专利名称：功能性淀粉粉末的制作方法
技术领域：
本发明涉及功能性淀粉粉末、包含功能性淀粉粉末和一种或多种活性成分的组合物以及一种用于生产功能性淀粉粉末的方法。更具体地说，本发明涉及当用于药物、农用化学品、肥料、饲料、食品、工业、化妆品等时允许控制活性成分的释放的功能性淀粉粉末。取决于掺入组合物中的功能性淀粉粉末的量，包含活性成分的组合物可作为缓释或速释组合物而获得。
背景技术：
对于具有缓释性能的组合物而言，例如存在固体缓释药物。该固体缓释药物对于控制活性成分的血液水平、减小必须服药的频率、延长具有短半衰期的活性成分的效果以及减小在最小有效血液浓度和副作用呈现浓度之间具有窄范围的活性成分的副作用非常有用。关于常规的固体缓释药物，存在使用与水接触时能形成凝胶的亲水性聚合物的骨架型缓释片剂和封装有药物颗粒的贮库型缓释胶囊剂。通过用活性成分涂覆芯微粒，然后用能赋予缓释性能的涂膜涂覆已涂覆微粒的表面，形成胶囊内的颗粒。从容易服用的观点考虑，片剂优选为胶囊剂和粒剂，但贮库型缓释片剂的缺点在于当缓释颗粒被压缩成片时，破坏了能赋予缓释性能的涂膜，从而通过溶解来控制活性成分的释放变得困难。
另一方面，专利文献1等描述了诸如甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的亲水聚合物可用作在骨架型缓释制剂中使用的缓释基质成分。这些亲水聚合物的优点在于，例如它们通过在具有低离子强度的溶液中水合形成完整的凝胶层而赋予缓释性能、它们几乎不受pH值的影响以及它们在长时间的溶解中具有优异的释放稳定性。但是，它们存在称为剂量倾释的问题。如果发生剂量倾释，就不能在具有中等或更高离子强度的溶液中水合聚合物，其凝胶化受抑制，因此药物制剂的意欲具有缓释性能的活性成分中的大部分被迅速释放，这样该制剂就不具有缓释性能。当发生剂量倾释时，取决于在最小血液浓度和副作用呈现浓度之间具有窄范围的活性成分的效力，引起的血液中活性成分的迅速增加可导致死亡。由于胃肠道中离子强度的值随胃肠道的区域和所消耗的食品而变化，需要一种可以在整个胃肠道中的宽的离子强度范围内避免剂量倾释的缓释基质成分。
专利文献2-5描述了同时使用预凝胶化淀粉和诸如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素的亲水聚合物作为避免剂量倾释的手段。但是，专利文献2中使用的预凝胶化淀粉(优选为转鼓式干燥的糯玉米淀粉)本身不具有缓释效果，而是由预凝胶化淀粉之外的成分赋予缓释性能。另外，预凝胶化淀粉的缺点在于，预凝胶化淀粉对缓释基质成分仅有辅助影响，因为基质成分和该辅助成分都是必须的，并且所添加的量应较大，从而导致制剂尺寸增加。专利文献3-5描述了固体分数为0.8的预凝胶化淀粉的片剂拉伸强度为0.15kN/cm2。但是，它们没有描述片剂拉伸强度的上限。在这些专利文献的对比例中使用的预凝胶化淀粉的拉伸强度是0.220-0.323kN/cm2，而本发明的功能性淀粉粉末的拉伸强度是0.7-1.5kN/cm2。因而它们完全不同。在专利文献2-4中，由预凝胶化淀粉和羟丙基甲基纤维素的结合赋予缓释性能。但是，这些文献既没有描述也没有暗示拉伸强度为0.15kN/cm2或更高的淀粉由其本身赋予缓释性能。另外，没有报道拉伸强度高于0.323kN/cm2的淀粉。
作为在药物、农用化学品、肥料、饲料、食品、工业、化妆品等领域中使用的淀粉，存在预凝胶化淀粉、部分预凝胶化淀粉和交联淀粉等。它们主要在药物领域中用作崩解剂。
在专利文献6-15中描述的所有淀粉迅速崩塌，并且不会赋予任何缓释性能。它们与本发明淀粉在下述方面本质上不同，含60-100％的淀粉粉末的本发明片剂在3小时或更长时间内不会崩解。即，专利文献6的改性淀粉具有2.5-12的低溶胀度，并且在30分钟内崩解。专利文献7的包含糯性谷物淀粉的片剂这样崩解，即含50％的糯性谷物淀粉的片剂在60分钟内崩解。专利文献8的片剂包含具有α-淀粉表面的β-淀粉，并且含有17-30％的β-淀粉的片剂在2分钟内崩解。专利文献9的包含具有附着于其上的1-4％的α-淀粉的β-淀粉的片剂这样崩解，即含有17-87％的该β-淀粉的片剂在20秒内崩解。专利文献10的通过对β-淀粉表面进行5-20％的预凝胶化而获得的淀粉在2分钟内崩解。专利文献11的改性淀粉具有10-20％的冷水溶性物质含量，含有64-80％的该改性淀粉的片剂在20分钟内崩解。专利文献12的加工淀粉具有3.0-6.0的低溶胀度，并且含有10％的该加工淀粉的片剂在6分钟内崩解。专利文献13的加工淀粉具有低于10重量％的冷水溶性物质含量、3-15ml/g的小溶胀体积和至多610％的低保水能力，并且在2分钟内崩解。专利文献14的淀粉是具有低溶胀性(冷水中的溶胀性为3-25ml)的交联淀粉粉末，并且比淀粉1500(对比例6)更快崩解。专利文献15的加工淀粉具有3-15ml的小溶胀体积，并且是表示为PCS(对比例5)和淀粉1500(对比例6)的淀粉。因此，这些淀粉本质上与本发明的淀粉不同。
专利文献16-20描述了用作骨架基质成分的淀粉。专利文献16描述了骨架片由自然界存在的高分子量多糖制成。但是，该文献仅描述了与黄原酸胶有关的实施例而未描述使用淀粉的实施例，并且没有具体描述能赋予缓释性能的淀粉。专利文献17描述了骨架剂(matrix agent)基本上包含结晶直链葡聚糖和葡聚糖降解试剂。但是，该直链葡聚糖是指直链淀粉。本发明的功能性淀粉粉末因为除直链淀粉外还包含如下文所述的支链淀粉而不同于骨架剂。另外，在本发明的功能性淀粉粉末的情形下，葡聚糖降解试剂对于控制活性成分的释放不是必须的。专利文献18描述了骨架原料主要包含结晶直链葡聚糖。但是，该文献描述了从淀粉中除去支链淀粉。本发明的功能性淀粉粉末因为包含直链淀粉和支链淀粉而不同于该骨架原料。
专利文献19描述了膜涂覆片剂的片芯片剂包含具有35-95％的平均预凝胶化度的预凝胶化淀粉。由于本发明的功能性淀粉粉末的平均预凝胶化度在40-98％的范围内，所以难以仅通过平均预凝胶化度来区分本发明的淀粉和专利文献19的淀粉。但是，本发明的功能性淀粉粉末在例如凝胶压陷负荷以及溶胀或溶解的直链淀粉和支链淀粉的量方面有明显的区别。专利文献19的淀粉的目的在于防止片剂在涂覆时被液体浸渍，因此与本发明的功能性淀粉粉末的目的明显不同。包衣片剂(所用的淀粉量为14重量％)本身具有优异的崩解性能。从这些事实来看，显然专利文献19的淀粉不控制药物的释放。专利文献20描述了完全或部分由不溶于水的棉状多糖构成的球形细粒。专利文献20的细粒例如通过使用淀粉合酶的生物催化剂方法生产。另一方面，本发明的功能性淀粉粉末仅通过热处理生产，而不使用催化剂如酶。这样，该功能性淀粉粉末与专利文献20的细粒明显不同。关于本发明的功能性淀粉粉末的形状，该功能性淀粉粉末包含粒度为50-100μm的淀粉微粒，该淀粉微粒具有通过在其一个或多个部分凹陷球形或椭圆形而形成的结构。这样，该功能性淀粉粉末与专利文献20的细粒明显不同，即1nm至100μm的球形细粒具有窄的粒度分布。专利文献21描述了通过干燥活性成分和支链淀粉含量为65％的淀粉的乳液而获得的淀粉微粒，80重量％或以上的所述淀粉具有10-10000kDa的有限分子量。但是，该淀粉是溶于水的，并且本发明的功能性淀粉粉末因为含有不溶于水的组分而与该淀粉不同。专利文献22描述了一种用于将淀粉和材料制成饱和盐水溶液中的浆以及将该浆制成胶囊的方法，该方法包括在盐存在下在至少110psi(0.78MPa)的压力下吹蒸汽，使其通过淀粉以完全分散淀粉、在55-120psi(0.39-0.84MPa)或更高的压力下将所形成的淀粉浆加热到120-180℃的温度，并且立即将该浆经受大气压力以将温度降低至112℃或更低。但是，当存在盐时，直链淀粉被沉淀，从而通过该方法获得的产品不是本发明的淀粉微粒，即在其一个或多个部分具有凹陷的粒度为50-100μm的淀粉微粒，而是通过直链淀粉结晶而形成的薄膜状叶状产品。因此，该产品在形状上与本发明的细粒不同。
另一方面，如在Chem.Pharm.Bull.，35(10)4346-4350(1987)中报道的，预凝胶化淀粉主要在食品领域用作增稠剂，用作饲养鳗鱼的饲料等，其不利之处在于由淀粉形成的凝胶在α-淀粉酶存在下被破坏，从而导致缓释能力受损。因为在高离子强度下其损失缓释性能，因此也是不利的。
专利文献1US6296873专利文献2JP-T-2002-541090专利文献3WO200410997专利文献4WO200410998专利文献5WO200411002专利文献6JP-B-46-21471专利文献7JP-A-48-68726专利文献8JP-B-53-3275专利文献9JP-B-62-7201专利文献10JP-B-58-27774专利文献11JP-B-56-11689专利文献12JP-A-58-32828专利文献13JP-B-59-47600专利文献14JP-B-63-7531专利文献15JP-A-6-100602专利文献16JP-T-10-512873专利文献17JP-T-7-508532专利文献18JP-T-7-508533专利文献19JP-A-2002-193792专利文献20JP-T-2001-514315专利文献21US20030180371专利文献22US4755397发明内容本发明要解决的问题
本发明旨在提供作为用于控制药物、农用化学品、肥料、饲料、食品、工业、化妆品等中的活性成分浓度的缓释基质成分的淀粉粉末，该淀粉粉末具有足够用于构成主要用于药物的缓释制剂的缓释能力，确保了pH值稳定性和长期稳定性，并且方便。另外，本发明旨在提供新型基于淀粉的缓释基质成分，该基质成分不受离子强度影响，并且不会产生剂量倾释的问题，因此它允许准确控制例如贯穿整个胃肠道的活性成分。
解决问题的方案发明人认真地研究了淀粉粉末的保水性能、崩解性能和凝胶特征，并因此发现一种具有足够的缓释能力、pH值稳定性和长期稳定性且因其不受离子强度影响而不会导致剂量倾释的淀粉粉末，由此实现本发明。也就是说，本发明涉及如下方面(1)具有400％或以上的保水能力、5小时或以上的崩塌时间以及200g或以上的凝胶压陷负荷的功能性淀粉粉末。
(2)根据项目(1)的功能性淀粉粉末，其中当粉末分散在水中时，直链淀粉和支链淀粉量在10-90重量％的范围内，所述直链淀粉和支链淀粉各自处于溶胀或溶解状态。
(3)根据项目(1)或(2)的功能性淀粉粉末，包含粒度为50-500μm且在其一个或多个部分具有凹陷的淀粉微粒。
(4)一种包含根据项目(1)-(3)中任一项的功能性淀粉粉末和一种或多种活性成分的组合物。
(5)根据项目(4)的组合物，其中一种或多种活性成分选自药物活性成分、农用化学品成分、肥料成分、饲料成分、食品成分、化妆品成分、色素、香料、金属、陶瓷、催化剂和表面活性剂。
(6)根据项目(4)或(5)的组合物，其控制活性成分的释放，从而使释放可以是缓慢释放或者迅速释放。
(7)一种用于生产根据项目(1)-(3)中任一项的功能性淀粉粉末的方法，其包括如下步骤在60-150℃下加热存在水的淀粉原料，以使淀粉原料的淀粉微粒溶胀；随后干燥溶胀的淀粉微粒，以获得包含淀粉微粒、直链淀粉和支链淀粉的粉末混合物，所述直链淀粉和支链淀粉位于这些淀粉微粒的外部。
(8)一种用于生产根据项目(1)-(3)中任一项的功能性淀粉粉末的方法，其包括如下步骤在60-150℃下加热存在水的淀粉原料，以使淀粉原料的淀粉微粒的部分或全部以10或以上的体积比溶胀；随后干燥溶胀的淀粉微粒，以得到包含淀粉微粒、直链淀粉和支链淀粉的粉末混合物，所述淀粉微粒具有在其一个或多个部分凹陷的结构，所述直链淀粉和支链淀粉位于这些淀粉微粒的外部。
(9)根据项目(7)或(8)的方法，其中淀粉原料是在减压下经100-130℃热处理的淀粉原料。
(10)根据项目(9)的方法，其中淀粉原料是马铃薯淀粉。
术语“本发明的功能性淀粉粉末”中的术语“功能”例如指的是提高耐α-淀粉酶性、增强由功能性淀粉粉末和活性成分制成的组合物中的活性成分的缓释能力(或速释能力)以及确保在具有高离子强度的介质中的缓释能力。
本发明的优点本发明涉及一种新型淀粉粉末，该淀粉粉末由于具有常规天然或加工的淀粉所不具有的高耐α-淀粉酶性而具有令人满意的缓释性能。该淀粉粉末具有优异的pH值稳定性和长期稳定性，而且不受离子强度的影响，因此不会产生常规缓释基质成分具有的剂量倾释的问题，因此允许准确控制活性成分。
图1是实施例2中制备的淀粉粉末B的电子显微照片(放大600倍)。
图2是实施例6中制备的淀粉粉末F的电子显微照片(放大600倍)。
图3是用于对比例1中的市售马铃薯预凝胶化淀粉的电子显微照片(放大100倍)。
图4是用于对比例2中的市售玉米预凝胶化淀粉的电子显微照片(放大200倍)。
图5是用于对比例3中的市售高直链淀粉玉米预凝胶化淀粉的电子显微照片(放大100倍)。
图6是用于对比例4中的市售糯玉米预凝胶化淀粉的电子显微照片(放大200倍)。
图7是用于对比例5中的市售部分预凝胶化淀粉(PCS)的电子显微照片(放大400倍)。
图8是对比例8中制备的淀粉粉末G的电子显微照片(放大400倍)。
图9表示在实施例6中由淀粉粉末F制成的用于压片的颗粒A的粒度分布的图。
图10表示在实施例7中由淀粉粉末D的悬浮液制成的用于压片的颗粒B的粒度分布的图。
图11表示在对比例9中由市售羟丙基纤维素(HPC-L)制成的用于压片的颗粒C的粒度分布的图。
图12表示在对比例10中由市售羟丙基纤维素(HPC-L)制成的用于压片的颗粒D的粒度分布的图。
本发明最佳实施方式下面详细地对本发明进行说明。
本发明的功能性淀粉粉末应具有400％或以上、更优选500％或以上，特别优选700％的保水能力。将术语“保水能力”定义为在将1g干淀粉粉末在纯水中的分散体进行离心(2000G，10分钟)之后被淀粉保持的纯水的体积。当保水能力小于400％时，淀粉粉末被水合而不形成凝胶，从而导致片剂崩解，或者即使在淀粉粉末形成凝胶层时，由于活性成分迅速扩散，淀粉粉末不能呈现令人满意的缓释性能。随保水能力的提高，形成凝胶的能力提高。当保水能力较高时，即使在高离子强度情况下凝胶也令人满意地不会被破坏，但最大保水能力取决于淀粉原料的特性并且最多为3000％。
另外，本发明的功能性淀粉粉末应具有5小时或更长的崩塌时间。术语“崩塌时间”定义为通过在50MPa下压缩0.2g淀粉粉末而获得的直径为0.8cm的圆柱形模制品在试验溶液中的崩解时间。此处，试验溶液是日本药典(Japanese Pharmacopoeia)，第14版，第204页中规定的第二溶液(pH值为6.8)，根据日本药典(第14版)中描述的崩解试验方法通过使用辅助板进行崩解试验。当崩塌时间小于5小时时，不能获得令人满意的缓释时间。崩塌时间的上限取决于缓释性能的所需程度，并且最多为240小时。
此外，本发明的功能性淀粉粉末应具有200g或以上、优选300g或以上，特别优选400g或以上的凝胶压陷负荷。术语“凝胶压陷负荷”定义为当以0.1mm/sec的速率将圆柱形接管压入通过将直径为1.13cm的圆柱形模制品浸入纯水中4小时而形成的凝胶中3mm时所施加的最大负荷，所述模制品通过在50MPa下压缩0.5g淀粉粉末而获得。此处，术语“最大负荷”是指如下意思当凝胶层被破坏时，该术语指破坏时的负荷值；当凝胶没有破坏时，该术语指在接管侵入凝胶化圆柱形模制品5mm之前，接管施加的最大负荷。当凝胶压陷负荷小于200g时，活性成分在由淀粉粉末形成的凝胶层中的扩散变得迅速，从而不能呈现令人满意的缓释性能。尽管由于淀粉粉末的缓释性能随着凝胶压陷负荷的增加而提高，所以凝胶压陷负荷优选较高，但其最高为大约3000g。
至于构成本发明的功能性淀粉粉末的淀粉微粒的形状，淀粉微粒具有更优选的特征，因为它们具有通过在其一个或多个部分凹陷球形或椭圆形而形成的结构。至于构成本发明的功能性淀粉粉末的淀粉微粒的粒度，功能性淀粉粉末优选包含当通过SEM(扫描电子显微镜)在放大200-1500倍下观察粒度时，范围为50-500μm、优选50-300μm、更优选50-100μm的淀粉微粒。至于该类具有通过在其一个或多个部分凹陷球形或椭圆形而形成的结构的淀粉微粒的含量，功能性淀粉粉末优选以例如如下方式包含该类淀粉微粒，即当在放大600倍下观察时，该类淀粉微粒相对于在视野中可观察到的全部微粒的比例(微粒数百分数)为5％或以上，优选10％或以上。认为通过这种观察测得的含量(微粒数百分数)是基于全部淀粉微粒的重量的含量(重量％)。当在其一个或多个部分中具有凹陷的淀粉微粒的粒度小于50μm时，淀粉微粒几乎不会将可溶胀或溶解在足够体积的水中的直链淀粉和支链淀粉释放到其外部，因此不能赋予足够的缓释性能。这是不希望的。当将功能性淀粉粉末分散在水中时，直链淀粉和支链淀粉的量基于全部淀粉微粒的重量，优选在10-90重量％范围内，所述直链淀粉和支链淀粉中各自处于溶胀或溶解状态。当在其一个或多个部分中具有凹陷的淀粉微粒的粒度大于500μm时，处于淀粉微粒的外部的直链淀粉和支链淀粉的量基于全部淀粉微粒的重量为超过90重量％，因此降低了耐α-淀粉酶性，从而不能赋予令人满意的缓释性能。这是不希望的。
构成本发明的功能性淀粉粉末的淀粉微粒具有通过在其一个或多个部分中凹陷球形或椭圆形而形成的结构，具有50-100μm的粒度，并且可以是聚集体，所述聚集体具有通过在其一个或多个部分中凹陷球形或椭圆形而形成的结构的1-50μm微粒作为附着在聚集体外部的一部分上的微粒。
构成本发明的功能性淀粉粉末的淀粉微粒优选为非结晶的。可通过在光学显微镜下的偏振图像来判断淀粉微粒是结晶的还是非结晶的。当淀粉微粒是晶态时，出现光偏振图像(例如，在原料淀粉情况下称为“通过偏光显微镜观察到的十字形”的图像)。
本发明的功能性淀粉粉末的堆积密度优选在0.1-0.70g/cm3范围内，更优选为0.15-0.70g/cm3，最优选0.20-0.70g/cm3。当堆积密度小于0.1g/cm3时，流动性较低，从而当包含功能性淀粉粉末和活性成分的组合物是片剂时，不希望地导致重量偏析。另一方面，当堆积密度大于0.70g/cm3时，损害了组合物的可塑性，从而不能获得适合的实际硬度。在25℃下，浓度为2％的水溶液中，本发明的功能性淀粉粉末的粘度优选为1000mPa·s或以下，更优选500mPa·s或以下，最优选400mPa·s或以下。当粘度超过1000mPa·s时，在以水溶液形式加入功能性淀粉粉末时，功能性淀粉粉末的处理不希望地变得困难。粘度的下限优选尽可能地接近水的粘度1mPa·s。
下面描述一种用于生产本发明的功能性淀粉粉末的方法。
通过如下步骤生产本发明的功能性淀粉粉末在60-150℃下加热存在水的淀粉原料，以使淀粉原料的淀粉微粒的部分或全部溶胀；干燥所得溶胀的淀粉微粒，以获得包含在其一个或多个部分中具有凹陷的淀粉微粒、直链淀粉和支链淀粉的粉末混合物，所述直链淀粉和支链淀粉位于这些淀粉微粒的外部。
本文所称淀粉原料没有特别的限制，只要其包含淀粉原料如稻、糯稻、玉米、糯玉米、amiro玉米、高粱、小麦、大麦、芋头、绿豆(green bean)、马铃薯、百合、片栗花(dogtooth violet)、郁金香、美人蕉、豌豆、shiwa豌豆、栗子、竹芋、薯蓣、甘薯、蚕豆、食荚菜豆、西谷米、木薯、蕨菜、荷花、菱角等的天然淀粉、老化淀粉或交联淀粉。优选马铃薯，因为其淀粉微粒具有高溶胀性，从而可容易地将保水能力控制得较高。
在JP-A-4-130102或JP-A-7-25902中描述了通过使淀粉原料经受湿热处理，如在减压下在100-130℃下热处理而获得的材料，并且这种原料是优选的，因为单使用这种材料时，提高了凝胶化初始温度，从而提高了微粒的溶胀性。也就是说，JP-A-4-130102讨论了(1)一种方法，其中将淀粉放入耐内压和外压以及具有附设的减压管线和加压蒸汽气管线的可密封容器内，并且减压，接着通过引入蒸汽施加压力和热量，或者重复上述过程，从而使淀粉加热预定时间，然后使加热的淀粉冷却。JP-A-4-130102讨论了(2)一种根据(1)的方法，其中通过将容器中的温度调节到至少120℃，制成具有非常高的α-淀粉酶吸收能力的淀粉，该淀粉是当加热淀粉的水悬浮液时，尽管淀粉微粒溶胀，但其基本上没有粘度的淀粉。JP-A-4-130102描述了一种根据(1)和(2)的方法，其中在加热后在减压下进行冷却。JP-A-7-25902例如讨论了(1)一种用于生产通过对淀粉粒进行湿热处理而获得的湿热处理淀粉粒，该方法包含至少重复一次如下步骤第一步，使填充在压力容器内的淀粉粒经受减压，第二步，在减压后，将蒸汽引入容器内，以进行加热和加压；和(2)一种根据(1)的生产方法，其中在上述第二步中，加热在80℃或更高的温度下进行5分钟至5小时。这样，湿热处理淀粉由每个都具有中空的内部和结晶度增加的外壳的微粒组成。其特征在于，在光学显微镜下观察为偏振图像的偏振十字形图案比在原料淀粉情况下观察到的图案更模糊，即减少了非双折射微粒。中空部分似乎具有通过松弛直链淀粉和支链淀粉的结晶状态而形成的结构，并且经处理的淀粉的特征在于，其通过淀粉酶的消化率高于原料淀粉的消化率。在从50℃加热到95℃的过程中，浓度调节为5％的湿热处理淀粉的乳液的粘度优选为400布拉班德尔单位(BU)或以下，并且当乳液在95℃保持30分钟时，该乳液的最大粘度优选为1000BU或以下。作为淀粉原料，可自由地使用上述例举的一种材料或两种或更多种的混合物。从易于溶胀的角度看，淀粉原料的粒度优选尽可能大。
本文对于淀粉原料使用的术语“存在水”是指其中存在淀粉原料和水并且水的含量为40重量％或更多的状态。本发明用于加热的方法没有特别限制，只要其是公知的方法。关于这种方法，实施方案是如下方法将存在水的淀粉原料放入夹套反应器中，并将蒸汽引入反应器以加热淀粉原料的方法；将存在水的淀粉原料与蒸汽混合的方法；在转鼓式干燥器的贮存器内加热淀粉原料的方法；以及进行凝胶化并且在喷雾干燥过程中同时喷雾，同时给淀粉浆供应蒸汽的方法。将存在水的淀粉原料与蒸汽混合的方法是优选的，因为其便于确保用于加热淀粉微粒的时间。加热温度可以是任何温度，只要通过由上述方法凝胶化淀粉而获得的液体的温度是60-150℃，优选90-140℃，更优选90-130℃，最优选100-120℃。
本发明的功能性淀粉粉末应通过在60-150℃下加热存在水的淀粉原料以使淀粉原料的部分或全部淀粉微粒以10或以上的体积比溶胀而形成。术语“体积比”在溶胀前和溶胀后的平均粒度分别为a(μm)和b(μm)时定义为[b/a]3。此处所指的平均粒度通过将在光学显微镜(放大10倍，Nikon制造的OPTIPHOT-POL)下观察的单个微粒的最大直径m(μm)加和，并且用总和除以测量的微粒数(n)(∑m/n)来计算。当存在水的情况下加热构成淀粉原料的淀粉微粒时，淀粉微粒在淀粉微粒固有的凝胶化初始温度附近溶胀。在溶胀过程中，在淀粉原料的淀粉微粒中，构成淀粉微粒外壳的直链淀粉和支链淀粉的氢键通过加热被破坏，并且水入侵到淀粉微粒的内部，因此微粒内部的直链淀粉和支链淀粉的分子量通过加热而减小以释放到淀粉微粒的外部。直链淀粉和支链淀粉之间的比是淀粉原料的种类所固有的(马铃薯淀粉的直链淀粉含量为大约25％)。甚至在直链淀粉和支链淀粉释放到淀粉微粒的外部后，直链淀粉和支链淀粉之间的比不会改变。可以推断，分子量分布移动到低分子量侧。
通过将几滴1/50-1/200当量溶度的碘溶液添加到经过加热溶胀处理的淀粉的悬浮液中，可由显微照片(放大20-30倍)确认在溶胀过程中构成微粒内部的直链淀粉和支链淀粉是否被释放到微粒的外部。在显微照片的视野中，除淀粉微粒之外的染了蓝色的部分是从微粒内部释放的直链淀粉和支链淀粉。当淀粉微粒溶胀然后干燥时，淀粉微粒与从微粒内部释放到外部的直链淀粉和支链淀粉的混合物被干燥成为粉末。当测量本文限定的溶胀或溶解的直链淀粉和支链淀粉在所得干燥粉末中的量时，可以确认，释放到微粒外部的直链淀粉和支链淀粉的量在10-90重量％范围内。
当淀粉微粒溶胀不充分时，溶胀体积比不可能是10或更大，并且释放到淀粉微粒外部的直链淀粉和支链淀粉的量少于10％，因此不能呈现令人满意的缓释性能。这是不希望的。另外，除非以超过10％的量添加该类淀粉微粒如部分预凝胶化淀粉，否则难以使活性成分与其它添加剂结合，这是不希望的。该类淀粉微粒的实例是部分预凝胶化淀粉如对比例5的淀粉微粒。至于干燥后该类淀粉微粒的形状，仅观察到少量的粒度小于50μm的凹陷微粒，大部分淀粉微粒变成聚集体，其中小于50μm的凹陷微粒的聚集程度使组成微粒之间的界面不清楚。该类聚集体具有50-100μm的尺寸，但完全不同于本发明的功能性淀粉微粒，因为其微粒不能如在它们之间具有清楚界面的微粒那样彼此区分。
溶胀体积比的上限最多为400，优选100，但其根据淀粉原料而变化。当体积比超过400时，形成淀粉外壳结构的直链淀粉和支链淀粉也被溶胀而如分子那样分散，并且逐渐溶解和释放到淀粉微粒的外部，从而淀粉微粒本身消失。因此，存在于微粒外部的直链淀粉和支链淀粉的量基于淀粉微粒的总量超过90％，从而不能获得足够的凝胶强度，此外损失了抗α-淀粉酶性，从而不能呈现足够的缓释能力。这是不希望的。当淀粉微粒不能保持其外壳结构的形状，且它们基本上全部变成可溶胀或者溶解于水中的直链淀粉和支链淀粉时，它们在干燥后变成片状的和块状的结晶微粒(在显微照片上显示偏振图像)，这例如是因为溶胀或溶解的直链淀粉和支链淀粉变成β-直链淀粉和β-支链淀粉。该类微粒与构成本发明的功能性淀粉粉末的淀粉微粒明显不同。
在本发明的功能性淀粉粉末的情况下，通过加热，淀粉微粒以10或更大的体积比溶胀，因此干燥后的溶胀淀粉微粒的粒度为50-500μm。虽然用于干燥的方法没有特别的限制，但其例如包括冷冻干燥、喷雾干燥、转鼓式干燥、托盘式干燥、空气干燥、真空干燥以及通过溶剂置换的干燥。在工业上，优选喷雾干燥和转鼓式干燥。在干燥时液体中的固体含量约为0.5％-60％。当固体含量小于0.5％时，不希望地损害了产量。当固体含量为60％或更大时，粘度变高，从而不希望地降低了收率。固体含量优选为1-30％，更优选1-20％。
当将1g本发明功能性淀粉粉末分散于100cm3的纯水中并保持16小时时，在光学显微镜(放大10倍)下观察到分成上层和下层的分散体的下层部分，优选的是，用于功能性淀粉粉末的淀粉原料的固有外壳结构完全存在而没有损失。本发明的功能性淀粉粉末根本不同于在上述下层部分中什么也观察不到的淀粉，或者不同于通过将下层部分中的溶胀或溶解的直链淀粉和支链淀粉转变成β-直链淀粉和β-支链淀粉而形成的具有片状、块状或壳状结构的淀粉。
为了赋予缓释性能、耐α-淀粉酶性和抗离子强度性，其中各自处于溶胀或溶解状态的直链淀粉和支链淀粉的量应在限定的范围内。术语“溶胀或溶解的直链淀粉和支链淀粉”是指通过加热存在水的淀粉原料而膨胀或溶解的直链淀粉和支链淀粉，它们是透明的或半透明的以至不能在光学显微镜下观察其形状。可通过如下方式来确定它们的量(重量％)，即，将1g淀粉粉末分散在100cm3的纯水中，使所得分散体放置16小时，然后根据分成上层和下层的分散体的上层部分的体积和在30cm3的上层部分中的固体的重量计算该量(上层部分的体积(cm3)÷30×在30cm3的上层部分中的固体重量(g/cm3)÷1g淀粉的干重(g)×100)。本发明的淀粉粉末情况下的该量的范围为10-90重量％。当该量小于10重量％时，保水不充分，从而不呈现缓释性能。这是不希望的。当该量超过90重量％时，保水能力降低，从而不期望地损害了耐α-淀粉酶性、缓释能力和抗离子强度性。
当溶胀或溶解的直链淀粉和支链淀粉的量控制在上述范围内时，淀粉微粒的外壳结构不会完全失去，并且可在上述测量中的下层部分中清楚地观察到。术语“溶胀度”定义为通过将1g淀粉粉末分散在100cm3的纯水中然后放置16小时而获得的分成上层和下层的分散体的下层部分的体积。本发明的功能性淀粉粉末的溶胀度约为0.5cm3-60cm3，优选10cm3-50cm3。
主要用于药物中的预凝胶化淀粉和部分预凝胶化淀粉通过加热凝胶化天然淀粉，然后干燥凝胶化的淀粉而获得。如JP-B-59-47600所述，具有优异的崩解性能的淀粉可通过主要由具有外壳结构的微粒构成且尽可能抑制释放溶胀的直链淀粉和支链淀粉的淀粉获得，所述释放是通过在高于50℃且低于比固有的凝胶化初始温度(尽管取决于淀粉种类，但低于90℃)高约10℃的温度的温度下加热溶解而进行的。然而，尽管该类淀粉包含具有外壳结构的微粒，但淀粉中单个溶胀微粒的粒度小于50μm，并且保水不可能充分，这是因为在水中的溶胀不充分或者因为溶胀的直链淀粉和支链淀粉的量不充分(导致不充分的凝胶压陷负荷)。因此，该类淀粉不会呈现缓释性能。
主要用于食品中的预凝胶化淀粉通过诸如在约150℃下转鼓式干燥或者在高压下在120-160℃下用挤出机挤出的方法生产。在通过该类方法获得的预凝胶化淀粉中，由于太高的凝胶化温度其微粒过度溶胀且几乎没有具有外壳结构的微粒存在，并且其微粒具有不同于淀粉微粒固有的外壳结构的片状或块状的形状，该形状与通过将溶胀的直链淀粉和支链淀粉转变成β-直链淀粉和β-支链淀粉而形成的片状、块状或类似结构相同。也就是说，在常规的预凝胶化淀粉中，溶胀或溶解的直链淀粉和支链淀粉以及通过转变成β-直链淀粉和β-支链淀粉而形成的片状或块状微粒同时存在，并且只有片状或块状微粒具有可目视确认的形状。主要由通过这种过度凝胶化而溶胀同时损失外壳结构的直链淀粉和支链淀粉构成的淀粉微粒是不希望的，因为它们具有低的凝胶压陷负荷和低的耐α-淀粉酶性，并且不呈现缓释能力和抗离子强度性。
这就是说，本发明的功能性淀粉粉末通过在60-150℃下加热淀粉原料以使淀粉微粒以10或更大的体积比溶胀，然后干燥溶胀的淀粉微粒，获得包含淀粉微粒与位于其外部的直链淀粉和支链淀粉的粉末混合物而生产。惊奇的是，通过该类生产方法获得的功能性淀粉粉末具有常规预凝胶化淀粉和部分预凝胶化淀粉所不具有的高的耐α-淀粉酶性、高的抗离子强度性和足够的缓释能力。
包含功能性淀粉粉末和一种或多种活性成分的本发明组合物可在药物、农用化学品、肥料、饲料、食品、工业、化妆品等领域中用于控制活性成分的浓度。掺入组合物中的本发明的淀粉粉末的量约为0.1-99.99重量％。当该量小于0.1重量％时，本发明淀粉粉末的浓度不受控制。当该量大于99.99重量％时，不能添加足够量的活性成分量，从而不能期望获得活性成分的治疗效果、功效等。本发明的淀粉粉末通常在0.5-95重量％、优选约0.5％至约90％重量的范围内使用。
本文所指的活性成分包含但不限于药物活性成分、农用化学品成分、肥料成分、饲料成分、食品成分、化妆品成分、色素、香料、金属、陶瓷、催化剂和表面活性剂等。活性成分可以是粉末、晶体、油、液体、半固体等任意形式。形状可以是粉末、细粒和颗粒等任何形状。可以涂敷活性成分以控制溶解率、减少苦味等。上述例举的活性成分可以单独或组合使用。作为活性成分，药物活性成分是最优选的。
例如，对于药物活性成分，可使用可口服施用的药物如解热镇痛消炎药、催眠镇静剂、困倦抑制剂、镇晕药(dinic)、婴儿镇痛剂、健胃药、解酸药、消化药、强心药、心律失常用药物、降血压药、血管舒张药、利尿药、抗溃疡药、控制肠功能的药物、骨质疏松治疗药物、镇咳祛痰药、止喘药、抗菌药、尿频用药物、补药、维生素剂等。可以自由地单独使用或结合使用这些活性成分。
本发明的功能性淀粉粉末功能之一是其能控制活性成分在包含功能性淀粉粉末和活性成分的组合物中的释放。这里，“控制活性成分的释放”是指控制释放以使在液体介质中由组合物释放的活性成分的量可以限定的时间间隔位于限定的范围内或在限定的时间内释放全部活性成分。用语“控制释放以使活性成分的量可以限定的时间间隔位于限定范围内”是指，例如当全部活性成分在10-12小时内释放时，对释放进行控制以使通过溶解的释放率在1小时后为20-40％、5小时后为40-60％、7小时后为70％或以上，所述释放率根据在日本药典(第14版)中描述的第二方法(桨(paddle)方法)溶解释放试验方法测量。另外，当全部活性成分在如12-240小时的长时间内释放时，可通过适当地延长1、5和7小时的间隔来控制释放。用语“在限定的时间内释放全部活性成分”是指在诸如30分钟的短时间内释放全部活性成分。这里，尽管术语“全部”是指所添加的全部理论量的活性成分，但当所释放的活性成分量为95-105％(包括分析误差)时，释放被视为是全部释放。
如上所述，在本发明的功能性淀粉粉末的情况下，存在两种似乎不同的可能方式来控制溶解率。借助于通过溶解控制释放的这些方法，可通过以基于组合物的重量例如为约10-95重量％的量将功能性淀粉粉末掺入组合物中而获得所谓的缓释效果，即控制释放以使所释放的活性成分的量可以限定的时间间隔位于明确的范围内的效果(换句话说，可获得包含本发明的功能性淀粉粉末的缓释组合物)。另外，可通过以基于组合物的重量例如为约0.1-5重量％的量将功能性淀粉粉末掺入组合物中而获得所谓的速释效果，即在限定的时间内释放全部活性成分的效果(换句话说，可获得包含本发明的功能性淀粉粉末的速释组合物)。
活性成分和任选的其它添加剂可通过诸如高速搅拌粒化、挤出粒化或流化床粒化的公知湿粒化方法来粒化。在这种情况下，当本发明功能性淀粉以基于组合物总重量为约0.1-10重量％，优选0.1-5重量％的量用于组合物时，各自处于溶胀或溶解状态的直链淀粉和支链淀粉的量在特定的范围内，从而可使活性成分和任选的其它添加剂与功能性淀粉结合。此外，可得到平均粒度在50-500μm范围内的颗粒。另外，可赋予通过压缩模制由已知方法获得的颗粒而获得的组合物以足够的硬度。当在相同的添加量下进行比较时，本发明的功能性淀粉粉末能比纤维素衍生物如羟丙基纤维素赋予更高的硬度。本发明的功能性淀粉粉末在以粉末形式或者以在诸如水的介质中的悬浮液、溶液或半溶液的形式使用时，得到窄的粒度分布。为了获得具有更窄的粒度分布的颗粒，优选以粉末形式使用功能性淀粉粉末。
另外，功能性淀粉粉末的优点在于其包含粒度为50-500μm且具有通过在其一个或多个部分中凹陷球形或椭圆形而形成的结构的淀粉微粒，因此当将颗粒压成片时，因为淀粉微粒在水中溶胀而可减小具有40N或更大的实际硬度的片剂的崩解时间。在诸如纤维素衍生物(如羟丙基纤维素)的常规粘合剂的情况下，当增加其量时，形成粗颗粒，从而增加了颗粒的平均直径。因此，减慢了通过压缩该类颗粒而获得的片剂的崩解。因此，应将颗粒的直径设置为适当的直径。本发明的功能性淀粉粉末的优点在于，即使在增加其添加量时，其也可被粒化，而不会显著增加颗粒的平均直径，从而不会减慢通过压缩这种颗粒而获得的片剂的崩解。用作粘合剂的大多数预凝胶化淀粉是完全凝胶化的淀粉并且不包括根据本发明的粒度为50-500μm且具有通过在其一个或多个部分中凹陷球形或椭圆形而形成的结构的淀粉微粒。因此，它们的缺点在于减慢了通过压缩颗粒而获得的片剂的崩解。它们的缺点尤其在于由于它们包含大量的凝胶化直链淀粉和支链淀粉而随着时间流逝而崩解减慢。
如果必要的话，除活性成分和功能性淀粉粉末之外，本发明组合物还可包含其它组分如崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂、调节剂(corrective)、香料、色素、甜味剂等。其它组分可用作稀释剂。
粘合剂并不特别受限且例如包括糖如蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖等；糖醇如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇等；水溶性多糖如明胶、出芽短梗霉多糖(Pullulan)、角叉藻聚糖、豆角胶、琼脂、魔芋甘露聚糖、黄原酸胶、罗望子胶、果胶、海藻酸钠、阿拉伯树胶等；纤维素如结晶纤维素(例如，由Asahi Kasei公司制造的“Avicel”PH-101、PH-101D、PH-101L、PH-102、PH-301、PH-301Z、PH-302、PH-F20、PH-M06、M15、M25、“Ceolus”KG-801和KG-802)、粉状纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素等；淀粉如预凝胶化淀粉、淀粉糊等；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯聚合物、聚乙烯醇等；以及无机化合物如磷酸氢钙、碳酸钙、合成水滑石、硅酸铝镁等。这些粘合剂可以单独或组合使用。
可用作粘合剂的结晶纤维素优选为那些具有优异的紧密性的纤维素。使用具有优异的紧密性的结晶纤维素允许以低的冲击压力压缩成片剂。因此可获得允许保留由冲击压力失活的活性成份的活性的含颗粒的片剂。此外，可通过添加少量该类结晶纤维素赋予高的硬度，因此，可将体积大的活性成分或者包含各种活性成分的药物制成片剂。该类结晶纤维素是有利的，例如因为在某些情况下，其允许减小片剂的尺寸、具有优异的支持液体组分的能力以及能抑制压缩成片剂中的干扰。
崩解剂并不特别受限且包括纤维素如交联羧甲基纤维素(croscarmellose)钠、羧甲基纤维素(carmellose)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素等；淀粉如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、稻淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分预凝胶化淀粉等；纤维素如结晶纤维素、粉状纤维素等；以及合成聚合物如交聚维酮(crospovidone)、交聚维酮共聚物等。这些崩解剂可以单独或组合使用。
流化剂并不特别受限且包括硅化合物如水合二氧化硅、轻硅酸酐等。这些流化剂可以单独或组合使用。
润滑剂并不特别受限且包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、脂肪酸蔗糖酯、滑石等。这些润滑剂可以单独或组合使用。
调节剂并不特别受限且包括谷氨酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、氯化钠、1-薄荷醇等。这些调节剂可以单独或组合使用。
香料并不特别受限且包括橙、香草、草莓、乳酪、薄荷醇、油(例如小茴香油、肉桂油、橙皮油、薄荷油)、绿茶粉等。这些香料可以单独或组合使用。
色素并不特别受限且包括食品色素(例如食用红No.3、食用黄No.5、食用蓝No.11)、叶绿酸铜钠、氧化钛、核黄素等。这些色素可以单独或组合使用。
甜味剂并不特别受限且包括天冬甜素、糖精、甘草酸二钾盐、甜菊甙(Stevia)、麦芽糖、麦芽糖醇、浓麦芽糖浆、粉状甜八仙花等。这些甜味剂可以单独或组合使用。
当该组合物用作药物时，该组合物例如包括固体药物制剂如片剂、散剂、细粒剂、粒剂、浸膏剂、丸剂等。它们可通过公知的方法如挤出粒化、压碎粒化、流化层粒化、高速搅拌粒化、滚动流粒化等生产。组合物不仅可用作药物，还可用作食品(例如糖果、保健食品、组织改良剂和食品纤维添加物)、实体基础、沐浴剂、动物用药品、诊断用药、农用化学品、肥料、陶瓷催化剂等。
作为组合物的实例，从生产能力、易于服用/摄取以及易于处理的角度考虑，优选制备片剂。片剂可通过直接压片方法、干颗粒压缩方法、湿颗粒压缩方法、湿颗粒压缩(MCC的额外颗粒添加)等获得。尽管片剂可以是包含预先通过压缩模制获得的片作为内芯的多芯片剂，但从成本和方便的角度考虑，它们特别地优选为通过直接压片而获得的片剂。
本发明组合物可通过包括将一种或多种活性成分与本发明的功能性淀粉粉末混合并用公知方法将混合物配制成片剂、散剂、粒剂、细粒剂等的简单方法而赋予以药物制剂缓释性能。因此，不需要诸如用涂料涂覆颗粒或片的麻烦操作以及确保稳定质量的生产条件所需的时间和人力。这样，从成本和生产能力角度考虑，该组合物也是有用的。
包含本发明的功能性淀粉粉末的药物制剂可具有用于味道掩蔽、防潮等的涂层。涂料并不特别受限且例如包括纤维素型涂料(例如乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和乙酸纤维素)、丙烯酸聚合物型涂料(例如Eudragit RS、Eudragit L和Eudragit NE)、虫胶和有机硅树脂。可以单独或组合使用这些涂料。作为使用这些涂料的方法，可以采用公知的方法。涂料可溶解在有机溶剂中或悬浮在水中。可将涂料在水中的悬浮液与药物活性成份和其它组分一起粒化。
包含本发明的功能性淀粉粉末的药物制剂包括允许通过由凝胶层扩散而缓慢释放活性成分的药物制剂，所述凝胶层仅由本发明的功能性淀粉粉末形成或基本上由本发明的功能性淀粉粉末形成(与另一种缓释基质成分组合使用)。这些药物制剂可通过诸如混合、搅拌、粒化、粒度调节、压片等的公知方法而制备。用语“基本上由本发明的功能性淀粉粉末形成”是指将本发明的功能性淀粉粉末掺入药物制剂中，以赋予药物制剂以本发明的功能性淀粉粉末的各种功能，如提高耐α-淀粉酶性的功能、提高缓释能力的功能、确保在高离子强度的介质中的缓释能力的功能。例如，在同时使用诸如HPMC、甲基纤维素、HPC等在高离子强度下不产生充分的缓释效果的缓释基质成分的情况下，通过添加本发明的功能性淀粉粉末能实现配制成药物形式并赋予缓释性能，那么认为这种实现可归功于本发明的功能性淀粉粉末的效果。
通过如下实施例详细地说明本发明，这些实施例不应被解释为限制本发明的范围。实施例和对比例中用于测量物理性能的方法如下所述。
(1)体积比术语“体积比”定义为当溶胀前和溶胀后的平均粒度分别为a(μm)和b(μm)时的[b/a]3。本文所指的平均粒度通过将在光学显微镜(放大10倍，Nikon制造的OPTIPHOT-POL)下观察的单个微粒的最大直径“m”(μm)加和，用总和除以所测量的微粒数“n”(∑m/n)来计算。分别计算溶胀前的淀粉微粒和通过在60-150℃下加热而溶胀后的淀粉微粒的平均粒度。
(2)保水能力将W0(g)(约1g)干淀粉粉末以小份放入含有约15ml纯水的50ml离心管中并分散在纯水中，同时搅拌直到分散体变得透明或者半透明。加入纯水，以填充50ml离心管的大约70％，然后离心(2000G，10分钟)。在完成离心后，立即丢弃分开的上层，随后根据下述公式由作为下层的剩余物的重量W(g)(淀粉和由淀粉保留的纯水的总重量)计算保水能力保水能力(％)＝100×[W-W0]/W0(3)崩塌时间(小时)术语“崩塌时间”定义为通过在50MPa下压缩0.2g淀粉粉末而获得的直径为0.8cm的圆柱形模制品在试验溶液中的崩解时间。试验溶液是日本药典(第14版，第204页)中描述的第二溶液(pH值为6.8)，并且根据日本药典(第14版)中描述的崩解试验方法通过使用辅助板进行崩解试验。
(4)凝胶压陷负荷(g)术语“凝胶压陷负荷”定义为当使用流变仪(由YAMADEN制造的RHEONER，RE-33005)以0.1mm/sec的速率将圆柱形接管压入通过将直径为1.13cm的圆柱形模制品浸入纯水中4小时而形成的凝胶中3mm时所施加的最大负荷，所述模制品通过在50MPa下压缩0.5g淀粉粉末而获得。术语“最大负荷”是指如下意思当凝胶层破坏时，该术语指破坏时的最大负荷值；当凝胶没有破坏时，该术语指在接管侵入凝胶化圆柱形模制品5mm之前接管施加的最大负荷值。以五次测量的平均值计算最大负荷。
(5)溶胀或溶解的直链淀粉和支链淀粉的量(重量％)溶胀或溶解的直链淀粉和支链淀粉的量可通过如下方式测定将约1g干淀粉粉末分散在100cm3的纯水中，使所引得分散体放置16小时，计算分成上层和下层的分散体的上层部分的体积和在30cm3的上层中的固体的重量百分数，并根据下述公式计算其量溶胀或溶解的直链淀粉和支链淀粉的量(重量％)＝上层部分的体积(cm3)÷30×在30cm3的上层中的固体的重量(g/cm3)÷淀粉的干重(g)×100(6)淀粉微粒的粒度(μm)术语“淀粉微粒的粒度”定义为当使用SEM(由JEOL有限公司制造的JEOL JSM-5510LV；铂汽相沉积；由JEOL有限公司制造的JEOLJFC-1600 AUTO FINE COATER)放大200-1500倍观察淀粉微粒时的单个微粒的最大直径。如果单个微粒聚集，那么多微粒聚集体的直径不考虑在粒度评价中。但是，即使微粒聚集，当微粒间的界面清楚且单个微粒的最大直径由于例如聚集微粒的尺寸小而清楚时，其直径仍可视为所指的粒度。原因是它们之间的单个粒度的最大直径是精确的。
(7)溶胀度(cm3/g)溶胀度可通过如下方式测定将约1g干淀粉粉末分散在100cm3的纯水中，使所得分散体放置16小时，并根据下述公式由分成上层和下层的分散体的上层部分的体积V计算溶胀度溶胀度(cm3/g)＝V(cm3)/淀粉粉末的干重(g)(8)外壳结构至于外壳结构，将1g淀粉粉末分散于100cm3的纯水中，放置16小时后，在光学显微镜(放大10倍)下观察到分成上层和下层的分散体的下层部分。在本发明的淀粉粉末的情况下，用于淀粉粉末的淀粉原料固有的外壳结构完全存在而没有损失。另一方面，在预凝胶化淀粉的情况下，下层部分中什么也观察不到，或者在下层部分中观察到通过将溶胀或溶解的直链淀粉和支链淀粉转变成β-直链淀粉和β-支链淀粉而形成的片状、块状等外壳结构。
通过将马铃薯淀粉用作原料制备固体浓度为5％的淀粉乳液。通过在加套式搅拌容器(4L)内在95℃下加热45分钟使淀粉乳液凝胶化，用60℃的温水将其稀释2倍，然后在保持在60℃的同时以8.3L/hr的流速对其进行连续喷雾干燥，获得淀粉粉末A。通过用静压压力机以60MPa压缩0.2g制备的对乙酰氨基酚/淀粉粉末A/结晶纤维素“Ceolus”KG-802(重量比10/60/30)粉末获得直径为0.8cm的圆柱形模制品，并且使该模制品经受溶解释放试验。作为试验溶液，存在日本药典中描述的使用溶液I(pH值为1.2)、溶液II(pH值为6.8，离子强度为0.14)和Mcilvaine溶液(pH值为7.2，离子强度为0.39)。通过将α-淀粉酶添加到这些溶液的每一个中并使其浓度为5μm/cm3来进行试验。
表1示出了淀粉粉末A的物理性能，表2示出了所制粉末的模制品的溶解释放试验结果。包含淀粉粉末A的模制品即使在8小时之后也没有在试验溶液中崩解。其具有与由已经被普遍使用的缓释基质成分而赋予的缓释能力等同的缓释能力。另外，该模制品不依赖于pH且不受离子强度的影响，此外还具有良好的长期稳定性。由此可以看出，该模制品是优异的药物制剂。
将马铃薯淀粉填入不锈钢桶(50cm×25cm)中至5cm厚，使其在压力容器内经受减压(600mmHg)5分钟，然后用压缩蒸汽(120℃)对其处理20分钟。通过将处理的马铃薯淀粉用作原料，制备了固体浓度为5％的淀粉乳液。通过在加套式搅拌容器(4L)中在95℃下加热45分钟使淀粉乳液凝胶化，用60℃的温水将其稀释2倍，然后在保持在60℃的同时以8.3L/hr的流速对其进行连续喷雾干燥，获得淀粉粉末B。通过用静压压力机以60MPa压缩0.2g制备的对乙酰氨基酚(APAP)/淀粉粉末B/结晶纤维素“Ceolus”KG-802(重量比10/60/30)粉末，获得直径为0.8cm的圆柱形模制品，并且使该模制品经受溶解释放试验。作为试验溶液，使用在日本药典中描述的溶液I(pH值为1.2)、溶液II(pH值为6.8，离子强度为0.14)和Mcilvaine溶液(pH值为7.2，离子强度为0.39)。通过将α-淀粉酶添加到这些溶液的每一个中并使其浓度为5μm/cm3来进行试验。
表1示出了淀粉粉末B的物理性能，表2示出了所制粉末的模制品的溶解释放试验结果，图1示出了淀粉粉末B的电子显微照片(放大600倍)。表3示出了在将圆柱形模制品在40℃和75％RH的密封状态下存储2星期之后，以与上述相同的方式使圆柱形模制品经受溶解释放试验的结果。包含淀粉粉末B的模制品即使在8小时之后也没有在试验溶液中崩解。其具有与由已经被普遍使用的缓释基质成分赋予的缓释能力等同的缓释能力。另外，该模制品不依赖于pH且不受离子强度的影响，具有良好的长期稳定性。由此可以看出，该模制品是优异的药物制剂。
将马铃薯淀粉填入不锈钢桶(50cm×25cm)中至5cm厚，使其在压力容器内经受减压(600mmHg)5分钟，然后用压缩蒸汽(120℃)对其处理20分钟。通过将处理的马铃薯淀粉用作原料，制备了固体浓度为5％的淀粉乳液。通过以20L/hr在蒸汽加压锅中加热使淀粉乳液凝胶化(出口温度为105℃)，使其连续地通过容量为3L的滞留管(85℃)，然后喷雾干燥，获得淀粉粉末C。滞留时间为9分钟。
除了使用淀粉粉末C之外，通过与实施例1相同的程序对所制粉末的模制品进行溶解释放试验。表1示出了淀粉粉末C的物理性能，表2示出了所制粉末的模制品的溶解释放试验结果。包含淀粉粉末C的模制品即使在8小时之后也没有在试验溶液中崩解。其具有与由已经被普遍使用的缓释基质成分赋予的缓释能力等同的缓释能力。另外，该模制品不依赖于pH且不受离子强度的影响。由此可以看出，该模制品是优异的药物制剂。
将马铃薯淀粉填入不锈钢桶(50cm×25cm)中至5cm厚，使其在压力容器内经受减压(600mmHg)5分钟，然后用压缩蒸汽(120℃)对其处理20分钟。通过将处理的马铃薯淀粉用作原料，制备了固体浓度为5％的淀粉乳液。通过以20L/hr在蒸汽加压锅内加热使淀粉乳液凝胶化(出口温度为120℃)，使其连续地通过容量为3L的滞留管(120℃)，然后喷雾干燥，获得淀粉粉末D。滞留时间为9分钟。
除了使用淀粉粉末D之外，通过与实施例1相同的程序对所制粉末的模制品进行溶解释放试验。表1示出了淀粉粉末D的物理性能，表2示出了所制粉末的模制品的溶解释放试验结果。包含淀粉粉末D的模制品即使在8小时之后也没有在试验溶液中崩解。其具有与由已经被普遍使用的缓释基质成分赋予的缓释能力等同的缓释能力。另外，该模制品不依赖于pH且不受离子强度的影响。由此可以看出，该模制品是优异的药物制剂。
将马铃薯淀粉填入不锈钢桶(50cm×25cm)中至5cm厚，使其在压力容器内经受减压(600mmHg)5分钟，然后用压缩蒸汽(130℃)对其处理20分钟。通过将处理的马铃薯淀粉用作原料，制备了固体浓度为5％的淀粉乳液。通过以20L/hr在蒸汽加压锅内加热使淀粉乳液凝胶化(出口温度为115℃)，然后喷雾干燥，获得淀粉粉末E。
除了使用淀粉粉末E之外，通过与实施例1相同的程序对所制粉末的模制品进行溶解释放试验。表1示出了淀粉粉末的物理性能，表2示出了所制粉末的模制品的溶解释放试验结果。包含淀粉粉末E的模制品即使在8小时之后也没有在试验溶液中崩解。其具有与由已经被普遍使用的缓释基质成分赋予的缓释能力等同的缓释能力。另外，该模制品不依赖于pH且不受离子强度的影响。由此可以看出，该模制品是优异的药物制剂。
将马铃薯淀粉填入不锈钢桶(50cm×25cm)中至5cm厚，使其在压力容器内经受减压(600mmHg)5分钟，然后用压缩蒸汽(120℃)对其处理20分钟。通过将处理的马铃薯淀粉用作原料，制备了固体浓度为5％的淀粉乳液。通过以20L/hr在蒸汽加压锅内加热使淀粉乳液凝胶化(出口温度为100℃)，使其连续地通过容量为3L的滞留管(100℃)，然后喷雾干燥，获得淀粉粉末F。滞留时间为9分钟。
将15g淀粉粉末F、1120g的200M的乳糖(由DMV International制造的Pharmatose 200M)和480g官方玉米淀粉(由Nippon Starch Chemical有限公司制造)放入搅拌造粒机中(由Powrex公司制造的立式造粒机FM-VG-10)并在叶片转速为280rpm且交叉螺杆转速为3000rpm的条件下预混合3分钟。然后立即将400g纯水作为结合水全部加入，随后在叶片转速为280rpm且交叉螺杆转速为3000rpm的条件下粒化3分钟。在60℃下将所得粒化产品在托盘上干燥16小时，然后通过筛孔为1410μm的筛子进行筛分，并将可通过筛子的颗粒用作用于压片的颗粒A。基于所得混合物的重量以0.5重量％的量将硬脂酸镁加入用于压片的颗粒A中，并使用旋转压片机(由Kikusui Seisakusho有限公司制造的Clean Press，correct12HUK)，在5KN、10KN或15KN的压力下，在如下条件下将混合物压缩成片54rpm、附有Φ8mm-12R杵棒和开口进料。
表1示出了淀粉粉末F的物理性能，图2示出了粉末F的电子显微照片(放大600倍)。图9示出了用于压片的颗粒A的粒度分布，表4示出了所得片的物理性能。通过添加呈现窄粒度分布的粉末形式的粉末F而制成的用于压片的颗粒A，和由用于压片的颗粒A制成的片具有高硬度和优异的崩解性能。
下面解释图9中的重量出现率(％)。使用筛孔分别为45、75、106、150、212、250、300、500和710μm的IS筛，通过低叩(low-tap)筛选机对10g用于压片的颗粒进行筛分10分钟，并且计算保留在每个筛子上的颗粒的重量百分数并将其转换成在每个上述筛孔范围内的重量出现率(10μm的间隔)。例如，当用于压片的颗粒在45-75μm的筛孔范围内的重量百分数为a(％)，通过转换计算出重量出现率b为[a/(75-45)]×10(％)。这同样适用于后面描述的图10-12。
将500g纯水放入容器中，并将40g实施例5的淀粉粉末E以小份加入，同时在TK均相混合机(由Tokushu Kika Kogyo有限公司制造的ModelMARKII)中以5000rpm搅拌。在加入全部量的淀粉粉末E后，将所得混合物搅拌30分钟，获得淀粉粉末E的均匀悬浮液。将1120g的200M的乳糖(由DMV International制造的Pharmatose 200M)和480g官方玉米淀粉(由Nippon Starch Chemical有限公司制造)放入搅拌造粒机(由Powrex公司制造的立式造粒机FM-VG-10)中并在叶片转速为280rpm且交叉螺杆转速为3000rpm的条件下预混合3分钟。然后立即将以上获得的400g淀粉粉末E的均匀悬浮液作为粘合剂全部加入，随后在叶片转速为280rpm且交叉螺杆转速为3000rpm的条件下粒化3分钟。将所得粒化产品在60℃下在托盘上干燥16小时，然后通过筛孔为1410μm的筛子进行筛分，并将可通过筛子的颗粒用作用于压片的颗粒B。基于所得混合物的重量以0.5重量％的量将硬脂酸镁加入用于压片的颗粒B中，并使用旋转压片机(由Kikusui Seisakusho有限公司制造的Clean Press，correct 12HUK)，在5KN、10KN或15KN的压力下，在如下条件下将混合物压缩成片54rpm、附有Φ8mm-12R杵棒和开口进料。
图11示出了用于压片的颗粒B的粒度分布，表4示出了所得片的物理性能。通过添加呈现窄粒度分布的悬浮液形式的淀粉粉末E而形成的用于压片的颗粒B和由用于压片的颗粒B形成的片具有高硬度和优异的崩解性能。
除了使用市售马铃薯预凝胶化淀粉(由Matsutani Chemical Industry有限公司制造的Matsunorin M)代替淀粉粉末A之外，通过与实施例1相同的程序对所制粉末的模制品进行溶解释放试验。表1示出了市售马铃薯预凝胶化淀粉的物理性能，图3示出了该预凝胶化淀粉的电子显微照片(放大100倍)，表2示出了所制粉末的模制品的溶解释放试验结果。
该市售马铃薯预凝胶化淀粉具有5小时或更长的崩塌时间和足够的保水能力，但是其不能具有足够的缓释能力，因为其凝胶压陷负荷低，并因为其在高的pH值或高的离子强度下不呈现缓释能力。
除了使用市售玉米预凝胶化淀粉(由Sanwa Cornstarch有限公司制造)代替淀粉粉末A之外，通过与实施例1相同的程序对所制粉末的模制品进行溶解释放试验。表1示出了市售玉米预凝胶化淀粉的物理性能，图4示出了该预凝胶化淀粉的电子显微照片(放大200倍)，表2示出了所制粉末的模制品的溶解释放试验结果。
该市售玉米预凝胶化淀粉具有低于5小时的崩塌时间和足够的保水能力，但是其由于凝胶压陷负荷低而基本上不具有缓释能力。
除了使用市售高直链淀粉玉米预凝胶化淀粉(由Sanwa Cornstarch有限公司制造)代替淀粉粉末A之外，通过与实施例1相同的程序对所制粉末的模制品进行溶解释放试验。表1示出了市售高直链淀粉玉米预凝胶化淀粉的物理性能，图5示出了该预凝胶化淀粉的电子显微照片(放大100倍)，表2示出了所制粉末的模制品的溶解释放试验结果。
该市售高直链淀粉玉米预凝胶化淀粉具有5小时或以下的崩塌时间和不充足的保水能力，并且根本不具有缓释能力。
除了使用市售糯玉米预凝胶化淀粉(由Sanwa Cornstarch有限公司制造)代替淀粉粉末A之外，通过与实施例1相同的程序对所制粉末的模制品进行溶解释放试验。表1示出了市售糯玉米预凝胶化淀粉的物理性能，图6示出了该预凝胶化淀粉的电子显微照片(放大200倍)，表2示出了所制粉末的模制品的溶解释放试验结果。
该市售糯玉米预凝胶化淀粉具有足够的保水能力和5小时或以下的崩塌时间，并且根本不具有缓释能力。
除了使用市售部分预凝胶化淀粉(PCS，由Sanwa Cornstarch有限公司制造)代替淀粉粉末A之外，通过与实施例1相同的程序对所制粉末的模制品进行溶解释放试验。表1示出了PCS的物理性能，图7示出了PCS的电子显微照片(放大400倍)，表2示出了所制粉末的模制品的溶解释放试验结果。
PCS具有足够的保水能力，但具有5小时或以下的崩塌时间，并且根本不具有缓释能力。
除了使用市售部分预凝胶化淀粉(淀粉1500)代替淀粉粉末A之外，通过与实施例1相同的程序对所制粉末的模制品进行溶解释放试验。表1示出了淀粉1500的物理性能，表2示出了所制粉末的模制品的溶解释放试验结果。
淀粉1500具有不充足的保水能力和5小时或以下的崩塌时间，并且根本不具有缓释能力。
除了使用市售非淀粉型缓释基质成分(由Shin-Etsu Chemical有限公司制造的HPMC 60SH)代替淀粉粉末A之外，通过与实施例1相同的程序对所制粉末的模制品进行溶解释放试验。表1示出了HPMC 60SH的物理性能，表2示出了所制粉末的模制品的溶解释放试验结果。
HPMC 60SH崩塌时间、凝胶压陷负荷、保水能力和缓释能力充分，并且期望地不具pH值依赖性。但是发现在高离子强度时，HPMC 60SH不能充分水合，并根本不具有缓释能力。
将官方玉米淀粉制成3重量％的浆，并且通过在90℃下加热完全凝胶化，并利用具有二流喷嘴的喷雾干燥器，以5L/hr的浆进料速速，将其喷到入口温度为180℃且出口温度为90℃的大气中，获得淀粉粉末G。除了使用淀粉粉末G代替淀粉粉末A之外，通过与实施例1相同的程序对所制粉末的模制品进行溶解释放试验。
表1示出了淀粉粉末G的物理性能，图8示出了淀粉粉末G的电子显微照片(放大400倍)，表2示出了所制粉末的模制品的溶解释放试验结果。淀粉粉末G具有不充足的保水能力、5小时或以下的崩塌时间，并且根本不具有缓释能力。
除了使用48g市售羟丙基纤维素(由Nippon Soda有限公司制造的HPC-L)代替15g淀粉粉末F之外，通过与实施例6相同的程序来获得用于压片的颗粒C。除了使用用于压片的颗粒C之外，通过与实施例6相同的程序制成片。图10示出了用于压片的颗粒C的粒度分布，表4示出了所得片的物理性能。
通过以粉末形式添加HPC-L制成的颗粒C具有宽的粒度分布，并且由用于压片的颗粒C形成的片比实施例6中由用于压片的颗粒A形成的片具有更低的硬度和更长的崩解时间。
除了使用市售羟丙基纤维素(由Nippon Soda有限公司制造的HPC-L)代替淀粉粉末E之外，通过与实施例7相同的程序来获得用于压片的颗粒D。除了使用用于压片的颗粒D之外，通过与实施例7相同的程序来制片。图12示出了用于压片的颗粒D的粒度分布，表4示出了所得片的物理性能。
通过以溶液形式添加HPC-L制成的用于压片的颗粒D具有窄的粒度分布，但是由用于压片的颗粒D制成的片比实施例7中由用于压片的颗粒B制成的片剂具有更低的硬度和更长的崩解时间。
工业实用性本发明的功能性淀粉粉末具有高的耐α-淀粉酶性、高的抗离子强度性和充足的缓释性能。因此，该功能性淀粉粉末以包含该功能性淀粉粉末和一种或多种选自药物活性成分、农用化学品成分、肥料成分、饲料成分、食品成分、化妆品成分、色素、香料、金属、陶瓷、催化剂和表面活性剂的活性成分的组合物的形式用于药物、农用化学品、肥料、饲料、食品、工业、化妆品等，所述组合物可控制活性成分的释放。
权利要求
1.一种功能性淀粉粉末，其具有400％或以上的保水能力、5小时或以上的崩塌时间以及200g或以上的凝胶压陷负荷。
2.根据权利要求1的功能性淀粉粉末，其中该粉末分散在水中时，直链淀粉和支链淀粉的量在10-90重量％的范围内并处于溶胀或溶解的状态。
3.根据权利要求1或2的功能性淀粉粉末，其包含粒度为50-500μm且具有在一个或多个部分中凹陷的结构的淀粉微粒。
4.一种包含根据权利要求1-3中任一项的功能性淀粉粉末和一种或多种活性成分的组合物。
5.根据权利要求4的组合物，其中一种或多种活性成分选自药物活性成分、农用化学品成分、肥料成分、饲料成分、食品成分、化妆品成分、色素、香料、金属、陶瓷、催化剂和表面活性剂。
6.根据权利要求4或5的组合物，其控制活性成分的释放，从而使释放可以是缓慢释放或者迅速释放。
7.一种用于生产根据权利要求1-3中任一项的功能性淀粉粉末的方法，其包括如下步骤在60-150℃下，加热存在水的淀粉原料以使该淀粉原料的淀粉微粒溶胀；随后干燥溶胀的淀粉微粒以获得包含淀粉微粒、直链淀粉和支链淀粉的粉末混合物，所述直链淀粉和支链淀粉位于这些淀粉微粒的外部。
8.一种用于生产根据权利要求1-3中任一项的功能性淀粉粉末的方法，其包括如下步骤在60-150℃下，加热存在水的淀粉原料以使该淀粉原料的部分或全部淀粉微粒以10或以上的体积比溶胀；随后干燥溶胀的淀粉微粒以获得包含淀粉微粒、直链淀粉和支链淀粉的粉末混合物，所述淀粉微粒具有在其一个或多个部分中凹陷的结构，所述直链淀粉和支链淀粉位于这些淀粉微粒的外部。
9.根据权利要求7或8的方法，其中淀粉原料是在减压下经100-130℃热处理的淀粉原料。
10.根据权利要求9的方法，其中淀粉原料是马铃薯淀粉。
全文摘要
本发明涉及具有400％或以上的保水能力、5小时或以上的崩塌时间以及200g或以上的凝胶压陷负荷的功能性淀粉粉末。通过在60－150℃下加热存在水的淀粉原料以使该淀粉原料的淀粉微粒溶胀，随后干燥溶胀的淀粉微粒以获得包含淀粉微粒、直链淀粉和支链淀粉的粉末混合物来形成该功能性淀粉粉末，所述直链淀粉和支链淀粉位于淀粉微粒的外部。
文档编号A23L1/0522GK1823091SQ20048001995
公开日2006年8月23日 申请日期2004年7月9日 优先权日2003年7月11日
发明者大生和博, 伊吹一郎, 砂子道弘, 高原纯一, 远藤正朗 申请人:旭化成化学株式会社, 三和淀粉工业株式会社