光电检测器和反射表面。
5.如前述权利要求任一项所述的系统，进一步包括布置成将来自所述光源的原初光 导向所述分析容积的第一光导装置。
6.如权利要求5所述的系统，进一步包括布置成从所述分析容积将二次光导走的第 二光导装置。
7.如前述权利要求任一项所述的系统，其特征在于，所述传感器设备形成适配成侵入 式定位的探头头部的一部分，半透膜布置在所述探头头部的壁部中。
8.如权利要求7所述的系统，其特征在于，所述第一和第二光导装置至少其中之一定 位成具有与所述探头头部的内部接触的端面。
9.如权利要求1至6任一项所述的系统，其特征在于，至少一个所述区域的至少一部分 被形成分析容积的渗透膜覆盖。
10.如前述权利要求任一项所述的系统，其特征在于，所述传感器设备(1)定位/植入 动物皮肤以下。
11.如权利要求10所述的系统，其特征在于，所述动物是人类，所述传感器设备(1)定 位/植入人类皮肤以下。
12.如权利要求10或11所述的系统，其特征在于，所述光源以及可能所述第一和/或 第二光导装置位于动物/人类身体外部，全部透射和/或反射光穿过动物/人类身体的皮 肤。
13.如前述权利要求任一项所述的系统，进一步包括至少一个用于发射原初光的激 光器，所述激光器连接到所述第一光导装置。
14.如权利要求13所述的系统，其特征在于，至少其中一个所述激光器是脉冲激光器。
15.如权利要求14所述的系统，其特征在于，所述脉冲激光器适配成发射脉宽小于Ips 的脉冲。
16.如权利要求13至15任一项所述的系统，其特征在于，至少其中一个所述激光器是 连续波激光器。
17.如前述权利要求任一项所述的系统，进一步包括适配成检测拉曼散射光的检测 装置，所述检测装置连接到所述第二光导装置。
18.如前述权利要求任一项所述的系统，其特征在于，所述感兴趣的物质是葡萄糖。
19.如前述权利要求任一项所述的系统，其特征在于，所述体液是血液。
20.如前述权利要求任一项所述的系统，其特征在于，所述体液是细胞间液。
21.如前述权利要求任一项所述的系统，其特征在于，所述第一和/或第二光导装置包 括光纤。
全文摘要
本发明涉及用于检测体液中感兴趣的物质的浓度的系统，更具体地说，涉及包括用于光学检测化合物诸如葡萄糖的传感器设备的系统。本发明的系统例如适合连续确定存在于体液中的感兴趣的物质的浓度，例如血液或细胞间液中葡萄糖的浓度。
文档编号G01N21/00GK102046074SQ200980120049
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月31日 优先权日2008年3月31日
发明者汉斯·J·佩德森 申请人:P&V咨询两合公司