专利名称：2-(4-吡唑基氧基-嘧啶-5-基)乙酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的2-(4-吡唑基氧基-嘧啶-5-基)乙酸衍生物、其合成方法及所述化合物在防治植物病原菌方面的用途。
现已发现下式(I)化合物对植物病原菌令人惊异地有效
式中R1是氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C3-6环烷基或二-C1-4 烷基氨基，R2是氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基或二-C1-4烷基氨基，R3是氢或甲基，R4是芳基，芳基-C1-4烷基，杂芳基或杂芳基-C1-4烷基，其中每个芳环 均可任选地被取代，和X是CH或氮。
在式(I)的基团的定义中，烷基应理解为包括直链烷基和支链烷基。例如烷基是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或仲丁基。烷氧基例如包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基或仲丁氧基。烷硫基是指甲硫基，乙硫基，异丙硫基，丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，叔丁硫基或仲丁硫基。环烷基是指例如环丙基，环丁基，环戊基或环己基。二烷基氨基是指例如二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，乙基甲基氨基，乙基丙基氨基，甲基丁基氨基，甲基丙基氨基或乙基丁基氨基。芳基代表芳烃基团，例如苯基或萘基，优选苯基。所述芳基还可任选地被取代。杂芳基代表含有一、二或三个选自氮、氧和硫地环原子的5或6元芳环，它也可以是与另一个杂芳基或芳基稠合的形式。杂芳基通过环碳原子与氧桥相连。所述杂芳基还可任选地被取代。杂芳基的实例是吡啶基，嘧啶基，噻吩基，噁唑基，噁二唑基，三唑基，噻二唑基，呋喃基，异噁唑基，噻唑基，咪唑基，哒嗪基，喹啉基，喹唑啉基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，吡唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基等。芳基烷基最好是指苯基烷基例如苄基，苯基乙基，苯基丙基或1-苯基乙基。所述芳基还可任选地被取代。杂芳基烷基是指含有一、二或三个选自氮、氧和硫的环原子并通过亚烷基基团诸如-CH2-、-CH2-CH2-或-CH(CH3)-与氧桥相连的5或6元芳环基团。所述杂芳基通过环碳原子与亚烷基基团相连。杂芳基烷基的实例是噻吩基甲基，噻吩基乙基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，吡咯基甲基等。吡唑基环可通过3-或4-位与氧桥相连。然而3-吡唑基是优选的。
在与各种其它定义组合的基团中，各定义具有分别给予该部分的定义的意义。
上述芳基和杂芳基还可以被取代。若芳基或杂芳基被取代，它优选被选自下述的一、二或三个基团取代卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，C2-8酰基，苯甲酰基，C1-4烷硫基，氰基，苯基，苯氧基，硝基，或基团-C(CH3)＝N-O-C1-4烷基。卤素是指氟，氯，溴和碘，氟和氯是优选的。卤代烷基是指被一卤代至全卤代的直链的或支链的烷基，优选的烷基是直链低级烷基，全氟代的直链低级烷基是优选的烷基，氟和氯是优选的卤素。实例是三氟甲基，二氟甲基，2，2，2-三氟乙基或2，2，3，3，3-五氟丙基。卤代烷氧基是指被一卤代至全卤代的烷氧基。实例是二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。酰基的实例是乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丙酰基，己酰基或辛酰基。
优选的几类式(I)化合物是式中取代基如下定义的式(I)化合物a)R1是甲基，乙基或环丙基；或者b)R2是甲基或甲氧基；或者c)吡唑环在3-或4-位与氧桥相连；或者d)R4是氯苯基，二氯苯基，氟苯基，甲基-氯苯基，三氟甲基苯基，
三氟甲基-氯苯基，二氟甲氧基苯基，三氟甲氧基苯基，甲基苯基
或二甲基苯基。
还优选的一类式(I)化合物是式中取代基如下定义的式(I)化合物R1和R2是甲基，和R4是氯苯基，二氯苯基，氟苯基，甲基-氯苯基，三氟甲基苯基，三氟甲基-氯苯基，二氟甲氧基苯基，三氟甲氧基苯基，甲基苯基或二甲基苯基。
在这类式(I)化合物中，式中X是CH的化合物是优选的。
优选的具体的式(I)化合物是2-[2，4-二甲基-6-(1-(3-三氟甲基苯基)-1H)吡唑-3-基氧基)嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-[2，4-二甲基-6-(1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基氧基)嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-[2，4-二甲基-6-(1-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基氧基)嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；和2-[2-甲基-4-甲氧基-6-(1-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基氧基)嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
式(I)化合物的丙烯酸结构中的双键可以是E或Z式。在本文中，在具体指出的情况下，E和Z式是确定的。在所有其它的情况下均指两个异构体的混合物。对于在合成过程中获得的E和Z异构体，可用已知技术例如结晶法、层析法或蒸馏法将它们分离。在所述的制备方法中优选获得E式。
式(I)化合物可通过下式(II)化合物的O-甲基化来获得
式中R1、R2、R3、R4和X的定义同上。
所述O-甲基化(II→I)可以用制备3-甲氧基丙烯酸酯的本身已知的方法用常规甲基化剂来进行。适宜的甲基化剂的实例包括碘甲烷和硫酸二甲酯。O-甲基化宜在碱存在下进行。反应温度宜在0℃至反应混合物的沸点的范围内，例如为大约环境温度。若需要，可使用惰性溶剂。适宜的碱的实例包括碱金属氢化物例如氢化钠，碱金属醇化物例如甲醇钠或碱金属碳酸盐。适宜的惰性溶剂的实例包括芳烃类，例如苯和甲苯；醚类，例如乙醚，四氢呋喃和1，2-二甲氧基乙烷；极性溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，醇类，例如甲醇；丙酮或者包括其两种或更多种的混合物。所需终产物按已知技术例如采用蒸发溶剂法、层析法和结晶法来分离和纯化。
式(I)化合物在性质上仅略带碱性，它们可与足够强的酸例如HCl和HBr形成盐。
X是CH的式(II)化合物可以通过式(III)化合物与甲酰化剂例如N，N-二甲酰基甲基胺或甲酸甲酯在碱存在下反应获得；所述式(III)化合物如下
式中R1、R2、R3和R4的定义同上，和烷基是C1-10烷基。
该反应实质上是Claisen反应，可以在用于这样的反应的已知条件下进行。反应[(III)→(II)]可以在惰性溶剂中进行。适宜的溶剂的实例同所述用于式(II)合物的O-甲基化的溶剂。适宜的碱的实例是通常用于Claisen反应的碱，例如碱金属醇化物如甲醇钠，碱金属氢化物如氢化钠，和锂的氨化物或钠的氨化物如二乙基氨基化锂。反应温度可以在很宽的范围内例如由0℃至反应混合物的沸点这个范围内变动，最好是在环境温度左右。
在另一个方法中，式(II)化合物还可以这样获得使式(III)化合物与二甲基甲酰胺和硫酸二甲酯的1∶1加合物在强碱例如t-BuOK存在下反应，并将得到的下式(IIIa)中间体水解
式中R1、R2和R3的定义同上。
该反应的变异方法最好在惰性溶剂中在-70℃至-30℃、最好在-60℃至-40℃的温度实施。适宜的溶剂是醚类，诸如四氢呋喃，二氧六环，乙醚或甘醇二甲醚。适宜的碱是例如碱金属醇化物例如t-BuOK；或碱性氢化物如NaH，KH。水解步骤一般在两相体系中通过加水并在0℃至+40℃的温度、最好是在室温进行。
X是氮的式(II)合物可以通过使式(III)化合物在碱和可任选存在的惰性溶剂存在下与亚硝酸烷基酯反应来获得。在该方法的一种变异方法中，X是N的式(II)化合物还可以通过使式(III)化合物在盐酸及可任选存在的惰性溶剂存在下与亚硝酸烷基酯反应来获得。反应温度宜在-40℃至+30℃例如在大约-20℃至0℃的范围内。若期望，可以使用惰性溶剂。适宜的碱的实例包括碱金属氢化物例如氢化钠和碱金属醇化物例如叔丁醇钾。适宜的惰性溶剂的实例包括芳烃类例如苯和甲苯；醚类例如乙醚，四氢呋喃和1，2-二甲氧基乙烷；极性溶液例如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，醇类例如叔丁醇；或者包括其两种或更多种的混合物。
在两步法[(III)→(II)→(I)]的一种变异方法中，式(I)化合物可由式(III)化合物经单釜反应获得，而不经过式(II)中间体化合物的分离和纯化。
式(III)乙酸酯可以由式(IV)化合物
(式中R1和R2的定义同上)出发，通过在碱和惰性溶剂存在下与下式(V)或(VI)羟基-吡唑反应获得
式中R3和R4的定义同上。适宜的碱和溶剂与用于[(II)→(I)]的相同。
R2是氢、烷基、烷氧基或二烷基氨基的式(IV)化合物是已知的，见EP-A-634495和EP-A-667343。
R2是烷硫基的式(IV)化合物可通过使式(VII)化合物在碱存在下与式(VIII)硫醇反应获得；所述式(VII)如下
式中R1的定义同上；所述式(VIII)如下
H-S-R2(VIII)式中R2的定义同上。
该反应最好在惰性溶剂例如醚如甘醇二甲醚(二甲氧基乙烷)中进行。适宜的碱是氢化钠，甲醇钠等。在优选的变异方法中，碱先与硫醇反应生成钠盐，然后可在不存在碱的情况下与式(VII)化合物反应。
或者，R2是C1-4烷氧基或二-C1-4烷基氨基的式(III)中间体可以这样获得首先使起始物式(VII)二氯嘧啶基乙酸酯与式(V)或(VI)羟基吡唑反应，然后使得到的式(IX)中间体在碱存在下与式(X)化合物反应；所述式(IX)如下
式中R1、R3和R4的定义同上；所述式(X)化合物如下
H-R2 (X)式中R2是C1-4烷氧基或二-C1-4烷基氨基。
该合成变异方法[(VII)+(V)/(VI)→(IX)+(X)→(III)]的反应条件与用于(VII)与(VIII)的反应的类似。
式(II)、(III)和(IX)中间体已被特别开发用于式(I)化合物的合成。因此，它们构成了本发明的一部分。
式(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)起始物是已知的，或者可以按照与已知方法类似的方法来制备。
R4是可任选地被取代的芳基或杂芳基的式(V)化合物最好通过使用已被特别开发用于合成式(I)化合物的新的氧化方法来获得。因此它是本发明的一部分。
制备R4是可任选地被取代的芳基或杂芳基的式(V)化合物的新的氧化方法包括将式(XI)母体芳基-或杂芳基吡唑烷酮用由H2O2和催化剂就地制备的氧化剂氧化；所述式(XI)如下
式中R4是可任选地被取代的芳基或杂芳基。
该氧化步骤[(XI)→(V)]最好在惰性溶剂诸如甲酸或乙酸中在低温下进行。最好是，将该放热的氧化过程通过冷却控制，或者通过加入氧化剂控制。温度最好保持在+50℃以下，特别是在0℃至+30℃范围内。适宜的氧化剂是在氧化催化剂存在下的H2O2。适宜的氧化催化剂是乙酰丙酮氧钒(vanadyl acetylacetonate)，乙酰丙酮铜(II)，氧化锰(MnO2)，氧化硒(SeO2)，氧化镍(NiO2)等。
式(I)化合物对植物病原菌包括植物病原性真菌有效。
其有益的杀真菌活性是通过用0.1-500mg a.i./l的试验浓度对以下真菌的体内试验证实的架豆上的疣顶单胞锈菌、小麦上的Puccinia triticina、黄瓜上的单丝壳、小麦和大麦上的禾白粉菌、苹果上的白叉丝单囊壳、葡萄藤上的葡萄钩丝壳、小麦上的Leptosphaeria nodorum、大麦上的禾旋孢腔菌和麦类核腔菌、苹果上的苹果黑星菌、番茄上的致病疫霉和葡萄藤上的葡萄生单轴霉。
许多式(I)化合物具有极佳的植物耐受性和内吸收作用。因此本发明化合物适于处理植物、种子和土壤以抗植物病原性真菌，例如担子菌纲的锈菌目(锈菌)如柄锈菌属，驼孢锈菌属，单胞锈菌属；和子囊菌纲的白粉菌目(白粉菌)如白粉菌属，叉丝单囊壳属，钩丝壳属，单丝壳属；以及旋孢腔菌属；核腔菌属；黑星菌属；球腔菌属；小球腔菌属；半知菌纲例如Pyricularia，薄膜革菌属(伏革菌属)，葡萄孢属；和卵菌纲例如疫霉属，单轴霉属。
式(I)化合物对白粉菌和锈菌、核腔菌和小球腔菌真菌尤其有效，特别是对单子叶植物例如谷类植物包括小麦和大麦的病原体有效。
本发明化合物的用量取决于多种因素，例如所用的化合物，处理的对象(植物、土壤、种子)，处理的形式(例如喷雾、撤粉、拌种)，处理的目的(预防或治疗)，待治疗的真菌的类型和施用时间。
一般来讲，在植物或土壤处理的情况下，若本发明化合物的施用量为大约0.01-2.0kg/公顷、最好是大约0.02-1kg/公顷，则能获得令人满意的结果；例如对大田作物如谷类作物每公顷0.04-0.500kg活性成分(a.i.)，或对诸如水果、葡萄和蔬菜之类的作物每孔4-50ga.i.的浓度(施用体积为300-1000l/公顷，取决于该作物的大小或叶子的体积，这相当于大约30-500g/公顷的施用率)。若期望，可例如以8-30天的间隔进行反复处理。
若将本发明化合物用于种子处理，当本发明化合物的用量为大约0.05-0.5g/kg种子、最好是大约0.1-0.3g/kg种子时通常能获得令人满意的结果。
用在这里的“土壤”一词意在包括任何常规的生长介质，而不管它是天然的或是人造的。
本发明化合物可用于多种作物，例如大豆，咖啡，观赏植物(尤其是天竺葵属植物，蔷薇科植物)，蔬菜(例如豌豆、黄瓜、芹菜、番茄和豆科植物)，糖用甜菜，甘蔗，棉花，亚麻，玉米，葡萄园，梨果和核果(例如苹果、梨、洋李)和谷类植物(例如小麦、燕麦、大麦、水稻)。
本发明还提供杀真菌组合物，它包括作为杀真菌剂的式(I)化合物和农业上可接受的稀释剂(以下称稀释剂)。它们以常规方法例如通过将本发明化合物与稀释剂和可任选添加的成分如表面活性剂混合来获得。
这里所用的“稀释剂”一词是指农业上可接受的液体或固体物质，它们可被加至所述活性物质中以使该活性物质成为较易或较好的施用形式，分别将该活性成分稀释成可使用的或期望的活性浓度。这样的稀释剂的实例有滑石粉、高岭土、硅藻土、二甲苯或水。
尤其是，以喷雾形式使用的制剂例如水可分散性浓缩物或可湿性粉末可以含有表面活性剂，例如润湿剂和分散剂，如甲醛与萘磺酸酯的缩合产物、烷基芳基磺酸盐、木素磺酸盐、脂族烷基硫酸盐、乙氧基化烷基苯酚和乙氧基化脂肪醇。
一般来讲，所述制剂包括0.01-90％(重量)的活性物质、0-20％农业上可接受的表面活性剂和10-99.99％稀释剂。浓缩形式的组合物例如浓缩乳剂一般含有大约2-90％、最好是5-70％(重量)之间的活性物质。制剂的施用形式一般含有0.0005-10％(重量)本发明化合物作为活性物质，典型的喷雾悬浮剂可以例如含有0.0005-0.05例如0.0001、0.002或0.005％(重量)的活性物质。
除通常的稀释剂和表面活性剂外，本发明组合物还可以包含具有特殊用途的添加剂，例如稳定剂、钝化剂(用于固体制剂或具有活性表面的载体)、用于增强对植物的粘附力的试剂、腐蚀抑制剂、防沫剂和着色剂。此外，在所述制剂中还可以存在具有相似的或辅助的杀真菌活性的杀真菌剂，例如硫磺，百菌清，抑菌灵；胍杀真菌剂例如双胍盐；二硫代氨基甲酸盐类例如代森锰锌，代森锰，代森锌，甲基代森锌；三氯甲烷氧硫基邻苯二甲酰亚胺类(trichloromethane sulphenyl-phthalimides)和类似物例如克菌丹，敌菌丹和灭菌丹；苯并咪唑类内吸性杀菌剂例如多菌灵、苯菌灵；吡咯类例如cyproconazole，flusilazole，flutriafol，hexaconazole，propiconazole，tebuconazole，epoxiconazole，triticonazole，prochloraz；吗啉类内吸性杀菌剂例如fenpropimorph，fenpropidine或其它有助于作用的物质，例如cymoxanil，oxadixyl，metalaxyl；或者杀虫剂。
植物杀真菌制剂的实例如下a.可湿性粉末制剂
将10份式(I)化合物与下列物质混合并研磨至平均粒度约为5微米4份合成的细硅石、3份十二烷基硫酸钠、7份木素磺酸钠和66份细碎的高岭土和10份硅藻土。使用前将得到的可湿性粉末用水稀释成喷雾液，该喷雾液可采用叶上喷雾以及根灌施用的方法来使用。b.颗粒剂
向在转鼓混合器中的94.5重量份石英砂中喷0.5重量份粘合剂(非离子表面活性剂)，并将全部物料充分混合。然后加入5重量份本发明式(I)化合物并继续充分混合以获得粒度在0.3-0.7mm范围内的颗粒剂(若需要，可通过添加1-5％(重量)的滑石粉将所述颗粒弄干)。该颗粒剂可以通过掺入到待处理的植物周围的土壤中来施用。c.浓乳剂
将10重量份式(I)化合物与10重量份乳化剂和80重量份二甲苯混合。如此获得的浓乳液在施用水前用水稀释成所需浓度的乳剂。d.拌种剂
将45份式(I)化合物与1.5份二戊基苯酚十甘醇醚环氧乙烷加成物、2份锭子油、51份细滑石粉和0.5份着色剂若丹明B混合。将该混合物在contraplex磨中以10000转/分钟研磨直至得到平均粒度小于20微米的粉未。得到的干粉末具有良好的附着性，可例如通过在缓慢转动的容器中混合2-5分钟施用于种子。
下列实施例进一步说明本发明。所有的温度均为摄氏温度。
实施例1
2-[2，4-二甲基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯
a)2-[2，4-二甲基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯
将(4-氯-2，6-二甲基-5-嘧啶基)乙酸甲酯(5.0g，23mmol)、1-苯基-1H-吡唑-3-酮(3.73g，23mmol)和碳酸钾(5.5g，40mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于+120℃加热2小时。加入水，用乙醚萃取并干燥，得到中间体2-[2，4-二甲基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)7.86(d，1H)；7，67-7.20(m，5H)；6.32(d，2H)；3.80(s，2H)；3.70(s，3H)；2.57(s，3H)；2.36(s，3H).b)
将中间体2-[2，4-二甲基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯(6.8g，20mmol)、NaH(0.8g，在油中的80％悬浮液，25mmol)和N，N-二甲酰基甲基胺(5ml)在二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物于45℃搅拌2小时。于室温加入硫酸二甲酯(2.4ml，25mmol)，并再继续搅拌2小时。用乙醚稀释，用盐水洗涤，干燥，并在硅胶上层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到2-[2，4-二甲基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)7.86(d，1H)；7.63(s，1H)；7.67-7.20(m，5H)；6.32(d，1H)；3.88(s，3H)；3.70(s，3H)；2.57(s，3H)；2.36(s，3H).
实施例2
2-甲氧基亚氨基-[2-甲基-4-二甲氨基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯
a)2-[2-甲基-4-二甲氨基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸 甲酯
将(4，6-二氯-2-甲基-嘧啶-5-基)乙酸甲酯(5.43g，23mmol)、1-苯基-1H-吡唑-3-酮(3.73g，23mmol)和碳酸钾(5.5g，40mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于+120℃加热30分钟。于室温加入二甲基胺(10ml，25％水溶液)，搅拌20小时并进行后处理，得到中间体2-[2-甲基-4-二甲氨基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯，为油状物。b)2-肟基-2-[2-甲基-4-二甲氨基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5- 基]乙酸甲酯
将2-[2-甲基-4-二甲氨基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯(8.0g，22mmol)的二甲氧基乙烷(20ml)溶液加至-40℃的t-BuOK(7.3g，65mmol)和t-BuONO(8ml)在二甲氧基乙烷(80ml)中的溶液中。搅拌30分钟后，将混合物用氯化铵(水溶液，75ml)中止反应。将混合物搅拌2小时，干燥并在硅胶上层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到结晶性的2-肟基-2-[2-甲基-4-二甲氨基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯。c)
将2-肟基-2-[2-甲基-4-二甲氨基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯(3.5g，8.8mmol)加至NaH(0.3g，10mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)和硫酸二甲酯(0.9ml，9.7mmol)中的悬浮液中。将混合物于室温搅拌2小时。用乙醚稀释，用盐水洗涤，干燥，并在硅胶上层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到2-甲氧基亚氨基-2-[2-甲基-4-二甲氨基-6-(1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)7.82(d，1H)；7.67-7.20(m，5H)；6.22(d，2H)；4.06(s，3H)；3.88
(s，3H)；3.03(s，6H)；2.41(s，3H).
实施例3
2-[2，4-二甲基-(1-(2，6-二氯苄基)-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯
a)2-[2，4-二甲基-6-(1-(2，6-二氯苄基)-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙 酸甲酯
将(2，4-二甲基-6-氯-5-嘧啶基)乙酸甲酯(0.5g，23mmol)、1-(2，6-二氯苄基)-1H-吡唑-3-酮(5.80g，23mmol)和碳酸钾(10.0g，70mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于+130℃加热2小时。加入水，用乙醚萃取并干燥，得到中间体2-[2，4-二甲基-6-(1-(2，6-二氯苄基)-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯，为黄色油状物。b)
将中间体2-[2，4-二甲基-6-(1-(2，6-二氯苄基)-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯(9.6g，23mmol)溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，并于+30℃加至NaH(1.3g，在油中的80％悬浮液，46mmol)和N，N-二甲酰基甲基胺(10ml)在二甲基甲酰胺(40ml)中的悬浮液中。将混合物于+45℃搅拌2小时。于室温在冷却下加入硫酸二甲酯(2.4ml，25mmol)，并再继续搅拌2小时。用乙醚稀释，用盐水洗涤，干燥，并在硅胶上层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷3∶1)，得到2-[2，4-二甲基-6-(1-(2，6-二氯苄基)-1H-吡唑-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，为无色油状物(4.8g)。
1H-NMR(CDCl3)7.59(s，1H)；7.39-7.23(m，3H)；7.19(d，1H)；6.04(d，1H)；
5.54(s，2H)；3.83(s，3H)；3.67(s，3H)；2.53(s，3H)；2.33(s，3H).
实施例4
2-[2，4-二甲基-6-(1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基氧基)-嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯
a)2-[2，4-二甲基-6-(1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸 甲酯
将(4-氯-2，6-二甲基-5-嘧啶基)乙酸甲酯(4.6g，21mmol)、1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-酮(4.1g，23mmol)和碳酸钾(6.4g，46mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物于+120℃加热2小时。加入水，用乙醚萃取并干燥，得到中间体2-[2，4-二甲基-6-(1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯，为油状物。1H-NMR(CDCl3)7.23-7.96(m，6H)；3.78(s，2H)；3.73(s，3H)；2.58(s，3H)；2.47(s，3H)；2.29(s，3H).b)
将中间体2-[2，4-二甲基-6-(1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基氧基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯(6.0g，17mmol)、氢化钠(0.9g，37mmol)和N，N-二甲酰基甲基胺(6ml)在二甲基甲酰胺(20ml)和1，2-二甲氧基乙烷(20ml)的混合物中于45℃搅拌3小时。于室温加入碘甲烷(4.2g，30mmol)，并再继续搅拌16小时。用乙醚稀释，用盐水洗涤，干燥，并在硅胶上层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷3∶7)，得到2-[2，4-二甲基-6-(1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基氧基)-嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)7.26-7.95(m，6H)；3.90(s，3H)；3.74(s，3H)；2.59(s，3H)；2.38(s，3H)；2.33(s，3H).
实施例5
1-(2，5-二氯苯基)-2-吡唑酮
a)1-(2，5-二氯苯基)-3-吡唑烷酮
将盐酸2，5-二氯苯肼(240g，1.1mol)和丙烯酰胺(100g，1.4mol)在钠(56g，2.4mol)在乙醇(1000ml)和甲苯(1000ml)中的溶液中回流3小时。蒸发溶剂，用乙酸酸化，用水稀释，过滤并干燥(高真空，+100℃)，得到1-(2，5-二氯苯基)-3-吡唑烷酮。b)
将过氧化氢(30％水溶液，120ml)缓慢加至充分搅拌的1-(2，5-二氯苯基)-3-吡唑烷酮(200g，0.86mol)和二氧化硒(3.0g)在乙酸(1000ml)中的悬浮液中。通过冷却控制温度，使不超过+50℃。在该温度下搅拌1小时后，加入碎冰和水。将产物过滤并干燥，得到1-(2，5-二氯苯基)-3-吡唑酮，m.p.201-202℃。
实施例6
1-苯基-3-吡唑烷酮
将苯肼(10.8g，0.1mol)和丙烯酰胺(7.8g，0.11mol)、粉状氢氧化钾(12.5g，0.22)和催化量的溴化四丁基铵回流30分钟。滤出沉淀，并用甲苯洗涤。将结晶性固体溶于水中，用乙酸酸化，过滤并干燥，得到1-苯基-3-吡唑烷酮。
按类似的方法获得下表中的化合物表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
实施例A
对白粉菌的活性单丝壳
将7天龄(子叶阶段)的Cucumis sativus(黄瓜)植株用含有63mg/l活性成分的悬浮液喷雾接近溢出。然后让该淀积层自然干燥。一天后，将处理过的植株用含1×105/ml新鲜采集的单丝壳的分生孢子的孢子悬浮液接种，然后于+24℃和60％相对湿度在温室中培养7天。
试验化合物的效力通过与未处理的同样接种的对照植株受真菌感染的程度相比较来测定。在该试验中，化合物1.03、1.06、1.09、1.10、1.12、1.13、1.38、1.39、1.40、1.41、1.43、1.44、1.45、1.48、1.51、1.64、1.65、1.66、1.67、1.68、1.69、1.70、1.71、1.73、1.74、1.75、1.76、1.78、1.79、1.80、1.81、1.83、1.86、1.88、1.89、1.90、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、3.01、3.02、3.03、3.04、3.07、3.08、3.15、3.16、3.31、3.35、3.36、3.37、3.39、3.40、3.41显示出大于90％的效力。
用同样的方法测试所述化合物对下列病原菌的效力苹果上的白叉丝单囊壳，小麦和大麦上的禾白粉菌(干法接种)，葡萄上的葡萄钩丝壳。
实施例B
对锈菌、疮痂病(Scab)、核腔菌、小球腔菌的活性疣顶单胞锈菌
将14天龄(2叶阶段)的Phaseolus vulgaris(架豆)植株用含有63mg/l活性成分的悬浮液喷雾接近溢出。然后让该淀积层自然干燥。一天后，将处理过的植株用含1×105/ml新鲜采集的疣顶单胞锈菌孢子的孢子悬浮液接种，然后在+23℃和＞95％相对湿度的高湿度箱中培养3天，再于+24℃和60％相对湿度下培养10天。
试验化合物的效力通过与未处理的同样接种的对照植株受真菌感染的程度相比较来测定。在该试验中，化合物1.01、1.02、1.03、1.04、1.06、1.08、1.09、1.10、1.11、1.12、1.13、1.17、1.37、1.38、1.39、1.40、1.41、1.43、1.44、1.45、1.48、1.51、1.64、1.65、1.66、1.67、1.68、1.69、1.70、1.71、1.73、1.74、1.75、1.76、1.77、1.78、1.79、1.80、1.81、1.83、1.84、1.86、1.88、1.89、1.90、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、3.01、3.02、3.03、3.04、3.06、3.07、3.08、3.09、3.15、3.16、3.25、3.31、3.33、3.35、3.37、3.38、3.39、3.40和3.41显示出至少90％的效力。
用同样的方法测试所述化合物对下述病原菌的效力
小麦(10天龄植株)上的Puccinia triticina，大麦上的麦类核腔菌，小麦上的Leptosphaeria nodorum，苹果上的苹果黑星菌(21天龄植株，含1％麦芽的孢子悬浮液)。
实施例C
对霜霉的活性
将具有6片叶子的Lycopersicon esculentum(番茄)植株用含有63mg/l活性成分的喷雾悬浮液喷雾接近溢出。然后让该淀积层自然干燥。一天后，将处理过的植株用含1×105/ml新鲜采集的致病疫霉的孢子囊的孢子悬浮液接种，然后在+18℃和＞95％相对湿度的高湿度箱中培养7天。试验化合物的效力通过与未处理的同样接种的对照植株受真菌感染的程度相比较来测定。在该试验中，化合物1.02、1.03、1.04、1.06、1.09、1.10、1.12、1.17、1.37、1.38、1.40、1.41、1.51、1.65、1.67、1.69、1.71、1.73、1.76、1.78、1.93、1.95、1.96、1.97、1.98、3.01、3.05、3.06、3.09、3.40和3.41显示出至少90％的效力。
用同样的方法测试所述化合物对葡萄藤上的葡萄生单轴霉的效力。
实施例D
种子处理后的活性
本发明化合物还可以用于种子处理。通过用下列病原菌进行体外试验证实了其有益的杀真菌活性麦类核腔菌、裸黑粉菌、Gerlachianivalis和Leptoshpaeria nodorum。
将高压灭菌的小麦种子用所述病原菌的孢子或菌丝体接种，并按最终为50g a.i./100kg种子的剂量用不同浓度的试验化合物涂覆。然后将处理过的种子置于琼脂平板上，使所述病原菌于+24℃在暗处生长3-8天。
试验化合物的效力通过比较处理过的和未处理过的接种的种子的真菌生长情况来测定。
为评价所述化合物的作物植物耐受性，将健康的小麦和大麦种子用上述剂量涂覆。然后使这些种子在皮氏培养皿中在湿滤纸上在高湿度中于+18℃萌发10天。记录植株的损害，将处理过的和未处理过的幼苗的生长情况进行比较。
在该试验中，式(I)化合物显示出对麦类核腔菌的至少90％的效力。
权利要求
1.式(I)化合物
式中R1是氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，C1-4烷硫基，或二-C1-4 烷基氨基，R2是氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基或二-C1-4烷基氨基，R3是氢或甲基，R4是芳基，芳基-C1-4烷基，杂芳基或杂芳基-C1-4烷基，其中每个芳环 可任选地被取代，和X是CH或氮。
2.按照权利要求1的化合物，其中R4中的芳环可任选地被一个、两个或三个选自下列的基团取代卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，C1-4烷硫基，氰基，苯基，苯氧基，硝基或基团-C(CH3)＝N-O-C1-4烷基。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中R1是甲基，乙基或环丙基。
4.按照权利要求1或2的化合物，其中R2是甲基或甲氧基。
5.按照权利要求1或2的化合物，其中吡唑环在3或4位与氧桥相连。
6.按照权利要求1或2的化合物，其中R4是氯苯基，二氯苯基，氟苯基，甲基-氯苯基，三氟甲基苯基，三氟甲基-氯苯基，二氟甲氧基苯基，三氟甲氧基苯基，甲基苯基或二甲基苯基。
7.按照权利要求1的化合物，其中R1和R2是甲基，R4是氯苯基，二氯苯基，氟苯基，甲基-氯苯基，三氟甲基苯基，三氟甲基-氯苯基，二氟甲氧基苯基，三氟甲氧基苯基，甲基苯基或二甲基苯基。
8.按照权利要求7的化合物，其中X是CH。
9.按照权利要求1的化合物，选自2-[2，4-二甲基-6-(1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-基氧基)嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-[2，4-二甲基-6-(1-(3，5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基氧基)嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-[2，4-二甲基-6-(1-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基氧基)嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；和2-[2-甲基-4-甲氧基-6-(1-(5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基氧基)嘧啶-5-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
10.杀灭植物病原性真菌的方法，包括给所述真菌或其生境施用杀真菌有效量的按照权利要求1的式(I)化合物。
11.杀真菌组合物，包含权利要求1所述的式(I)化合物和农业上可接受的稀释剂。
12.按照权利要求1的式(I)化合物的制备方法，它包括将下式(II)化合物O-甲基化
式中R1、R2、R3、R4和X的定义同权利要求1。
13.式(II)化合物
式中R1、R2、R3、R4和X的定义同权利要求1的式(I)中的定义。
14.式(III)化合物
式中R1、R2、R3和R4的定义同权利要求1的式(I)中的定义。
15.式(IX)化合物
式中R1、R3和R4的定义同权利要求1的式(I)中的定义。
16.式(V)化合物的制备方法
式中R4是如权利要求1所定义的可任选地被取代的芳基或杂芳基；所述方法包括将式(XI)芳基-或杂芳基吡唑烷酮用由H2O2和催化剂就地制备的氧化剂氧化；所述式(XI)如下
式中R4是可任选地被取代的芳基或杂芳基。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)2-(4-吡唑基氧基-嘧啶-5-基)乙酸衍生物(式中R1、R2、R3、R4和X的定义见说明书)、这样的化合物在防治植物病原菌方面的应用、便于所述应用的组合物和式(I)化合物的制备方法。
文档编号A01N43/48GK1153779SQ96120149
公开日1997年7月9日 申请日期1996年9月27日 优先权日1996年9月27日
发明者M·艾伯勒, C·兰伯思, F·肖布 申请人:山道士有限公司