专利名称：用于药物的具有纳米结构的缓释载体的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药物缓释作用的载体材料。
本发明的解决方案如下该载体是由软体动物的具有碳酸钙成分和文石结构的硬组织改性而成的羟基磷灰石材料，其微观结构是由5～500nm的片状体、棒状体或丝状体自组装而成的0.1～5μm的中空微球。
在上述方案中，所述载体还可含有小于等于10％重量比的碳酸盐。
在上述方案中，所述软体动物的具有碳酸钙成分和文石结构的硬组织为海螵蛸、贝壳或珍珠。
本发明是将软体动物身上所带的具有碳酸钙成分和文石结构的硬组织——包括海螵蛸、各种贝类的壳(简称贝壳)及珍珠等经过水热反应而改性成为羟基磷灰石。
下面给出一例这类水热反应的化学方程式[1]该水热反应必须进行足够长的时间，使生成的羟基磷灰石成为由5～500nm大小(即纳米级尺寸)的羟基磷灰石片状体、棒状体或丝状体自组装而成的0.1～5μm的中空微球。亦即，该羟基磷灰石具有纳米结构的中空微球微球内部有大量的纳米级片状体、棒状体或丝状体(它们可自组装而形成微球)，同时微球内部含有大量的纳米尺寸的连通的孔道。这种纳米结构的羟基磷灰石与普通的羟基磷灰石相比具有特殊的性能，因而可以将它作为缓释载体使用。这是由于微球内部大量存在的纳米级尺寸的片状体、棒状体或丝状体，极大地增加了其比表面积和生物化学活性，对于药物的缓释能起重大的作用。首先，纳米片、棒、丝都有很大的比表面，因而有很强的吸附和承载能力，这使得每一个微球都可以成为一个尺寸小而容量大的药物仓库。第二，微球内部存在大量纳米级尺寸的连通的孔道，这就给被承载药物的释放提供了大量的通道，使微球中吸附的药物可以得到连续释放；而孔道的纳米尺寸又保证了释放速度的缓慢。同时，纳米羟基磷灰石片、棒、丝对药物的强吸附作用也会使得释放速度缓慢。
另一方面，这种羟基磷灰石微球作为药物缓释载体也是十分安全的。因为，羟基磷灰石的化学式为Ca10(PO4)6(OH)2，与人或动物的骨骼、牙齿成分相同，在人或动物体内不会产生排斥反应，也无毒副作用，且不为胃肠液所溶解，在释放药物后可全部随粪便排出。同时，羟基磷灰石的化学稳定性很好，对许多药物都不起化学反应，可以作为多种药物的缓释载体使用。
本发明所采用的软体动物的具有碳酸钙成分和文石结构的硬组织来源广泛，例如海螵蛸、珍珠、贝壳(包括各种海水、淡水和陆地贝类的壳，如蛤蜊壳、贻贝壳、河蚌壳、螺蛳壳、蜗牛壳等)，它们都是可再生资源，其中绝大多数在日常生活中还是废弃物，对它们进行利用不仅不破坏生态环境，还能废物利用，净化环境。
本发明所提出的缓释载体的制备过程如下首先要将这些天然原料(其成分为碳酸钙)清洗后，在开水中煮沸2小时或在NaOCl的稀溶液中(约5％)浸泡30分钟，以除去其中的有机质。然后将这些原料用蒸馏水洗净。其次，将经过处理的原料完全浸泡在浓度大于6％的磷酸盐水溶液中，磷酸盐的量要大于等于化学反应式[1]中需要的量。然后放在高压釜中进行水热反应。水热反应要在一定温度(100～600℃)和一定的压力(1～6000atm)下进行；对所使用的磷酸盐种类没有特殊的限制，例如K3PO4，Na3PO4，(NH4)3PO4，(NH4)2HPO4，(NH4)H2PO4，Li3PO4，LiH2PO4，Na2HPO4，NaH2PO4，Na3H3(PO4)2，Na4H5(PO4)3，NaH5(PO4)2，KH2PO4，KH5(PO4)2，NH4H5(PO4)3，2CaO·P2O5，CaO·P2O5，CaHPO4，Ca4P2O9，Ca(H2PO4)2等均可使用。反应的酸碱度可根据磷酸盐种类在pH值为6～10的范围中调整。反应的时间要足够长，在不同条件下可在0.5小时～20天的时间里进行完全，直到由碳酸钙改性而生成的羟基磷灰石其微观结构已成为纳米结构的中空微球。具体时间长短视反应的温度、压力、原料的性质、磷酸盐的种类和浓度的不同而有所不同，可通过常规试验确定合适的时间。
要实现反应完全，必须保证按上述化学反应方程式加入足量的磷酸盐，即原料与磷酸盐的克分子之比为10∶6。当然，使用过量的磷酸盐对加速反应过程和保证反应完全是十分有效的。
反应完毕，将产物用蒸馏水清洗干净，即得到具有纳米结构的羟基磷灰石中空微球的集合体(附图
展示了由海螵蛸改性而得的纳米结构的羟基磷灰石中空微球在扫描电镜下的形态)。该集合体即所需的缓释载体产品，可以根据需要加工成为块状、粒状或粉状等。经实验表明该集合体对抗癫痫药物碳酸锂、镇静药物硫酸镁等都有很好的缓释作用。
如果在改性过程中未能将碳酸钙转换完全，使得羟基磷灰石中空微球的集合体中尚带有少许的碳酸钙或其他碳酸盐，只要其在产品总量中所占的重量比不大于10％，则对该产品作为缓释载体应用不会产生影响。
综上所述，本发明是一种全新的、具有纳米结构的可用于药物缓释的载体。该缓释载体不仅具有优良的吸附和缓释性能，以及很好的化学稳定性，而且原料来源广泛、生产方法简单。因而有好的应用前景。
由于比表面特别大，本产品也可以作为化学反应、生物反应的催化剂或触媒的载体。
附图2为改性后的海螵蛸(放大350倍)，可见明显的微米尺寸的羟基磷灰石微球集合体。
附图3为改性后的海螵蛸(放大10000倍)，可见羟基磷灰石微球的纳米结构。
实施例2海螵蛸经清洗处理后，在180℃，10个大气压，pH值为8的条件下，在浓度为25％的(NH4)2HPO4水溶液中反应8天，即可得到纳米结构的羟基磷灰石中空微球。
实施例3 河蚌的壳经清洗处理后，在200℃，13个大气压，pH值为9的条件下，在浓度为10％的(NH4)3PO4水溶液中反应9天，即可得到纳米结构的羟基磷灰石中空微球。
实施例4 河蚌的壳经清洗处理后，在250℃，1600个大气压，pH值为6的条件下，在浓度为15％的(NH4)H2PO4水溶液中反应3天，即可得到纳米结构的羟基磷灰石中空微球。
实施例5 珍珠经清洗处理后，在130℃，4个大气压，pH值为10的条件下，在浓度为10％的NaH2PO4水溶液中反应8天，即可得到纳米结构的羟基磷灰石中空微球。
权利要求
1.一种用于药物的具有纳米结构的缓释载体，其特征为该载体是由软体动物的具有碳酸钙成分和文石结构的硬组织改性而成的羟基磷灰石，其微观结构是由5～500nm的片状体、棒状体或丝状体自组装而成的0.1～5μm的中空微球。
2.如权利要求1所述的缓释载体，其特征为所述载体还含有小于等于10％重量比的碳酸盐。
3.如权利要求1或2所述的缓释载体，其特征为所述软体动物的具有碳酸钙成分和文石结构的硬组织为海螵蛸。
4.如权利要求1或2所述的缓释载体，其特征为所述软体动物的具有碳酸钙成分和文石结构的硬组织为贝壳。
5.如权利要求1或2所述的缓释载体，其特征为所述软体动物的具有碳酸钙成分和文石结构的硬组织为珍珠。
全文摘要
本发明是一种用于药物的具有纳米结构的缓释载体，它涉及具有药物缓释作用的载体材料。该载体是由软体动物的具有碳酸钙成分和文石结构的硬组织改性而成的羟基磷灰石材料，其微观结构是由5～500nm的片状体、棒状体或丝状体自组装而成的0.1～5μm的中空微球。该缓释载体不仅具有优良的吸附和缓释性能，以及很好的化学稳定性，在人或动物体内不会产生排斥反应，也无毒副作用。而且原料来源广泛、都是可再生资源，不破坏生态环境，还能废物利用。生产方法简单。
文档编号A61K47/04GK1413735SQ0113408
公开日2003年4月30日 申请日期2001年10月22日 优先权日2001年10月22日
发明者王大志, 刘金华 申请人:中国科学技术大学