舒林酸衍生物、其用途及其制备方法【专利摘要】本发明提供缺少环加氧酶抑制活性的舒林酸衍生物，以及含有它们的药物组合物，和用于治疗或预防癌症的用途。舒林酸衍生物也适于治疗慢性炎性病症。还提供制备该衍生物的方法。【专利说明】舒林酸衍生物、其用途及其制备[0001]说明书[0002]联邦赞助的研究和开发[0003]本发明接受来自NationalCancerInstituteoftheNationalInstitutesofHealth的基金CA131378，CA128021和CA148817的支持，并且美国政府对本发明具有某些权利。【
技术领域：
】[0004]本发明涉及某些舒林酸衍生物和特别是氨基舒林酸衍生物。本发明也涉及包含所公开的舒林酸衍生物的药物组合物，以及用所公开的舒林酸衍生物治疗和预防哺乳动物中的癌症前期病症和癌症的方法。所公开的舒林酸衍生物也适于治疗慢性炎性病症。本发明也涉及产生所公开的化合物的方法。【
背景技术：
】[0005]尽管对于癌症的治疗已有显著进展，其仍是一种主要的健康问题。癌症已在美国报告为领先的死因，1/4的美国人可能被诊断患有该病。比如说，结直肠癌是世界第三普遍诊断的癌症，导致大约600，000例死亡/年。虽然结肠镜检查可以早期检测该病并且鉴定疾病进展高风险的个体，结直肠癌的死亡率在过去二十年仅仅边际性地降低(I)。额外地，某些损伤比如扁平腺瘤不能通过结肠镜检查(2)容易地检测，并且腺瘤高风险个体，比如患有家族性腺瘤息肉病(FAP)的个体，的外科治理常常需要完全或部分除去结肠(3)。见于致癌作用的缓慢进展和结肠镜检查的局限，许多研究集中于癌症化学预防以减慢结直肠癌的发展和进展。[0006]已知化疗药物包括卡莫司汀，多柔比星，甲氨蝶呤，紫杉醇，环磷酰胺，丙卡巴肼，和长春碱，仅举数例。然而，许多化疗药物也在患者中产生不希望的副作用。[0007]已认识到某些非留族抗炎性药物(NSAIDs)单独地具有在动物模型中的宽谱抗癌活性并且与化学疗法或福射组合。代表性实例包括:Hialetal.,"Alterationoftumorgrowthbyaspirinandindomethacin:studieswithtwotransplantabletumorsinmouse〃Eur.J.Pharm.37:367-376，1976;Lynchetal.，"Mechanismofinhibitionoftumorgrowthbyaspirinandindomethacin〃Br.J.Cancer38:503-512，1978;Bennettetal.，"Increasedsurvivalofcancer-bearingmicetreatedwithinhibitorsofprostaglandinsynthesisaloneorwithchemotherapy^Br.J.Cancer45:762-768，1982;Pollard和Luckert〃Prolongedantitumoreffectofindomethacinonautochthonousintestinaltumorsinrats〃J.Natl.CancerInst.70:1103-1105，1983;Fulton,"Inhibitionofexperimentalmetastasiswithindomethacin:roleofmacrophagesandnaturalkillercells〃Prostaglandins:35:413-425，1988;Moorghenetal.，〃Theeffectofsulindaconcolonictumorformationindimethylhydrazine-treatedmice〃Actahistochemica29:195-199，1990;和Moorghenetal.，〃Aprotectiveeffectofsulindacagainstchemically-1nducedprimarycolonictumoursinmice〃J.0fPath.156:341-347。[0008]流行病学研究显示长期使用NSAIDs能够显著降低结直肠癌导致的死亡的发生率和风险(4)。此外，某些处方强度NSAIDs，比如舒林酸能够导致腺瘤在FAP个体中的消退以及预防其复发(5)。NSAIDs的抗肿瘤活性宽泛地归因于其环加氧酶(COX)抑制活性，原因是前列腺素在结肠肿瘤中升高(6)并且显著百分比的结肠肿瘤表达高水平的可诱导C0X-2同工酶(7)。然而，有证据表明各备择机理有助于或完全导致NSAIDs的结直肠癌化学防癌活性(8-10)。例如，已报告非COX抑制性的舒林酸砜代谢物在体外抑制结肠肿瘤细胞的生长和诱导细胞凋亡(11，12)并且在动物模型中抑制结肠肿瘤发生(13-15)。舒林酸砜(依昔舒林)也显示抑制FAP或散发腺瘤个体中的腺瘤形成(16，17)，但由于肝毒性未获FDA许可。NSAIDs的使用与抑制前列腺素合成的胃肠道、肾和心血管毒性有关(18，19)。[0009]先前的研究显示某些NSAIDs能够通过诱导蛋白体降解来降低β-连环蛋白的核水平，从而抑制提供生存优势允许赘生细胞克隆扩展的基因(例如周期蛋白D，免死蛋白(survivin))转录(20-22)。数个小组报告舒林酸砜还能够诱导致瘤性β_连环蛋白的降解，这表明NSAIDs抑制β-连环蛋白信号转导的生物化学机理可以不需要COX抑制(22-24)。[0010]如上文所提及，舒林酸(Clinoril?)是展示抗癌活性的NSAID。已经认识到用于治疗癌症前期病症的益处:在家族性腺瘤息肉病患者中进行的许多临床试验显示舒林酸导致现有腺瘤消退的(尺寸和数目)和抑制新腺瘤(息肉)形成的能力。例如，参见Waddelletal，〃Sulindacforpolyposisofthecolon'J.0fSurg.157:175-179,1989;Labayleetal.，〃SulindaccausesregressionofrectalpolypsinfamilialadenomatouspoIyposis^GastroenterologylOl:635-639,1991;Nugentetal.，"Randomizedcontrolledtrialoftheeffectofsulindaconduodenalandrectalpolyposisandcellproliferationinpatientswithfamilialadenomatouspolyposis^Br.J.Surg.80:1618-1619,1993;Giardiellojetal.，"Treatmentofcolonicandrectaladenomaswithsulindacinfamilialadenomatouspolyposis〃N.Eng.J.Med328:1313-6，1993;和Windeetal.，"Completereversionandpreventionofrectaladenomasincolectomizedpatientswithfamilialadenomatouspolyposisbyrectallow-dosesulindacmaintenancetreatment.^Dis.ColonRectum38:813-830，1995。[0011]已显示，负责NSAIDs和COX-2选择性抑制剂的抗炎性效力和毒性(胃肠道、肾、血液、心血管)的机理牵涉环加氧酶C0X-1或C0X-2抑制。舒林酸和某些其它NSAIDs也具有月干毒性。例如，参见Vane，"Modeofactionofaspirinandsimilarcompounds〃InProstaglandinSynthetaseInhibitors,EdsRobinson,RavenPress,NewYork,NYj1974;Eaker^Gastrointestinalinjuryrelatedtotheuseofnonsteroidalant1-1nflammatorydrugs^GastrointestinalDiseaseToday6:1-8，1997;Wolfeetal.,"Gastrointestinaltoxicityofnonsteroidalant1-1nflammatorydrugs〃N.Eng.J.Med340:1888-99,1999;Palmer^Renalcomplicationsassociatedwithuseofnonsteroidalant1-1nflammatoryagents〃J.1nvest.Medicine43:516-533,1995;Tarazietal.，〃Sulindac_associatedhepaticinjury:analysisof91casesreportedtotheFoodandDrugAdministration〃Gastroenterologyl04:569-574，1993;和Mukherjeeetal.〃RiskofcardiovasculareventsassociatedwithselectiveC0X_2inhibitors〃JAMA286:954-959,2001。[0012]大多数研究者将NSAIDs抗癌活性的机理归因于牵涉COX抑制的抗炎活性，但是下文提及COX-独立性机理的某些证据。例如，已描述舒林酸砜代谢物的活性，其临床前和临床试验中保留抗癌活性但不抑制环加氧酶并且显示较少的GI毒性。参见例如，Piazzaetal.，^Antineoplasticdrugssulindacsulfideandsulfoneinhibitcellgrowthbyinducingapoptosis〃CancerRes.55:3110-3116，1995;Piazzaetal.，〃Sulindacsulfoneinhibitsazoxymethane-1nducedcoloncarcinogenesisinratswithoutreducingprostaglandinIevels^CancerRes.57:2909-2915,1997;Piazzaetal.，^Apoptosisprimarilyaccountsforthegrowthinhibitorypropertiesofsulindacmetabolitesandinvolvesamechanismthatisindependentofcyclooxygenaseinhibition,cellcyclearrest,andp53induction^CancerRes.57:2452-2459，1997;Piazzaetal,^Exisulindanovelproapoptoticdruginhibitsraturinarybladdertumorigenesis^CancerRes.，61:3961-3968，2001;和Chan〃Nonsteroidalant1-1nflammatorydrugs,apoptosis,andcolon-cancerchemoprevention〃TheLancet0ncology3:166-174，2002。[0013]先前已报告，负责舒林酸砜抗肿瘤活性的机理牵涉环状鸟苷一磷酸(cGMP)磷酸二酯酶O3DE)抑制(23，25)。最近，已报告COX抑制性舒林酸硫化物代谢物和某些其它NSAIDs也抑制cGMPPDE,并且该活性与其肿瘤细胞生长抑制性和细胞凋亡诱导特性密切相关(26-28)。环状核苷酸I3DEs是负责通过水解cGMP和/或cAMP的3’，5’-磷酸二酯键调节第二信使信号转导的一大总类酶。存在至少11种I3DE同工酶家族成员，其具有不同的底物特异性，调节特性，组织区域化，和抑制剂敏感性(29)。PDE1、2、3、10和11是双功能底物降解同工酶，而Η)Ε5、6和9是cGMP选择性的，并且Η)Ε4、7和8是cAMP选择性的。此外，各同工酶家族含有多个同种型或剪接变种。取决于靶标细胞群体的PDE同工酶含量和抑制剂选择性，PDE抑制剂能够增加cAMP和/或cGMP细胞内信号的强度和/或持续时间。增加环状核苷酸水平能够诱导特定的信号转导途径，其在cGMP的情况下能够活化蛋白质激酶G(PKG)以调节细胞活性(30)。[0014]还有公开物表明对NSAIDs羧酸部分的某些化学修饰将引起改善的安全(也即，作为前药或通过局部释放氧化氮)。例如，参见Mahmudetal.，"AunifyinghypothesisforthemechanismofNSAIDrelatedgastrointestinaltoxicity".Ann.RheumaticDiseases55:211-213，1996;Venutietal.，"Synthesisandbiologicalevaluationof(N,N,N,-trialkylammonium)alkylestersandthioestersofcarboxylicacidnonsteroidalant1-1nflammatorydrugs^PharmaceuticalResearch6:867-873，1989;Salimbenietal.，〃NewestersofN_arylanthranilieacids〃Farmaco30:276-86，1975;和Elliotetal.nitricoxide-releasingnonsteroidalant1-1nflammatorydrugacceleratesgastriculcerhealinginrats〃Gastroenterologyl09:524-530，1995。[0015]此外，US专利5，401，774，6，166，053和6，200，771表明对舒林酸砜的某些修饰，其不是NSAID。[0016]作为又一实例，Marnett等人描述吲哚美辛和甲氯芬那酸的一系列的酰胺和酯衍生物牵涉对羧酸部分的修饰。根据描述，基于对环加氧酶-2同工酶的选择性，这些化合物相对母体NSAIDs具有安全优势。然而，并未描述抗癌活性，并且并未描述改善抗癌效力(效能)所进行的修饰。例如，参见Kalgutkaretal.，"Biochemicalbaseddesignofcyclooxygenase-2(COX-2)inhibitors:faciIeconversionofnonsteroidalant1-1nflammatorydrugstopotentandhighlyselectiveCOX-2inhibitors^Proc.Natl.Acad.Sc1.97:925-930，2000;Kalgutkaretal."Amidederivativesofmeclofenamicacidasselectivecyclooxygenase-2inhibitors^BioorganicandMedicinalChemistryLetters12:521-524,2002;Kalgutkaretal.，"Esterandamidederivativesofthenonsteroidalant1-1nflammatorydrug,indomethacin,asselectivecyclooxygenase_2inhibitors〃J.Med.Chem.43:2860-2870,2000;Marnett和Kalgutkar的USPatent5，973，191"Selectiveinhibitorsofprostaglandinendoperoxidesynthetase—2〃；矛口Marnett矛口Kalgutkar的USPatent5,475,021^Compoundsandcompositionsforinhibitionofcyclooxygenaseactivity'[0017]最近，各种酰胺舒林酸衍生物已公开于2006年I月4日提交的US专利申请号60/755，847和2007年I月4日提交的US专利申请号11/649，373，目前的Piazza等人的且让予本申请的受让者SouthernResearchInstitute的US专利8，044,048。然而,在动物测试期间注意到酰胺舒林酸衍生物中至少一种的酰胺连接的适度代谢，产生舒林酸硫化物，其是已知的COXl和C0X2抑制剂。该产物的产生可能是称为酰胺酶的非特异性酶的结果，其能够再生羧酸并且能够导致COX抑制所导致的副作用。酰胺代谢为羧酸已预先报告于Piazzaetal,〃Anovelsulindacderivativethatdoesnotinhibitcyclooxygenasesbutpotentlyinhibitstumorcellgrowthandinducesapoptosiswithantitumoractivity"CancerPrev.Res.2:574-580，2009。[0018]虽然癌症和其它疾病的治疗已有进展，仍然存在尚未满足的对改善药物的医学需求，所述药物有效预防和治疗癌症，同时展示减轻的不利副作用。发明概要[0019]本申请涉及下式代表的化合物:[0020]【权利要求】1.下式代表的化合物:2.权利要求1的化合物，其由下式代表:3.权利要求1的化合物，其由下式代表:4.权利要求1的化合物，其由下式代表:5.权利要求1的化合物，其由下式代表:6.权利要求1的化合物，其由下式代表:7.权利要求1的化合物，其由下式代表:8.权利要求1的化合物，其由下式代表:9.权利要求1的化合物，其由下式代表:10.权利要求1的化合物，其由下式代表:11.权利要求1的化合物，其由下式代表:12.由下式代表的化合物:13.权利要求1的化合物,其由下式代表:14.药物组合物，包含下式代表的化合物:15.治疗哺乳动物中的癌症前期病症或癌症的方法，包括向哺乳动物给药有效治疗量的下式代表的化合物:16.权利要求15的方法，其中所述衍生物口服、经静脉内或经腹膜内给予。17.权利要求15的方法，其中所述哺乳动物是人类。18.用于治疗患有慢性炎性疾病的患者的方法,其包括向患者给予有效治疗量的下式代表的化合物:19.根据权利要求18的方法，其中所述慢性炎性疾病是炎性肠病。20.用于治疗患有神经变性疾病的患者的方法,其包括向患者给予有效治疗量的下式代表的化合物:21.根据权利要求20的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病。22.制备权利要求1的化合物的方法，其包括转化下式代表的舒林酸或其衍生物的酯:【文档编号】A01N33/02GK103491772SQ201280016113【公开日】2014年1月1日申请日期:2012年3月30日优先权日:2011年4月1日【发明者】R·雷诺兹,B·马修,G·A·派亚扎申请人:南方研究所