专利名称：抑制2-乙基氨甲酰氨基-1,3-苯并噻唑-5-基的细菌拓扑异构酶ii的制作方法
技术领域：
本发明涉及新种类化合物、其作为抗菌剂的应用、包含其的化合物和其生产工艺。
背景技术：
II型拓扑异构酶通过转运一个DNA片段经过另一个来催化DNA拓扑异构体的互换。细菌编码两种II型拓扑异构酶、DNA促旋酶和DNA拓扑异构酶IV。促旋酶控制DNA的超螺旋并且缓解拓扑压力。在复制后，拓扑异构酶IV使子染色体解开连接，并且也能放松超螺旋DNA。细菌II型拓扑异构酶形成由两个亚基组成的异源四聚体复合物。促旋酶形成由GyrA和GyrB组成的A2B2复合物,而拓扑异构酶形成由ParC和ParE组成的C2E2复合物。相反，真核II型拓扑异构酶是同源二聚体。理想地，基于抑制细菌II型拓扑异构酶的抗生素对于细菌酶有选择性，而针对真核II型拓扑异构酶相对无活性。所述II型拓扑异构酶是高度保守的酶，能设计广谱抑制剂。另外，所述GyrB和ParE亚基功能上相似，在N末端结构域和C末端结构域有与其他亚基(分别是GyrA和ParC)和所述DNA相互作用的ATP酶结构域。所述促旋酶和拓扑异构酶IV活性位点之间的保守性提示了位点抑制剂可同时靶定两种II型拓扑异构酶。这种双重靶向抑制剂有吸引力，因为其具有降低基于靶标抗性发展的潜能。II型拓扑异构酶是大量抗细菌剂的靶标。这些试剂中最显著的是喹诺酮。最初喹诺酮抗生素包含萘啶酸、西诺沙星和恶喹酸。加入氟产生新药物种类一氟喹诺酮，其有更广的抗菌谱和改善的药代动力学属性。所述氟喹诺酮包含诺氟沙星、环丙沙星、和第四代喹暗酮加替沙星和莫西沙星。香豆素和cycloth·ialidine是抑制II型拓扑异构酶的其他抗生素种类，然而由于其在细菌中的较差渗透性、真核毒性和低水溶性，其没有广泛使用。这种抗生素的示例包含新生霉素和香豆霉素Al、cyclothialidine、cinodine和克来罗西汀。然而，抗生素抗性的连续出现要求持续开发新种类的抗生素，并且需要抑制细菌拓扑异构酶的替代化合物。W02007/148093和W02009/074812描述了抑制细菌促旋酶活性的化合物。本申请人现在鉴定了一类相关化合物，包括含有α取代的羧酸盐/酯或酰胺的碳环或杂环。这类化合物似乎拥有很多优势，包含在生理上可接受PH下增强的溶解度，特定是静脉内(IV)给药的有利溶解度，和/或有利的药代动力学特性。
发明内容
根据第一方面，提供了下面通式的化合物或其盐:
权利要求
1.一种如下面通式的化合物或其盐:
2.一种如权利要求1所述式I的化合物或其盐
3.—种如权利要求2所述式Ia的化合物或其盐
4.一种如权利要求3所述式Ia-(i)的化合物或其盐
5.一种如权利要求4所述式Ia-(iv)的化合物及其盐.0
6.—种如权利要求3所述式Ia-(ii)的化合物或其盐
7.—种如权利要求3所述式Ia-(iii)的的化合物及其盐
8.—种如权利要求2所述式Ib的化合物及其盐
9.一种如权利要求1所述的选自下组的化合物或其盐: . 1)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1，3_苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； . 2)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-2-甲基-哌啶-2-羧酸； .3)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1，3_苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-羟基-3-甲基-哌啶-3-羧酸； .4)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑_5_基]_2_吡啶基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； .5)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]_3_甲基-2-吡啶基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；6)1-[5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (4-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 7)1- [5- [7- (5，6- 二甲氧基-2-吡啶基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 8)1-[5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (4-甲氧基嘧啶-2-基)-1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 9)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1，3_苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]_3，4- 二甲基-哌啶-4-羧酸； 10)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(4-氟-2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 11)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-吡嗪-2-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 12)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (4-甲基嘧啶-2-基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 13)1-[5- [7- (3-氰基-2-吡啶基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 14)1-[5- [7- (5-氰基-2-吡 啶基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 15)1-[5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (6-甲氧基嘧啶-4-基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 16)1- [5- [7- (4-氰基-2-吡啶基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 17)1-[5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (4-甲氧基-2-吡啶基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 18)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(3-氟-2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 19)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-噁唑-2-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 20)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-噻唑-5-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 21)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-噻唑-4-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 22)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-己-1-炔基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 23)1-[5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-甲氧基噻唑-4-基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 24)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(1-甲基吡唑-4-基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；25)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 26)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-羟基-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]_4_甲基-哌啶-4-羧酸； 27)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- [4-(羟甲基)噻唑-2-基]-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 28)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-乙炔基-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 29)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-吡唑-1-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 30)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(1-甲基吡咯-2-基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 31)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(5-甲基-2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 32)1-[5-[7-(6-氰基-2-吡啶基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 33)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-咪唑-1-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 34)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(5-氟嘧啶-2-基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 35)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 36)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-卩比卩定基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3-氟-2-吡啶基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 37)1-[5- [7-乙基-2-(乙基氨甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]_4_甲基-哌啶-4-羧酸； 38)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-甲基-1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]_4_甲基-哌啶-4-羧酸； 39)1-[5-[7-环己基-2-(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 40)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]吡嗪-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 41)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(1-苯基三唑-4-基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 42)1-[5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-甲氧基嘧啶-4-基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 43)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-甲基嘧啶-4-基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 44)1-[5-[7- (2-氰基嘧啶-4-基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基- 哌啶-4-羧酸；45)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 46)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 47)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-四氢吡喃-4-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 48)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (6-异丙氧基嘧啶-4-基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 49)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[6-(2_甲氧基乙氧基)_2_甲基-嘧啶-4-基]-1, 3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 50)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(1-甲基三唑-4-基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 51)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 52)1-[5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (6-甲氧基-2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 53)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (5-氟-6-甲基-2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 54)1-[5- [7- (3，5- 二氟-2-吡啶基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 55)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(3-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 56)1-[5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (5-甲氧基吡嗪-2-基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 57)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(1-异丙基-6-氧代-嘧啶-4-基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 58)1-[5-[7-(5-氰基-6-甲基-2-吡啶基)_2_(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 59)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (5-甲基嘧啶-2-基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 60)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(5-乙基嘧啶-2-基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 61)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (3-甲氧基-2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 62)1-[5- [7- (3-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 63)1-[5-[7-(5-氰基-3-氟-2-卩比唳基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；64)1-[5-[2- (乙基氨甲酰基氨基)-7-(3-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基)_1，3_苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 65)1-[5-[7-(3-氰基-5-甲基-2-吡啶基)_2_(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 66)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (5-甲基吡嗪-2-基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 67)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-噻唑-4-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 68)1-[5- [7- (4-乙氧基-2-吡啶基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 69)1-[5-[7-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶基)_2_(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 70)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-基-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 71)1-[5-[7_(3_氰基_4_(二甲基氨基)-2_卩比唳基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 72)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[(E)_甲氧基亚氨基甲基]-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 73)1-[5-[7-(6_叔丁氧基吡嗪-2-基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 74)1-[5-[7-(1-乙·酰基-4-哌啶基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 75)1-[5-[7-[2-( 二甲基氨基)噻唑-5-基]-2-(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 76)1-[5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吗啉代噻唑-5-基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 77)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-乙基噻唑-5-基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 78)1-[5-[7- (2-乙氧基噻唑-5-基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 79)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 80)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[1-(2_甲氧基乙基)-6-氧代-嘧啶-4-基]-1, 3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 81)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 82)1-[5-[7-(5-(氰基甲基)-2_卩比唳基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 83)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (5-乙基吡嗪-2-基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；84)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (3-甲基吡嗪-2-基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 85)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 86)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (3-甲氧基吡嗪-2-基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 87)1-[5-[7-环丙基-2-(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 88)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[(E)-N-甲氧基-C-甲基-碳亚胺基]-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 89)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(4-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 90)1-[5- [7- (3-氰基-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 91)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[乙基(甲基)氨甲酰基]-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 92)1-[5-[7-(5-氰基-4 -甲基-2-吡啶基)_2_(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 93)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(3-氟-5-甲基-2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 94)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[(E)-C-甲基_N_(2，2，2-三氟乙氧基)碳亚胺基]-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 95)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[(E)-N-羟基-C-甲基-碳亚胺基]_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 96)1-[5-[7-[(E)-N-乙氧基-C-甲基-碳亚胺基]_2_(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 97)1-[5-[7-(乙基氨甲酰基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 98)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸； 99)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-吡嗪-2-基-1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸； 100)1-[5- [7- (4-氰基-2-吡啶基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-乙基-哌啶-4-羧酸； 101)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(4-甲基嘧啶-2-基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸； 102)4-乙基-1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (4-甲氧基-2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸； 103)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]-2-吡啶基]哌啶-4-羧酸； 104)1-[5- [7- (3-氰基-2-吡啶基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-乙基-哌啶-4-羧酸； 105)1-[5- [7- (5-氰基-2-吡啶基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-乙基-哌啶-4-羧酸； 106)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-1, 3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸； 107)1-[5- [7-溴-2-(乙基氨甲 酰基氨基)-1,3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]_4_甲基-哌啶-4-羧酸； 108)4-乙基-1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑_5_基]吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸； 109)4-乙基-1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (4-甲氧基嘧啶_2_基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸； 110)4-乙基-1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (6-甲氧基嘧啶-4-基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸； 111)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(6-氧代-1H-嘧啶-4-基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸； 112)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(4-甲基嘧啶-2-基)-1，3-苯并噻唑-5-基]吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸； 113)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶_2_基]哌啶-4-羧酸； 114)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-吗啉代-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸； 115)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(4-氟苯基)-1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸； 116)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[(E)-N-甲氧基-C-甲基-碳亚胺基]-1, 3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸； 117)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-羧酸； 118)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-吡嗪-2-基-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-羧酸； 119)1-[5- [7-溴-2-(乙基氨甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]_4_丙基-哌啶-4-羧酸； 120)1-[5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (4-甲基嘧啶-2-基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-羧酸； 121)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1，3_苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-羧酸； 122)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(4-甲氧基-2-吡啶基)_1，3_苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-羧酸；123)1-[5- [7- (4-氰基-2-吡啶基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-羧酸； 124)1-[5- [7- (5-氰基-2-吡啶基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-羧酸； 125)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-羧酸； 126)1-[5- [7- (3-氰基-2-吡啶基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-羧酸； 127)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(4-甲氧基嘧啶_2_基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-羧酸； 128)4-氨基-1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸； 129)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-苯基-哌啶-4-羧酸； 130)4-氰基-1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基 )-1- (2-吡啶基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸； 131)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-羟基-哌啶-4-羧酸； 132)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲氧基-哌啶-4-羧酸； 133)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲磺酰基-哌啶-4-羧酸； 134)4-苄基-1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸； 135)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-氟-哌啶-4-羧酸； 136)4-烯丙基-1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸； 137)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-异丙基-哌啶-4-羧酸； 138)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲硫烷基-哌啶-4-羧酸； 139)4-烯丙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-吡嗪-2-基_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸； 140)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4- (2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-羧酸； 141)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-羧酸；142)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-(三氟甲基)哌啶-4-羧酸； 143)4-环丙基-1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸； 144)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[2-(3-甲基咪唑-4-基)乙炔基]-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 145)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(噻唑-2-基氨甲酰基)-1，3_苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 146)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(嘧啶-2-羰基氨基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 147)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[[甲基(嘧啶-2-基)氨基]甲基]-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 148)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[2-(3-卩比唳基)乙炔基]-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 149)1-[5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(吡啶-2-羰基氨基)_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 150)1-[5- [7- (2-环戊基乙炔基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 151)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[2-(4_吡啶基)乙炔基]_1，3_苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基 ]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 152)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[2-(6-甲氧基_2_吡啶基)乙炔基]-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 153)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[2-(5_甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙炔基]-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 154)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-嘧啶-2-基乙炔基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 155)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-嘧啶-4-基乙炔基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 156)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-噻唑-2-基乙炔基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 157)1-[5-[2-(乙基氨甲酸基氨基)-7-(2-卩比嗪-2-基乙块基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 158)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(吗啉代甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 159)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(吗啉-4-羰基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 160)1- [ [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]甲基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 161)1-[5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-4-氟-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；162)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-4-(2-吡啶基)噻唑并[5，4_c]吡啶_6_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 163)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-2-甲基-吡咯烷-2-羧酸； 164)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-羧酸； 165)2- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1, 3，4，5，6，6a-六氢环戊并[c]吡咯_3a_羧酸； 166)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-氮杂环庚烷-4-羧酸； 167)4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-[5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-卩比唳基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸甲酯； 168)4-氨基-1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸甲酯； 169)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸甲酯； 170)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-3-甲基-4-氧代-哌啶-3-羧酸甲酯； 171)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶- 4-羧酸乙酯； 172)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-羟基-3-甲基-哌啶-3-羧酸甲酯； 173)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-羟基-哌啶-4-羧酸甲酯； 174)4-氰基-1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯； 175)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧唳-2-基]-4_甲氧基-哌唳-4-羧酸甲酯； 176)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲磺酰基-哌啶-4-羧酸乙酯； 177)4-苄基-1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1, 3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯； 178)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-四氢吡喃-4-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸乙酯； 179)1-[5-[7-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸乙酯； 180)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯；181)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑_5_基]_3_吡啶基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 182)1-[4-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑_5_基]_2_吡啶基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；183)3-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑_5_基]_2_吡啶基]-5-甲基-4H-异噁唑-5-羧酸； 184)3-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑-5-基]_2_吡啶基]-5-甲基-4H-异噁唑-5-羧酸乙酯； 185)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-苯基-哌啶-4-羧酰胺； 186)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-N-甲磺酰基-哌啶-4-羧酰胺； 187)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[(E)-N-(2-羟基乙氧基)-C-甲基-碳亚胺基]-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 188)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[(E)-N-(2-甲氧基乙氧基)-C_甲基-碳亚胺基]-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 189)4-乙基-1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- [ (E)-甲氧基亚氨基甲基]_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸； 1907-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-2-甲基-3-氧代-4H-吡啶并[3.2b] [I, 4]噁嗪-2-羧酸； 191)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸乙酯 192)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-羰基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸 193)1-[5-[7_氨甲酰基-2-(乙基氨甲酰基氨基)-1，3_苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸 194)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸 195)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哒嗪-3-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸 196)5- [ [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基-1，3- 二噁烷-2-羧酸 197)1-[5- [7- (4，5- 二氢异噁唑-3-基)-2-(乙基氨甲酰基氨基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-乙基-哌啶-4-羧酸 198)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸 199)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-甲酰基-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸 200)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-甲氧基-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸201)1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-3-甲基-吡咯烷-3-羧酸 202)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸 203)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(甲氧基甲基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸 204)1-[5-[7-[(E)-乙氧基亚氨基甲基]-2-(乙基氨甲酰基氨基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸 205)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[5-(吗啉代甲基)_2_吡啶基]-1, 3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸 206)3-乙基-1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-羧酸 207)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-丙酰基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸 208)1-[5-[7-溴-2-(乙基氨甲酰基氨基)-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸 209)4-乙基-1- [4- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑_5_基]噻唑-2-基]哌啶-4-羧酸 210)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-4-(2-吡啶基)噻唑并[5，4_c]吡啶-6-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸 211)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[(Z)-C-乙基-N-甲氧基-碳亚胺基]-1, 3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸 212)4-乙氧基_1-[5-[2-(乙基氨甲酸基氨基)-7-(2-卩比卩定基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸 213)1-[5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1, 3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸 214)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑_5_基]_4_甲基-嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸 215)1- [5- [7-溴-2-(乙基氨甲酰基氨基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]_4_甲基-哌啶-4-羧酸 216)5- [ [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基-1，3- 二噁烷-2-羧酸乙酯 217)1-[5-[7-[5-[(4，4- 二氟-1-哌啶基)甲基]_2_吡啶基]_2_(乙基氨甲酰基氨基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸； 218)4- [ [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-甲基-氨基]-1-甲基-1-环己烷羧酸 219)2-乙基 -7- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸220)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑_5_基]_4_甲氧基-嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸 221)4-乙基-1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1，3-苯并噻唑_5_基]噻唑-2-基]哌啶-4-羧酸 222)4- [ [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)_1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨基]-1-甲基-1-环己烷羧酸 223)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[C-乙基-N-甲氧基-碳亚胺基]-1, 3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸 224)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[(E)-C-乙基-N-甲氧基-碳亚胺基]-1, 3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸 225)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[(Z)_甲氧基亚氨基甲基]-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸 226)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(5-甲基嘧啶-2-基)-1，3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸 227)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-5-吡唑-1-基-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸 228)4-乙基-1- [5- [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-嘧啶-2-基_1，3-苯并噻唑_5_基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸 229)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7- (2-吡啶基)-1H-苯并咪唑_5_基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸；` 230)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-5-吡唑-1-基-咪唑并[1，2_a]吡啶-7-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸 231)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-5-吡唑-1-基-咪唑并[l，2-a]吡啶_7_基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸 232)4-乙基-1- (3- {2-[(乙基氨甲酸基)氨基]- -(卩比卩定-2-基)-1, 3-苯并噻唑-5-基}-1, 2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-羧酸 233)1-(5-{2-[(乙基氨甲酰基)氨基]-7_(卩比卩定-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基}-1, 2，4-噻二唑-3-基)-4-甲基哌啶-4-羧酸；和 234){I, I’-({2-[(乙基氨甲酰基)氨基]-1，3-苯并噁唑-5，7-二基} 二嘧啶_5，2-二基)双(4-乙基哌啶-4-羧酸)} 二乙酯。
10.一种治疗抗细菌感染的方法，所述方法包含给予遭受所述感染的对象如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
11.一种如权利要求1 - 9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在治疗抗细菌感染中的应用。
12.—种包含如权利要求1 - 9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的抗菌剂。
13.一种包含如权利要求1 - 9中任一项所述的化合物或其盐的组合物。
14.一种如权利要求1 - 9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为促旋酶抑制剂的应用。
15.一种生产如权利要求2所述式I化合物的工艺，所述工艺包含将式IIa中间体与L-(X2)n-R3前体部分偶联的步骤；
16.一种生产如权利要求2所述式I化合物的工艺，所述工艺包含将式IIIa前体与式IVa硼酸中间体偶联的步骤
17.—种处理基质细菌污染的方法，所述方法包含向所述污染位点应用足够量的如权利要求1-9中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐以抑制细菌生长。
全文摘要
本发明提供了下式化合物及其盐也提供了这些化合物作为抗菌剂的应用，包含其的组合物和其生产工艺。
文档编号C07D413/14GK103249732SQ201180059188
公开日2013年8月14日 申请日期2011年10月7日 优先权日2010年10月8日
发明者J·T·帕尔默, C·J·鲁尼斯, D·A·奥夫曼, L·C·阿克斯福德, M·布莱尔, D·R·米歇尔, N·J·帕尔默, C·斯蒂尔, J·阿瑟奥, D·沃森, D·J·海顿, L·G·洽普勒斯基, D·戴维斯, I·克林斯, E·M·泰恩戴尔, L·安德罗, G·R·W·皮特 申请人:生物区欧洲有限公司