专利名称:从碳酸钡中分离和纯化铯－131的方法
发明背景发明领域本发明通常涉及从钡(Ba)中分离铯-131(Cs-131)的方法。由所述方法纯化的Cs-131的用途包括癌症研究和治疗，例如用于独立于加工方法的近距离放射疗法植入粒子。
相关技术的描述放射疗法(radiotherapy)指的是利用放射线治疗疾病，主要包括对诸如癌症的肿瘤进行治疗。放疗用于摧毁恶性的或有害的组织，而不会对周围健康组织造成过多损伤。
可以使用电离射线选择性地摧毁健康组织中的癌细胞。恶性细胞通常比健康细胞对辐射更敏感。因此，通过在理想的时间段里使用正确量的辐射，可以摧毁所有的不期望的癌细胞，而保留健康组织或使健康组织的损害最小化。几十年来，经常通过在合适的时间段里使用精确量的电离辐射治愈局限性癌症。已经开发出了多种照射癌性组织而使健康组织的损坏最小化的方法。这些方法包括使用来自线性形加速器以及其它用于外部线束放疗疗法的装置的高能辐射束。
辐射疗法的另一方法包括近距离放射疗法。在这种方法中，将粒子、针状、线型或导管形式的物质永久或暂时地直接植入到癌症肿瘤中或癌症肿瘤附近。历史上，用过的放射性物质包括氡、镭和铱-192。最近，使用了放射性同位素铯-131、碘-125(I-125)和钯(Pd-103)。美国专利第3,35,1049、4,323,055和4,784,116号中描述了实例。
在过去的三十年中，已经发表了许多关于使用I-125和Pd-103治疗缓慢生长的前列腺癌的文章。虽然I-125和Pd-103在某些方面被证明是成功的，但是其应用依然具有某些缺点和限制。虽然可以通过粒子的量和放置的间距来控制总剂量，但是放射性同位素的半衰期(1-125的为60天以及Pd-103的为17天)决定了剂量率。对于较快生长的肿瘤，应该以更快、更均匀的速率对癌细胞进行辐射，而同时要保留使用发出软X-射线发射的放射性同位素的所有优点。这样的癌存在于脑、肺、胰腺、前列腺和其它组织中。
铯-131(Cs-131)是非常适合于近距离放射疗法(使用组织内植入物即“放射性粒子”的癌症疗法)的理想的放射性核素产物。Cs-131的短半衰期使得粒子有效地对抗在脑、肺和其它部位发现的较快生长的肿瘤(例如前列腺癌)。
通过放射性衰变，由被中子照射的自然存在的Ba-130(天然Ba含有约0.1％的Ba-130)或由含有更多Ba-130的浓缩的钡制造Cs-131，所述Ba-131捕捉了一个中子成为Ba-131。然后Ba-131以11.5天的半衰期衰变为铯-131，铯-131随后以9.7天的半衰期衰变为稳定的氙-130。图1显示了在常规反应器中在7天期间Ba-131增加，随后在离开反应器后衰变的曲线图。图1还显示了随着Ba-131衰变Cs-131的增加。为了分离Cs-131，如图2所示，在Ba-131衰变成为Cs-131的过程中，在所选的间隔中，例如7天到14天，将钡靶“提取(milked)”若干次。随着每次“提取”，Cs-131的居里(Curies)和Cs对Ba的克比例不断降低(越来越少的Cs-131)，直到继续“提取”已经没有经济价值为止(如图所示约40天之后)。将钡“靶”放回到反应器中以便进一步照射(如果有足够多的Ba-130)或将钡“靶”丢弃。
为了应用，Cs-131必须特别纯净，不含其它金属(例如天然钡、钙、铁、Ba-130等)和包括Ba-131在内的放射性离子。对于Cs-131，通常的放射性核素纯度可接受标准为＞99.9％Cs-131以及＜0.01％Ba-131。
由被照射的钡生产高纯度的Cs-131的目的是从每克(1,000,000μg)钡“靶”中完全分离出低于7×10-7g(0.7μg)的Cs。通常的靶规模是30至60g的Ba(II)(天然钡含有约0.1％的Ba-130)。因为在Ba-131衰变期间，在BaCO3的晶体结构中形成Cs-131，所以预想首先必须将钡“靶”溶解以释放极易溶解的Cs(I)离子。
因为需要高纯化的Cs-131以及现有技术中现有技术的缺陷，所以亟需改进的方法。本发明满足了该需要并且还提供了其它相关优点。
发明概述简要地说，本发明公开了生产和纯化Cs-131的方法。所述方法包括如下步骤(a)在含有酸的第一溶液中溶解被中子照射的含有钡和Cs-131的钡，借此将钡和Cs-131溶于所述第一溶液中；(b)在足以使钡以固体形式沉淀的加入速率和混合条件下，将所述第一溶液加入到含有碳酸盐的第二溶液中，借此使Cs-131仍然溶于所述第一和第二溶液的混合溶液中；以及(c)从含有Cs-131的所述混合溶液中分离所述固体，从而纯化Cs-131。在一实施方案中，对步骤(c)的所述分离的固体进行下列步骤(i)储存所述固体以便由钡的衰变产生额外的Cs-131；以及(ii)重复上述方法的步骤(a)、(b)和(c)。在一实施方案中，该方法还包括步骤(d)，所述步骤(d)包括(d)将含有Cs-131的所述混合溶液与用于除去钡的树脂接触，借此如果Cs-131中存在痕量的钡，那么将其从Cs-131中除去。在一实施方案中，所述方法还包括步骤(d)，所述步骤(d)包括(d)将所述混合溶液蒸发至初干以便得到含有Cs-131的残余物。所述实施方案还可以包括步骤(e)和(f)，所述步骤(e)和(f)包括(e)将所述残余物与至少90wt％的HNO3接触，借此将Cs-131溶于所述酸溶液，并将钡以固体形式沉淀；以及(f)从含有Cs-131的所述酸溶液中分离所述固体，从而如果Cs-131中存在痕量的钡，那么将其从Cs-131中除去。
在一实施方案中，所述方法包括使用乙酸(HC2H3O2)溶解经照射的碳酸钡的步骤，所述经照射的碳酸钡含有包括Ba-130、Ba-131、和由Ba-131衰变产生的Cs-131在内的天然或浓缩的Ba。利用反向“倾倒”(reverse“strike”)产生可过滤的沉淀物，向(NH4)2CO3溶液中加入溶解的乙酸钡使Ba(II)以BaCO3的形式沉淀。通过从乙酸盐溶液中分离Ba固体并将所述溶液蒸发至初干以从Cs-131产物中除去乙酸铵和水，回收可溶于所述碳酸盐-乙酸盐溶液的Cs-131。使用非常小体积的稀释的乙酸将含有Cs-131和痕量Ba的残余物再次溶解，并且向所述稀释的乙酸中加入碳酸铵[(NH4)2CO3]以沉淀额外的BaCO3。再次回收含有Cs-131的滤液以便将其与极痕量的BaCO3分离。
如果愿意，可以使所述含有100％的Cs-131和痕量Ba的滤液通过3M EmporeTMSr Rad或Ra Rad“网”盘以除去最终的痕量Ba。然后将所得的溶液干燥以除去任何痕量的硝酸盐，并且将所述所得溶液放入精选的溶液中。“再次提取”起始的BaCO3“母体”，因为从Ba-131的衰变中可以得到额外的Cs-131。当上述的“再次提取”不再可行时，加热所述碳酸钡以除去多余的水分并再次进行额外的照射或储存。
参考以下详细说明和附图可以清楚地说明本发明已述及的和其它的方面。
附图简要说明题为“反应器产生的Ba-131和Cs-131的增张曲线”的图1是在常规的反应器中在7天期间Ba-131增加，然后在离开反应器后衰变的曲线图。
题为“Ba-131靶的模拟‘提取’”的图2是随着Ba-131衰变Cs-131增加的曲线图。
题为“Cs/Ba分离过程流程图”的图3是描述本发明方法步骤的优选实施方案的过程流程图。
发明的详细说明本发明提供了从碳酸钡中分离和纯化Cs-131的方法。所述方法是有效的和经济的。在特别优选的实施方案中，除去了痕量的Ba(如果存在)。产生了迄今无法获得的纯净的Cs-131。
正如本文公开所显示的那样，令人吃惊的是，为了在沉淀Ba的同时将Cs保留在溶液中，溶解的Ba“靶”溶液(例如乙酸钡)和饱和碳酸盐(例如碳酸铵)化合的顺序是重要的。正如本文公开的那样，出乎意料地发现，应该向碳酸盐溶液中缓慢地加入含有Cs的溶液，并同时搅拌(“反向倾倒”(“reverse strike”))，这与向含有Cs的溶液中加入碳酸盐溶液相反(“直接倾倒”(“direct strike”))。本发明中所使用的碳酸铵相对于其它碳酸盐(例如碳酸钠)更具有优势，这是因为不像需要替换的非挥发性阳离子(例如钠)那样，无需使用离子交换就可以将铵除去。
如果为了纯化并将Cs-131转化为“超纯”的最终产物，如果存在痕量的Ba，可以适当扩大本发明的方法以便将其除去。传统离子交换柱方法领域中的普通技术人员会认识到，大量有机树脂具有从Cs-131产物中除去痕量的不想要的Ba的潜力。一些例子包括IBCSuperLig620、Eichrom Sr Resin、Eichrom Ln Resin和EichromTRU Resin。
或者，3M EmporeTMSr Rad或Radium Rad盘独特地适合于除去痕量的Ba，并且可以用于本发明的优选实施方案。这些由3M，St.Paul，MN制备和销售的盘包括含有阳离子交换树脂并被整合入盘或筒中的超薄(paper thin)膜，并且可以被设计成可以放在注射器的活塞桶上。用于除去痕量Ba的3M EmporeTM萃取盘是使用湿法化学或填充柱的常规放射化学样品制备方法的有效替代物。
将交换吸收树脂研磨成极细的高表面积粉末，并且根据美国专利第5,071,610号中描述的方法，“将其处于稳定的惰性PTFE(聚三氟乙烯)原纤维基质中的紧密压缩的、元素选择性颗粒形式固定在薄膜中，所述PTFE原纤维分离、收集并浓缩盘表面上的目标放射性同位素”。商业上销售的3M EmporeTMSr Rad和Ra Rad盘可以定量确定水溶液中的放射性的锶(Sr)和镭(Ra)。如下所述，Radium Rad和Strontium Rad盘用于Ba有同样好的效果。
通常，通过将溶液置于注射器的活塞筒中，并利用注射器内芯使溶液通过超薄萃取盘，使含有不想要的离子的溶液通过该盘。所述方法在10秒至1分钟内完成。第二种方法是将萃取盘置于烧结的或多孔的过滤器上并通过真空使溶液通过盘。所述方法非常迅速并且不需要离子交换柱系统。由于摆脱了对柱层析的需求，所以减少了需要分离的溶液的下游处理。
从Ba中分离出Cs-131后，储存残余的碳酸钡“靶”以便在碳酸钡固体的晶体结构增加额外的Cs-131，所述Cs-131来自Ba-131的衰变。为了从这些“靶”或“母体”中“提取”额外的Cs-131，将碳酸钡固体溶于水中以释放Cs-131。
如上所述，Cs-131可以用于放射疗法(例如用于治疗恶性肿瘤)。当期望在在肿瘤中或肿瘤附近植入放射性物质(例如Cs-131)用于治疗(近距离放射疗法)时，Cs-131可以用于制造近距离放射疗法植入物质(例如粒子)的一部分。Cs-131在近距离放射疗法植入物质中的用途不依赖于这些物质的制造方法。本发明的方法为这些和其它用途提供纯化的Cs-131。
某些优选实施方案的详细说明根据本发明的优选方面，参考图3一开始描述了分离和纯化Cs-131的方法的优选实施方案。其包括步骤1在乙酸中(HC2H3O2)溶解一定量的被中子照射的BaCO3盐靶。该靶包括天然的或浓缩的Ba、Ba-131和由Ba-131放射性衰变产生的Cs-131(通常照射每克天然的Ba产生约7×10-7g Cs)。Cs-131的放射性比度为每克铯约1×105居里。借此所述酸性反应从Ba盐中释放铯[Cs-131C2H3O2]，并且产生含有乙酸钡[Ba(C2H3O2)2]、乙酸铯[CsC2H3O2]、水(H2O)和二氧化碳气体(CO2)的溶液。除了BaCO3之外，可以使用得到本公开的本领域的普通技术人员认识到的任何其它靶盐，这包括氧化钡(BaO)和钡金属。然而对于中子照射，碳酸盐形式是稳定的。
选择使用乙酸溶解BaCO3以得到与后续步骤相适应的溶液。然而，得到本公开的任意一名本领域的普通技术人员将会意识到也可以使用其它有机或无机酸。在过量的诸如HNO3、HCl、H2SO4等大多数矿物酸中，Ba(II)具有有限的溶解度。下式代表所述溶解反应BaCO3+Cs2CO3+4HC2H3O2→Ba(C2H3O2)2+2CO2+2H2O+2CsC2H3O2使用饱和碳酸铵[(NH4)2CO3]，通过向所述碳酸盐溶液中缓慢地加入含有Cs的溶液(“反向倾倒”)并搅拌使溶解的乙酸钡“靶”溶液中的Ba(II)以BaCO3的形式沉淀2，而Cs则保留在溶液中。下式代表所述沉淀反应
2(NH4)2CO3+Ba(C2H3O2)2+2CsC2H3O2→BaCO3+Cs2CO3+4NH4C2H3O2消化所述沉淀物以生成可过滤的沉淀物并通过过滤3或离心分离分离所述沉淀物。使用H2O或(NH4)2CO3溶液洗涤4所述沉淀物以除去额外的间隙(interstitial)中的Cs。将所述滤液和洗液蒸发至初干5。在极小体积的稀释的乙酸中溶解6含有Cs-131和痕量的Ba的所述固体。使用碳酸铵[(NH4)2CO3]将所述溶液中的痕量的Ba沉淀7，以中和并提供额外的碳酸盐。约30分钟后，使用0.45μm的过滤器过滤所述溶液以除去痕量的沉淀的BaCO3，并且将所述滤液干燥8。从最终的Cs-131产物中取样并进行Ba和Cs的分析9，以确定是否需要重复步骤6、7、8和9以进一步提高Ba纯化系数(是)或(否)。在H2O中溶解20纯化的Cs-131和固体以达到放射性核纯度验收标准10。进一步除去痕量的Ba的可选步骤包括向所述固体中加入90wt％HNO315并搅拌。通过过滤16或离心分离除去痕量的Ba(NO3)2固体。分析所述滤液以确定痕量的Ba的含量。如果不需要进一步的除去，那么将所述样品蒸发19至干燥并且将其溶于H2O中20以提供纯化的Cs-131产物10。如果需要进一步的痕量除去，那么在约10M HNO3中17溶解所述固体16，并且使其通过3M EmporeTMSr Rad或Ra Rad膜18。将所得的溶液蒸发至初干19并将其溶于H2O中20以提供纯化的Cs-131产物10。
当由Ba-131衰变产生了额外的Cs-131时，起始的BaCO3被“再次提取”11。当进一步回收Cs-131不再经济时，加热12所述BaCO3至600-850℃以除去H2O并为再循环13至所述反应器制备所述“靶”，或者14停止使用。
通过说明而非限制的方式提供下列实施例。
实施例实施例1痕量Ba的除去
3M EmporeTM测试条件1.配制4mL的含有1000μg Ba/mL和1000μg Cs/mL各80λ的10M HNO3溶液。取Sr Rad盘(3M Co.，St.Paul，MN)。事先准备10MHNO3。使1mL的Ba溶液通过该盘。使1mL的10M HNO3作为冲洗液通过该盘。分析2mL标准溶液和2mL流出液中的Ba和Cs。
2.配制5mL的含有1000μgBa/mL和1000μgCs/mL各100λ的10M HNO3溶液。取Ra Rad盘(3M Co.，St.Paul，MN)。事先准备10MHNO3。使1mL的Ba溶液通过该盘。用1mL的10M HNO3作为冲洗液通过该盘。分析2mL标准溶液和2mL流出液中的Ba和Cs。
表1实验室分析结果1.标准的10M HNO3Sr Rad盘 分数回收率Ba，30μg/mL 0.38μg/mL 0.013Cs，20 22 12.标准的10M HNO3Sr Rad盘 分数回收率*Ba，30μg/mL 0.44μg/mL 0.015Cs，20 24 1*FR＝最终的/起始的，分数回收率上述结果显示，在回收Ba方面，Sr Rad盘和Ra Rad盘同样有效(分数回收率＝0.015)。
实施例2Cs/Ba分离方法Cs/Ba分离方法实例用非放射性BaCO3和Cs标准溶液模拟Cs-131的分离过程。此外，所述方法使用了约51g被照射过的BaCO3。放射性的和非放射性的方法提供了类似的结果。以下给出了通常的非放射性测试及其结果。
a)用0.52mol的冰醋酸(17.4M)将39.74gBaCO3“靶”(27.66g的Ba)溶于100mL水中。
b)向所述溶解的溶液中加入含有1000μgCs的铯标准溶液以便在分离过程中示踪Cs(I)。
c)从所述溶解的溶液中取样进行Ba和Cs的分析。
d)将约194mL的饱和2.7M(NH4)2CO3放入反应烧瓶中。
e)向碳酸铵溶液中缓慢加入含有Cs的溶解的乙酸钡溶液(“反向倾倒”)并搅拌，使Ba以BaCO3的形式沉淀，而Cs则留在溶液中。“直接倾倒”(向乙酸钡中加入碳酸盐)产生了不容易过滤的沉淀物。
f)将沉淀物消化30分钟以形成可过滤的沉淀并通过过滤将其分离。
g)虽然选择(NH4)2CO3来沉淀Ba(II)，但是可以使用本领域普通技术人员所公认的其它碳酸盐，其包括Na2CO3、K2CO3和Li2CO3。然而，选择(NH4)2CO3是因为通过蒸发可以容易地将其从Cs(I)产物中分离。
h)使用50mL的H2O将沉淀物过滤洗涤两次，以除去额外的间隙中的Cs。虽然使用了水，但是可以使用(NH4)2CO3或其它碳酸盐通过降低钡在洗液中的溶解度来改善分离。
i)混合滤液和洗液(460mL)并取样进行Ba和Cs的分析。
j)起始时使用了27.66g的Ba(2.8×107μg Ba)，在滤液中得到了2714μg的Ba，Ba的纯化系数约为9700，而Cs的纯化系数为97％。这相当于约0.01％的Ba留在了滤液和Cs中。
k)为了从Cs产物中除去额外的Ba，将滤液和洗液蒸发至初干，并且溶于10mL的0.1M的乙酸中。向所述溶液中加入约1mL的2.7M(NH4)2CO3以中和并提供额外的碳酸盐。约30分钟后，使所述溶液通过0.45μm的过滤器以除去额外的痕量的沉淀BaCO3。从滤液中取样分析Ba和Cs。
l)在第一次分离后，起始时使用约2700μg的Ba，在第二滤液中得到了103μg的Ba，Ba的DF约为26，而Cs的DF约为100％。Ba的总DF为2.6×105或约0.0004％的起始的Ba留在了Cs的最终产物中。
m)可以用小体积的溶液(1至5mL)重复步骤(k和l)以进一步减少最终的Cs产物中的Ba。
n)如果愿意的话，可以使含有100％的Cs-131和痕量的Ba的滤液通过3M EmporeTMSr Rad或Ra Rad“网”盘以除去最后的痕量的Ba。
o)将所得的溶液干燥以除去任何痕量的硝酸盐，并将其放入精选的溶液中。
本文将本说明书中提及的和/或申请数据单中罗列的全部上述美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请以及非专利出版物的全部内容引入作为参考。
从上述说明可以理解，尽管为了说明的目的描述了本发明的具体实施方案，但是在不偏离本发明的精神和范围的条件下也可以对其进行各种修改。
权利要求
1.纯化Cs-131的方法，包括如下步骤(a)在含有酸的第一溶液中溶解被中子照射的含有钡和Cs-131的钡，借此将钡和Cs-131溶于所述第一溶液中；(b)在足以使钡以固体形式沉淀的加入速率和混合条件下，向含有碳酸盐的第二溶液中加入所述第一溶液，借此使Cs-131溶于所述第一和第二溶液的混合溶液中；以及(c)从含有所述Cs-131的所述混合溶液中分所述离固体，借此纯化所述Cs-131。
2.如权利要求
1所述的方法，其中步骤(a)中所述的酸是乙酸。
3.如权利要求
1所述的方法，其中步骤(a)中所述的钡是碳酸钡。
4.如权利要求
1所述的方法，其中步骤(b)中所述的碳酸盐是碳酸铵。
5.如权利要求
1所述的方法，其中对所述步骤(c)的所述分离的固体进行下列步骤(i)储存所述固体以便由Ba-131衰变生成额外的Cs-131；以及(ii)重复权利要求
1所述的步骤(a)、(b)和(c)。
6.如权利要求
1-5中任一权利要求
所述的方法，还包括步骤(d)，所述步骤(d)包括(d)将含有Cs-131的所述混合溶液与用于除去钡的树脂接触，借此如果Cs-131中存在痕量的钡，那么将其从Cs-131中除去。
7.如权利要求
6所述的方法，其中所述树脂是3M EmporeTM SrRad或Ra Rad盘的形式。
8.如权利要求
1-5中任一权利要求
所述的方法，还包括步骤(d)和(e)，所述步骤(d)和(e)包括(d)将含有纯化的Cs-131的所述混合溶液蒸发至初干；以及(e)将所述纯化的Cs-131与精选的溶液接触。
9.如权利要求
6所述的方法，还包括步骤(e)和(f)，所述步骤(e)和(f)包括(e)将含有纯化的Cs-131的所述混合溶液蒸发至初干；以及(f)将所述纯化的Cs-131与精选的溶液接触。
10.如权利要求
1-5中任一权利要求
所述的方法，还包括步骤(d)，所述步骤(d)包括(d)将所述混合溶液蒸发至初干以便得到含有Cs-131的残余物。
11.如权利要求
10所述的方法，其中从步骤(d)的所述残余物开始，重复权利要求
1所述的步骤(a)、(b)和(c)。
12.如权利要求
10所述的方法，还包括步骤(e)和(f)，所述步骤(e)和(f)包括(e)将所述残余物与至少90wt％的HNO3接触，借此使Cs-131溶于所述酸溶液并且将钡以固体形式沉淀；以及(f)从含有Cs-131的所述酸溶液中分离所述固体，借此如果所述Cs-131中存在痕量钡，那么将其从Cs-131中除去。
专利摘要
本发明提供了从钡(Ba)中分离和纯化铯－131(Cs－131)的方法。由所述方法纯化的Cs－131的用途包括癌症研究和治疗，例如用于近距离放射疗法。Cs－131特别适用于治疗较快生长的肿瘤。
文档编号G21G1/00GK1993773SQ20058002324
公开日2007年7月4日 申请日期2005年7月27日
发明者莱恩·艾伦·布雷, 加勒特·N·布朗, 大卫·J·斯万贝里 申请人:爱斯欧瑞医学有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan