用于评估和预测用一种长效拓扑异构酶i抑制剂进行乳腺癌治疗的疗效的方法
【专利说明】用于评估和预测用一种长效拓扑异构酶I抑制剂进行乳腺 癌治疗的疗效的方法
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请要求了 2012年11月28日提交的美国临时专利申请号61/730, 900在35U. S.C. § 119(e)下的优先权权益，该申请的披露内容通过引用以其全文结合在此。 发明领域
[0003] 本发明涉及（除其他之外）癌症化疗领域。更具体来说，本发明涉及对患有癌症诸 如乳腺癌的个体的治疗，该治疗是通过如下进行的：向该个体给予一种长效拓扑异构酶I 抑制剂，并且将该个体中一种或多种肿瘤标记的水平与该癌症对用该长效拓扑异构酶I抑 制剂进行的治疗的响应相关联，从而提供一种用于预测和评估该治疗的治疗效果的方法。
[0004] 发明背景
[0005] 拓扑异构酶I是在细胞增殖中起重要和关键作用的一种酶。因而，通过抑制这种 酶，高度增殖性细胞被优先靶向并且不能增殖。因此，这种酶是极具吸引力的一个化疗剂靶 标，尤其在人类癌症中。
[0006] 拓扑异构酶I在复制和转录期间催化DNA的解螺旋。参见波米尔（Pommier)等人 (1998)，《生物化学与生物物理学学报》（Biochim.Biophys.Acta.) 1400 (1-3) :83-105以及 王（Wang) (1996)，《生物化学年鉴》(Annu.Rev.Biochem.)，65 :635_92。拓扑异构酶I的活性 是通过磷酸化作用（主要是丝氨酸残基上的）调节的（特曼（Turman)等人（1993)《生化 医学和生物代谢学》(Biochem.Med.Metab.Biol.)，50(2) :210-25;科代罗尼（Coderoni)等 人（1990)，《国际生物化学杂志》（Int.J.Biochem.)22(7) :737_46 ;凯萨鏝（Kaiserman)等 人（1988)，《生物化学》(Biochemistry)，27(9) :3216-22 ;塞缪尔斯（Samuels)等人（1992) 《生物化学杂志》（J.Biol.Chem.) 267 (16) : 1156-62)]，并且对于该酶和DNA之间的起始复 合物形成似乎是必须的（科代罗尼（Coderoni)等人（1990)，《国际生物化学杂志》（Int. J.Biochem.) 22(7) :737-46)。
[0007] 待鉴定的第一拓扑异构酶I抑制剂是喜树碱类。喜树碱（常缩写为"CPT"）是一 种首先从喜树（蓝果树科）的木材和树皮中分离的植物性毒素生物碱。该化合物具有一个 五环环系统，该五环环系统在内酯环E中具有一个不对称中心，具有20S构型。该五环环系 统包含吡咯并[3, 4-b]喹啉（环A、B和C)、共轭的吡啶酮（环D)以及具有一个20-羟基基 团的六元内酯（环E)。由于它在水中的不溶性，喜树碱最初是以一种水溶性羧酸盐的形式 (内酯环打开以形成钠盐）进行临床上评估的。为试图解决与喜树碱和其许多衍生物相关 的弱的水溶解性，已经针对衍生A-环和/或B-环或酯化20-羟基以改进水溶性同时维持 细胞毒性活性进行了许多合成工作。例如，托泊替康（9-二甲基氨基甲基-10-羟基CPT)、 10-羟基-7-乙基-喜树碱（还被称为SN-38, 一种来源于伊立替康的水解的代谢物）和 伊立替康（7-乙基-10[4-(1-哌啶基）-1_哌啶基]羰氧基CPT)(另外被称为CPT-11)是 在临床上已经显示有用的活性的水溶性CPT衍生物。最近，已经研发了诸如前述的长效形 式的拓扑异构酶I抑制剂。参见例如美国专利号8, 263, 062和7, 744, 861，赵（Zhao,H.) 等人，《生物共轭化学》（BioconjugateChem.) 2008,19,849-859,以及萨普拉（Sapra，P.) 等人，《血液学》（Haematologica)，2009 ;94 (10)，1456-1459。此类长效的拓扑异构酶I抑 制剂已经被证明对一系列人类异种移植肿瘤（包括乳腺癌）是有效的（佩尔松（Persson， H.)等人，关于分子靶标和癌症治疗的AACR-NCI-EORTC国际会议（AACR-NCI-EORTCInti ConferenceonMolecularTargetsandCancerTherapeutics)，2007 年 10 月 22-26 日， 加州旧金山（S.F.CA.)海报号CIO)。
[0008] 越来越多的被诊断患有乳腺癌的患者接受初步全身性治疗，随后进行手术。在某 些癌症（诸如乳腺癌）中，监测患者对治疗的响应是疗法的一个必要成分，因为响应的程度 可以提供与无病和总体存活期相关的重要预兆信息。基于残余瘤的程度和肿瘤组织内的退 行性改变，组织病理学提供了对治疗疗效的准确评估。然而，仅20%的乳腺癌患者实现病 理的完全响应，这一个事实使得用于在早期治疗期间监测治疗有效性的方法成为必要（艾 薇尔（Avril，N.)等人，《核医学杂志》（TheJournalofNuclearMedicine)，50 (5)增刊， 2009年5月，55S-63S)。归因于缓和性治疗选择的数目，对无效治疗的早期鉴别在患有转移 性乳腺癌的患者中也可能是有用的。用于在治疗早期评估疗效的常用方法包括MRI(核磁 共振成像），MRI是昂贵的并且需要高度专业化的设备和训练有素的专家两者，以及基于辐 射的方法，诸如CT(计算机轴位体层摄影术）扫描。用于在治疗乳腺癌期间预测治疗有效 性的新的和改进的方法，尤其是那些高效、方便、和具成本效益的方法，可以帮助个体化和 定制治疗，并且避免无效的化疗。
[0009] 因此，仍需要提供（除其他之外）用于评估和预测乳腺癌治疗方案的疗效的方法， 特别是在经受用长效拓扑异构酶-I抑制剂进行的治疗的患者中。
[0010] 本发明力图解决这些和本领域中的其他需要。
[0011] 发明概述
[0012] 在一个方面，本发明针对一种用于评估对使用长效拓扑异构酶-I抑制剂进行治 疗的响应的方法。
[0013] 更具体来说，在此提供了一种用于在被诊断患有乳腺癌的受试者中评估对使用长 效拓扑异构酶-I抑制剂进行治疗的响应的方法，其中该方法包括以下步骤：（i)确定受试 者体液样品中的肿瘤标记物水平，以提供该肿瘤标记物的参考水平，其中该肿瘤标记物选 自例如CA27. 29、CA15-3和癌胚抗原CEA，（ii)经至少2周的持续时间通过按照给定的给药 方案给予一个剂量的长效拓扑异构酶I抑制剂来治疗该受试者（iii)在步骤（ii)的治疗 后，确定该受试者体液样品中的肿瘤标记物水平，其中该体液与步骤（i)中的相同，（iv)将 步骤（iii)中的肿瘤标记物的水平与乳腺癌对用该长效拓扑异构酶I抑制剂进行治疗的响 应相关联，其中倘若步骤（iii)中的肿瘤标记物的水平未改变或自步骤（i)中的参考水平 降低，则确定为正响应于治疗，并且倘若步骤（iii)中的肿瘤标记物水平自步骤（i)的参考 水平增加，则确定为负响应于治疗。
[0014] 在一个具体实施例中，该肿瘤标记物是CA27. 29。
[0015] 在涉及前述方法和相关实施例的一个另外的实施例中，乳腺癌向起因于该治疗步 骤的SN-38的暴露与受试者中的肿瘤标记物的水平和治疗方案的有效性相关。
[0016] 根据又另一个方面，本发明针对选自例如CA27. 29、CA15-3和CEA的肿瘤标记物在 选自血液、血清和血浆的体液中的水平用于在被诊断患有乳腺癌的受试者中预测用长效拓 扑异构酶-I抑制剂（诸如长效伊立替康和长效SN-38)进行的治疗的疗效的用途。
[0017] 在又一个另外的方面，在此提供了选自例如CA27. 29、CA15-3和CEA的肿瘤标记物 在选自血液、血清和血浆的体液中的水平用于预测乳腺癌向多个水平的SN-38的暴露的用 途，该暴露起因于在被诊断患有乳腺癌的受试者中使用长效拓扑异构酶-I抑制剂（诸如长 效伊立替康和长效SN-38)进行的乳腺癌治疗，并且乳腺癌向SN-38的暴露与治疗的疗效相 关。
[0018] 在一个涉及前述方法和用途的实施例中，单独地使用该肿瘤标记物用于确定乳腺 癌对用长效拓扑异构酶I抑制剂进行的治疗的响应。
[0019] 在一个涉及如下方法的实施例中，所述方法是用于在被诊断患有乳腺癌的受试者 中评估对用长效拓扑异构酶-I抑制剂进行的治疗的响应，将在步骤（i)中的肿瘤标记物的 参考水平升高到正常基线水平之上。在一个或多个相关实施例中，该肿瘤标记物是CA27. 29 并且CA27. 29的参考水平大于38U/mL。在又另外的一个或多个实施例中，该肿瘤标记物是 CA15-3并且CA15-3的参考水平大于30U/ml。在又一个另外的实施例中，该肿瘤标记物是 CEA，并且CEA的参考水平大于大约4ng/ml。
[0020] 在又另一个涉及前述方法的实施例中，该治疗的持续时间选自以下之一：至少3 周、至少6周、以及至少12周。
[0021] 在又一个另外的实施例中，该肿瘤标记物的水平通过免疫测定来确定。
[0022] 在该方法的又一个另外的实施例中，该肿瘤标记物的水平在第6周降低至少25% 显示了与受试者中至少4个月的无进展生存期正相关。
[0023] 在该方法的又一个另外的实施例中，在用该长效拓扑异构酶抑制剂I治疗之后， 或在治疗终止之后，任选地重复步骤（i