雪花胺的新衍生物和类似物的制作方法

专利名称：雪花胺的新衍生物和类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的苯并呋喃衍生物，其制备方法和盐以及其下列用途a)治疗阿耳茨海默氏疾病，b)治疗帕金森疾病，c)治疗亨廷顿氏疾病(亨廷顿氏舞蹈病)，d)治疗多发性硬化症，e)治疗肌萎缩性侧索硬化，f)治疗癫痫，g)治疗中风后遗症，h)治疗颅脑外伤后遗症，i)治疗和预防脑中扩散氧和营养物的缺乏的后遗症，例如在缺氧、缺氧症、窒息、心搏停止和中毒之后以及在婴儿难产时的并发症或在麻醉情况观察到的，j)特别地也可以预防性地治疗神经元中的脱下垂变性，特别是被脑肿瘤的局部放射疗法或者化学疗法损害的，k)治疗细菌性脑膜炎，l)治疗与脱下垂组元有关的疾病，特别地是淀粉样相关的细胞变性的后果，m)治疗糖尿病，特别地如果该疾病伴随着胰岛细胞淀粉样变性。
本发明新的雪花胺衍生物和类似物可以提高阿耳茨海默氏疾病患者的肌力和耐力。
本发明的新化合物是通式I表示的那些化合物 其中取代基具有下面解释的含义R1和R2相同或不同，并且是a) 氢、F、Cl、Br、I、CN、NC、OH、SH、NO2、SO3H、PO3H、NH2、CF3、OSO2(CH2)nCF3(其中n等于0、1或2)、OSO2-芳基，OSO2-乙烯基或OSO2-乙炔基；b) 低级的(C1-C6)、直链或支链的、取代或未取代的(芳)烷基、(芳)烷氧基、环烷基或环烷氧基；c) 未取代的或被一个或二个相同或不同的低级的(C1-C6)、直链或支链的、取代或未取代的(芳)烷基、(芳)烷基羰基或(芳)烷氧基羰基取代的氨基或者其中具有以取代或未取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基形式存在的环状取代基的氨基；d) COOH、COO(芳)烷基、CO-氨基(其定义同上一段c)中的氨基)或CHOH(芳)烷基；e) -(CH2)nX(其中X＝Br、Cl、F或I)、-(CH2)nOH、-(CH2)nCHO、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nNC、-(CH2)nCO烷基、-(CH2)nCO芳基，其中n表示1-4；f) -(CH2)n乙烯基、(CH2)n乙炔基或(CH2)n环烷基，其中n表示0、1或2，环烷基表示环数目是3至7个的脂族环；g) C3-C6取代的链烯基(任选地被H、F、Br、Cl、CN、CO2烷基、CO烷基、CO芳基取代)；h) C3-C6-取代的炔基(任选地被H、F、Br、Cl、CN、CO2烷基、CO烷基、CO取代)；或者i) R1和R2-起表示-CH＝CH-CH＝CH-、-O(CH2)nO-(n＝1至3)、-CH＝CH-Al或-CH2-CH2-Al，其中Al表示NH、O或S；R3本身具有与R1相同的含义，特别地表示OH和OCH3，并且进一步地R2和R3一起表示-A2(CH2)nA2，其中n是1至3，A2表示二个相同或不同的选自NH、O或S的基团；R4和R5是a) 二个氢，或者b) 氢或(芳)烷基，(芳)链烯基或(芳)炔基与下列基团的组合i) OR6，其中R6表示氢、低级(C1-C10、直链或支链、取代或未取代的)烷基或环烷基，C3-C10取代的甲硅烷基(例如三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基)，C2-C10α-烷氧基烷基，例如四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基丙基)、乙氧基乙基、苯氧基甲基或(1-苯氧基乙基)；ii) O-CS-NHR6(硫代氨基甲酸酯)，其中R6具有上述含义；iii) O-CO-NHR7，其中R7具有下列含义 iv) O-CO-HR6，其中R6具有上述含义，特别是具有氨基酸取代模型(二个对映体)的酯，例如 v) NR7R7，其中二个取代基R7是相同或不同的，并且表示氢、低级(C1-C4)、直链或支链或者环化的烷基，或者二个基团R7一起表示-(CH2)n-，其中n是3至5；vi) NH-COR6(酰胺)，其中R6具有上述含义；vii) S-R6，其中R6是氢或低级(C1-C10)、直链或支链的、取代或未取代的(芳)烷基，并且R6具有上述含义，viii)SOnR8，其中n是0、1或2，其中R8是(C1-C10)、直链或支链的或者环化的、取代或未取代的(芳)烷基。
当R4是氢时，R5可以是OH、CN、CO2-烷基、CONRaRb，其中Ra是氢、低级(C1-C6)的、直链或支链的、环化的、取代或未取代的烷基，Rb是氢、低级(C1-C6)的、直链或支链的、取代或未取代的烷基，或者Ra+Rb一起是-(CH2)n-(其中n是2至6)，或者-(CH2)nE(CH2)n-(其中E是NH、N-烷基、O或者S，n是0至5)，芳基(苯基或萘基)，6-π杂环基(例如咪唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或者被取代的这些基团)，或者咪唑啉基、噻唑啉基或噁唑啉基。
在R5不是氢的情况下，R4同样可以是OH。
R4和R5一起可以是羰基(＝O)、腙(＝N-NH-R9、＝N-NR9R10)或者肟(＝N-OR10)，其中R9是氢、低级(C1-C6)的、直链或支链或者环化的、取代或未取代的(芳)烷基-或者(芳)烷基羰基-、(芳)烷基羰基氧基或者磺酸基，例如甲苯磺酰基或甲磺酰基，和R10是氢、低级(C1-C6)的、直链或支链或者环化的、取代或未取代的(芳)烷基-或者(芳)烷基羰基-、磺酸基，例如甲苯磺酰基或甲磺酰基。
R4和R5一起可以是这类取代基 其中Y1和Y2是相同的或不同的，并表示O、S、NH或者N-R9(游离价在任何情况下均是氢)，或者在Y1是NH和Y2是N-R9的情况下，R4和R5可以通过-(CH2)n-(n＝2、3或4)连接，G1 -(CH2)x-，其中x是1或2；G2 -(CH2)y-，其中y是0至2；
G3 -(CH2)z-，其中z是0至3，是羰基或硫代羰基，前提条件是x+y+z至少是2，最高是4或者其中G3表示-CH(OH)-或-C(OH)＝。
G1和G2也可以一起或者单独表示-C(R11R12)-，其中R11和R12表示氢、OH、低级的、直链或支链的或环化的、取代或未取代的(芳)烷基、芳基、(芳)烷氧基或芳氧基或者一起表示烷基螺基团(C3-C7螺环)。
或者G1和G2一起表示 其中m是1至7。
W具有下列含义a) CR13R14，其中R13表示氢和R14表示基团-(CH2)nNR7R7或-CO-NR7R7或-COOR7，其中n表示0至2的数，R7的定义同上，或者R7R7通过-(CH2)n(其中n是3至5)构成环，这里取代基R13和R14可以交换。
b) N-苯基(其中苯基是未取代的或被氟、溴、氯、(C1-C4)烷基、CO2烷基、CN、CONH2或烷氧基取代)或者N-噻吩-2或3-基、N-呋喃-2或3-基或者N-1，3，5-三嗪基，这里三嗪基还可以被Cl、OR6或NR7R7取代，以及R6或R7具有上述含义；c) 下面列出的取代基之一 其中J表示无键合或者-(CH2)n-(n＝0至3)、羰基、硫代羰基、O、S、-SO-或SO2，R6具有上述含义，另外Q被定义为-(CH2)n-M*-(CH2)m，这里n＝0至4，m＝0至4以及M*表示炔基、链烯基、双取代的苯基、双取代的噻吩基、双取代的呋喃基、双取代的吡嗪基、双取代的哒嗪基、肽间隔基L或者杂环间隔基HS，其中间隔基的含义通过下面的结构式定义 其中R15表示D-，L-，D，L-氨基酸或非天然氨基酸的侧链，并且在n＞1的情况下，R15在单独的基团中总是表示相同或不同的D-，L-，D，L-氨基酸或非天然氨基酸的侧链，这里应当这样理解这些基团，即原子N除Q外在每种情况下与结构式I中的G2和G3键合。
d) W也可以通过间隔基Q与三环取代基(Tr)键合，其中三环取代基具有下面结构式定义的含义 并且这些结构式可以理解为原子N除Q外在每种情况下与结构式I的G2和G3键合，Q和Z具有c)下定义的含义。
三环取代基(Tr)表示三环GGI体系，其具有至少一个杂环作为环组成部分和一个在稠合苯环的碳原子上的键合位置，这里Tr任选地至少被取代一次，其中环A是未取代或取代的苯环，并且环B和C之一是取代或未取代的杂环，另一个环是取代的4-至14-元，优选5-至7-元环，在该环中可以包括一个或多个杂原子。苯环是未取代的或至少进一步被取代一次的，其中取代基可以是卤素，例如氟和氯；卤代-C1-C3-烷基，例如三氟甲基；C1-C3-烷基，例如甲基；C1-C3-烷氧基，例如甲氧基；以及羟基，这里优选卤素，例如氟。
取代或未取代的杂环B或C例如是4-至14-元环，优选5-至7-元环。杂环中的至少一个杂原子(1至3个杂原子均是可以的)是氮、氧、硫。特别地，环B和C是吡啶、吡嗪、嘧啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡咯烷、哌啶、六亚甲基亚胺、四氢呋喃、哌嗪、吗啉和硫代吗啉，这里优选其中具有一个或二个相同的或不同的杂原子的5-至7-元非芳族环。
环B或C也可以是具有1至3个杂原子(例如氮、氧或硫)的非芳族杂环，以及具有一个氮原子和另一个杂原子(其是氮、氧或硫)的非芳族杂环。
″5-至8-元环B或C″是5-至8-元杂环或脂环或至少被取代一次的碳环。这些5-至8-元碳环可以是苯环或饱和的或不饱和的环，例如苯、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯和环庚二烯。
如果环B或C包含至少一个杂原子(例如1至3个杂原子，例如氮、氧、硫等)，也就是说，如果B或C是杂环，那么它可以或不可以是芳族的。这种芳族的杂环例如是哌啶、呋喃、噻吩。优选的非芳族杂环是上面环B或C中给出的实例。
相应地，三环取代基Tr可以是下列通式的稠合苯环 对此的实例是咔唑，1，2，3，4-4a，9a-六氢咔唑，9，10-二氢吖啶，1，2，3，4-四氢吖啶，1O，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂，5，6，11，12-四氢二苯并[b，g]吖辛因，6，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂，5，6，11，12-四氢二苯并[b，g]氮杂，6，11-二氢-5H-二苯并[b，e，]氮杂，6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]氮杂，5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因，氧芴，9H-呫吨，1-0-11-二氢苯并[b，f]氧杂(oxepin)，6，11-二氢苯并[b，e]氧杂，
6，7-二氢-5H-二苯并[b，g]氧辛因(oxacine)，硫芴，9H-噻吨10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂，6，11-二氢二苯并[b，e]硫杂，6，7-二氢-5H-二苯并[b，g]硫辛因(thiocin)，10H-吩噻嗪，10H-吩噁嗪，5，10-二氢吩嗪，10，11-二苯并[b，f]-[1，4]硫氮杂，2，3，5，6，11，11a-六氢-1H-吡咯并[2，1-b][3]苯并氮杂，1-0，11-二氢-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂，5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]氧氮杂，5，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫氮杂，10，11-二氢-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂，1，2，3，3a，8，8a-六氢吡咯并[2，3b]吲哚，三环取代基Tr可以是下列通式的稠合苯环 并且例如可以表示1H，3H-萘[1，8-cd][1，2]噁嗪，萘[1，8-de]-1，3-噁嗪，萘[1，8-de]-1，2-噁嗪，1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚，2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-苯并[de]喹啉，4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉，1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉，
5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉，1H，5H-苯并[i j]喹嗪(chinolizine)，2，3，6，7-四氢-1H，5H-苯并[ij]喹嗪，氮杂并[3，2，1-hi]吲哚，1，2，4，5，6，7-六氢氮杂并[3，2，1-hi]吲哚，1H-吡啶并[3，2，1-jk][1]苯并氮杂，5，6，7，8-四氢-1H-吡啶并[3，2，1-jk][1]苯并氮杂，1，2，5，6，7，8-六氢-5H-吡啶并[3，2，1-jk][1]苯并氮杂，2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉，1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢萘[1，8-bc]氮杂，2，3，5，6，7，8-六氢-1H-吡啶并[3，2，1-jk][1]苯并氮杂。
三环取代基可以是下列通式的稠合苯环 这些化合物的实例是1，2，3，5，6，7-六氢苯并[1，2-b4，5b’]二吡咯，1，2，3，5，6，7-六氢环戊并[f]吲哚，1，2，3，6，7，8-六氢环戊并[e]吲哚或2，3，4，7，8-六氢-1H-环戊并并[f]喹啉。
三环取代基可以是下列通式的稠合苯环 它们的实例是
1，2，3，6，7，8-六氢环戊并[e]吲哚或2，3，4，7，8，9-六氢-1H-环戊并[f]喹啉。
三环取代基Tr其它的实例是下列结构式表示的稠合苯环，其中与Q的结合部位可以占据任何氢原子的位置
此外，Tr可以是下列通式表示的环烃或双环烃 此外，每个取代基Tr可以被一个或多个取代基R1取代，其中取代基R1的含义与式I中的相同。
e)此外，W表示-NH-，-S-，-SO-或-SO2-。
此外，本发明涉及通式II的化合物 其中D表示NH、N-烷基、N-酰基、氧或硫，并且其中取代基R1至R5、G1至G3和W具有通式I中定义的含义。
此外，本发明涉及通式III的化合物 这里，X-R16是取代基，其中X是氧或硫，R16是氢或低级(C1-C10)的、直链或支链或环化的、取代或未取代的(芳)烷基；取代基R1至R5，G1至G3和W具有上面通式I中定义的含义。
本发明还涉及通式IV的化合物 其中，W表示CH或N，R18和R19表示氢、烷基、芳基或芳烷基，并且其中携带取代基R18和R19的C原子经单键或双键相互连接，取代基R1至R5以及G1和G3具有通式I中表述的含义。
优选的是通式IV化合物中取代基W是氮和/或取代基G1是-(CH2)x-，其中x是1或2和G2表示-(CH2)y-，其中y是0至2，前提条件是x+y至少是2，最大是4。
从外消旋降雪花胺分离旋光异构体此外，本发明包括手性分离(6R)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(降雪花胺)(4)的方法(+)和(-)异构体的分离通过分级结晶以下列方式进行*将旋光异构体混合物于*3至50倍量的溶剂中，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮或溶剂的混合物，优选甲醇中的溶液或悬浮液*与等摩尔量或过量的手性酸(未取代的、单次或多次取代的(+)或(-)酒石酸、柠檬酸、乳酸，优选(+)-O，O-二-对-甲苯酰基酒石酸，其溶解在上述溶剂之一中)混合*将该溶液用由天然(-)雪花胺衍生物和手性有机酸，例如(+)-O，O-二-对-甲苯酰基酒石酸，制备的晶体接种，*并在-40至+20度，优选0度下放置2-24小时或更长，*过滤形成的晶体，并干燥，*然后，与过量的NH4OH混合，并用有机溶剂例如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二乙醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、石油醚、二甲苯、苯、甲苯或类似溶剂萃取，通过蒸馏溶剂分离出相应的(-)降雪花胺。
在该方法中，蒸发浓缩母液，吸收到过量的NH4OH中，使用有机溶剂萃取(同上所述)并蒸发降雪花胺的其它馏分，由此以上述相同的方式，通过手性有机酸例如(-)-O，O-二-对甲苯酰基酒石酸制备(+)降雪花胺。
根据本发明获得的产物可以通过适合的方法，例如升华、分级结晶或色谱法，进行纯化。
在本发明的化合物中，特别地考虑下面提及的化合物在下面的一览表中，″AchE″表示乙酰胆碱酯酶，″BchE″表示丁酰胆碱酯酶，″hr″表示人重组体，″mE″表示采用抑制剂的酶的预培养，以及″IC50″表示发生50％抑制时的浓度。物质代码结构 IC50IC50实验室代码专利实施(AChE， (BChE，例序号mE，hr) mE，hr)SPH-1118 100 200 Ro 22 77SPH-1146 1,2 3,6 TK 66/1136SPH-1 149 0,20,21HM 104137SPH-1162 200Cl 2-1，CB 19 138SPH-1184 0,20,6LCz 225/1 139SPH-1191 0,35 4,4LCz 205140SPH-1196 5,25 TK 36-230SPH-1163 2000,47 MH 7-1-1 35SPH-1199 2002,3MH 25-1102SPH-1200 20017 MH 30-188SPH-1201 46 0,6MH-29-1105SPH-1202 2005,2MH-28-1104SPH-1203MH-26-1103SPH-1204 200200MH 31-289SPH-1205702,4MH 33 90SPH-1206782,5MH 38-191SPH-1207 470,7MH 39-192SPH-1208 200 25 CB 2 141SPH-1209 3120 CB 5 142SPH-1210 200 43 CB 4 143SPH-12112330CB 13, CB 2927SPH-1213610 TK 96/3 71SPH-1214 4,2 200CB 34，CB 34-2 19SPH-1215 70 200CB 3323SPH-1216 90 200CB 3544SPH-1217 9,5 17 CB 2840SPH-1218 250,54CB 308SPH-1219 28,5 200 CB 3631SPH-12207,2 21 CB 4145SPH-1221 4,8 200 CB 4520SPH-1222 6,7 200 CB 4622SPH-1227 406 HM 38144SPH-1228 200200CB 4315SPH-1229 38 30 CB 529SPH-1230 CB 5313SPH-123133 200CB 4921SPH-1232 36 200CB 5026SPH-1233200200CB 5116SPH-1234 66200CB 5610SPH-1235 3,411CB 4246SPH-1236 21 200 CB 4828SPH-1237 24 200 CB 4724SPH-1242 70 40CB 5517SPH-1243 40 200 CB 5814SPH-1244 7,636CB 5712SPH-124525 200 CB 5911SPH-1246 17,5 20MR 1618SPH-12472,44 MR 1748-Stufe1SPH-1248 40 90MR 7 34SPH-1249 45 26MR 1343SPH-125020095MH-6694SPH-1251 59 45MH-7195SPH-125220052MH-7296SPH-1253 60 5,4 MH-7597SPH-1254 2003 MH-7698SPH-1255200200MH-8199SPH-1256 20014 MH-8393SPH-1259 14080 HM 6029SPH-1262 54,5 36 MR 1442SPH-1263 200200Ap 741SPH-1264 50 200HM 5833SPH-1266 30200CB 7559SPH-126730200CB 7325SPH-1268 44200CB 7855SPH-12692,6 10 CB 8557SPH-1270 2,5 7 CB 8658SPH-1271 154 CB 8769SPH-12726,730CB 81 60 SPH-1276 42 40CB 89 68SPH-1277 33 7,3 HM 57 41SPH-1278 10032HM 60 32SPH-1280 0,50,24 CB 98 48 SPH-1283 93 100 DD 9 76SPH-1284 890 DD 10 75 SPH-1287 18,5 63 HM 10956 SPH-1289 0,71,2 HM 11761 SPH-129240 100 CB 112 53 SPH-1295 1532 BM 1 63 SPH-1298 200 70MH-117 106SPH-1302 23200 HM 203 147SPH-1309 200 200 MT 176 128dSPH-1310 5,3200MT 14183SPH-1311 1,32,1BM 4 65SPH-1312 3 2,4DD 24 73SPH-13148,42,4DD 18 64SPH-1315 2,8570SPH-1317 80 200PI 12111SPH-1318 200200PI 14112SPH-1319 200200PI 19113SPH-1320 83 30 PI 21116SPH-1326 8,42,6CB 171 54SPH-1327 24 3 WO 2 50SPH-1328 7,2200CB 16152SPH-1329 2,90,85 DD 26 67SPH-1330 64 67 RMA 1578SPH-1331 50 200MH 142 119SPH-1332 200200 MH 145 120 SPH-1339 0,31,5 HM 264-1 149SPH-1340 32 30 HM 265-1 150SPH-1345 200 200 MH 143 119SPH-1346 200 200 MH 146 121SPH-13570,0220,8MF8151SPH-13590,0052 0,24 MF19 7-Stufe3 SPH-1369 0,022 1,5 MT 273 3 SPH-1372 0,022 UJ-1682-2 4SPH-13730,043 UJ-1685 5SPH-1374 0,027UJ-16863SPH-1375 0,023UJ-16837SPH-1376 0,02 UJ-16846SPH-1377 0,024BK-34-2155SPH-1490 MB-8 171SPH-1491 MB-1 172SPH-1492 MB-7 173SPH-1493 MB-10174SPH-1494 MB-15175SPH-1515 ML-7 157SPH-1521 176SPH-1522 CK-52-6158SPH-1523 CK-58-2159SPH-1524 CK-65-1160SPH-1525CK-63 161 SPH-1534 CK-9-2182SPH-1535 CK-10 183SPH-1536CK-32 184SPH-1537 CK-17 185SPH-1538 CK-17-1186SPH-1539 CK-36 187SPH-1540CK-41 188SPH-1541CK-48 189SPH-1542 CK-43-5190SPH号码 结构 IC50 IC50AchEμM BchEμMSPH-1193H-1193 1,50,8在本发明的范围中，尤其特别地应该考虑化合物(6R)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4a[H1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(降雪花胺)，特别是外消旋降雪花胺、(-)降雪花胺和(+)降雪花胺。外消旋降雪花胺及其(+)-和(-)-异构体本身或与其它活性组分组合作为活性成分用于治疗上述a)至m)下提及的疾病的药物组合物中。
本发明的化合物可以通过正确地采用WO 96/12692和WO 97/40049中描述的制备雪花胺和雪花胺衍生物的方法和工艺形式来合成。
除上述合成方法外，本发明的一些化合物还可以采用组合的(或类似的)合成技术来制备。在这种合成方法中，将感兴趣的基本骨架(或核心分子)固定在固体相(例如玻璃珠、聚合物珠或其它惰性载体)上，该固体相易于从改进的基本骨架中分离出剩余的反应组分。在每种情况下所使用的固体相取决于承载能力、所使用的反应剂和反应溶剂。特别地，应该考虑聚合物珠，例如Merriefield树脂、Wang树脂或TentaGel(Rapp)树脂。
基本骨架的固定可以通过在适合的反应条件下在合成的最后步骤中重新获得的官能团来实现。所述最后步骤是由固体相中分离所需的产物。将基本分子偶合到固体相的连接单元的选择取决于反应剂和获得最大产率和/或纯度所需的反应条件的组合和/或结果。此外，采用不同的接点(Linker)，可以在不同的条件下从相同的固体相中分离出产物。该工艺允许快速合成包括自动合成本发明的化合物。
关于化合和/或类似合成，参见下面的参考文献，这些文献中描述了常规方法1) Abelson，J.N.，《组合化学》(Combinatorial Chemistry)，学术出版社(Academic Press)，San Diego(1996).
2) Epton，R.，《固体相合成的创新和展望》(Innovation andPerspectives in Solid Phase Synthesis and CombinatorialLibraries)，Mayflower Scientific Limited，Birmingham(1996).
3) Wilson，S.R.and Czarnik，A.W.，《组合化学》(CombinatorialChemistry).《合成和应用》(Synthesis and Applications).JohnWiley & Sons，Inc.，New York(1997).
4) Gordon，E.M.and Kerwin，J.F.J.，《药物发现中的合成化学和分子多样性》(Combinatorial Chemistry and Molecular Diversityin Drug Discovery).John Wiley and Sons，Inc.，New York(1998).
5) Thompson，L.A.，Ellman，J.A.Chem.Rev.96，555(1996).
6) 《组合化学中的特定问题》(Special Issue on CombinatorialChemistry)，参看Acc.Chem.Res.，29，111(1996).
7) Fruchtel，J.S.；Jung，G.《应用化学》(Angew.Chem.)Int.Ed.Engl.35，17(1996).
8) Cheng，S.；Comer，D.D.；Williams，J.P.；Myers，P.L.；Boger，D.L.《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)，118，2567(1996).
9) 有关这种快速发展的领域的其它信息参见http//WWW.5z.Com分子多样性中参比的动态数据(A Dynamic Database of References inMolecular Diversity)。
10) Bayer，E.；Angew Chem.Int.Ed.，30，113-129(1991).
11) Mayer，J.P.；Zhang，J.；Bjergarde，K.；Lentz，D.M.；Gaudino，J.J.；Tetrahedron Letters，37，8081(1996).
12) Bayer，E.；Angew.Chem.Int.Ed.，30，113-129(1991).
13) DE 19745628 A1.
在降雪花胺结构(G1＝G2＝G3＝亚甲基；W＝NH)或″高雪花胺(G1＝G2＝G3＝亚甲基；W＝CH-NH2)的实例中，分子和固体相间可以经碳中心((C-连接)、氮中心((N-连接)或者氧中心(O-连接)来键合。键合点取决于所需结构改进的类型。在下面提及的举例性的反应示意图中，描述通过接点键合在不同固体相上的基本骨架的各种不同的变化。 接点＝-X(CH2)nCO(X＝CH2，CO，O，S，NH)，-X(CH2)nOCO(X＝CH2，CO，O，S，NH).
-XC6H4CH2-(X＝CH2，CO，O，S，NH)，THP，-X(CH2)nSi(alkyl)2*。
降雪花胺类和“高雪花胺”类的骨架的O-接点的变化 接点＝X(CH2)nCO(X＝CH2，O，NH，SO0-2)，X(CH2)nCS(X＝CH2，O，NH，SO0-2)，X(CH2)nJCO(X＝CH2，O，NH，SO0-2；J＝NH，O，S)，XC6H4CH2(X＝CH2，O，S)，降雪花胺类分子骨架的N-接点的变化 降雪花胺类骨架的C-接点的变化 “高雪花胺骨架”的C-接点的变化本发明的化合物及其药物上可接受的酸性加成盐可以作为药物组合物中的活性成分例如与脱下垂组元(apoptotischer Komponente)一起用于治疗疾病。
人类神经系统的神经变性疾病包括这些综合症，即现在对其无治疗方法或仅提供理由不充分的治疗方法。这类慢性神经病学的疾病首先应如下理解为-- 原发性变性痴呆(主要是阿耳茨海默氏疾病)，-- 大脑性和脊柱麻痹(肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化)，-- 中枢性诱导运动原障碍(帕金森疾病和亨廷顿氏疾病)以及-- 癫痫类疾病。
然而，神经变性同样在神经性急性病的直接后果中起作用，其中主要提及如下的-- 局部缺血性中风(破坏供应大脑的动脉)，-- 出血性中风(大脑内出血)，-- 颅骨-大脑创伤，以及-- 心衰竭或呼吸停止后的脑损伤(缺氧/缺氧症)。
本发明的化合物及其药物学上可接受的酸性加成盐可以作为药物中的活性成份用于治疗神经变性的过程，其目的不是主要改善急性症状，而是延缓和减轻与此有关的过程。
在II型糖尿病中，淀粉样片段在产生胰岛素的胰岛细胞的细胞变性中的作用越来越显著。这种细胞变性可以通过非控制的钙流入而加重。1，2，3本发明的化合物及其药物学上可接受的酸性加成盐可以作为药物中的活性成份，例如，用于治疗胰岛细胞的变性疾病(II型糖尿病)。
本发明的化合物可以作为药物中的活性成份，其用途如下a)治疗阿耳茨海默氏疾病，b)治疗帕金森疾病，c)治疗亨廷顿氏疾病(亨廷顿氏舞蹈病)，d)治疗多发性硬化症，e)治疗肌萎缩性侧索硬化，f)治疗癫痫，g)治疗中风后遗症h)治疗颅脑外伤后遗症i)治疗和预防脑中扩散氧和营养物的缺乏的后遗症，例如在缺氧、缺氧症、窒息、心搏停止和中毒之后以及在婴儿难产时的并发症或在麻醉情况观察到的。
j)特别地也可以预防性地治疗神经元中的脱下垂变性，特别是被脑肿瘤的局部放射疗法或者化学疗法损害的。
k)治疗细菌性脑膜炎，l)治疗与脱下垂组元有关的疾病，特别地是淀粉样相关的细胞变性的后果，m)治疗糖尿病，特别地如果该疾病伴随着胰岛细胞淀粉样变性。
本发明的化合物或其药物学上可接受的酸性加成盐，例如，氢溴化物、氢氯化物、硫酸二甲酯、甲碘化物、酒石酸盐、富马酸盐、草酸盐等(参见下表)可以口服、直肠给药，或者通过皮下、肌内、静脉或鞘内注射给药，或者扩散或大脑室内给药，例如使用植入容器。
在服用这些活性成分时，一般剂量取决于所用化合物的特性，在静脉给药时，根据患者的身体状况和其它的用药情况，施用剂量是每天和每千克体重0.01 to 2.0毫克。
可以使用下面的给定制剂含0.5至50毫克的片剂或胶囊含0.1至30毫克活性成分/毫升的经肠胃外给药的溶液浓度为0.1至15毫克/毫升的口服给药的液体制剂浓度是1至5毫克活性成分/毫升的大脑室内给药的液体制剂.
本发明的化合物也可以是释放量为0.1至10毫克/天的经皮给药的剂型。
经皮给药的剂型由包含0.1至30毫克必要时与渗透加速剂(例如二甲基亚砜)、羧酸(例如辛酸)和皮下的聚丙烯酸酯(例如丙烯酸己基酯/丙烯酸乙烯酯/丙烯酸共聚物)连同软化剂(例如肉豆蔻酸异丙酯)一起作为游离碱或盐的活性物质的储存层组成。可以作为覆盖层的是厚度例如为0.35毫米的活性成分不能渗透的外层，例如金属涂覆的、硅烷化的聚乙烯橡皮膏。为了制备粘结剂层，例如可以使用于有机溶剂中的甲二甲基氨基甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物。
本发明还涉及药物组合物，其在药物学上可接受的助剂中包括治疗上有效量的至少一种本发明提出的化合物。
本发明还延伸到这些化合物用于制备药物组合物的用途和制备这些化合物的方法。
特别地，本发明的化合物在许多情况下表现出抑制胆碱酯酶的作用，适合于作为老年性痴呆、阿耳茨海默氏疾病等的治疗和/或预防的活性成分。本发明提出的化合物是一种新的四元环的、稠合的、杂环化合物。
除具有治疗和/或预防性能外，本发明的化合物和组合物还可以用于诊断上述类型疾病的病情。文献
1) Kawahara，M.；Kuroda，Y.；Arispe，N.；Rojas，E.；″根据在下丘脑BnRH神经元细胞系中的通用机理Alzheimerβ-淀粉样蛋白，人类细胞岛支链淀粉和朊病毒蛋白质片段引起的胞内游离钙升高(PrionProtein Fragment Evoke Intracellular Free Calcium Elevations bya Common Mechanism in a Hypothalamic BnRH Neuronal Cell Line)″《生物化学杂志》(J Biol Chem)2000，5，12；275(19)14077-832) Ma，Z.Westermark，P.；Westermark，GT；″人类胰岛中的淀粉样蛋白在淀粉样蛋白生成中胰岛淀粉样蛋白多肽被改性的免疫证据(Amyloid in Human Islets of LangerhansImmunologic Evidencethat Islet Amyloid Polypeptide is Modified in Amyloidogenesis)″Pancreas 2000，8；21(2)212-83) Rhoades，E.；Agarwal，J.；Gafni，A.；″人类细胞岛淀粉样蛋白多肽的淀粉样蛋白生成片段的聚集作用(Aggregation of anAmyloidogenic Fragment of Human Islet Amyloid Polypeptide)″Biotin Biophys Acta 2000 February 9；1476(2)230-8下面，描述制备本发明的化合物的操作规则和实施例。总的说明“浓缩”指在减压下借助于旋转式气化器除去溶剂。
″MPLC″表示在使用Buech色谱柱、Shimadzu LC-8A泵和Shimadzu 6AVUV检测器的条件下在硅胶20-60μm上的色谱纯化。实施例l步骤14-溴代-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚
在回流下，将40.0g(173mmol)2-溴代-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛和13.3g(173mmol)乙酸铵在400毫升硝基甲烷中加热15分钟。将该反应混合物蒸发至干燥，将残余物在约70毫升甲醇中蒸煮，随后抽吸。为了获得该产物的第二馏份，将甲醇溶液蒸发浓缩至约30毫升，然后倾倒在500毫升水中。通过抽吸过滤出沉淀的固体，用约100毫升水洗涤，并与第一馏份一起在50℃/50毫巴下干燥，因此获得总共43.6g(92％理论值)黄色晶体状4-溴-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚，其熔点是152-154℃.
TLCCH2Cl2∶MeOH＝9∶11H-NMR(CDCl3；δ(ppm)3.85(s，3H，OCH3)；7.30(s，1H，H-6)；7.38(s，1H，H-3)；8.03(d，3JHH＝13.41Hz，1H，ArCH＝)；8.16(d，3JHH＝13.41Hz，1H，＝CHNO2)13C-NMR(CDCl3；δ(ppm)56.3(q，OCH3)；114.7(d，C-6)；116.1(d，C-3)；116.6(s，C-2)；121.4(s，C-1)；136.8(d，ArCH＝)；137.6(d，＝CHNO2)；146.5(s，C-5)；152.2(s，C-4)步骤24-溴-2-甲氧基-5-(2-氨基乙基)-苯酚 方法A在0℃下，在氮气气氛下，将7.2g(74mmol)浓硫酸滴加到于二乙醚的168ml(148mmol)0.88N氢化铝锂溶液中。将10.0g(36.5mmol)4-溴-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚逐份溶解在沸点温度下的1升无水二乙醚中，然后，在室温下，借助于移液针管和干燥的氮气将上清液加入氢化铝溶液中。在完全加入之后，将700ml来自反应混合物的二乙醚在收集瓶中蒸馏到未溶解的4-溴代-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚。通过加热至回流制备一种饱和溶液，并将其加入上述反应混合物中。重复该过程(3至4次)直至完全加入4-溴代-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚。然后，在0℃下用水水解。并将醚相用4N盐酸萃取2次，每次用量300毫升。将该酸溶液与22.2g(148mmol)L-(+)-酒石酸混合，用浓的氨水调节至碱性，并用氯仿萃取尽。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩，因此获得2.20g(24％理论值)无色晶体状4-溴代-2-甲氧基-5-(2-氨基乙基)-苯酚，其熔点是170-172℃。方法B在氮气下，将18.0g(65.7mmol)4-溴代-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚于200ml无水四氢呋喃的溶液在2小时内滴加到回流加热的15.0g(394.2mmol)氢化铝锂于1升无水四氢呋喃的溶液中。然后，在用冰冷却下，将反应混合物用约20毫升水水解，并蒸发至干燥状态。将残余物收集到500毫升2N盐酸中，并用500毫升乙酸乙酯洗涤。将洗涤相与200毫升2N盐酸反复摇晃，在合并的含水相中加入70g(467mmol)L-(+)-酒石酸，用浓的氨水调节至碱性，并用氯仿萃取3次，每次用量800毫升。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩，因此获得9.92g(61％理论值)无色晶体状4-溴代-2-甲氧基-5-(2-氨基乙基)-苯酚，其熔点是170-172℃。步骤34-溴-5-{N-[(4-羟基苯基)甲基]-2-氨基乙基}-2-甲氧基苯酚 将6.4g(26.0mmol)4-溴-2-甲氧基-5-(2-氨基乙基)-苯酚和3.2g(26.0mmol)对-羟基-苯甲醛在150毫升无水乙醇中回流加热2小时。然后，在冰冷却下，加入5.0g(132.0mmol)氢硼化钠，并再加热回流半小时，在冰冷却下，通过加入约1毫升冰醋酸和50毫升水破坏剩余的氢硼化钠，并将该溶液蒸发浓缩。将残余物用2N盐酸酸化，并用50毫升氯仿洗涤。在水解期间，可能形成大量的固体碎块，因为它们包括大量的产物，所以在萃取前必须研磨。将洗涤相与30毫升2N盐酸反复摇晃，并将合并的含水相用浓的氨水调节至碱性，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用量80毫升。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩，因此获得8.9g(97％理论值)无色晶体状4-溴代-5-{N-[(4-羟基苯基)甲基]-2-氨基乙基}-2-甲氧基苯酚，其熔点是69-72℃。
TLCCHCl3∶MeOH＝9∶1+2％NH31H-NMR(DMSO；δ(ppm))2.55-2.78(m，4H，ArCH2CH2NH)；3.58(s，2H，NHCH2Ph)；3.73(s，3H，OCH3)；6.60-6.76，7.02-7.14(2*m，6H，2*Ph)13C-NMR(DMSO；δ(ppm))35.2(t，ArCH2)；48.7(t，CH2CH2NH)；52.2(t，NHCH2Ph)；55.9(q，OCH3)；111.3(s，C-4)；114.8(d，C-3’)；115.9(d，C-6)；117.3(d，C-3)；129.1(d，C-2’)；130.7(s，C-5)；131.4(s，C-1’)；146.0(s，C-2)；146.8(s，C-1)；156.0(s，C-4’)步骤4N-[2-(2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-[(4-羟基苯基)甲基]甲酰胺 将8.5g(24.1mmol)4-溴-5-{N-[(4-羟基苯基)甲基]-2-氨基乙基}-2-甲氧基苯酚和10ml(123.8mmol)甲酸乙酯与2.5ml甲酸、10ml N，N-二甲基甲酰胺和一满刮勺尖二甲基氨基吡啶在150毫升无水二噁烷中回流加热24小时。反应快结束时，最初白色的悬浮液变清，将该混合物与50毫升水混合。蒸除二噁烷，通过抽吸过滤出产生的白色沉淀，并用水洗涤，因此获得第一馏份。将滤液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量50毫升，将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。通过随后的柱色谱法(50g硅胶，流动相CHCl3∶MeOH＝97∶3)获得另一馏份。将这二种馏份在50℃/50毫巴下干燥，直至重量恒定，因此获得总计6.6g(72％理论值)无色晶体状N-[2-(2-溴代-5-羟基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-[(4-羟基苯基)甲基]甲酰胺，其熔点是104-106℃。
TLCCHCl3∶MeOH＝9∶11H-NMR(DMSO；δ(ppm))2.56-2.78(m，2H，ArCH2)；3.43-3.53(m，2H，CH2N)；3.72(s，3H，OCH3)；4.14(dd，2H，NCH2Ph)；6.67-6.80，7.00-7.11(2*m，6H，Ar，Ph)；9.30，9.48(2*s，1H，CHO)13C-NMR(DMSO；δ(ppm))32.6，34.2(2*t，ArCH2)；41.5，44.3(2*t，CH2N)；46.1，50.4(2*t，NCH2Ph)；56.1(q，OCH3)；111.4，111.6(2*s，C-4)；115.1，115.2(2*d，C-6)；115.6，115.7(2*d，C-3’)；117.7，118.0(2*d，C-3)；126.8，127.0(2*s，C-5)；129.4(d，C-2’)；130.0(s，C-1’)；146.5，146.6(2*s，C-2)；147.5，147.6(2*s，C-1)；157.1，157.5(2*s，C-4’)；162.7，163.0(2*d，CHO)步骤5(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-1-溴-3-甲氧基-6-氧-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-10-甲醛 将13g(39.5mmol)六氰高铁(III)酸钾、300ml氯仿和50ml 10％碳酸钾水溶液加热至60℃，在剧烈搅拌下，与3g(7.9mmol)N-[2-(2-溴代-5-羟基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-[(4-羟基苯基)甲基]甲酰胺混合，然后再剧烈地机械搅拌10分钟。然后经Hyflo过滤出产生的棕色固体，用氯仿反复洗涤3次，每次用量30毫升，并用力挤压。然后，将滤液用约150毫升水洗涤，将洗涤相与150毫升氯仿反复摇晃，将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发浓缩。通过柱色谱法(15g硅胶，流动相CHCl3∶MeOH＝97∶3)纯化，获得580mg(19％理论值)无色晶体，其熔点是218-220℃。
TLCCHCl3∶MeOH＝9∶11H-NMR(CDCl3；δ(ppm))2.58-4.27(m，8H，H-5/5’/9/9’/11/11’/12/12’)；3.80(s，3H，OCH3)；4.85(dd，1H，H-4a)；6.09(dd，1H，H-8)；6.53(dd，1H，H-7)；7.01(s，1H，H-2)；8.10，8.30(2*s，1H，CHOConf.A/B)13C-NMR(CDCl3；δ(ppm))33.4，35.3(2*t，C-9Conf.A/B)；37.2，37.4(2*t，C-5Conf.A/B)；43.7(t，C-11)；48.7，49.0(2*t，C-12Conf.A/B)；50.9，51.4(2*s，C-8aConf.A/B)；56.2(q，OCH3)；83.8，84.3(2*s，C-4aConf.A/B)；115.3，115.7(2*s，C-1Conf.A/B)；116.8，117.0(2*d，C-8Conf.A/B)；127.6，128.9(2*s，C-12aConf.A/B)；128.0，128.8(2*d，C-7Conf.A/B)；129.8，130.8(2*s，C-12bConf.A/B)；141.5，141.7(2*d，C-2Conf.A/B)；143.8，144.0(2*s，C-3aConf.A/B)；146.8(s，C-3)；161.7，162.3(2*d，CHO)；193.0，193.4(2*s，C-6)C17H16BrNO4(JOS 1526)378.23g/mol计算值C 53.99 H 4.26 N 3.70实测值C 53.70 H 4.47 N 3.41步骤6(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-1-溴-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-6-醇 在-12℃下，在氮气下，将4ml(4.00mmol) 1N L-selectride溶液滴加到500mg(1.32mmol)(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-1-溴-3-甲氧基-6-氧-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-10-甲醛于12毫升无水四氢呋喃的溶液中，随后将反应混合物在-10℃下搅拌1小时。然后，用3毫升甲醇水解，将该溶液蒸发至干燥，收集到50毫升2N盐酸中，并再剧烈搅拌1小时。将含水溶液用50毫升乙酸乙酯洗涤，将洗涤相与20毫升2N盐酸反复摇晃，将合并的含水相用浓氨水调节至碱性，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用量50毫升。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发浓缩，因此获得380mg(82％理论值)浅黄色晶体状(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-1-溴-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-6-醇，其熔点是132-136℃。
TLCCHCl3∶MeOH＝9∶11H-NMR(CDCl3；δ(ppm))1.87(ddd，1H，H-5)；2.62(ddd，1H，H-5’)；2.68(ddd，1H，H-11)；2.78(d，1H，H-9，2J9/9’＝12.6Hz)；2.85(ddd，1H，H-11’)；2.98(d，1H，H-9’，2J9/9’＝12.6Hz)；3.30(ddd，1H，H-12)；3.37(ddd，1H，H-12’)；3.80(s，3H，OCH3)；4.08(ddd，1H，H-6)；4.50(dd，1H，H-4a)；6.08(dd，1H，H-8，3J7/8＝10.2Hz)；6.15(d，1H，H-7，3J7/8＝10.2Hz)；6.96(s，1H，H-2)13C-NMR(CDCl3；δ(ppm))30.2(t，C-5)；36.7(t，C-9)；49.7(t，C-11)；51.6(s，C-8a)；56.0(q，OCH3)；57.3(t，C-12)；62.0(d，C-6)；85.5(d，C-4a)；114.9(s，C-1)；115.7(d，C-8)；127.3(d，C-2)；127.7(d，C-7)；130.5(s，C-12a)；134.2(s，C-12b)；143.5(s，C-3a)；145.4(s，C-3)步骤7(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-1-溴-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-6-醇
在剧烈搅拌下，先后将1ml 35％甲醛水溶液和分成份的165mg(2.63mmol)氰基氢硼化钠加入370mg(1.05mmol)(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-1-溴-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][3]苯并氮杂-6-醇于12毫升乙腈的溶液中，并在室温下将该反应混合物剧烈搅拌1小时。然后，用2N的盐酸使该溶液酸化，用15毫升二氯甲烷洗涤。将洗涤相与15毫升2N盐酸一起反复摇晃。将合并的含水相用浓的含水氨调节至碱性，并用二氯甲烷萃取3次，每次用量30毫升。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发浓缩，因此获得355mg(92％理论值)黄色晶体状(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-1-溴-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-6-醇，其熔点是158-161℃。
TLCCHCl3∶MeOH＝9∶11H-NMR(CDCl3；δ(ppm))1.91-2.04(m，1H，H-5)；2.27-2.48(m，2H，H-5’/11)；2.41(s，3H，NCH3)；2.60-2.81(m，2H，H-9/11’)；2.92-3.16(m，2H，9’/12)；3.34(dd，3J11/12’＝6.37Hz，2J12/12’＝16.48Hz，1H，H-12’)；4.13-4.25(m，1H，H-6)；4.58(b，1H，H-4a)；6.02(dd，3J7/8＝10.17Hz，4J6/8＝5.08Hz，1H，H-8)；6.18(d，3J7/8＝10.17Hz，1H，H-7)；6.92(s，1H，H-2)步骤8(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-6-醇 将由340mg(0.93mmol)(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-1-溴-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-6-醇、722mg(6.51mmol)氯化钙和40ml 50％乙醇组成的溶液与1.4g(22.32mmol)新的活性锌粉末(锌粉(Fa.Aldrich)与2N盐酸混合，彻底混合，过滤出，先用蒸馏水洗至中性，再用甲醇彻底洗涤)，混合，并回流5小时。然后，过滤出锌，用甲醇洗涤，并蒸发浓缩残余溶液。将残余物收集到50毫升1N盐酸中，用30毫升乙酸乙酯洗涤，并将洗涤相与20毫升盐酸反复摇晃。将合并的含水相用浓氨水调节至碱性，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用量50毫升。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发浓缩，因此获得230mg(86％理论值)黄色晶体状(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-6-醇，其熔点是152-155℃.
TLCEE∶EtOH＝9∶1(通过碘室中的氧化反应可观察到)1H-NMR(CDCl3；δ(ppm))1.90-2.04(m，1H，H-5)；2.26-2.46(m，2H，H-11/11’)；2.42(s，3H，NCH3)；2.62-2.80(m，3H，H-5’/9/9’)；3.01-3.12(m，1H，H-12)；3.12-3.29(m，1H，H-12’)；3.83(s，3H，OCH3)；4.12-4.22(m，1H，H-6)；4.57(b，1H，H-4a)；6.01(ddd，3J7/8＝10.16Hz，4J6/8＝5.18Hz，5J5/8＝0.95Hz；1H，H-8)；6.22(dd，3J7/8＝10.16Hz，4J5/7＝1.09Hz，1H，H-7)；6.61(d，3J1/2＝8.21Hz，1H，H-2)；6.66(d，3J1/2＝8.21Hz，1H，H-1)13C-NMR(CDCl3；δ(ppm))30.0(t，C-5)；34.5(t，C-9)；48.9(s，C-8a)；49.3(q，NCH3)；55.6(q，OCH3)；59.1(t，C-11)；62.0(d，C-6)；66.3(t，C-12)；85.6(d，C-4a)；111.1(d，C-1)；121.5(d，C-8)；126.5(d，C-2)；128.3(d，C-7)；130.9(s，C-12a)；132.7(s，C-12b)；142.9(s，C-3a)；145.3(s，C-3b)实施例2(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-1-溴-6-[(4-溴苯基)甲基]-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-6-醇 将23mg(0.068mmol)(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-1-溴-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-6-醇、19mg(0.136mmol)碳酸钾和12mg(0.082mmol)碘化钠的混合物在20ml无水丙酮中与21mg(0.082mmol)4-溴苄基溴混合，并在回流下加热。1小时之后，蒸发浓缩反应混合物，将残余物收集到10毫升2N盐酸中，用乙酸乙酯洗涤，用浓的氨水调节至碱性，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用量5毫升。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，干燥(Na2SO4，活性炭)，过滤，并蒸发浓缩。通过闪蒸色谱法(15 g硅胶；流动相CHCl3CHCl3∶MeOH＝95∶5)进一步纯化，因此获得10mg(29％理论值)油状物质(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氢-1-溴-6-[(4-溴苯基)甲基]-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮杂-6-醇。
TLCCHCl3∶MeOH＝9∶11H-NMR(CDCl3；δ(ppm))1.78(ddd，1H，H-5)；1.98-2.31(m，4H，H-5’/9/11/11’)；2.70(ddd，1H，H-9’)；3.57(ddd，1H，H-12)；3.82(s，3H，OCH3)；3.86(ddd，1H，H-12’)；4.15(b，1H，H-6)；4.42(d，1H，NCH2)；4.65(b，1H，H-4a)；5.00(d，1H，NCH2’)；5.91(d，1H，H-7)；6.06(dd，1H，H-8)；6.92(s，1H，H-2)；7.28(d，2H，Ph-2/6)；7.43(d，2H，Ph-3/5)实施例1和2的流程图 实施例32-[4-[(4aS，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-苯并呋喃并[3a，3，2-e，f][2]苯并氮杂-11-基]丁基]-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮，1，1-二氧化物酒石酸盐，二水合物(SPH-1374) 在沸点温度下，将2-(6-溴己基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(2.33g，7.32mmol)(根据Hamor，G.H.；Rubessa，F.；Farmaco Ed.Sci.1970，25，36-39制备)、降雪花胺(2.00g，7.32mmol)和N-乙基二异丙基胺(2.84g，22.0mmol)在无水氯仿(20ml)中搅拌24小时。
抽出溶剂，并将残余物经柱色谱法(150g硅胶，氯仿∶甲醇∶氨＝96.5∶3∶0.5)纯化，因此获得无色泡沫状产物(2.67g，5.23mmol，71.4％)。
TLC氯仿∶甲醇∶氨＝89∶10∶1；Rf＝0.51H-NMR(CDCl3)δ8.05-7.72(m，4H)，6.63-6.55(m，2H)，6.10-5.90(m，2H)，4.56(b，1H)，4.15-4.01(m，2H)，3.84-3.70(m，6H)，3.42-3.04(m，2H)，2.71-2.35(m，4H)，2.10-1.72(m，4H)，1.65-1.40(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ158.8(s)，145.7(s)，143.9 s)，137.5(s)，134.6(d)，134.1(d)，133.0(s)，129.4(s)，127.4(d)，127.2(s)，126.8(d)，124.9(d)，121.8(d)，120.7(d)，111.0(d)，88.5(d)，61.9(d)，57.5(t)，55.7(q)，51.4(t)，50.5(t)，48.3(s)，39.1(t)，32.9(t)，29.8(t)，26.0(t)，24.5(t)将碱(SPH-1369，2.50g，4.90mmol)和(+)-酒石酸(0.80g，5.33mmol，1.09当量)在EtOH(95％，约10ml)中加热直至溶液变透明(约50℃)，将该仍然热的溶液在5分钟内滴加到用磁力搅拌的无水乙醚(约200ml)中，其中产生白色沉淀物。在室温下放置过夜之后，通过抽吸过滤出产生的晶体，并用无水乙醚洗涤(3×50ml)，在真空干燥器中，在室温/50毫巴下，将产物经氯化钙干燥，因此获得无色粉末状酒石酸盐二水合物(3.184g，93.3％理论值)。将分析量的试样在2毫巴和40℃下经五氧化二磷干燥8小时。
C27H30N2O6S.C4H4O4.2H2O(JOS 1659)(697.7)实测值C 56.18 H 5.78 N 4.23计算值 a)C 55.74 H 5.81 N 4.15b)C 55.76 H 5.79 N 4.26实施例42-[5-[(4aS，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-苯并呋喃并[3a，3，2-e，f][2]苯并氮杂-11-基]戊基]-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮，1，1-二氧化物(SPH-1372) 在沸点温度下，将2-(5-溴戊基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(1.66g，5.00mmol)、降雪花胺(1.37g，5.00mmol)和N-乙基二异丙基胺(1.94g，15.0mmol)在无水氯仿(15ml)中搅拌24小时。
抽出溶剂，并将残余物经柱色谱法(150g硅胶，氯仿∶甲醇∶氨＝96.5∶3∶0.5)纯化，因此获得无色泡沫状产物(2.09g，3.99mmol，79.7％)。
TLC氯仿∶甲醇∶氨＝89∶10∶1；Rf＝0.51H-NMR(CDCl3)δ8.05-7.70(m，4H)，6.63-6.50(m，2H)，6.09-5.85(m，2H)，4.55(b，1H)，4.15-3.99(m，2H)，3.82-3.60(m，5H)，3.41-2.92(m，2H)，2.70-2.32(m，3H)，2.09-1.70(m，4H)，1.58-1.23(m，6H)；13C-NMR(CDCl3)δ158.7(s)，145.6(s)，143.8(s)，137.5(s)，134.5(d)，134.1(d)，133.0(q)，129.4(s)，127.3(d)，127.2(s)，126.8(d)，124.8(d)，121.8(d)，120.7(d)，111.0(d)，88.5(d)，61.8(d)，57.5(t)，55.7(q)，51.4(t)，51.0(t)，48.2(s)，39.1(t)，32.8(t)，29.8(t)，28.1(t)，26.6(t)，24.3(t)，20.3(d)富马酸盐的制备(UJ-1682)将碱(1.686g，3.21mmol)于EtOH(95％，10ml)的热(约50℃)溶液与饱和富马酸溶液(10ml，约0.5M于95％乙醇中)合并，在约60℃下加热直至获得透明的溶液，并将该仍然热的溶液在5分钟内滴加到用磁力搅拌的无水乙醚(约200ml)中，其中产生白色沉淀。在室温下放置过夜之后，通过抽吸过滤出产生的晶体，并用无水乙醚洗涤(3×50ml)，在真空干燥器中，在室温/50毫巴下，将产物经氯化钙干燥，因此获得无色粉末状富马酸盐(1.394g，67.7％理论值)。将分析量的试样在2毫巴和40℃下经五氧化二磷干燥8小时。由母液中获得第二馏份(＝UJ-1682-1-2)。
C28H32N2O6S.C4H4O4.C4H10O(JOS 1657)(677.8)计算值 C 59.54 H 6.21 N 4.21实测值 C 59.49 H 6.18 N 4.20实施例52-[6-[(4aS，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-苯并呋喃并[3a，3，2-e，f][2]苯并氮杂-11-基]己基]-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮，1，1-二氧化物富马酸盐(SPH-1373) 在沸点温度下，将2-(6-溴己基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(1.50g，4.33mmol)(根据Kim，Sung-Kyu；Cho，Su-Dong；Moon，Jung-Kyen；Yoon，Yong-Jin.《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem.)(1996)，33(3)，615-618制备)、降雪花胺(1.18g，4.33mmol)和N-乙基二异丙基胺(1.68g，13.0mmol)在无水氯仿(15ml)中搅拌24小时。抽出溶剂，并将残余物经柱色谱法(150g硅胶，氯仿∶甲醇∶氨＝96.5∶3∶0.5)纯化，因此获得无色泡沫状碱(1.91g，3.52mmol，81.4％)。
TLC氯仿∶甲醇∶氨＝89∶10∶1；Rf＝0.51H NMR(CDCl3)δ8.08-7.72(m，4H)，6.68-6.55(m，2H)，6.12-5.90(m，2H)，4.57(b，1H)，4.16-4.01(m，2H)，3.82-3.65(m，6H)，3.52-3.03(m，2H)，2.71-2.28(m，3H)，2.10-1.71(m，4H)，1.55-1.25(m，7H)；158.8(s)，145.7(s)，143.9(s)，137.6(s)，134.6(d)，134.2(d)，133.1(s)，129.5(s)，127.4(d)，127.3(s)，126.9(d)，125.0(d)，121.9(d)，120.8(d)，111.1(d)，88.6(d)，62.0(d)，57.6(t)，55.8(q)，51.5(t)，48.3(t)，39.3(t)，32.9(t)，29.9(t)，28.2(t)，27.1(t)，26.7(t)，26.6(t)富马酸盐的制备通过在富马酸溶液(8ml，于95％乙醇中的饱和溶液)中加热碱(1.33g，2.47mmol)至约60℃而获得的透明溶液在5分钟内滴加到用磁力搅拌的无水乙醚中，其中产生白色沉淀。在室温下放置过夜之后，通过抽吸过滤出产生的晶体，并用无水乙醚洗涤(3×50ml)，在真空干燥器中，在室温/50毫巴下，将产物经氯化钙干燥，因此获得无色粉末状富马酸盐(1.170g，72％理论值)。将分析量的试样在2毫巴和40℃下经五氧化二磷干燥8小时。
C29H34N2O6S.C4H4O4(JOS 1658)计算值 C 60.54，H 5.85，N 4.28实测值 C 60.49，H 5.97，N 4.22实施例6步骤12-(4-溴丁基)-5，6-二甲氧基-1-氧-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯 在室温下，将5，6-二甲氧基-1-氧-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯(4.0g，16.0mmol)(根据Fukushi，Hideto；Mabuchi，Hiroshi；Itoh，Katsumi；Terashita，Zen-ichi；Nishikawa，Kohei；Sugihara，Hirosada；Chem.Pharm.Bull.1994，42(3)，541-550制备)加入氢化钠(0.84g，17.6mmol，50％于白色油中，通过用无水石油醚(3×50ml)蒸煮除去白色油)于无水DMF的悬浮液中，并将该溶液在室温下搅拌45分钟。然后，将其与1，4-二溴丁烷(24.2 g，112.0mmol)混合，并在室温下搅拌18小时。将其分散在水和乙醚之间。将含水相定量地用乙醚萃取，将合并的有机相用水(5x)洗涤，用饱和食盐溶液(1x)洗涤，并干燥(硫酸钠/活性炭)。在高真空度下，通过球管蒸馏(100℃/0.05毫巴)从蒸发浓缩获得的残余物中分离出过剩的二溴烷烃，并将残余物从沸腾的叔丁基甲基醚(25毫升)中再结晶出，因此，获得无色晶体状产物(5.02g，13.0mmol，81.6％)。
TLC石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1；Rf＝0.15熔点92-93℃1H NMR(CDCl3)δ7.13(s，1H)，6.88(s，1H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)，3.65(s，3H)，3.58(d，J＝18.3Hz，1H)，3.33(t，J＝6.7Hz，2H)，2.97(d，J＝17.2Hz，1H)，2.20-1.99(m，1H)，1.95-1.73(m，3H)，1.53-1.26(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ200.7(s)，171.6(s)，156.1(s)，149.7(s)，148.5(s)，127.7(s)，107.1(d)，104.8(d)，60.6(s)，56.2(q)，56.0(q)，52.6(q)，36.3(t)，33.6(t)，33.2(t)，32.6(t)，23.1(t)根据测得的峰的数目、化学位移和峰裂数确定假定结构。步骤22-(4-溴丁基)-5，6-二甲氧基-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮 在60℃下，将2-(4-溴丁基)-5，6-二甲氧基-1-氧-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯(3.0g，7.79mmol)在浓盐酸(10ml)和乙酸(30ml)中搅拌12小时。将其与饱和碳酸钠溶液混合，用碳酸钠溶液中和，并定量地用乙醚萃取，将合并的有机相用饱和碳酸钠溶液(3x)、水(1x)和饱和食盐溶液(1x)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，并将蒸发浓缩后获得的残余物从叔丁基甲醚(10ml)中再结晶出。以这种方式获得无色晶体状产物(1.85g，5.65mmol，72.5％)。
TLC石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1；Rf＝0.2熔点72-73℃1H NMR(CDCl3)δ7.15(s，1H)，6.85(s，1H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.40(t，J＝6.8Hz，1H)，3.23(dd，J＝18.0Hz，J＝8.0Hz，1H)，2.78-2.57(m，2H)，2.00-1.72(m，3H)，1.65-1.35(m，3H)；13C NMR(CDCl3)δ207.1(s)，155.5(s)，149.4(s)，148.8(s)，129.3(s)，107.3(d)，104.3(d)，56.1(t)，56.0(t)，47.4(d)，33.5(t)，32.6(t)，32.5(t)，30.6(t)，25.8(t)步骤32-[4-[(4aS，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-苯并呋喃并[3a，3，2-e，f][2]苯并氮杂-11-基]丁基]-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮 在沸点温度下，将2-(4-溴丁基)-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮(1.0g，3.01mmol)、降雪花胺(919mg，3.36mmol)和碳酸钾(1.26g，9.09mmol，无水，细研磨的)例如在无水乙腈(10ml)中搅拌24小时。
将反应混合物过滤，抽出溶剂，并将残余物经柱色谱法(150g硅胶，氯仿∶甲醇∶氨＝96.5∶3∶0.5)纯化，因此获得无色泡沫状产物(1.21g，2.32mmol，77.6％)。
TLC氯仿∶甲醇∶氨＝8.95∶10∶0.5，Rf＝0.651H-NMR(CDCl3)δ7.14(s，1H)，6.83(s，1H)，6.67-6.52(m，2H)，6.12-5.90(m，2H)，4.57(b，1H)，4.02-4.18(m，2H)，3.93(s，3H)，3.87(s，3H)，3.80(s，3H)，3.75(d，J＝13.7Hz，1H)，3.43-3.06(m，3H)，2.75-2.35(m，5H)，2.11-1.83(m，3H)，1.59-1.29(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ207.5(s)，155.4(s)，149.3(s)，148.9(s)，145.7(s)，144.0(s)，133.1(s)，129.4(s)，127.5(d)，126.9(d)，121.9(d)，111.1(d)，107.3(d)，104.2(d)，88.6(d)，62.0(d)，57.7(t)，56.1(q)，56.0(q)，55.8(q)，51.5(t)，51.2(t)，48.3(t)，47.5(d)，32.8(t)，32.5(t)，31.5(t)，29.9(t)，27.4(t)，25.1(t)实施例7步骤12-(5-溴戊基)-5，6-二甲氧基-1-氧-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯 在室温下，将5，6-二甲氧基-1-氧-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯(3.0g，12.0mmol)加入氢化钠(0.62g，13.2mmol，50％于白色油中，通过用石油醚(3×50ml)蒸煮除去白色油)于无水DMF的悬浮液中，并将该溶液在室温下搅拌45分钟。然后，将其与1，5-二溴庚烷(19.3g，84.0mmol)混合，并在室温下搅拌18小时。将其分散在水和乙醚之间，将含水相定量地用乙醚萃取，将合并的有机相用水(5x)洗涤，用饱和食盐溶液(1x)洗涤，并干燥(硫酸钠/活性炭)。在高真空下，通过球管蒸馏(100℃/0.05毫巴)从蒸发浓缩后获得的残余物中分离出过剩的二溴烷烃，并将获得的残余物从沸腾的叔丁基甲基醚(20毫升)中再结晶出，因此，获得无色晶体状产物(3.75g，9.4mmol，78.3％)。
TLC石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1；Rf＝0.15熔点108.5-110℃1H NMR(CDCl3)δ7.15(s，1H)，6.89(s，1H)，3.96(s，3H)，3.89(s，3H)，3.67(s，3H)，3.60(d，J＝19.1Hz，1H)，3.35(t，J＝7.0Hz，2H)，2.96(d，J＝19.1Hz，1H)，2.20-1.15(m，8H)；13C NMR(CDCl3)δ200.9(s)，171.8(s)，156.1(s)，149.7(s)，148.4(s)，127.9(s)，107.1(d)，104.9(d)，60.8(s)，56.2(q)，56.1(q)，52.6(q)，36.4(t)，34.5(t)，33.5(t)，32.3(t)，28.3(t)，26.9(d)，23.7(t)步骤22-(5-溴戊基)-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮 在60℃下，将2-(5-溴戊基)-5，6-二甲氧基-1-氧-1，2-二氢化茚-2-羧酸甲酯(3.0g，7.51mmol)在浓盐酸(10ml)和乙酸(30ml)中搅拌12小时。将其与饱和碳酸钠溶液混合，用碳酸钠溶液中和，并定量地用乙醚萃取，将合并的有机相用饱和碳酸钠溶液(3x)、水(1x)和饱和食盐溶液(1x)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，并将蒸发浓缩后获得的残余物从叔丁基甲醚(10ml)中再结晶出。以这种方式获得无色晶体状产物(1.78g，5.22mmol，69.5％)。
TLC石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1；Rf＝0.2熔点67.5-68.5℃1H NMR(CDCl3)δ7.15(s，1H)，6.85(s，1H)，3.95(s，3H)，3.89(s，3H)，3.50(t，J＝7.0Hz，2H)，3.20(dd，J＝6.4Hz，J＝9.5Hz，1H)，2.72(d，J＝3.2Hz，1H)，2.60(d，J＝3.2Hz，1H)，2.00-1.65(m，3H)，1.55-1.35(m，5H)；13C NMR(CDCl3)δ207.4(s)，155.5(s)，149.4(s)，148.8(s)，129.4(s)，107.4(d)，104.3(d)，56.2(q)，56.0(q)，47.5(d)，44.9(t)，32.5(t)，32.3(t)，31.4(t)，26.8(t)，26.5(t)步骤32-[5-[(4aS，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-苯并呋喃并[3a，3，2-e，f][2]苯并氮杂-11-基]戊基]-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮(SPH-1359) 在沸点温度下，将2-(4-溴戊基)-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮(1.66g，4.86mmol)、降雪花胺(1.46mg，5.35mmol)和碳酸钾(2.01g，14.6mmol，无水，细研磨的)例如在无水乙腈(10ml)中搅拌24小时。
将反应混合物过滤，抽出溶剂，并将残余物经柱色谱法(150g硅胶，氯仿∶甲醇∶氨＝96.5∶3∶0.5)纯化，因此获得无色泡沫状产物(1.84g，2.32mmol，70.9％)TLC氯仿∶甲醇∶氨＝89.5∶10∶0.5，Rf＝0.651H NMR(CDCl3)δ7.11(s，1H)，6.82(s，1H)，6.63-6.54(m，2H)，6.10-5.88(m，2H)，4.55(b，1H)，4.17-4.00(m，2H)，3.92(s，3H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)，3.73(d，J＝13.7Hz，1H)，3.40-3.01(m，3H)，2.72-2.25(m，5H)，2.10-1.75(m，3H)，1.65-1.19(m，8H)；13C NMR(CDCl3)δ207.4(s)，155.3(s)，149.2(s)，148.8(s)，145.6(s)，143.8(s)，133.0(s)，129.4(s)，129.3(s)，127.4(d)，126.9(d)，121.8(d)，111.0(d)，107.2(d)，104.2(d)，88.5(d)，77.2(d)，61.9(d)，57.6(t)，56.0(q)，55.9(q)，55.7(q)，51.4(t)，48.2(s)，47.5(d)，32.9(t)，32.4(t)，31.5(t)，29.8(t)，27.2(t)，27.1(t)富马酸盐的制备将碱(1.00g，1.874mmol)于饱和富马酸溶液(10ml，约0.5M于95％乙醇中)中的溶液在约60℃下加热直至获得透明的溶液，并将该仍然热的溶液在5分钟内滴加到用磁力搅拌的无水乙醚(约150ml)中，其中产生白色沉淀。在室温下放置过夜之后，吸滤出产生的晶体，并用无水乙醚洗涤(3×50ml)，在真空干燥器中，在室温/50毫巴下，将产物经氯化钙干燥，因此获得无色粉末状富马酸盐(0.694g，57.0％理论值)。将分析量的试样在2毫巴和40℃下在五氧化二磷上干燥8小时。由母液中获得第二馏份。
C32H39NO6.C4H4O4.H2O(658.7)计算值 C 65.64 H 6.73 N 2.13实测值 C 65.83 H 6.72 N 2.10实施例8-79的结构式和表 实施例 序号 SPH批料实验代码 R18 3bi SPH-1218 CB 30 -C(SMe)＝NCN9 4a SPH-1229 CB 52 -嘧啶-(2-基)104bSPH-1234CB 56-2-Cl-嘧啶-(4-基)114cSPH-1245CB 59-2-NEt2-嘧啶-(4-基)124dSPH-1244CB 57-2-O(CH2)3NMe2-嘧啶-(4-基)134eSPH-1230CB 53-4，6-Cl-1，3，5-三嗪-(2-基)144fSPH-1243CB 584，6-二(NEt2)2-1，3，5-三嗪-(2-基)154gSPH-1228CB 43-4，6-OPh-1，3，5-三嗪-(2-基)164hSPH-1233CB 51-4，6-二(O(CH2)2NH2-1，3，5-三嗪-(2-基)174iSPH-1242CB 554，6-二(O(CH2)3NMe2-1，3，5-三嗪-(2-基)184jSPH-1246MR 16-CO-CH2Cl194lSPH-1214CB 34-CO-NHCH(Me)2204mSPH-1221CB 45-CO-NHC(Me)3214nSPH-1231CB 49-CONHEt224oSPH-1222CB 46-CONH-环己烷234pSPH-1215CB 33-CONHPh244qSPH-1237CB 47-CONH-Ph(4-Cl)254rSPH-1267CB 73-CO-NH-CH(Me)Ph，S-(-)264sSPH-1232CB 50-CONH-2-萘274tSPH-1211CB 13-CSNHMe284uSPH-1236CB 48-CSNHCH2CH＝CH2294vSPH-1259HM 59-C(COOMe)＝CHCOOMe30 SPH-1196TK 36-2 -(CH2)3-(2-(4-F-苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷)-5-基)314xSPH-1219CB 36-CH＝C(CN)2324ySPH-1278HM 60CH＝C(COOMe)2334zSPH-1264HM 58-CH＝CHCOCH20Et34 4ac SPH-1248 MR7-CH2-COOEt37 4af SPH-1116 Ja 6-2 (CH2)2-NH240 4ai SPH-1217 CB 28 -(CH2)2-COOEt41 4aj SPH-1277 HM 57 -(CH2)2-COOC(Me)342 4ak SPH-1262 MR 14 -(CH2)2-CONHCHMe243 4ab SPH-1102 TK 72/5-CH2-CH＝CH243 4al SPH-1249 MR 13 (CH2)2-CONHCMe344 4am SPH-1216 CB 35 -(CH2)2-CN45 4an SPH-1220 CB 41 -(CH2)3-OH46 4aa SPH-1103 TK 74/3-Bn46 4ao SPH-1235 CB 42 -(CH2)3-NH247 4ap SPH-1107 TK 94/3-(CH2)3-N-哌啶48 8aSPH-1280 CB 98 -Ph49 8bSPH-1282 CB 100 -噻吩-2-基50 8cSPH-1327 WO 2 -(N-苯甲酰基)-4-哌啶51 8eSPH-1296 CB 147 -COOPh52 8fSPH-1328 CB 161 -C(＝S)OPh53 8gSPH-1292 CB 112 -Fmoc54 8hSPH-1326 CB 171 -CO-(CH2)2-CH＝CH255 8iSPH-1268 CB 78 -CONH256 8jSPH-1287 HM 109 -CSNHMe57 8kSPH-1269 CB 85 -CO-NHCH(Me)258 8lSPH-1270 CB 86 -CO-NHC(Me)359 8mSPH-1266 CB 75 -CONH-Ph(2-CF3)60 8nSPH-1272 CB 81 -C(SMe)＝NCN61 8oSPH-1289 HM 117 -CH2-环丙烷63 8rSPH-1295 BM 1 -CH2-CN64 8sSPH-1314 DD 18 -CH2-CO-(2-苯基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷)-5-基)
658tSPH-1311BM 4 -(CH2)2-NH2668uSPH-1117Ro21 CB120-(CH2)2-N-吗啉678vSPH-1329DD 26 -(CH2)2-(2-苯基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷)-5-基)688wSPH-1276CB 89 -(CH2)2-COOH694ae SPH-1096TK 81/3 -(CH2)2-OH698xSPH-1271CB 87 -(CH2)2-COOC(Me)3708zSPH-1315 -(CH2)3-OH718aa SPH-1213TK 96/3 -(CH2)3-NMe2724kSPH-1104Ro 20 CO(CH2)14Me728ab SPH-1286HM 113-(CH2)3-N-哌啶734ad SPH-1099TK 80-3 -CH2-CN738ac SPH-1312DD 24 -(CH2)3-(2-(4-F-苯基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷)-5-基)744ag SPH-1098Ro 11 -(CH2)2-N-吗啉759aSPH-1284DD 10 -CO-NHCH(Me)2769bSPH-1283DD 9 -CO-NHC(Me)3779cSPH-1118Ro 22 -(CH2)2-N-吗啉789dSPH-1330RMA-15-(CH2)3-NMe2799eSPH-1333RMA 14-(CH2)3-N-哌啶实施例8步骤1(6R)-1-溴-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef[2]苯并氮杂-6-酮(2a)将水(660ml)和浓盐酸(400ml)加入(6R)-5，6，9，10，11，12，1-溴代-3-甲氧基-6-氧-4aH-六氢-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-甲醛(2)(100.0g，0.26mol)于甲苯(2.6升)的搅拌溶液中。在搅拌下，将反应混合物回流沸腾48小时。过滤出沉淀，并用水洗涤(3×500ml)。分离出水合物相，并将有机相用水萃取(3×500ml)。将沉淀物与合并的水合物的水溶液-起加热，并热过滤。用30％的氢氧化钠将该溶液调节至pH＝12。过滤沉淀，并干燥(50℃/50毫巴)以获得64.5g(70％)标题化合物(2a)，其熔点约是228-231℃。
1H-NMR(CDCl3δ6.94(dd，J1＝10.3，1.9Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.00(d，J＝10.5Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.04(d，J＝15.9Hz，1H)，3.83(d，J＝15.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.29(m，2H)，3.07(d，J＝1.9Hz，1H)，2.70(dd，J1＝17.8Hz，J2＝3.7Hz，1H)，2.16(m，1H)，1.80(dt，J1＝14.0Hz，J2＝2.9Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ194.3(s)，146.9(s)，143.8(s)，135.3(d)，130.6(s)，129.3(s)，126.9(d)，121.9(d)，111.8(s)，87.9(d)，56.3(t)，55.9(q)，51.8(t)，49.0(s)，37.2(t)，33.0(t).分析值(C16H16BrNO3.0.4H2O)C，H，N.步骤2(6R)-1-溴-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef[2]苯并氮杂-6-醇(3)在-10℃下，将L-selectride溶液(1M，276ml，0.276mol)加入(6R)-1-溴-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-酮(2a)(64.5g，0.184mol)于干燥THF(1.3升)的溶液中。在-10至-5℃下搅拌30分钟之后，用MeOH(80ml)使反应混合物水解，并蒸发浓缩。将获得的残余物溶解在2N盐酸中，并在室温下搅拌18小时。用浓氨将该溶液调节至pH＝9，并用EtOAc(3×500ml)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)以获得55.9g(90.6％)产物。
1H-NMR(CDCl3)δ6.85(s，1H)，6.05(m，2H)，4.56(b，1H)，4.48(d，J＝14.7Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.85(d，J＝14.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.35-3.05(m，2H)，2.62(m，1H)，2.25(m，1H)，1.98(d，J＝13.2Hz，1H)，1.85-1.65(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ145.8(s)，144.0(s)，134.1(s)，131.6(s)，127.9(d)，126.8(d)，115.5(d)，113.0(s)，88.4(d)，61.7(d)，56.0(q)，52.7(t)，49.3(s)，46.6(t)，29.7(t).步骤3(6R)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(＝(+/-)降雪花胺)(4)将活性锌(89.0g，1.36mol)和氯化钙(44.0g，0.40mol)加入(6R)-1-溴-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(3)(20.0g，56.8mmol)于50％ EtOH(1000ml)的溶液中。将反应混合物回流沸腾18小时，并在硅藻土上过滤。蒸发浓缩滤液，将残余物用2N盐酸(500ml)稀释，并用EtOAc(3×400ml)萃取。用浓氨调节含水相的pH值高于8.5并用CH2Cl2(3×100ml)和用CH2Cl2∶MeOH＝9∶1(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩以获得12.3g(79.0％)化合物41H-NMR(CDCl3)δ6.62(b，2H)，6.02(m，2H)，4.61(b，1H)，4.14(t，J＝4.3Hz，1H)，3.98(d，J＝5.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.30(m，1H)，2.69(t，J＝15.7，1H)，2.10-1.63(m，4H)；13C-NMR(CDCl3)δ146.2(s)，144.1(s)，133.1(s)，131.7(s)，127.8(d)，126.8(d)，120.8(d)，111.1(d)，88.4(d)，61.9(d)，55.9(q)，53.3(t)，48.5(s)，46.7(t)，39.4(t)，29.9(t).分析值(C20H26N2O4)C，H，N.步骤4(6R)-1-溴代-N11-氰基-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)硫代亚胺酸甲基酯(3bi)将0.21g，1.4mmol) N-氰基二硫代亚胺酸二甲酯(0.21g，1.4mmol)加入(+/-)-降雪花胺(0.5g，1.4mmol)于EtOH∶DMF＝4∶1(20ml)的溶液中。将该反应化合物在回流下沸腾4天，并蒸发浓缩。将残余物在EtOH中结晶以获得0.25g(41.7％)化合物3bi1H-NMR(CDCl3)δ6.90(s，1H)，6.05(dd，J1＝10.3Hz，J2＝5.0Hz，1H)，5.86(d，J＝10.3Hz，1H)，5.62(d，J＝16.5Hz，1H)，4.62(b，1H)，4.36(d，J＝16.5，1H)，4.14(m，1H)，3.83(s，3H)，3.79(m，1H)，2.96(d，J＝15.3Hz，1H)，2.77(s，3H)，2.68(m，1H)，1.92(m，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ146.3(s)，145.0(s)，132.7(s)，129.0(s)，125.4(d)，125.2(d)，125.2(s)，116.0(d)，114.3(d)，88.0(d)，61.3(d)，56.1(q)，55.0(t)，49.6(t)，48.6(s)，29.4(t)，16.1(q).Anal.(C19H20BrN3O3S.0.85EtOH)C，H，N.实施例9(6R)-3-甲氧基-11-(2-嘧啶基)-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef[2]苯并氮杂-6-醇(4a)将2-氯嘧啶(0.21g，1.8mmol)和碳酸氢钠(0.61g，7.2mmol)加入(+/-)-降雪花胺(0.5g 1.8mmol)于EtOH(30ml)的溶液中。将该反应混合物在回流下沸腾2天并浓缩。将残余物用水(30ml)稀释，并用EtOAc(3×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用食盐溶液(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩以获得0.51g(80.8％) 的化合物4a1H-NMR(DMSO-d)δ7.82(d，J＝4.0Hz，2H)，6.42(d，J＝12.0Hz1H)，6.23(d，J＝12.0Hz，1H)，6.03(t，J＝4.0Hz，1H)，5.83(d，J＝8.0Hz，1H)，5.54(dd，J1＝8.0Hz，J2＝3.0Hz，1H)，4.98(d，J＝14.0Hz，1H)，428(d，J＝16.0，1H)，4.09(b，1H)，3.94(d，J＝14.0Hz，1H)，3.72(m，1H)，3.38(s，3H)，3.21(t，J＝14.0Hz，1H)，2.54(d，J＝12.0Hz，1H)，2.15(m，1H)，1.55(m，3H)，13C-NMR(DMSO-d)δ159.5(s)，156.7(2)，145.5(s)，142.8(s)，131.6(s)，128.9(s)，126.8(d)，126.1(d)，120.8(d)，109.9(d)，108.8(d)，86.8(d)，61.3(d)，54.8(q)，50.2(t)，47.3(s)，47.4(t)，34.6(t)，29.2(t).分析值(C20H21N3O3.0.15EtOH)C，H，N.实施例10类似于实施例9制备(6R)-11-(2-氯-4-嘧啶基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(4b)。反应时间40小时，产率0.62g(88.6％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.84(d，J＝4.0Hz，1H)，6.88(d，J＝12.0Hz，1H)，6.69(d，J＝12.0Hz，1H)，6.05(b，2H)，5.90(d，J＝4.0Hz，1H)，5.58(b，1H)，4.34(m，2H)，4.18(b，1H)，3.80(s，3H)，3.60(t，J＝16.0Hz，1H)，2.73(d，J＝16.0Hz，1H)，2.39(m，1H)，2.04(d，J＝18Hz，1H)，1.87(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ160.5(s)，158.4(s)，157.0(s)，145.0(s)，144.1(s)，132.2(s)，128.2(d)，127.8(s)，126.6(d)，126.1(d)，111.0(d)，107.1(d)，88.1(d)，61.6(d)，55.8(q)，53.8(t)，48.3(s)，46.0(t)，34.9(t)，29.6(t).实施例11(6R)-11-(2-二乙基氨基)-4-嘧啶基)3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(4c).
将0.1g(1.30mmol)氢氧化钾加入化合物4b(0.5g，1.30mmol)于二乙胺(6ml，57.6mmol)的溶液中。将该反应混合物在回流下沸腾22小时，并蒸发浓缩。将残余物用饱和碳酸钾溶液(30ml)稀释，并用EtOAc(3×20ml)萃取。将合并的有机相用食盐溶液(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。闪蒸色谱法获得0.21g(38.5％)化合物4c。下面仅描述不同的NMR信号1H-NMR(CDCl3)δ2.97(d，J＝16.0Hz，4H)，1.34(m，6H)；13C-NMR(CDCl3)δ36.3(t)，14.0(q).实施例12(6R)-11-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-嘧啶基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(4d)制备方法类似于实施例11。反应时间2小时，产率0.16g(41.0％)。仅描述不同的NMR信号1H-NMR(CDCl3)δ4.34(m，2H)，2.28(s，6H)，2.00(m，4H)；13C-NMR(CDCl3)65.0(t)，56.3(t)，45.2(q)，27.0(t).实施例13(6R)-11-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(4e)将2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(0.66g，3.7mmol)于丙酮(16ml)中的溶液倾倒入冰水(35ml)中，并在0℃下将一少部分加入(+/-)-降雪花胺(1.0g，3.7mmol)中。在加入2N-氢氧化钠(2ml)之后，将反应混合物在回流下沸腾40小时。将含水相用EtOAc(3×30ml)萃取。将合并的有机相用食盐溶液(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩，获得0.90g(59.5％)化合物4e1H-NMR(CDCl3)δ6.82(d，J＝10.0Hz，1H)，6.63(d，J＝10.0Hz，1H)，6.02(b，2H)，5.30(d，J＝11.0Hz，1H)，4.75(d，J＝16.0，1H)，4.50(b，1H)，4.22(d，J＝11.0Hz，1H)，4.11(b，1H)，3.78(s，3H)，3.59(m，1H)，3.06(m，1H)，2.61(d，J＝16.0Hz，1H)，1.90(m，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ207.0(s)171.2(s)，163.7(s)，146.2(s)，143.9(s)，132.3(d)，129.5(s)，127.6(s)，126.7(d)，121.5(d)，110.8(d)，88.0(d)，61.7(d)，55.7(q)，51.8(t)，48.2(s)，43.4(t)，35.9(t)，29.7(t).
化合物4f-4i包括如4e的基本的雪花胺骨架，仅在氮取代基上不同。因为雪花胺核的质子和碳信号无明显不同，所以下面描述氮取代基的NMR信号。实施例14(6R)-11-(4，6-双-(二乙基氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(4f)将化合物4e(0.30g，0.71mmol)于40ml丙酮的溶液倾倒入100ml冰水中，并在0℃下，加入二乙胺(5.7ml，54.7mmol)于丙酮(10ml)的溶液。将该反应混合物在回流下沸腾2小时，然后倾倒入200毫升冰水中。将含水相用3×100ml EtOAc萃取。将合并的有机相用食盐溶液(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发浓缩。闪蒸色谱法获得0.17g(47.8％)化合物4f1H-NMR(CDCl3)δ3.54(m，8H)，1.18(m，12H)；13C-NMR(CDCl3)δ41.7(t)，13.4(q)。实施例15(6R)-11-(4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(4g)将6.5g(18.3mmol)2，4，6-三苯氧基-1，3，5-三嗪加入(+/-)-降雪花胺(1.0g，3.74mmol)于二噁烷(60ml)的溶液中。将该反应混合物在回流下沸腾20小时。过滤出沉淀物并用二噁烷洗涤。通过蒸发浓缩滤液，闪蒸色谱法获得0.91g(45.9％)化合物4g1H-NMR(CDCl3)δ7.42-7.03(m，10H)；13C-NMR(CDCl3)δ172.1和162.3(s)，138.3和138.1(d)，134.6(d)，131.3和130.8(d).实施例16(6R)-11-(4，6-双-(2-氨基乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(4H)根据实施例11中描述的步骤制备该化合物，其中反应时间是3小时。获得0.15g(67.9％)化合物4H。1H-NMR(CDCl3)δ3.64(m，4H)，3.42(m，4H)；13C-NMR(CDCl3)δ61.3(t)，42.1(t).实施例17(6R)-11-(4，6-双-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1，3，5-三嗪-2-基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(4i)。根据实施例11中描述的方法制备化合物4i，其反应时间是3小时，产率是0.16g(59.5％)1H-NMR(CDCl3)δ4.12(q，J＝6.0Hz，4H)，2.29(d，J＝4.0Hz，12H)，1.29(m，8H)；13C-NMR(CDCl3)δ65.6(t)，56.0(t)，45.2(q)，29.2(t).实施例182-氯-1-((6R)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)-1-乙酮(4j)将0.82g氯乙酰氯(7.3mmol)和0.81g(8.0mmol)三乙胺加入(+/-)-降雪花胺(2.0g，7.3mmol)于干燥TRF(100ml)的溶液中。将该反应混合物在回流下沸腾3小时。并蒸发浓缩。将残余物用2N盐酸(100ml)稀释，并用EtOAc(3×75ml)萃取。将含水相用浓氨调节至pH＞8.5，并用3×75ml CH2Cl2萃取。将合并的有机相用食盐溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发浓缩。闪蒸色谱法获得0.20g(7.7％)化合物4j1H-NMR(CDCl3)δ6.78(b，1H)，6.12(m，2H)，5.30(d，J＝11.0Hz，1H)，4.65(m，2H)，4.32-4.01(m，3H)，3.78(s，3H)，3.59(m，1H)，3.06(m，1H)，2.61(d，J＝16.0Hz，1H)，1.90(m，3H)，13C-NMR(CDCl3)δ166.0(s)146.2(s)，144.9(s)，132.3(d)，128.3(s)，127.3(s)，126.0(d)，120.2(d)，111.2(d)，88.2(d)，61.7(d)，55.8(q)，52.8(t)，48.1(s)，45.5(t)，41.4(t)，35.4(t)，29.6(t).实施例19(6R)-6-羟基-N11-异丙基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef[2]苯并氮杂-11(12H)甲酰胺(41)根据实施例11中描述的步骤获得0.50g化合物4h，其中反应时间是4小时，熔点是106-108℃1H-NMR(CDCl3)δ6.68(dd，J＝10.3；8.3Hz，2H)，6.00(m，2H)，4.59(b，1H)，4.47(d，J＝16.4Hz，1H)，4.31(d，J＝16.4，1H)，4.16(m，1H)，3.86(m，1H)，3.83(s，3H)，3.36(dt，J＝12.6；2.0Hz，1H)，2.69(dd，J 15.7；3.4Hz，1H)，2.28(d，J＝11.3Hz，1H)，2.02(m，1H)，1.88(dd，J＝12.3；3.4Hz，1H)，1.77m，1H]，1.07(dd，J＝21.8；6.4Hz，6H)；13C-NMR(CDCl3)δ156.4(s)，146.8(s)，144.5(s)，132.4(s)，129.0(s)，127.9(d)，126.4(d)，120.1(d)，111.0(d)，88.3(d)，61.7(d)，55.8(q)，51.5(t)，48.3(s)，45.4(t)，42.4(d)，36.4(t)，29.7(t)，23.3(q)，23.1(q).分析值(C20H26N2O4)，C，H，N.
化合物4m-4s包含如41的雪花胺骨架，但是在氮取代基方面不同。因为雪花胺核的质子和碳信号相互无明显不同，所以下面仅给出氮取代基的信号。实施例20(6R)-N11-叔丁基-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef[2]苯并氮杂-11(12H)-甲酰胺(4m)根据实施例11的方法，其中反应时间是3小时，产率是0.57g(85％)；熔点是204-205℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.24(s，9H)；13C-NMR(CDCl3)156.4(s)，50.7(s)，29.3(q).分析值(C21H28N2O4)C，H，N.实施例21(6R)-N11-乙基-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef[2]苯并氮杂-11(12H)-甲酰胺(4n)按照实施例11的方法，其中反应时间是3小时，产率是0.61g(98％)；熔点是137-139℃；1H-NMR(CDCl3)δ3.14(q，J＝4.0Hz，2H)，1.04(t，J＝10Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ157.0(s)，35.6(t)，15.3(q)。实施例22(6R)-N11-环己基-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11-(12H)-甲酰胺(4o)根据实施例11的方法，其中反应时间是5小时，产率是0.56g(79％)；熔点是225-228℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.24(s，9H)；13C-NMR(CDCl3)δ48.8(d)，33.4(t)，33.2(t)，25.5(t)，24.8(t)，24.6(t)。实施例23(6R)-6-羟基-3-甲氧基-N11-苯基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11-(12H)-甲酰胺(4p)根据实施例11的方法，其中反应时间是4小时，产率是0.34g(47％)；熔点是198-199℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.24(m，4H)，6.99(q，J＝4.2Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ154.5(s)，138.7(s)，128.7(d)，122.9(d)，119.7(d)，分析值(C23H24N2O4，H2O)C，H，N。实施例24(6R)-N11-4-氯苯基-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11-(12H)-甲酰胺(4q)根据实施例11的方法，其中反应时间是5小时，产率是0.16g(21％)；1H-NMR(CDCl3)δ17.49-6.94(m，4H)；13C-NMRδ(CDCl3)154.1(s)，139.1(s)，123.4(s)，122.9(d)，119.7(d).实施例25(6R)-6-羟基-3-甲氧基-N11-(S)-(-)α-甲基苄基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11-(12H)-甲酰胺(4r)根据实施例11的方法，其中反应时间是6小时，产率是0.66g(58％)；1H-NMR(CDCl3)δ7.21(d，J＝6.0Hz，4H)，7.17(m，1H)，4.91(m，1H)，1.41(dd，J＝20.0；12Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ156.6和165.4(s)，144.5(s)，128.3和128.1(d)，126.5和126.4(d)，125.9和125.5(d)，46.1(d)，22.9和22.6(q).实施例26(6R)-6-羟基-3-甲氧基-N11-(S)-(-)α-甲基苄基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11-(12H)-甲酰胺(4s)根据实施例11的方法，其中反应时间是6小时，产率是0.66g(58％)；1H-NMR(CDCl3)δ7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝6.0Hz，2H)，7.43(m，4H)；13C-NMR(CDCl3)δ155.4(s)，134.0(s)，133.6(s)，132.5(s)，128.6(d)，127.9(d)，125.9(d)，125.7(d)，125.6(d)，125.6(d)，121.1(d).实施例27(6R)-6-羟基-3-甲氧基-N11-甲基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11-(12H)-甲酰胺(4t)根据实施例11的方法，其中反应时间是3小时，产率是0.57g(99％)；熔点是219-221℃；1H-NMR(CDCl3)δ6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，6.12(d，J＝10.3Hz，1H)，5.81(dd，J＝10.2；4.4Hz)，1H)，5.21(d，J＝15.8Hz，1H)，4.44(s，1H)，4.25(d，J＝5.5，1H)，4.07(b，1H)，3.72(s，3H)，3.66(m，1H)，2.84(d，J＝3.4Hz，3H)；2.28(d，J＝11.2Hz，1H)，2.04(d，J＝20.1Hz，1H)，1.88(d，J＝12.1Hz，1H)，1.65(d，J＝13.9Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ182.2(s)，147.2(b)，144.9(s)，132.4(s)，128.2(d)，126.6(s)，126.2(d)，120.5(d)，111.3(d)，88.3(d)，61.7(d)，55.9(q)，53.7(t)，50.5(t)，48.2(s)，35.6(t)，32.9(q)29.7(t).分析值(C18H22N2O3S.0.05CH3C6H5)C，H，N.实施例28(6R)-6-羟基-3-甲氧基-N11-烯丙基1-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11-(12H)-硫代甲酰胺(4u)根据实施例11的方法，其中反应时间是5小时，产率是0.47g(70％)；熔点是192-194℃；与47结构相同，仅描述不同的NMR信号1H-NMR(CDCl3)δ6.85(m，1H)，5.13(m，2H)，4.14(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ181.2(s)，133.7(d)，116.6(t)，48.3(t).分析值(C20H24N2O3S)C，H，N.实施例29((6R)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11-(12H)-基-富马酸二甲酯(4v)根据实施例11的方法。将0.37g(2.61mmol)丁-2-烯二酮酸二甲酯加入(+/-)-降雪花胺(0.5g，1.74mmol)于40ml CH2Cl2的溶液中，并搅拌20小时。除去溶剂以获得油状产物，其经闪蒸色谱法获得0.28g(39.1％)化合物4v。
熔点112-115℃，1H-NMR(CDCl3)δ6.63(dd，J1＝12.6Hz，J2＝8.1Hz，2H)，6.02(dd，J1＝15.9Hz，J2＝11.5Hz，2H)，4.77(b，1H)，4.59(b，1H)，4.22(d，J＝15.9，1H)，4.13(b，1H)，3.92(s，3H)，3.83(s，3H)，3.72(d，J＝15.9Hz，1H)，3.59(s，3H)；3.46(m，1H)，3.19(dt，J1＝15.1Hz，J2＝3.1Hz，3H)，2.68(dd，J1＝15.8Hz，J2＝2.2Hz，1H)，2.00(m，1H)，1.54(m，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ167.6 and 165.7(s)，153.0(s)，146.0(s)，144.3(s)，132.9(s)，128.5(s)，127.8(d)，126.4(d)，121.8(d)，111.2(d)，88.6(d)，86.6(d)，61.9(d)，56.9(t)，55.8(q)，55.0(q)，50.2(q)，48.3(s)，33.0(t)，29.3(t).分析值(C22H25NO7)C，H，N.实施例30(6R)-11-(3-2-(4-氟)苯基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基-丙基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(4w)根据实施例11的方法，其中反应时间是4天，产率是0.14g(63.0％)；1H-NMR(CDCl3)δ7.21(m，2H)；6.68(m，3H)，5.0(s，1H)，4.47(d，J＝14.0Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.63(m，3H)，3.24(m，1H)，2.04(m，3H)；13C-NMR(CDCl3)168.0和167.6(s)，146.4(d)，144.1(s)，127.7和127.5(d)，112.5和112.4(d)，67.0(t)，57.0和56.8(d)，56.8和56.6(t)，51.8和51.6(t)，36.6(t)；33.7和33.6(t).实施例312-((6R)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基亚甲基)-丙二腈(4x)根据实施例11的方法，其中反应时间是6小时，产率是0.41g(64.8％)；1H-NMR(CDCl3)δ7.12(m，1H)，6.63(dd，J1＝12.6Hz，J2＝8.1Hz，2H)，6.02(dd，J1＝15.9Hz，J2＝11.5Hz，2H)，4.59(b，1H)，4.22(d，J＝15.9，1H)，4.13(b，1H)，3.83(s，3H)，3.72(d，J＝15.9Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.19(dt，J1＝15.1Hz，J2＝3.1Hz，3H)，2.68(dd，J1＝15.8Hz，J2＝2.2Hz，1H)，2.00(m，1H)，1.54(m，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ157.2和156.8(d)，146.0(s)，144.3(s)，132.9(s)，128.5(s)，127.8(d)，126.4(d)，124.2(s)，121.8(d)，116.8和116.5(s)，115.0和114.7(s)，111.2(d)，88.6(d)，61.9(d)，56.9(t)，55.8(q)，48.3(s)，33.0(t)，29.8(t).实施例322-((6R)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基亚甲基)-丙二酸二乙酯(4y)根据实施例11的方法，其中反应时间是21小时，产率是0.46g(63.3％)，熔点是145-146℃，与化合物4v结构相同，仅描述不同的NMR信号1H-NMR(CDCl3)δ6.83(s，1H)，3.43(m，6H)；13C-NMR(CDCl3)δ181.2(s)，133.7(d)，116.6(t)，48.3(t).分析值(C22H25NO70.25C6H14O)C，H，N.实施例333-((6R)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基-丙烯酸乙酯(4z)根据实施例11的方法，其中反应时间是20小时，产率是0.30g(46.2％)，熔点是121-122℃，与化合物4v的结构相同，仅描述不同的NMR信号1H-NMR(CDCl3)δ7.40(dd，J1＝16.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，4.68(d，J＝16.0Hz，1H)，4.10(m，2H)，1.288m，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ169.3和167.8(s)，161.1(d)，97.5(d)，59.0(t)，14.5和14.3(q).
方法E将(+/-)-降雪花胺(0.5g，1.83mmol)、0.51g(3.66mmol)碳酸钾、(2.20mmol)碘化钠和烷基卤(2.20mmol)于丙酮(20ml)的溶液在回流下沸腾12小时，并蒸发浓缩。将残余物溶解在30毫升2N盐酸中，并用1×20ml AcOEt萃取。将含水溶液用浓氨调节至pH＞8.5并用AcOEt(3×20ml)萃取。将合并的有机提取物用食盐溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发浓缩并通过MPLC纯化。
化合物4ab-4ah和4an-4aq包括如4aa的基本的雪花胺结构，但是在氮取代基方面不同。因为雪花胺核的质子和碳信号相互无明显不同，所以下面仅描述氮取代基的NMR信号。实施例342-((6R)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基乙酸乙基酯(4ac)根据方法E，使用氯乙酸乙酯，反应时间是1小时，获得0.48g该化合物(73％)；1H-NMR(CDCl3)δ4.10(m，2H)，3.32(s，2H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ170.7(s)，60.4(t)，58.0(t)，14.1(q).实施例35规则在1位上取代直接引入新的取代基3.2.1.1 [4aS-(4αa，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-1-(N，N-二甲基氨基)-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，1-(N，N-二甲基氨基)-雪花胺(MH-7) 320mg(1.06mmol)1-氨基雪花胺(4)0.50ml 于2毫升水中的甲酸0.25ml 甲醛(37％)在磁力的搅拌下，将溶解在10毫升水中的所有试剂一起加热至70℃。在4.5小时之后，用浓氨水调节至碱性，其中在黄色溶液中沉淀出白色沉淀物。将反应混合物用乙酸乙酯萃取尽，将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并抽出溶剂。
在硅胶柱(CHCl3∶MeOH＝1∶1)上分离产生的物质混合物，然后借助于球管在高的真空下进行蒸馏。
产率0.17g(0.52mmol＝49％理论值)浅黄色油C19H26N2O3[330.43]TLCRf＝0.49(CHCl3∶MeOH＝1∶1)熔点180℃/0.01 TorrαD20[c＝0.1，CHCl3]＝-156.36°FID号1HMHEMOF.016，13CMHEM1F.002，DEPTMHEM2F.0021H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.57(s，1H)，6.08(dd，J＝10.3，1.0Hz，1H)，5.97(dd，J＝10.3，4.8Hz，1H)，4.56(bs，1H)，4.45(d，J＝15.1Hz，1H)，4.12(bs，1H)，3.83(s，3H)，3.55(d，J＝15.1Hz，1H)，3.12(td，J＝13.1，1.7Hz，1H)，2.97(dt，J＝14.1，3.5Hz，1H)，2.72-2.53(m，1H)，2.58(s，6H)，2.44(s，3H)，2.12-1.98(m，2H)，1.62(ddd，J＝13.6，3.8，2.1Hz，1H)；13C-NMR(50 MHz，CDCl3)δ147.1(s)，143.2(s)，142.0(s)，133.7(s)，127.3(d)，127.2(d)，124.2(s)，103.9(d)，88.3(d)，62.0(d)，55.9(q)，54.4(t)，54.1(t)，48.4(s)，45.7(q)，44.2(q)，34.8(t)，29.8(t)实施例37(4aS，6R，8aS)-11-(3-氨基乙基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(4af)，方法F，反应剂化合物4ad，反应时间1小时，产率0.31g(59.2％)；熔点47-51℃；1H-NMR(CDCl3)δ2.69(m，2H)，1.92(b，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ51.9(s)，38.0(t).实施例403-((6R)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)丙酸乙基酯(4ai)方法B，反应时间4小时；产率0.64g(47.5％)；1H-NMR(CDCl3)δ4.15(q，J＝6.0Hz，2H)，2.81(t，7.0Hz，2H)，2.47(t，J＝7.0Hz，2H)，1.23(t，J＝6Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ172.4(s)，60.3(t)，57.3(t)，32.9(t)，14.1(q).实施例413-((6R)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)丙酸叔丁基酯(4aj)方法B，反应时间5小时；产率0.83g(60.0％)；1H-NMR(CDCl3)δ2.82(t，J＝7.0Hz，2H)，2.40(t，J＝7.0Hz，2H)，1.43(s，9H)；13C-NMR(CDCl3)δ172.0(s)，80.5(s)，57.7(t)，34.2(t)，28.0(q).分析值(C24H33NO5)C，H，N.实施例423-((6R)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)-N11-异丙基丙酰胺(4ak)方法B，反应时间18小时，产率0.55g(78.7％)；1H-NMR(CDCl3)δ3.81(m，1H)，2.79(t，J＝6Hz，2H)，2.32(t，J＝6.0Hz，2H)，1.10(t，J＝12.0Hz，6H)；13C-NMR(CDCl3)δ171.4(s)，56.9(t)，40.7(d)，33.2(t)，22.7(q).实施例433-((6R)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)-N1-叔丁基丙酰胺(4a1)方法B，反应时间24小时，产率0.37g(51.2％)；1H-NMR(CDCl3)δ2.76(t，6.0Hz，2H)，2.29(m，2H)，1.28(s，9H)；13C-NMR(CDCl3)δ171.4(s)，51.4(t)，50.3(s)，33.5(t)，28.7(q).实施例443-((6R)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)丙腈(4am)方法B，反应时间4小时，产率0.53g(90.6％)；1H-NMR(CDCl3)δ2.82(t，J＝7.1Hz，2H)，2.47(t，J＝6.8Hz，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ118.7(s)，51.6(t)，46.6(t)，16.7(t).实施例45(6R)-11-(3-羟基丙基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(4an)方法F，反应剂化合物4ai，反应时间7小时，产率0.21g(47.7％)；1H-NMR(CDCl3)δ3.77(m，2H)，2.72(m，2H)，2.02(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ63.9(t)，57.3(t)，29.8(t).实施例46(6R)-11-(3-氨基丙基)-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(4ao)方法F，反应剂化合物4am，反应时间1小时，产率78mg(52.8％)；1H-NMR(CDCl3)δ3.22(m，2H)，2.68(m，2H)，1.72(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ51.3(t)，37.8(t)，29.3(t).实施例47(6R)-11-(3-哌啶-1-基-丙基)-3-甲氧基-5，6，9，10-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(4ap)方法E，反应时间3天，产率0.36g(53.2％)；1H-NMR(CDCl3)δ2.68(m，8H)，1.77(m，6H)，1.50(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ57.4(t)，44.1(t)，49.2(t)，24.7(t)，23.4(t)，23.3(t).实施例48步骤1(4a，S，6R8aS)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef[2]苯并氮杂-6-醇，(-)-降雪花胺(8).方法1将7.72g(20.0mmol)(+)-O，O-二-对甲苯酰酒石酸于15毫升甲醇中的溶液滴加到10.92g(40.0mmol)外消旋降雪花胺(4)于40ml甲醇的溶液中，然后，用1毫升甲醇反复洗涤。将该溶液与晶种混合(如果没有晶种，形成晶体可能需几周时间)，并且在4℃下放置2天。然后，用玻璃棒充分研磨，并在4℃下再放置2至5天，其中一再地用玻璃棒充分研磨。然后，抽吸出沉淀的盐，用冰冷的甲醇反复洗涤三次，并收集到100毫升水中。将含水相用浓氨水调节至碱性，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用量60毫升。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，干燥(Na2SO4，活性炭)，过滤并蒸发浓缩，因此获得2.9g(37.5％理论值)无色晶体状(-)-降雪花胺(8)。方法2将m-CPBA(过氧化物含量76％，15.6g，70mmol)加入雪花胺(1)(20.0g，70mmol)于CH2Cl2(350ml)的溶液中，并在室温下搅拌该透明溶液40分钟。在该阶段，正如通过HPLC测定的，向N-氧化物的转化是定量的。然后，加入FeSO4.7H2O(9.7g 35mmol)于MeOH(100ml)中的溶液。将该混合物搅拌20分钟，与2N盐酸(200ml)混合，在减压下蒸除挥发性部分(CH2Cl2和MeOH)，然后用乙醚(3×100ml)洗涤。将含水溶液用浓氨调节至pH＞8.5并用CH2Cl2(3×100ml)和CH2Cl2∶MeOH＝9∶1(3×100ml)萃取。将合并的有机提取物用食盐溶液(200ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发浓缩以获得结晶产物(18.2g，96％)，该产物由92∶8的降雪花胺和雪花胺的混合物组成。MPLC(CHCl3∶MeOH∶Et3N＝98∶1.25∶0.5)，16.1g(84.7％)降雪花胺(8)1H-NMR(CDCl3)δ6.62(b，2H)，6.02(m，2H)，4.61(b，1H)，4.14(t，J＝4.3Hz，1H)，3.98(d，J＝5.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.30(m，1H)，2.69(d，J＝15.7，1H)，2.10-1.63(m，4H)；13C-NMR(CDCl3δ146.2(s)，144.1(s)，133.1(s)，131.7(s)，127.8(d)，126.8(d)，120.8(d)，111.1(d)，88.4(d)，61.9(d)，55.9(q)，53.3(t)，48.5(s)，46.7(t)，39.4(t)，29.9(t).步骤2(4a，S，6R8aS)-3-甲氧基-11-苯基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef[2]苯并氮杂-6-醇(8a).将0.28g苯基硼酸(7.2mmol)、0.6ml吡啶(7.2mmol)、0.67g乙酸铜(3.6mmol)和分子筛(1.0g)加入1.0g化合物8(-)-降雪花胺于50mlCH2Cl2的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3天。过滤出沉淀，并用3×10ml CH2Cl2洗涤。将滤液用50毫升稀释的氨溶液萃取3次。将合并的含水相用3×50ml CH2Cl2萃取，将有机相用食盐溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。通过MPLC获得0.33g(26.4％)化合物8a。其熔点是178-180℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.18(m，2H)，6.82(m，3H)，6.67(dd，J1＝33.8Hz，J2＝7.6Hz，2H)，6.05(b，2H)，4.66(b，1H)，4.53(m，1H)，4.19(d，J＝15.3Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.81(d，J＝15.3Hz，1H)，3.33(m，1H)，2.68(m，1H)，2.07(m，3H)，1.62(m，1H)；13C-NMR(CDCl3δ158.2(s)，145.9(s)，144.5(s)，133.0(s)，129.4(s)，128.9(d)，128.1(d)，126.9(d)，126.1(d)，121.1(d)，116.0(d)，111.4(d)，88.6(d)，61.9(d)，57.0(t)，55.9(q)，50.6(t)，48.2(s)，32.8(t)，29.9(t).分析值(C22H23NO3.0.75H2O)C，H，N.实施例49(4a，S，6R，8aS)-3-甲氧基-11-苯硫基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(8b).类似于化合物8a制备该化合物，反应时间是3天，产率0.14g(28.0％).仅描述与化合物8a不同的NMR信号1H-NMR(CDCl3)7.23(m，1H)，6.92(t，J＝3.0Hz，1H)，6.83(d，J＝2.7Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3δ145.7(s)，127.6(d)，126.2(d)，125.0(d).分析(C20H21NO3S)C，H，N.实施例50(4a，S，6R，8aS)-11-苯甲酰基-哌啶-4-基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(8c).在110℃下，将1-苯甲酰基-哌啶-4-酮(0.34g，1.7mmol)、0.47g异丙醇钛(1.7mmol)和3.6g(1.3mmol)化合物8融化30分钟。在室温下冷却之后，加入氰基氢硼化钠(65mg，0.9mmol)于干燥EtOH(10ml)的溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌24小时。在加入2毫升水之后，过滤出沉淀物，蒸发浓缩滤液，并将残余物用20ml EtOAc稀释，并再次过滤。将该透明溶液蒸发浓缩。通过MPLC获得0.24g(38.8％)化合物8c。1H-NMR(CDCl3)δ7.52-7.31(m，5H)，6.65(b，2H)，6.08(m，2H)，4.64(b，1H)，4.22-3.90(m，4H)，3.82(s，3H)，3.37(m，2H)，3.01-2.62(m，5H)，2.10-1.82(m，5H)，1.67-1.42(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)170.1(s)，145.8(s)，144.0(s)，136.0(s)，133.1(s)，129.4(d)，128.8(d)，128.4(d)，128.3(d)，127.6(d)，126.7(d)，121.6(d)，111.2(d)，88.6(d)，61.9(d)，55.8(q)，55.6(t)，48.3(t)，30.8(t)，29.8(t).实施例51(4a，S，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-羧酸苯酯(8e)将2.5g碳酸氢钠(29.8mmol)和1.84ml氯甲酸苯酯(14.6mol)加入0.50g化合物8(1.74mmol)于50ml CHCl3的溶液中。将该混合物剧烈搅拌，并在回流下沸腾2小时，然后用水(30ml)稀释。分离相。将含水相用2×30ml CH2Cl2萃取，并将合并的有机相用1N盐酸(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发浓缩以获得粗产物。通过MPLC(CH2Cl2∶MeOH＝99∶1)获得0.58g(84.2％)化合物8e1H-NMR(CDCl3)δ7.51-7.04(m，5H)，6.82(dd，J1＝24.0Hz，J2＝6.0Hz，2H)，6.04(b，2H)，4.91(b，1H)，4.69(d，J＝6.0Hz，2H)，4.20(b，1H)，3.83(s，3H)，3.42(m，1H)，3.19(m，1H)，2.43-1.90(m，4H)；13C-NMR(CDCl3)δ151.3(s)，146.6(s)，145.7(s)，130.5(s)，130.1(s)，129.4(d)，129.3(d)，125.9(d)，125.3(d)，125.0(d)，121.6(d)，111.9(d)，88.3(d)，62.8(d)，57.7(t)，55.9(q)，53.4(t)，49.3(s)，43.3(t)，32.7(t).实施例52(4a，S，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-硫代羰甲酸-O-苯酯(8f)将0.24ml氯硫羰甲酸酯(1.74mmol)加入0.50g化合物8(1.74mmol)于25ml CHCl3的溶液，并将该反应混合物在氮气下搅拌1小时。分离溶剂以产生一种无色油状物，经闪蒸色谱法获得0.50g(71.2％)化合物8a1H-NMR(CDCl3)δ7.48-7.12(m，3H)，7.02(d，J＝6.0Hz，2H)，6.83(m，2H)，6.04(b，2H)，5.08(m，1H)，4.71(d，J＝26.0Hz，2H)，4.28(m，1H)，3.88(s，3H)，3.41(m，2H)，2.51-2.09(m，4H)；13C-NMR(CDCl3)δ187.5和187.4(s)，153.8和153.7(s)，146.7和146.6(s)，145.8和145.7(s)，131.3和130.6(s)，130.2和129.5(s)，129.2和129.1(d)，126.0和125.9(d)，125.0和124.9(d)，122.7和122.6(d)，121.6和120.4(d)，115.3(d)，112.0(d)，84.4和84.2(d)，63.1和62.9(d)，55.9(q)，51.5(t)，49.5和49.3(s)，47.8(t)，36.9(t)，33.1(t).实施例53(4a，S，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-羧酸-9-H-芴-9-基甲酯(8g)将0.5g 9-芴基甲基氧基羰基氯(20mmol)加入0.5g化合物8(1.8mmol)和2.5ml三乙胺(1.8mmol)于20ml CH2Cl2的溶液中，并在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物蒸发浓缩，将残余物用80ml2N盐酸稀释，并用5×50ml CH2Cl2萃取。将有机相合并，用食盐溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发浓缩以获得0.88g(99.2％)化合物8g。熔点76-79℃；αD＝-33.0°；1H-NMR(CDCl3)δ1.72(dd，J＝13.5；5.0Hz，1H)，1.80-2.10(m，2H)，2.69(dd，J＝13.5；5.0Hz，1H)，3.20-3.45(m，2H)，3.85(s，3H)，3.95-4.35(m，3H)，4.40-4.52(m，2H)，5.78-6.05(m，2H)，6.22-6.82(m，2H)，7.19-7.82(m，8H)；13C-NMR(CDCl3)δ155.1(s)，144.4(s)，144.0(s)，141.4(s)，134.0(s)，129.1(s)，128.1(s)，128.0(d)，127.6(d)，126.4(d)，124.9(d)，124.7(d)，121.0(d)，119.9(d)，111.1(d)，88.3(d)，66.9(t)，61.9(d)，56.0(q)，51.5(t)，48.3(s)，47.3(d)，45.9(t)，36.4(t)，29.7(t).实施例541-((4a，S，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)戊-4-烯-1-酮(8h)在0℃下，将0.97ml(5.1mmo1)戊-4-烯酸酐加入1.0g化合物8(3.7mmol)和0.51ml(3.7mmol)三乙胺于40ml CH2Cl2∶MeOH＝5∶2的溶液中，并将其搅拌20分钟。将该反应混合物用20mlCH2Cl2稀释，用2×20ml饱和碳酸氢钠溶液萃取。将合并的含水相用2×40ml CH2Cl2萃取，将合并的有机相用食盐溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发浓缩以获得1.24g(95.3％)化合物8h1H-NMR(CDCl3)δ6.66(b，2H)，5.98(m，2H)，5.78(m，1H)，4.98(m，2H)，4.66(d，J＝12.8Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.41(d，J＝16.5Hz，1H)，4.11(b，1H)，3.93(m，1H)，3.81(s，3H)，3.17(t，J＝17.7Hz，1H)，2.76-2.15(m，5H)，1.92(m，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ171.7(s)，146.8(s)，144.6(s)，137.3(d)，132.4(s)，128.1(s)，128.0(d)，126.3(d)，120.3(d)，114.9(d)，111.0(d)，88.2(d)，61.7(d)，55.8(q)，52.7(t)，48.2(s)，44.6(t)，35.7(t)，33.2(t)，29.7(t)，28.8(t).实施例551-((4a，S，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-甲酰胺(8i)将0.5g化合物8(1.8mmol)于25ml水的悬浮液用2N盐酸调节至pH＝3，并加入0.23g(3.6mmol)氰化钠。将该反应混合物在室温下搅拌25小时，然后用浓氨调节至pH大于8.5，最后用3×20ml CH2Cl2萃取。将合并的含水相用食盐溶液萃取，经硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。通过MPLC(CHCl3∶MeOH(NH3)＝95∶5)获得0.38g(66％)化合物8i1H-NMR(CDCl3)δ6.67(dd，J＝12.8；8.1Hz，2H)，6.00(dd，J＝15.1；10.4Hz，2H)，4.68(b，1H)，4.51(d，J＝16.8Hz，1H)，4.31(d，J＝16.8Hz，1H)，4.11(m，1H)，3.81(s，3H)，3.35(t，J＝12.8Hz，1H)，2.67(d，J＝15.3Hz，1H)，2.41(b，1H)，1.97(m，2H)，1.72(d，J＝13.8Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ158.1(s)，146.8(s)，144.5(s)，132.3(s)，128.6(s)，128.0(d)，126.2(d)，120.3(d)，111.1(d)，88.1(d)，61.6(d)，55.8(q)，51.9(t)，48.3(s)，45.6(t)，36.3(t)，29.7(t).实施例56(4a，S，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-N11甲基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-硫代甲酰胺(8j)根据实施例...制备，反应时间是4小时，产率1.02g(88％)；熔点229-230℃，1H-NMR和13C-NMR与化合物4t的相同。分析值C18H22N2O3S.O.2CH3C6H5C，H，N.实施例57(4a，S，6R，8aS)-6-羟基-N11异丙基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-甲酰胺(8k)方法A，反应时间3小时，产率1.86g(71％)；1H-NMR和13C-NMR与化合物4i相同。实施例58(4a，S，6R，8aS)-N11-叔丁基-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-甲酰胺(81)方法A，反应时间3小时，产率1.63g(60％)；熔点106-108℃；1H-NMR和13C-NMR与化合物4m相同。实施例59(4a，S，6R，8aS)-6-羟基-3-甲基-N11-2-三氟甲基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-甲酰胺(8m)方法A，反应时间5小时，产率0.60g(59％)；1H-NMR(CDCl3)δ8.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.02(m，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ153.6(s)，137.6(s)，127.6(d)；126.1(d)，123.0和117.8(s)，122.3(d)，119.8(s)，111.3(d).实施例60(4a，S，6R，8aS)-N11-氰基-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-硫代亚胺酸甲基酯(8n).同化合物3bi描述的那样制备该化合物，反应时间3天，产率0.90g(33.2％)；1H-NMR(CDCl3)δ6.72(m，2H)，5.98(d，J＝10.2Hz，2H)，4.62(m，2H)，4.14(b，1H)，3.92(d，J＝11.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.44(m，2H)，2.74(s，3H)，2.68(m，1H)，1.99(m，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ146.2(s)，144.9(s)，131.7(s)，128.7(d)，125.8(s)，125.5(d)，121.8(d)，111.2(d)，88.1(d)，61.6(d)，55.8(q)，51.2(t)，49.7(t)，47.9(s)，29.6(t)，16.1(q).实施例61(4a，S，6R，8aS)-11-(环丙基甲基)-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(8o)按照实施例E的方法制备，反应时间36小时，产率0.12g(29.0％)；与4aa的骨架相同，仅描述不同的NMR信号。
1H-NMR(CDCl3)δ3.48(t，J＝8.0Hz，2H)，0.91(m，1H)，0.53(d，J＝12Hz，2H)，0.11(d，J＝6Hz，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ57.2(t)，9.8(d)，4.7(t)，4.1(t).实施例633-((4a，S，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)桥亚乙基腈(ethanonitrile)(8r)制备方法同实施例E，反应时间2小时，产率1.67g(61.1％)；熔点169-171℃；1H-NMR和13C-NMR同化合物4ad。分析值(C18H20N2O3.0.67H2O)C，H，N.实施例641-(2-苯基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基)-2-((4a，S，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)-1-乙酮(8s)制备方法同实施例E，反应时间3天，产率0.68g(37.8％)；熔点85-89℃；αD＝-169.3°，与4aa的骨架相同，仅描述不同的NMR信号1H-NMR(CDCl3)δ7.21(m，2H)；6.68(m，3H)，5.0(s，1H)，4.47(d，J＝14.0Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.63(m，3H)，3.24(m，1H)，2.04(m，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ168.0的167.6(s)，146.4(d)，144.1(s)，127.7(d)，127.5(d)，112.5(d)，112.4(d)，67.0(t)，57.0和56.8(d)，56.8和56.6(t)，51.8和51.6(t)，36.6(t)；33.7和33.6(t)。分析值(C29H33N3O4.0.33H2O)C，H，N.实施例65(4a，S，6R，8aS)-11-(3-氨基乙基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(8t)根据实施例F制备，反应剂是化合物8r；反应时间18小时，产率1.01g(66.1％)；熔点72-75℃；αD＝-71.58°，1H-NMR和13C-NMR同化合物4af。分析值(C18H24N2O3.0.65EtOH.0.05CH2Cl2))C，H，N.实施例66(4a，S，6R，8aS)-11-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(8u)根据实施例E制备，反应时间2天，产率1.77g(63.6％)；熔点101-104℃；αD20＝-110.9°，1H-NMR和13C-NMR同化合物4ag。分析值(C22H30N2O40.15CH2Cl2)C，H，N.实施例67(4a，S，6R，8aS)-11-(2-苯基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基-乙基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(8v)根据实施例F制备，反应剂是化合物8s，反应时间30分钟，产率0.26g(50.8％)；熔点72-75℃；αD20＝-131.6°，1H-NMR和13C-NMR同化合物4ah，分析值(C29H35N3O3.0.35CH2Cl2.0.5Et3N)C，H，N。实施例683-((4a，S，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)丙酸(8w)将8w(0.5g，1.25mmol)于CH2Cl2(20ml)的溶液加入三氟乙酸(5ml)中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，获得0.37g(64.5％)8w的浓缩物骨架同4aa，仅描述不同的NMR信号1H-NMR(CDCl3)8.95(b，1H)，2.82(m，2H)，2.25(m，2H).实施例693-((4a，S，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-丙酸叔丁基酯(8x)方法B，反应时间6小时，产率0.74g(53.2％)；1H-NMR和13C-NMR同化合物4aj。实施例70(4a，S，6R，8aS)-11-(3-羟基丙基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(8z)；方法E，反应时间4天，产率0.32g(56.7％)；αD＝90.0°；1H-NMR和13C-NMR同化合物4an。实施例71(4a，S，6R，8aS)-11-((3-二甲基氨基)丙基-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(8aa)方法E，反应时间24小时，产率0.45g(51.6％)；骨架同4aa，仅描述不同的NMR信号。
1H-NMR(CDCl3)δ2.50(m，2H)，2.30(m，2H)，2.22(s，3H)，2.18(s，3H)，1.82(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ55.6(t)，53.4(t)，45.0(q)；25.3(t).实施例72(4a，S，6R，8aS)-3-甲氧基-11-(3-哌啶-1-基-丙基)-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(8ab)方法E，反应时间3天，产率1.77g(54.7％)；熔点84-92℃；αD20＝-50.64；1H-NMR和13C-NMR同化合物4an。分析值(C24H34N2O3.3C4H6O6)C，H，N.实施例73(4a，S，6R，8aS)-11-(3-2-(4-氟)苯基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基-丙基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(8ac)方法E，反应时间4天，产率1.77g(59.3％)；熔点84-92℃；αD20＝-50.64；1H-NMR和13C-NMR等同于化合物4aq。分析值(C30H36FN3O3.2CH2Cl2.2Et3N)C，H，N。实施例74(4a，R，6S，8aR)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，(+)降雪花胺(9)的制备和描述同8产率5.35g(74.2％)；1H-NMR和13C-NMR同化合物8。实施例75(4a，R，6S，8aR)-6-羟基-N11-异丙基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-甲酰胺(9a)方法A，反应时间3小时；产率1.03g(79％)；1H-NMR和13C-NMR等同于化合物41。实施例76(4a，R，6S，8aR)-N11-叔丁基-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-甲酰胺(9b)方法A，反应时间3小时；产率0.85g(63％)；1H-NMR和13C-NMR同化合物4m。实施例77(4a，R，6S，8aR)-3-甲氧基-11-(2-吗啉-4-基-乙基)-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(9c)方法E，反应时间2天；产率0.12g(53.2％)；1H-NMR和13C-NMR同化合物4ag。实施例78(4a，R，6S，8aR)-11-((3-二甲基氨基)丙基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(9d)方法E，反应时间22小时；产率0.19g(44.6％)；1H-NMR和13C-NMR同化合物8aa。化合物79(4a，R，6S，8aR)-11-(3-哌啶-1-基-丙基)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(9e)方法E，反应时间20小时；产率0.33g(75.0％)；1H-NMR和13C-NMR同化合物4ap。实施例80步骤12-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯甲醛 在60℃下，将2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(100.0g，433mmol)，2-溴丙烷(160.0g，1.30mol)和碳酸钾(300g，2.16mol，无水，新研磨的)在乙腈(1200ml)中搅拌48小时。
将反应混合物过滤，在旋转式气化器中蒸除溶剂，并将残余物分散在水(800ml)和乙醚(800ml)之间。将含水相用乙醚(2×300ml)萃取，将合并的有机相用水(2×500ml)和饱和食盐溶液(1×500ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，过滤，并将在蒸除溶剂之后获得的残余物从甲醇(500ml)中再结晶出。在这种情况下，获得浅红色晶体状产物(98.1g，83％)。
熔点75-76℃TLC石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，Rf＝0.751H NMR(CDCl3)δ10.13(s，1H)，7.40(s，1H)，7.03(s，1H)，4.61(septet，J＝6.4Hz，1H)，3.92(s，3H)，1.38(d，J＝6.4Hz 6H)；13C NMR(CDCl3)δ190.8(d)，15.6(s)，147.1(s)，126.4(s)，120.0(s)，115.8(d)，113.7(d)，71.5(d)，56.4(q)，21.8(q)步骤22-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯甲醇 在15℃下，将2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯甲醛(6.0g，22.0mmol)在15分钟内加入氢硼化钠(1.67g，44.1mmol)于无水乙醇(60ml)的悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。
将在蒸除溶剂之后剩余的残余物分散在饱和碳酸氢钠溶液(60ml)和乙醚(100ml)之间。将含水相用乙醚(3×40ml)萃取，将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(1×100ml)、水(1×100ml)和饱和食盐溶液(1×100ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)并过滤。在旋转式气化器中蒸除溶剂之后，获得无色晶体状产物(5.575g，95)。
熔点67-69℃TLC 石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，Rf＝0.251H NMR(CDCl3)δ7.00(s，2H)，4.64(s，2H)，4.50(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.05(s，1H)，1.34(d，J＝6.4Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ150.1(s)，146.5(s)，131.8(s)，116.1(s)，115.9(d)，112.6(s)，71.7(t)，64.3(d)，56.0(q)，21.8(q)MT-44 JOS 1693C11H15BrO3计算值 C，48.02； H，5.50实测值 C，48.11 H，5.29步骤31-溴-2-(氯甲基)-5-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)-苯 将于无水CH2Cl2(10ml)中的亚硫酰二氯(20ml)在10分钟内滴加到于无水CH2Cl2(60ml)中的2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯甲醇(5.63g，20.5mmol)中，并在室温下搅拌90分钟。
将在旋转式气化器中蒸除溶剂之后剩余的残余物分散在乙醚(100ml)和饱和碳酸氢钠溶液(100ml)之间，将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(1×100ml)、水(1×100ml)和饱和食盐溶液(1×100ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，过滤，并在旋转式气化器中蒸除溶剂。在这种情况下，获得无色晶体状产物(5.72g，95％)。
熔点68-70℃TLC 石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，Rf＝0.91H NMR(CDCl3)δ7.05(s，1H)，6.97(s，1H)，4.66(s，2H)，4.51(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，1.37(d，J＝6.4Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ151.2(s)，146.8(s)，128.5(s)，117.7(s)，116.1(d)，114.8(s)，71.9(t)，56.2(d)，64.4(q)，21.9(q)MT-45 JOS 1760C14H20O3计算值C，71.16； H，8.53实测值C，70.90； H，8.28步骤41-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]乙酮 在60℃下，将1-(4-羟基苯基)乙酮(12.7g，93.2mmol)、2-溴丙烷(57.3g，466mmol)和碳酸钾(62.2g，466mmol，无水，新研磨的)在无水乙腈(150ml)中搅拌24小时。
将反应混合物过滤，在旋转式气化器中蒸除溶剂，并将残余物分散在水(200ml)和乙醚(200ml)之间。将含水相用乙醚(2×80ml)萃取，将合并的有机相用水(2×100ml)和饱和食盐溶液(1×100ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)并过滤。在这种情况下，在蒸除溶剂之后，获得无色晶体状产物(16.8g，99％).
熔点36-80℃TLC石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，Rf＝0.51H NMR(CDCl3)δ7.82(d，J＝9.5Hz，2H)，6.88(d，J＝9.5Hz，2H)，4.63(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，2.52(s，3H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ196.7(s)，161.9(s)，130.5(d)，129.8(s)，115.0(d)，70.0(d)，26.2(q)，21.8(q)步骤52-溴-1-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]乙酮 在1小时内，将于无水二噁烷(70ml)/无水乙醚(100ml)中的溴(11.7g，73.5mmol)滴加到1-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]乙酮(10.0g，56.0mmol)于无水二噁烷(100ml)的溶液中，并室温下搅拌2小时。在该反应混合物中加入于水(100ml)中的亚硫酸钠(5.0g)，分离相，并将含水相用乙醚(3×100ml)萃取，将合并的有机相用水(2×100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×150ml)和饱和食盐溶液(1×200ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，过滤，并在-20℃下，将蒸除溶剂后获得的残余物在由石油醚(25ml)和环己烷(25ml)组成的混合物下再结晶出。在这种情况下，获得无色的并快速变成黑色的晶体状产物(8.80g，59％)。
熔点36-37℃TLC石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，Rf＝0.71H NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝9.5Hz，2H)，6.92(d，J＝9.5Hz，2H)，4.63(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.40(s，2H)，1.35(d，J＝6.4Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ189.8(s)，162.7(s)，131.4(d)，126.4(s)，115.3(d)，70.3(d)，30.7(t)，21.9(q)步骤61-(2-溴乙基)-4-(1-甲基乙氧基)苯 在5℃下，将叔丁基胺-甲硼烷配合物(7.45g，85.0mmol，颗粒或粉末状)加入无水氯化铝(5.70g，43.0mmol)于无水CH2Cl2(100ml)的悬浮液中。在15分钟之后，在30分钟内滴加于无水CH2Cl2(50ml)中的2-溴-1-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-乙酮(7.30g，28.4mmol)。
将该混合物在室温下搅拌3小时，加入0.1N盐酸(100ml)，并将含水相用CH2Cl2(2×30ml)萃取。将合并的有机相用0.1N盐酸(2×50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)和饱和食盐溶液(1×100ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，并将蒸发浓缩溶剂后获得的残余物经球管蒸馏(0.05毫巴/80℃)纯化，因此获得无色油状产物(5.81g，83％)。
TLC石油醚，Rf＝0.351H NMR(CDCl3)δ7.18(d，J＝9.5Hz，2H)，6.87(d，J＝9.5Hz，2H)，4.53(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，3.53(t，J＝6.9Hz，2H)，3.08(t，J＝6.9Hz，2H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ156.7(s)，130.7(s)，129.5(d)，115.8(d)，69.8(d)，38.5(t)，33.2(t)，21.9(q)MT-35 JOS 1760C11H15BrO计算值 C，54.34；H，6.22实测值 C，54.34；H，6.09步骤72-[2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]乙基]丙二酸二甲酯 在70℃下，将1-(2-溴乙基)-4-(1-甲基乙氧基)苯(19.0g，78.1mmol)、丙二酸二甲酯(40.0g，300mmol)和碳酸钾(42.0g，300mmol，无水，新研磨的)在无水DMF(400ml)中搅拌10小时。
在旋转式气化器中除去溶剂，并将残余物分散在水(250ml)和乙醚(250ml)之间。将含水相用乙醚(1×100ml)萃取，将合并的有机相用水(3×200ml)和饱和食盐溶液(1×150ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，并将剩余的丙二酸从在旋转式气化器中除去溶剂后获得的残余物中蒸除(160℃/15毫巴)。
借助于球管蒸馏(140℃/0.001毫巴)纯化粗产物，因此获得无色油状产物(18.9g，82％)。
TLC石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1，Rf＝0.41H NMR(CDCl3)δ7.08(d，J＝10Hz，2H)，6.81(d，J＝10Hz，2H)，4.50(七重峰，J＝6.5Hz，1H)，3.71(s，6H)，3.32(t，J＝75Hz，1H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，2.19(q，J＝7.5Hz，2H)，2.65-2.47(m，2H)，2.26-2.06(m，2H)，1.31(d，J＝6Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ169.8(s)，156.3(s)，132.3(s)，129.4(d)，115.9(d)，69.9(d)，52.5(q)，50.8(d)，32.4(t)，30.6(t)，22.1(q)步骤82-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]甲基-2-[2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]乙基]丙二酸甲酯 在60℃下，将2-[2[4-(1-甲基乙氧基)苯基]乙基]丙二酸二甲酯(18.9g，64.2mmol)、1-溴-2-(氯甲基)-4-(1-甲基乙氧基)-5-甲氧基苯(18.9g，64.2mmol)和碳酸钾(45.0g，321mmol，无水，新研磨的)在无水DMF(300ml)中搅拌12小时。
将除去溶剂后剩余的残余物分散在水(250ml)和乙醚(250ml)之间。将含水相用乙醚(1×100ml)萃取，将合并的有机相用水(3×200ml)和饱和食盐溶液(150ml)洗涤，干燥，(硫酸钠/活性炭)，过滤，并在旋转式气化器中除去溶剂。
在高的真空度下干燥之后，获得无色油状产物(33.7g，95％).
TLC石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1，Rf＝0.51H NMR(CDCl3)δ7.04(s，1H)，7.01(d，J＝10Hz，2H)，6.79(d，J＝10Hz，2H)，6.73(s，1H)；4.47(七重峰，J＝6.5Hz，1H)，4.36(七重峰，J＝6.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.72(s，6H)，3.48(s，2H)，2.65-2.47(m，2H)，2.26-2.06(m，2H)，1.31(d，J＝6.5Hz，12H)；13C NMR(CDCl3)δ171.4(s)，156.1(s)，149.8(s)，146.2(s)，133.0(s)，129.3(s)，129.1(d)，118.2(s)，116.2(d)，116.0(d)，115.8(d)，69.7(d)，58.7(s)，55.9(q)，52.3(q)，37.4(t)，34.5(t)，29.9(t)，21.95(q)，21.9(q)MT-54 JOS 1698C27H35BrO7
计算值C，58.81； H，6.40实测值C，59.00 H，6.26步骤9α-[[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]甲基]-4-(1-甲基乙氧基)苯丁酸 在沸点温度下，将2-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]甲基-2-[2-[4-(1-甲基乙氧基)-苯基]乙基]丙二酸二甲酯(33.7g，61.1mmol)和氢氧化钾(17.5g，312mmol)在乙醇(150ml)/水(30ml)中搅拌12小时。
将反应混合物用浓盐酸酸化至pH1，并在回流下保持1小时。
将除去溶剂后剩余的残余物分散在水(250ml)和乙醚(250ml)之间。将含水相用乙醚(2×100ml)萃取，将合并的有机相用水中和洗涤，用饱和食盐溶液(150ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)并过滤。在140℃下，将除去溶剂后剩余的残余物在球管中脱羧基化30分钟，然后在150℃/0.005毫巴下蒸馏。在这种情况下，获得无色晶体状产物(27.5g，94％)。
熔点114-116℃TLC氯仿∶甲醇＝9∶1，Rf＝0.651H NMR(DMSO-d6)δ7.09，(s，1H)，7.01(d，J＝7.3Hz，2H)，6.80(s，1H)，6.78(d，J＝7.3Hz，2H)，4.69-4.37(m，2H)，372(s，3H)，3.00-2.33(m，5H)，1.99-1.58(m，2II)，1.18(d，J＝6.4Hz，12H)；13C NMR(DMSO6)176.0(s)，155.6(s)，149.3(s)，145.8(s)，133.1(s)，130.3(s)，129.1(d)，118.1(d)，116.0(d)，115.5(s)，114.1(d)，70.6(d)，69.0(d)，55.8(q)，44.9(d)，33.5(t)，31.9(t)，21.85(q)，21.8(q)MT-100 JOS 1592C24H31BrO5计算值C，60.13；H，6.52实测值C，60.38；H，6.55步骤10α[[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]甲基]-4-(1-甲基乙氧基)苯丁酰胺 在0℃下，将亚硫酰二氯(50ml)在15分钟内滴加到于CH2Cl2(100ml)中的α[[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]甲基]-4-(1-甲基乙氧基)苯丁酸(10.0g，20.8mmol)，并将该混合物在该温度下搅拌2小时。
在旋转式气化器中除去溶剂，将残余物收集在无水甲酰胺(15ml)中，并在0℃下，加入于甲酰胺中的氨(100ml在该温度下饱和的溶液)。将该混合物在0℃下搅拌1小时，并倾倒入水(1500ml)中。
将沉淀的晶体过滤出，并与水(4×400ml)蒸煮。在这种情况下获得无色晶体状产物(9.21g，92％)。
熔点154-156℃TLCCH2Cl2∶甲醇＝9∶1，Rf＝0.71H NMR(DMSO-d6)δ7.32(s，1H)，7.08(s，1H)，7.02(d，J＝7.3Hz，2H)，6.83(s，1H)，6.80(s，1H)，6.78(d，J＝7.3Hz，2H)，4.68-4.32(m，2H)，3.77(s，3H)，3.39(s，3H)，3.00-2.62(m，2H)，2.00-1.58(m，2H)，1.18(d，J＝6.4Hz，12H)；13C NMR(DMSO-d6)175.8(s)，155.5(s)，149.1(s)，145.8(s)，133.5(s)，130.9(s)，129.9(d)，118.1(d)，115.8(d)，115.5(s)，114.1(d)，70.9(d)，69.0(d)，55.8(q)，45.9(d)，34.2(t)，32.1(t)，21.85(q)，21.8(q)MT-112 JOS 1591C24H32BrNO4计算值C，60.25；H，6.74；N，2.93实测值C，59.99；H，6.56；N，2.82步骤11α[[2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯基]甲基]-4-羟基苯丁酰胺
在-78℃下，将三氯化硼(40ml，1.6M于CH2Cl2中)滴加到α[[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]甲基]-4-(1-甲基乙氧基)苯丁酰胺(9.30g，19.4mmol)于无水CH2Cl2(150ml)的溶液中，并将其在该温度下搅拌1小时。然后，将该混合物加热至室温，并搅拌2小时。
加入水(300ml)，并在旋转式气化器中蒸馏出有机溶剂，其中沉淀出晶体状的粗产物，将该粗产物过滤，并与水(6×200ml)和二异丙醚(2×40ml)蒸煮。在这种情况下，获得无色晶体状产物(6.76g，88％)。
熔点177-179℃TLCCH2Cl2∶甲醇＝9∶1，Rf＝0.41H NMR(DMSO-d6)δ9.18(s，2H)，7.18(s，III)，7.04(s，1H)，6.97(d，J＝7.3Hz，2H)，6.72(s，1H)，6.65(s，1H)，6.66(d，J＝7.3Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.48(s，3H)，2.92-2.38(m，4H)；13C NMR(DMSO-d6)δ175.6(s)，155.5(s)，147.0(s)，145.8(s)，131.3(s)，129.9(s)，129.8(d)，117.9(s)，115.8(d)，115.0(d)，11.9(d)，56.0(q)，48.1(d)，37.6(t)，37.0(t)MT-114 JOS 1692C18H20BrO4计算值C，54.84；H，5.11；N，3.55实测值C，54.55；H，4.90；N，3.28步骤121-溴-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6-氧杂-6H-苯并[a]环庚并[hi]苯并呋喃-11-羧酰胺 将α[[2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯基]甲基]-4-羟基苯丁酰胺(3.00g，7.61mmol)悬浮在氯仿(300ml)中，并加入六氰高铁(III)酸钾(13.2g，40.0mmol)于碳酸钾溶液(75ml，10％)的溶液。
将该混合物在室温下剧烈搅拌40分钟并在Hyflo上过滤。将含水相用氯仿(3×50ml)萃取，将合并的有机相用水(2×200ml)和饱和食盐溶液(1×150ml)洗涤，干燥(硫酸钠/硅胶)，过滤，并将蒸发浓缩溶剂后获得的粗产物经柱色谱法(50g硅胶，乙酸乙酯)纯化。在这种情况下，获得无色晶体状产物(0.36g，12％).
TLC氯仿∶甲醇＝9∶1，Rf＝0.4和0.51H NMR(CDCl3)δ7.00(s，1H)；6.86(dd，J＝12Hz，J＝1Hz，1H)，6.06(d，J＝1Hz，1H)，5.02(bs，2H)，4.70(s，1H)，3.82(s，3H)，3.62(d，J＝16Hz，1H)，3.23(dd，J＝16Hz，J＝3Hz，1H)，3.08-2.89(m，1H)，2.77(dd，J＝16Hz，J＝6Hz，1H)，2.62-1.70(m，5H)13C NMR(DMSO-d6)δ202.5(s)，184.9和179.1(s)，146.5和146.1(d)，145.0和145.9(s)，143.3和142.0(s)，132.0和131.8(s)，128.9和128.0(s)，126.7和126.2(d)，116.3和115.0(s)，114.4(d)，87.4和87.3(d)，56.0(q)，49.5和49.3(s)，45.3(d)，37.3和37.0(t)，35.4(t)，34.4(t)，30.4(t)流动慢的非对映体1H NMR(CDCl3)δ6.70-6.85(m，2H)，6.07-5.91(m，2H)，4.54(s，1H)，4.12(s，1H)，3.82(s，3H)，2.99(s，1H)，2.86(t，J＝15Hz，1H)，2.72(d，J＝16Hz，1H)，2.63(dd，J＝16Hz，J＝3Hz，1H)，2.30-1.60(m，9H)；13C NMR(CDCl3)δ146.4(s)，143.9(s)，133.7(s)，128.5(s)，128.1(d)，127.5(d)，123.3(d)，111.7(d)，88.9(d)，62.4(d)，56.3(q)，52.8(d)，48.3(s)，45.1(t)，35.8(t)，35.6(t)，30.4(t)MT-115 JOS 1585C18H18BrNO4计算值C，55.12；H，4.63；N，3.57实测值C，54.91；H，4.66；N，3.41实施例811-溴-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6-羟基-6H-苯并[a]环庚并[hi]苯并呋喃-11-羧酰胺 在0℃下，将L-Selectride(R)(6.6ml，6.6mmol，1M于THF中)在15分钟内加入1-溴-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6-氧杂-6H-苯并[a]环庚并[hi]苯并呋喃-11-羧酰胺(860mg，2.19mmol)于无水THF(5ml)的悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌12小时。将其用水(3ml)水解，并分散在水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之间，将含水相用乙酸乙酯(3×5ml)萃取，将合并的有机相用1N盐酸(3×10ml)、水(2×10ml)、饱和碳酸氢钠溶液(1×l0ml)和饱和食盐溶液(1×10ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，过滤，并将蒸除溶剂后获得的粗产物通过柱色谱法(50g硅胶，乙酸乙酯)纯化。在这种情况下，获得无色晶体状产物(741mg，86％)。
TLC氯仿∶甲醇＝9∶1，Rf＝0.35和0.451H NMR(CDCl3)δ6.92(s，1H)，6.10-5.89(m，2H)，5.82-5.53(m，2H)，4.54(s，1H)，4.13(s，1H)，3.81(s，3H)，3.51(d，J＝15Hz，1H)，3.05(dd，J＝17Hz，J＝6Hz，1H)，2.96-2.84(m，1H)，2.65(d，J＝16Hz，1H)，2.83(dd，J＝16Hz，J＝6Hz，1H)，2.44-1.40(m，9H)；13C NMR(CDCl3)δ177.7和175.2(s)，145.3(s)，145.7(s)，144.2(s)，和143.9(s)，133.8和134.2(s)，128.3和128.2(d)，126.5(d)，116.1和115.9(s)，115.3和115.1(d)，88.5(d)，61.8(d)，56.1(q)，49.1和49.0(s)，46.0(d)，41.9(t)，35.9和35.7(t)，29.8和29.6(t)，28.8和26.2(t)MT-120JOS1710C18H20BrNO4计算值C，54.84；H，5.11；N，3.55实测值C，54.84；H，5.18；N，3.43实施例8211-氨基-1-溴-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6-羟基-6H-苯并[a]环庚并[hi]苯并-呋喃-6-醇(SPH-1459) 将双(三氟乙酰氧基)碘苯(PIFA，787mg，1.78mmol)溶解在乙腈(3.5ml，HPLC-质量)中，并加入水(3.5ml，HPLC-质量)。然后，在2小时内本体加入1-溴-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6-羟基-6H-苯并[a]环庚并[hi]苯并呋喃-11-羧酰胺，并在室温下将该混合物搅拌24小时。在旋转式气化器中蒸除溶剂，将残余物收集在氯仿(5ml)中，过滤，并通过柱色谱法(30g硅胶，氯仿∶甲醇∶氨＝96∶3∶1)。在这种情况下，获得无色晶体状产物(490mg，75％).
TLC氯仿∶甲醇＝9∶1，Rf＝0.2和0.251H NMR(MeOH-d4)δ7.07(s，1H)，6.12-5.87(m，2H)，5.82-5.53(m，2H)，4.53(s，1H)，4.14(s，1H)，3.80(s，3H)，3.59(d，J＝20Hz，1H)，3.14-2.92(m，1H)，2.47(d，J＝17Hz，1H)，2.16(s，3H)，2.01-2.62(m，2H)；13C NMR(MeOH-d4)δ148.3和148.2(s)，146.5和146.1(s)，135.8(s)，129.9和129.3(s)，128.5和127.9(d)，125.9和123.9(d)，118.4和118.1(s)，116.9和116.0(d)，118.4和118.0(s)，116.8和116.0(d)，89.0和88.9(d)，62.4和62.3(d)，57.2(q)，50.6和50.4(s)，49.8(d)，38.5(t)，36.0和33.0(t)，31.8和31.0(t)，31.4和28.3(t)JOS 1707C17H20BrNO3*1CHCl3计算值C，44.52；H，4.36；N，2.88
实测值C，44.90；H，4.30；N，2.67实施例8311-氨基-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6-羟基-6H-苯并[a]环庚并[hi]苯并呋喃-6-醇 制备铜锌合金在氩气下，在超声浴中，使锌粉(600mg)和碘化铜(I)在水(4ml)和乙醇(4ml)中反应45分钟，因此获得深黑色的、细粉状悬浮液。脱溴化将11-氨基-1-溴-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6-羟基-6H-苯并[a]环庚并[hi]苯并呋喃-6-醇(80mg，0.22mmol)和氯化钙(300mg，2.7mmol)本体加入制备的悬浮液中，并将该混合物在沸点温度下搅拌12小时。加入浓的氨水溶液(1ml)，在旋转式气化器中除去溶剂，将残余物收集在氯仿(15ml)中，过滤，并将在旋转式气化器中蒸发浓缩滤液后获得的残余物通过柱色谱法(30g硅胶，氯仿∶甲醇∶氨＝96∶3∶1)纯化。在这种情况下，可以分离二种旋光异构体(10mg，0.04mmol异构体A26mg，0.09mmol异构体B；总量36mg，59％)并获得无色泡沫。流动快的非对映异构体1H NMR(CDCl3)δ6.73-6.62(m，2H)，6.05(s，2H)，4.62(s，1H)，4.14(s，1H)，3.82(s，3H)，3.57(s，1H)，3.22(d，J＝16Hz，1H)，2.83(dd，J＝16Hz，J＝6.5Hz，1H)，2.24-1.60(m，9H)；13C NMR(CDCl3)δ146.2(s)，144.3(s)，133.6(s)，128.4(s)，128.1(d)，127.2(d)，124.8(d)，111.9(d)，89.0(d)，62.6(d)，56.3(q)49.0(s)，48.3(d)，41.8(t)，32.5(t)，30.4(t)，30.4(t)流动慢的非对映异构体1H NMR(CDCl3)δ6.70-6.58(m，2H)，6.07-591(m，2H)，4.54(s，1H)，4.12(s，1H)，3.82(s，3H)，2.99(s，1H)，2.86(t，J＝15Hz，1H)，2.72(d，J＝16Hz，1H)，2.63(dd，J＝16Hz，J＝3Hz，1H)，2.30-1.60(m，9H)；13C NMR(CDCl3)δ146.4(s)，143.9(s)，133.7(s)，128.5(s)，128.1(d)，127.5(d)，123.3(d)，111.7(d)，88.9(d)，62.4(d)，56.3(q)，52.8(d)，48.3(s)，45.1(t)，35.8(t)，35.6(t)，30.4(t).实施例83的流程图 实施例84步骤1缩合和还原一般操作规则 1当量 2-甲基-4-甲氧基-5-羟基苯甲醛或2，4-二甲氧基-5-羟基苯甲醛1当量 酪胺0.8当量 氢硼化钠10ml乙醇(96％)/1g醛将原料悬浮在乙醇中，并在搅拌下加入酪胺，然后将反应混合物在回流下加热8.5小时。因为在DC-板上形成的席夫碱(MH-16’或34’)重新分解为原材料，所以借助于包括用氢硼化钠还原少量试样、对获得的产物常规处理和涂覆来确定反应的进展。
8.5小时之后，将反应混合物在在冰浴中冷却至0℃，并缓慢地滴加溶解在4毫升水/1克中的氢硼化钠，然后在冰浴中搅拌30分钟。之后，在剧烈搅拌下，将其倾倒入150毫升冰/水/1g醛中，过滤出产生的白色沉淀，并在真空干燥箱中干燥。从母液中沉淀出产物的第二馏份，将其收集并干燥。实施例84步骤1a5-(N-[2-[4-羟基苯基]乙基]氨基甲基)-2-甲氧基-4-甲基苯酚(MH-16)
27.8g(168mmol) 2-甲基-4-甲氧基-5-羟基苯甲醛(6)23.0g(168mmol) 酪胺5.20g(134mmol)＝0.8当量氢硼化钠产率43.4g(161mmol＝96％理论值)本色粉末C17H21NO3[287.36]DCRf＝0.21(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％浓缩的NH4OH)熔点122-124℃％C ％H ％N计算值71.06 7.37 4.87实测值71.07 7.41 4.861H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ6.90(m，2H)，6.67(s，1H)，6.62(m，2H)，6.55(s，1H)；3.72(s，3H)；3.51(s，2H)；2.73(t，J＝6.5Hz，2H)；2.60(t，J＝6.5Hz，2H)；2.10(s，3H)；13C-NMR(50MHz，DMSO-d6)δ155.4(s)，145.8(s)，143.9(s)，130.9(s)，130.4(s)，129.3(d)，126.0(s)，116.2(d)，115.0(d)，114.3(d)，55.7(q)，51.1(t)，50.3(t)，35.0(t)，17.9(q)实施例84步骤1b5-(N-[2-[4-羟基苯基]乙基]氨基乙基)-2，4-二甲氧基苯酚(MH-34) 18.85g(103.47mmol)5-羟基-2，4-二甲氧基-苯甲醛(8)14.21g(103.47mmol)酪胺3.13g(82.74mmol)＝0.8当量 NaBH4200ml 乙醇96％产率28.1g＝92.63mmol＝89.5％理论值
C17H21NO4[303.36]DCRf＝0.14 (CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％浓缩的NH4OH)熔点170-173℃C17H21NO4[303.36](掺杂有约是C15H32的脂族物质，Schliffett)％C％H ％N计算值67.316.98 4.62实测值68.107.04 4.661H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ6.95(m，2H)，6.70(s，1H)，6.64(m，2H)，6.57(s，1H)，3.75(s，3H)，3.66(s，3H)，3.52(s，2H)，2.59(bs，4H)；13C-NMR(50MHz，DMSO-d6)δ155.3(s)，149.9(s)，146.3(s)，139.7(s)，130.4(s)，129.3(d)，120.4(s)，116.6(d)，115.0(d)，98.4(d)，56.0(q+q)，50.6(t)，47.1(t)，35.0(t)实施例84步骤2甲酰化一般操作规则 1当量 胺2当量 甲酸酯(甲酸乙酯或甲酸甲酯)10ml 1，4-二噁烷，蒸馏过的/1g胺0.2ml 二甲基甲酰胺/1g胺催化量的甲酸将所有的试剂一起在回流下加热(甲酸可以几次加入)，在反应结束之后，将反应混合物在真空中蒸发浓缩至干燥。将固体残余物收集在10毫升甲醇/1克胺中，并在搅拌下逐份加入50毫升冰/水/1克胺，将该中间产物的悬浮液在水解下转化为絮状的最终产物，并将其抽吸和干燥。实施例84/步骤2aN-((5-羟基-4-甲氧基-2-苯基甲基)-N-(2-[4-羟基苯基]乙基)]甲酰胺(MH-18) 55.0g(191mmol)5-(N-[2-[4-羟基苯基]乙基]氨基甲基)-2-甲氧基-4-甲基苯酚(XVII)23.5ml(383mmol＝2当量) 甲酸甲酯11.0ml DMF1.50ml 甲酸400ml 1，4-二噁烷在7小时之后进行处理。
产率49.8g(158mmol＝82.6％理论值)本色粉末C18H21NO4[315.37]DCRf＝0.35(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％浓缩NH4OH)熔点170-171℃％C％H％N计算值68.55 6.71 4.44实测值68.77 6.86 4.141H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，8.74(d，J＝15.3Hz，1H)，8.19(s，0.5H)，7.88(s，0.5H)，7.00-6.87(m，2H)，6.74(s，1H)，6.72-6.56(m，2H)，6.59(s，1H)，4.31(s，1H)，4.23(s，1H)，3.73(s，3H)，3.21(dd，J＝15.3，7.6Hz，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.12(s，3H)；13C-NMR(50 MHz，DMSO-d6)δ162.7和162.3(d)，155.7(s)，146.7和146.5(s)，144.4和144.2(s)，129.7和129.4(d)，128.9和128.4(s)，126.5(s)，126.4和126.3(s)，116.3和1 15.9(d)，115.1(d)，114.6和114.4(d)，55.6(q)，48.0和47.4(t)，43.3和41.6(t)，33.2和31.9(t)，18.1和18.0(q).实施例84/步骤2bN-(2-(4-羟基苯基)乙基)-N-((5-羟基-2，4-二甲氧基苯基)甲基)-甲酰胺(MH-35) 27g(89mmol) 5-(N-[2-[4-羟基苯基]乙基]氨基甲基)-2，4-二甲氧基苯酚(XXV)14.4ml(178mmol) 甲酸乙酯200ml 1，4-二噁烷5.5ml 二甲基甲酰胺2ml 甲酸在24小时之后进行处理，并将甲酸分成3份在间隔几个小时下加入。
产率26.13g(78.85mmol＝88.6％理论值)本色粉末C18H21NO5[331.37]DCRf＝0.53(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％浓缩NH4OH)熔点 130-132℃％C％H％N计算值 65.246.39 4.23实测值 64.976.40 4.181H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ9.18(bs，1H)，8.48(d，J＝7.4Hz，1H)，8.16(s，0.5H)，7.86(s，0.5H)，6.98-6.87(m，2H)，6.71-6.58(m，4H)，4.31(s，1H)，4.19(s，1H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)，3.21(dd，J＝16.4，7.7Hz，2H)，2.69-2.55(m，2H)；13C-NMR(50 MHz，DMSO-d6)δ162.7和162.5(d)，155.7和155.6(s)，150.6和150.3(s)，146.7和147.3(s)，140.1和139.9(s)，129.6和129.3(d)，129.0和128.4(s)，116.8和116.4(d)，116.2和115.9(s)，115.1(d)，98.5和98.4(d)，56.3和56.2(q)，55.9(q)，47.9和45.2(t)，43.0和38.3(t)，33.4和31.9(t)实施例84/步骤3酚类氧化偶合1-甲基雪花胺(XV)[(±)-(4aα，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-1-甲基-6-氧-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11-甲醛，1-甲基-N-甲酰基narwedine(MH-19) 11.4g(69.8mmol) N-((5-羟基-4-甲氧基-2-苯基甲基)-N-(2-[4-羟基苯基乙基]甲酰胺(XVIII)47.0g(338mmol) 碳酸钾47.0g(142mmol) 六氰高铁(III)酸钾1.601 甲苯470ml 水40.0g Hyflo将碳酸钾、六氰高铁(III)酸钾、水和甲苯在4升四颈烧瓶中加热至80℃，然后在剧烈机械搅拌下将原料撒入。将温度在80℃下保持1小时，然后加入Hyflo，并再搅拌10分钟。将反应混合物抽吸，将固体残余物用水反复洗涤1次，用热甲苯反复洗涤3次。将甲苯相从含水相中分离出，并用甲苯萃取。合并有机相，抽出溶剂，将产物在真空干燥箱中干燥。
产率6.17g(19.7mmol＝55.0％理论值)浅黄色粉末C18H19NO4[313.39]DCRf＝0.48和0.42(2个旋转异构体)(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％浓NH4OH)熔点 ＞215℃下分解％C％H％N计算值 69.006.11 4.47实测值 68.786.33 4.401H-NMR(由二种旋转异构体组成的混合物，200MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，0.2H)，8.10(s，0.8H)，7.25(dd，J＝10.4，1.9Hz，0.8H)，7.15(dd，J＝10.4，1.9Hz，0.2H)，6.73(s，0.2H)，6.69(s，0.8H)，5.95(d，J＝10.3Hz，0.8H)，5.93(d，J＝10.3Hz，0.2H)，5.14(d，J＝15.4Hz，0.8H)，4.83(d，J＝15.4Hz，0.2H)，4.67(bs，1H)，4.51(d，J＝15.4Hz，0.2H)，4.07(d，J＝15.4Hz，0.8H)，3.97(bs，1H)，3.78-3.60(m，4H)，3.07(dd，J＝17.4，3.4Hz，1H)，2.78(dd，J＝17.4，1.9Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.30(s，0.8H)，2.22(s，0.2H)，1.86(dt，J＝13.5，3.7Hz，1H)；13C-NMR(由二种旋转异构体组成的混合物，50MHz，DMSO-d6)δ194.9(s)，162.8和162.1(d)，145.2和144.8(d)，145.5和145.3(s)，142.9和142.8(s)，130.6和130.3(s)，128.2(s)，127.5和127.0(s)，126.4和126.2(d)，114.5和114.2(d)，87.0和86.8(d)，55.6(q)，49.2和49.0(s)，47.4和45.6(t)，41.8和40.1(t)，37.7(t)，37.5(t)，37.4(t)，34.1(t)，19.2和18.9(q)实施例85[(±)-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-1-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，1-甲基-N-脱甲基雪花胺(MH-20) 500mg(1.60mmol) 1-甲基-N-甲酰基narwedine(XIX)6.00ml(6.06mmol＝3.78当量) L-selectride1M(于THF中)12.0ml无水THF将细粉碎的原料于无水THF中的悬浮液冷却至0℃，然后滴加L-selectride，其中观察到温度升高5℃。在0℃下，将其搅拌1小时，形成透明溶液。在70分钟之后，加入5滴水和1毫升浓的氨水，搅拌10分钟，然后在真空中将反应混合物蒸发浓缩至一半。随后再次加入10毫升氨，并将该溶液用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用稀释的氨溶液反复洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤，并抽出溶剂。将产生的亮红色油在硅胶柱上纯化。
产率440mg(1.53mmol＝96.0％理论值)无色油C17H21NO3[287.36]DCRf＝0.39(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％NH4OH)C17H21NO3×0.8H2O[301.76]％C％H％N计算值 67.667.55 4.64实测值 67.607.40 4.65
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.51(s，1H)，6.06(d，J＝10.2Hz，1H)，5.97(dd，J＝10.2，4.5Hz，1H)，4.57(bs，1H)，4.27(d，J＝16.0Hz，1H)，4.11(t，J＝4.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.77(d，J＝16.0Hz，1H)，3.40-3.10(m，2H)，2.65(dd，J＝15.6，3.2Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.99(ddd，J＝15.6，4.9，2.3Hz，1H)，1.89-1.63(m，2H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ144.4(s)，142.9(s)，133.4(s)，130.5(s)，127.8(s)，127.5(d)，127.1(d)，113.5(d)，88.1(d)，61.4(d)，55.8(q)，49.0(s)，48.9(t)，46.9(t)，39.7(t)，29.8(t)，19.4(q)实施例86[(±)-(4aα，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-1，4’-二甲基-螺[-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂]-6，2’-[1，3]-二氧戊环]-11-甲醛，1-甲基-N-甲酰基-narwedine酮缩醇(MH-21) 6.17g(19.7mmol)1-甲基-N-甲酰基narwedine(XIX)40.0ml 甲苯375mg(1.97mmol)对-甲苯磺酸11.1ml(149mmol)丙二醇在具有水分离器的烧瓶中，将原料加入甲苯中，并将1/3对甲苯磺酸加入2/3丙二醇中。将反应混合物在回流下加热，并在2小时之后，将剩余的对甲苯磺酸于丙二醇的溶液在5小时内逐份加入，然后在回流下再沸腾6小时。在反应结束之后(需要HPLC检验，因为DC的表现性差)，分离甲苯相，并用甲苯萃取尽丙二醇相。将收集的甲苯相用乙酸(8％于水中)萃取2次，用饱和碳酸氢钠溶液萃取2次，并用水萃取2次，然后抽出溶剂。
产率5.34g(14.38mmol＝73％理论值)本色泡沫C21H25NO5[371.44]DCRf＝0.71(CHCl3∶MeOH＝9∶1)C21H25NO5×0.85H2O[386.74]％C％H％N计算值 65.226.96 3.62实测值 65.397.19 3.521H-NMR(由非对映异构体和旋转异构体组成的混合物，200MHz，CDCl3)δ8.14-8.01(m，1H)，7.30-7.09(m，2H)，6.51(s，1H)，6.22-5.97(m，1H)，5.85-5.61(m，1H)，5.38和4.77(d，J＝15.7Hz，1H)，4.49(bs，1H)，4.37-4.01(m，2H)，3.93-3.74(m，5H)，3.71-3.10(m，1H)，2.79-2.58(m，1H)，2.41(s，2H)，2.32(d，J＝10.2Hz，3H)，2.25-1.74(m，3H)；13C-NMR(由非对映异构体和旋转异构体组成的混合物，50MHz，CDCl3)δ162.5(d)，161.7(d)，143.7(s)，143.6(s)，143.3(d)，142.7(d)，129.9(s)，129.6(s)，127.8(d)，127.6(d)，126.0(s)，125.7(s)，114.6(d)，114.4(d)，87.5(d)，87.4(d)，68.2(d)，68.0(t)，56.1(q)，56.0(q)，49.2(s)，49.0(s)，48.7(t)，46.7(t)，43.2(t)，41.2(t)，38.7(t)，37.2(t)，37.1(t)，34.8(t)，19.7(q)，19.4(q)，18.9(q)实施例87[(±)-(4aα，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-1，11-二甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-酮，1-甲基narwedine(MH-22) 5.34g(14.4mmol) 1-甲基-N-甲酰narwedine酮缩醇(XX)25.2ml(25.2mmol)＝1.75当量 氢化铝锂(1M于THF中)20ml 无水THF将1-甲基-N-甲酰narwedine(V)溶解在无水THF中，并在搅拌下，逐份加入氢化铝锂。在15分钟之后，在反应混合物中加入10毫升甲苯，然后用1.5毫升水水解，并在加入1.5毫升氢氧化钠溶液(15％于水中)之后，搅拌15分钟。在加入1.5g Hyflo之后，在回流下加热1小时，过滤，将滤饼与甲苯∶THF＝1∶1一起煮沸3次，每次用量10毫升，并且每次均进行抽吸。将有机相蒸发至干燥，收集到25毫升4N盐酸中，并在60℃下搅拌25分钟，然后用乙酸乙酯萃取尽。将合并的有机相用稀释的盐酸反复洗涤。收集的酸性含水相通过蒸馏除去剩余的乙酸乙酯，然后，用浓的氨水调节至碱性，并用氯仿萃取尽。将合并的氯仿相用饱和食盐溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并抽出溶剂。通过从二异丙基醚∶乙酸乙酯＝9∶1中再结晶出来进行纯化。
产率4.01g(13.36mmol＝93％理论值)浅黄色、非常细的针状物C18H21NO3[299.37]DCRf＝0.43(CHCl3∶MeOH＝95∶5)熔点121-122℃％C％H％N
计算值 72.227.07 4.68实测值 71.957.08 4.571H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.01(dd，J＝10.4，1.6Hz，1H)，6.56(s，1H)，5.99(d，J＝10.4Hz，1H)，4.68-4.62(m，1H)，3.97(d，J＝15.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.79(d，J＝15.7Hz，1H)，3.22-2.95(m，3H)，2.71(dd，J＝17.8，3.7Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.23(s，3H)，2.20-2.01(m，1H)，1.87(dt，J＝13.8，3.4Hz，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ194.4(s)，145.2(s)，142.9(s)，131.0(s)，128.9(s)，126.8(d+d+s)，114.3(d)，87.7(d)，55.9(q)，55.8(t)，54.1(t)，48.9(s)，43.5(q)，37.1(t)，33.4(t)，19.4(q)实施例88[(±)-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-1，11-二甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，1-甲基雪花胺(MH-30) 170mg(0.57mmol) 1-甲基-narwedine(XXI)0.70ml(0.68mmol)＝1.2当量L-Selectride(R)(1M于THF中)5ml 无水THF在氮气气氛下，将原料加入THF中，并冷却至-25℃，然后缓慢地滴加L-Selectride。将其在-15℃下搅拌30分钟，其中起初的悬浮液变成透明的溶液。随后将反应混合物在1小时内升至室温，用5滴水水解，搅拌30分钟，加入0.5毫升浓的含水NH4OH，再搅拌10分钟，再加入2毫升浓的NH4OH，最后用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和的食盐溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并抽出溶剂，其中获得350mg粗产物。将该粗产物经硅胶柱(CHCl3∶MeOH＝9∶1)纯化，其中获得黄色油状物，通过加入乙醚使其固化。
产率120mg(0.398mmol＝70％理论值)无色粉末C18H23NO3[301.39]DCRf＝0.43(CHCl3∶MeOH＝95∶5)，没有从原料中分离出1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.54(s，1H)，6.10(dd，J＝10.2，1.2Hz，1H)，5.98(dd，J＝10.2，4.7Hz，1H)，4.56(bs，1H)，4.12(bs，1H)，3.99(d，J＝15.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.81(d，J＝15.6Hz，1H)，3.20(ddd，J＝14.2，12.1，2.1Hz，1H)，2.96(dt，J＝14.2，3.4Hz，1H)，2.65(ddd，J＝15.7，3.2，1.5Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.24(s，3H)，1.99(ddd，J＝15.5，5.0，2.5Hz，2H)，1.60(ddd，J＝13.7，4.0，2.4Hz，1H)；13C-NMR(50 MHz，CDCl3)δ144.0(s)，143.0(s)，133.4(s)，128.9(s)，127.4(d+d)，127.0(s)，126.6(s)，113.6(d)，88.3(d)，61.9(d)，55.7(q)，55.4(t)，53.8(t)，48.2(s)，42.7(q)，33.8(t)，29.8(t)，19.4(q)氢溴化物的制备将反应混合物用乙醇(约是反应体积的一半)水解，搅拌30分钟，然后用浓的HBr调节至pH≤1，并搅拌过夜。将产生的沉淀物抽出，用乙醇洗涤，并干燥。
熔点246-250℃(氢溴化物)C18H24NO3Br×0.5H2O[391.30]％C ％H ％N计算值 55.25 6.44 3.58实测值 55.21 6.39 3.56实施例89[(±)-(4aα，6α，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-1，11-二甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，1-甲基表雪花胺(MH-31) 2.00g(6.68mmol) 1-甲基narwedine(XXI)150ml 甲醇2.50g(6.68mmol) 三氯化铈七水合物0.50g(13.4mmol)＝2当量 NaBH4在加热下，将原料溶解在甲醇中，然后冷却至0℃，加入CeCl3×7H2O，并在0℃下搅拌约30至60分钟。然后，逐份加入NaBH4，并在0至5℃下再搅拌2小时，其中形成沉淀物。将该反应混合物用5毫升2N盐酸水解，在真空中将甲醇蒸馏出，将残余物收集到150毫升2N HCl中，用浓缩的NH4OH调节至碱性(紫色沉淀物)，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用饱和食盐溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并抽出溶剂。获得比例是约5∶1的1-甲基表雪花胺和1-甲基雪花胺的异构体混合物作为粗产物，其可以通过色谱法(硅胶，CHCl3∶MeOH＝9∶1+0.5％NH4OH)分离。
产率1.34g(4.45mmol＝66.6％理论值)无色油状物C18H23NO3[301.39]DCRf＝0.20(CHCl3∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.51(s，1H)，6.10(d，J＝10.2Hz，1H)，5.79(d，J＝10.2Hz，1H)，4.69-4.56(m，1H)，4.55(bs，1H)，3.96(d，J＝15.3Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.79(d，J＝15.3Hz，1H)，3.21(td，J＝13.1，1.7Hz，1H)，2.97(dt，J＝14.1，3.3Hz，1H)，2.75(dddd，J＝14.1，5.3，4.0，1.2Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.23(s，3H)，2.10(dd，J＝13.1，3.2Hz，1H)，2.03(bs，1H)，1.69(ddd，J＝13.6，10.7，2.6Hz，2H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ145.0(s)，142.9(s)，133.5(s)，131.7(d)，128.5(s)，126.7(d)，126.6(s)，113.5(d)，88.3(d)，63.1(d)，55.8(q)，55.2(t)，54.1(t)，48.3(s)，42.6(q)，34.6(t)，32.4(t)，19.5(q)氢溴化物的制备将获得的1-甲基表雪花胺收集到乙醇中，并用浓的HBr调节至pH≤1。在冷却下使氢溴化物结晶，并将获得的沉淀物抽吸，用冷却的乙醇洗涤并干燥。
熔点254-255℃(氢溴化物)C18H24NO3Br×0.5H2O[391.30]％C％H％N计算值 56.256.44 3.58实测值 56.286.21 3.57实施例90[(±)-(4aα，6α，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-1-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，1-甲基-N-脱甲基表雪花胺 方法A(1-甲基-N-脱甲基雪花胺(XXII)的表异构化)步骤1(乙酰化)[(±)-(4aα，6α，8aR*)]-6-O-乙酰基氧基-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-1-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂(MH-67) 100mg(0.35mmol)1-甲基-N-脱甲基雪花胺(XXII)0.50ml(1.74mmol)＝5当量N，N-二甲基甲酰胺-双(2，2-二甲基丙基)-缩醛0.10ml(1.74mmol)＝5当量 冰醋酸12ml 甲苯在氮气气氛下，将原料在10毫升甲苯中加热至80℃，并在1小时内，滴加于2毫升甲苯中的由N，N-二甲基甲酰胺-双-(2，2-二甲基丙基)缩醛和冰醋酸组成的混合物。在80℃下22小时之后，将冷却的甲苯相用水萃取1次，然后用2N盐酸萃取，将酸性的含水相用浓缩氨溶液调节至碱性，用乙酸乙酯萃取，将有机相用饱和食盐溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并抽出溶剂。通过柱色谱法纯化残余物。
(CHCl3∶MeOH＝95∶5).
产率45mg(0.14mmol＝39％理论值)无色油状物C19H23NO4[329.40]DCRf＝0.20(CHCl3∶MeOH＝95∶5)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，6.14(d，J＝10.2Hz，1H)，5.72(d，J＝10.2Hz，1H)，5.67-5.58(m，1H)，4.57(bs，1H)，4.24(d，J＝16.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.75(d，J＝16.0Hz，1H)，3.40-3.09(m，2H)，2.90-2.70(m，1H)，2.23(s，3H)，2.07(s，3H)，2.01-1.73(m，3H)；13C-NMR(50 MHz，CDCl3)δ170.2(s)，145.3(s)，142.8(s)，133.0(s)，130.5(s)，128.4(d)，127.2(d)，127.0(s)，113.5(d)，87.3(d)，66.4(d)，55.8(q)，48.8(s+t)，47.1(t)，40.4(t)，28.2(t)，21.1(q)，19.4(q)步骤2酯的水解(MH-78) 17mg(0.05mmol)6-O-乙酰基-1-甲基-N-脱甲基表雪花胺(XXIIa)0.5ml 甲醇0.1ml 2N KOH17mg(0.12mmol)＝2.4当量 碳酸钾将反应剂一起在室温下搅拌。在反应结束之后，加入1毫升水，抽出甲醇，用4毫升2N盐酸使其酸化，用乙酸乙酯洗涤含水相，然后，用浓缩的氨水溶液调节至碱性，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和食盐溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并抽出溶剂。
C17H21NO3[287.36]
DCRf＝0.07(CHCl3∶MeOH＝9∶1)方法B(1-甲基表雪花胺的脱甲基化)(MH-94) 0.80g(2.65mmol) 1-甲基表雪花胺(XXIII)1.50g(6.63mmol)＝2.5当量 偶氮二羧酸-双-(2-甲基-2-丙基酯)80ml 四氢呋喃将试剂一起在室温下搅拌24小时，然后抽出溶剂。将残余物收集到于二氯甲烷中的三氟乙酸中，搅拌30分钟，在冰浴中用浓缩的氨水溶液调节至碱性，并用二氯甲烷萃取。将有机相用饱和的食盐溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并抽出溶剂。粗产物经柱色谱法(CHCl3∶MeOH＝9∶1)纯化。
产率400mg(1.39mmol＝53％理论值)无色油状物C17H21NO3[287.36]DCRf＝0.10(CHCl3∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，6.08(d，J＝10.3Hz，1H)，5.80(d，J＝10.3Hz，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.57(bs，1H)，4.26(d，J＝15.7Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.75(d，J＝15.7Hz，1H)，3.35-3.20(m，1H)，2.85-2.70(m，1H)，2.50-2.29(m，2H)，2.23(s，3H)，2.00-1.64(m，2H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ145.4(s)，142.9(s)，133.5(s)，131.6(d)，130.7(s)，127.2(d)，126.8(s)，113.3(d)，88.2(d)，63.1(d)，55.9(q)，48.9(t)，48.8(s)，47.2(t)，32.2(t)，28.2(t)，19.5(q)季化1-甲基-和1-甲基表-雪花胺衍生物的一般操作规则(实施例90-99) 将原料溶解*在非常少的DMF中，加入烷基卤，并将反应混合物加热(一般不超过烷基卤的沸点温度，但是最大是70℃)。借助于DC确定反应结束，然后，在搅拌下将反应混合物缓慢地滴加到乙醚中(在多数情况下易于出现油状物)，抽吸沉淀物，并用乙醚洗涤。为了纯化和为了除去残余的DMF，将沉淀物溶解在乙醇中，并再次在乙酸乙酯中沉淀出，然后在真空干燥箱中在50℃下干燥。
DCCHCL3∶MeOH＝9∶1，Rf通常略微超过初始值实施例90[(±)-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-1，11-二甲基-11-(2-甲基-2-丙烯基 )-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂鎓，氯化物(MH-33)
280mg(0.94mmol) 1-甲基雪花胺(XV)0.30ml(3.08mmol)＝3当量 1-氯-2-甲基丙-2-烯5.00ml 二甲基甲酰胺在70℃下进行该反应，并在2小时之后，通过将反应混合物滴加到25毫升二乙醚中进行处理。
产率270mg(0.69mmol＝73％理论值) 无色粉末C22H30CINO3[391.94]DCRf＝0.10(CHCl3∶MeOH＝9∶1)熔点239-241℃C22H30CINO3×1.4H2O[417.14]*在R＝CH2Cl时，二氯甲烷(p.A.99.5％)被用作溶剂或试剂。
％C％H％N计算值 63.347.92 3.36实测值 63.227.85 3.5913C-NMR(50 MHz，DMSO-d6)δ144.6(s)，134.2(s)，133.5(s)，131.1(s)，130.9(d)，127.5(t)，124.9(d)，115.9(s)，114.4(d)，86.3(d)，73.0(t)，60.8(t)，59.4(d)，55.5(q)，46.3(s)，43.0(q)，31.1(t)，23.8(q)，18.9(q)实施例91[(±)-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-1，11-二甲基-11-(2-丙炔基)-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂鎓，溴化物(MH-38) 349mg(1.16mmol) 1-甲基雪花胺(XV)0.13ml(1.16mmol) 3-溴-1-丙炔(炔丙基溴)4.00ml二甲基甲酰胺在60℃下进行该反应，并在19小时之后，通过将反应混合物滴加到80毫升二乙醚中进行处理。
产率300mg(0.71mmol＝62％理论值)本色粉末C21H26BrNO3[420.35]DCRf＝0.09(CHCl3∶MeOH＝9∶1)熔点216-218℃C21H26BrNO3×0.35H2O×0.25C3H7NO[444.93]％C％H％N计算值 58.726.44 3.90实测值 58.706.37 3.9413C-NMR(50 MHz，DMSO-d6)δ144.8(s)，144.7(s)，133.4(s)，131.0(s)，125.2(d)，115.3(s)，114.5(d)，86.2(d)，83.7(d)，72.6(t)，60.6(t)，59.7(d)，55.6(q)，46.2(s)，43.0(q)，31.0(t)，18.8(q)实施例92[(±)-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-1，11-二甲基-11-苯基甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂鎓，溴化物(MH-39) 242mg(0.80mmol)1-甲基雪花胺(XV)0.25ml(1.01mmol)＝1.4当量 苄基溴4.00ml 二甲基甲酰胺在60℃下进行该反应，并在10分钟之后处理。
产率262mg(0.55mmol＝69％理论值)本色粉末C25H30BrNO3[472.42]DCRf＝0.08(CHCl3∶MeOH＝9∶1)熔点246-248℃％C ％H ％N计算值 63.56 6.40 2.96实测值 63.35 6.34 2.9313C-NMR(50 MHz，DMSO-d6)δ144.7(s)，133.4(d)，130.7(s)，130.4(d)，129.0(d)，128.1(s)，114.5(d)，86.3(d)，59.7(t)，59.5(d)，55.6(q)，46.2(s)，18.6(q)实施例93[(±)-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-1，11，11-三甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂鎓，碘化物(MH-83) 140mg(0.46mmol) 1-甲基雪花胺(XV)198mg(1.39mmol)＝3当量 甲基碘4.00ml 二甲基甲酰胺在40℃下进行该反应，并在1.5小时之后通过将反应混合物滴加到30毫升二乙醚中来进行处理。
产率146mg(0.54mmol＝71％理论值)浅棕色粉末C19H26INO3[443.32]DCRf＝0.05(CHCl3∶MeOH＝9∶1)熔点278-280℃C19H26INO3×0.3H2O[448.72]％C％H％N计算值 50.865.97 3.12实测值 50.575.85 3.4313C-NMR(50 MHz，DMSO-d6)δ144.6(s)，144.1(s)，132.8(s)，131.6(s)，114.2(d)，86.3(d)，62.6(t)，59.5(d)，55.4(q)，45.9(s)，31.0(t)，18.4(q)实施例94[(±)-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-1，11-二甲基-11-(2-甲基-2-丙烯基)-6H-苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂鎓，氯化物(MH-66) 150mg(0.50mmol) 1-甲基表雪花胺(XXIII)45.0mg(1.50mmol)＝3当量 1-氯-2-甲基丙-2-烯4.00ml二甲基甲酰胺在70℃下进行该反应，并在100分钟之后通过将反应混合物滴加到50毫升二乙醚中来进行处理。
产率160mg(0.41mmol＝82％理论值)无色粉末C22H30CINO3[391.94]DCRf＝0.09(CHCl3∶MeOH＝9∶1)熔点162-164℃C22H30CINO3×0.7H2O×0.15 C3H7NO[415.51]％C％H ％N计算值 64.907.87 3.88实测值 64.777.68 3.9513C-NMR(50 MHz，DMSO-d6)δ144.7(s)，134.2(s)，134.1(s)，131.1(d)，127.5(t)，114.4(d)，87.3(d)，73.0(t)，60.7(d)，59.4(t)，55.6(q)，46.3(s)，23.8(q)，18.9(q)实施例95[(±)-(4aα，6α，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-1，11-二甲基-11-(2-丙炔基)-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂鎓，溴化物(MH-71) 150mg(0.50mmol)1-甲基表雪花胺(XXIII)180mg(1.50mmol)＝3当量 3-溴-1-丙炔(炔丙基溴)4.00ml 二甲基甲酰胺在70℃下进行该反应，并在2.5小时之后通过将反应混合物滴加到30毫升二乙醚中来进行处理。
产率167mg(0.40mmol＝82％理论值)浅棕色粉末C21H26BrNO3[420.35]DCRf＝0.09(CHCl3∶MeOH＝9∶1)熔点158-162℃13C-NMR(50 MHz，DMSO-d6)δ144.8(s)，133.9(s)，131.2(s)，114.5(d)，87.2(d)，83.7(d)，72.6(d)，55.6(q)，46.3(s)，31.9(t)，18.8(q)实施例96[(±)-(4aα，6α，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-1，11-二甲基-11-(2-丙烯基)-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂鎓，溴化物(MH-72)
150mg(0.50mmol)1-甲基表雪花胺(XXIII)0.13ml(1.50mmol)＝3当量3-溴-1-丙烯(烯丙基溴)4.00ml 二甲基甲酰胺在60℃下进行该反应，并在2小时之后进行处理。
产率150mg(0.36mmol＝64％理论值)浅棕色粉末C21H28BrNO3[422.36]DCRf＝0.11(CHCl3∶MeOH＝9∶1)熔点140-145℃C21H28BrNO3×1H2O×0.25 C3H7NO[458.64]％C ％H ％N计算值 56.96 6.98 3.82实测值 56.69 6.65 4.0513C-NMR(50 MHz，DMSO-d6)δ144.7(s)，134.5(d)，134.0(s)，131.1(s)，128.3(s)，126.1(d)，115.3(d)，114.4(d)，87.2(d)，60.7(d)，59.8(t)，55.6(q)，46.3(s)，31.5(t)，18.8(q)实施例97[(±)-(4aα，6α，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-1，11-二甲基-11-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂鎓，溴化物(MH-75) 150mg(0.50mmol) 1-甲基表雪花胺(XXIII)357mg(1.50mmol)＝1.4当量4-三氟甲基-苄基溴4.00ml 二甲基甲酰胺在70℃下进行该反应并在1小时进行处理。
产率142mg(0.26mmol＝53％理论值)浅黄色粉末C26H29BrF3NO3[540.42]DCRf＝0.10(CHCl3∶MeOH＝9∶1)熔点178-182℃13C-NMR(50MHz，DMSO-d6)δ144.8(s)，134.4(d+d)，134.2(d)，132.6(s)，131.2(s)，130.9(s)，130.3(s)，126.6(d)，125.8(s)，121.2(d)，114.5(d)，87.3(d)，60.8(d)，55.6(q)，46.3(s)，34.3(t)，18.7(q)实施例98[(±)-(4aα，6α，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-1，11-二甲基-11-(苯基甲基)-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂鎓，溴化物(MH-76) 153mg(0.51mmol) 1-甲基表雪花胺(XXIII)92mg(0.51mmol) 苄基溴4.00ml 二甲基甲酰胺在70℃下进行该反应，并在3小时之后进行处理。
产率150mg(0.32mmol＝63％理论值)浅棕色粉末C25H30BrNO3[472.42]DCRf＝0.11(CHCl3∶MeOH＝9∶1)熔点169-175℃13C-NMR(50 MHz，DMSO-d6)δ144.6(s)，134.1(s)，133.4(d)，131.0(s)，130.4(d)，128.9(d)，128.1(s)，114.4(d)，87.2(d)，61.8(d)，59.4(t)，55.6(q)，46.3(s)，31.5(t)，18.6(q)实施例99[(±)-(4aα，6α，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-1，11，11-三甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂鎓，碘化物(MH-81)
210mg(0.70mmol) 1-甲基表雪花胺(XXIII)290mg(2.10mmol)＝3当量 甲基碘4.00ml 二甲基甲酰胺在70℃下进行该反应，并在2小时之后通过将反应混合物滴加到30毫升二乙醚中来进行处理。
产率240mg(0.54mmol＝77％理论值)浅棕色粉末C19H26INO3[443.32]DCRf＝0.05(CHCl3∶MeOH＝9∶1)熔点＞280℃下分解％C％H％N计算值51.485.91 3.16实测值51.255.75 3.3213C-NMR(50MHz，DMSO-d6)δ144.7(s)，133.6(s)，131.1(s)，114.4(d)，87.1(d)，62.2(t)，60.7(q)，55.5(q)，48.4(d)，46.2(s)，31.5(t)，18.9(q)制备雪花胺-N-氧化物的一般操作规则(实施例100-101)1当量雪花胺衍生物1-1.5当量3-氯过苯甲酸100ml氯仿/1g雪花胺衍生物0.7mlH2O2(35％)/1g雪花胺衍生物将3-氯过苯甲酸溶解在1/3氯仿中，加入过氧化氢，并搅拌2分钟。然后，将该溶液加入雪花胺衍生物于2/3氯仿的溶液中，搅拌15分钟，蒸发浓缩，并借助于柱色谱法(梯度CHCl3∶MeOH＝9∶1→MeOH)纯化。实施例101[4aS-(4αa，6α，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，11-氧化物，表雪花胺-N-氧化物(Pi-23) 49.7mg(0.17mmol) 表雪花胺(26)29.9mg(0.17mmo l)3-氯过苯甲酸0.03ml 过氧化氢(35％)5ml 氯仿产率37mg(71％理论值)C17H21NO4[303.36]DCRf＝0.05(CHCl3∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.67(s，2H)，5.96(bs，2H)，4.78(d，J＝15.0Hz，1H)，4.67-4.50(m，2H)，4.26(d，J＝15.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.67-3.41(m，2H)，3.41(s，2H)，2.96(s，3H)，2.77(dt，J＝13.1，3.7Hz，1H)，2.05(bs，1H)，1.74(t，J＝11.3Hz，1H)由于在氯仿中快速形成溶剂合物和结晶，所以不能记录下13C-谱，但是可以通过x-射线晶体学确定结构。制备N-取代的1-甲基雪花胺衍生物的一般操作规则(实施例102-106) 200mg(0.70mmol) 1-甲基-N-脱甲基雪花胺(或-表雪花胺)192mg(1.39mmol)＝2当量碳酸钾117mg(0.78mmol)＝1.1当量 碘化钠(0.84mmol)＝1.2当量 取代的烷基卤10ml 丙酮，在4分子筛上干燥将碘化钠、碳酸钾和原料在研磨盘中彻底粉化，将该混合物与一些玻璃珠一起加入烧瓶中，并悬浮在无水丙酮中。将取代的烷基卤按剂量加入，并将该反应混合物在回流下加热。在反应结束之后，将反应混合物在真空下蒸发至干燥，并将残余物收集到2N HCl中，将含水相用乙酸乙酯洗涤，然后用浓的氨水调节至碱性，并且再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和食盐溶液洗涤。经硫酸钠干燥，过滤，并抽出溶剂。粗产物通过硅胶柱(流动相CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％NH4OH)纯化。实施例102[(±)-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-1-甲基-11-(2-丙烯基)-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，1-甲基-N-烯丙基雪花胺(MH-25) 200mg(0.70mmol) 1-甲基-N-脱甲基雪花胺(XXII)0.07ml(0.84mmol)＝1.2当量 1-溴-2-丙烯(烯丙基溴)在10小时之后，反应结束。
产率50mg(0.15mmol＝22％理论值)黄色油C20H25NO3[327.43]DCRf＝0.17(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％NH4OH)C20H25NO3×0.8H2O[341.83]％C％H％N计算值 70.277.84 4.10实测值 70.1 8 7.60 4.051H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.52(s，1H)，6.12(d，J＝10.3Hz，1H)，6.03-5.78(m，2H)，5.18(bs，1H)，5.11(d，J＝4.5Hz，1H)，4.57(bs，1H)，4.12(bs，1H)，4.09(d，J＝15.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.78(d，J＝15.0Hz，1H)，3.32-3.02(m，4H)，2.72-2.58(m，1H)，2.21(s，3H)，2.07-1.89(m，2H)，1.57(ddd，J＝13.7，3.4，2.7Hz，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ144.0(s)，143.0(s)，136.0(d)，133.6(s)，129.1(s)，127.4(d)，127.2(d)，126.9(s)，117.5(t)，113.7(d)，88.4(d)，62.0(d)，57.2(t)，55.8(q)，52.9(t)，52.0(t)，48.4(s)，33.9(t)，29.8(t)，19.4(q)实施例103[(±)-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-1-甲基-11-(苯基甲基)-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，1-甲基-N-苄基雪花胺(MH-26) 200mg(0.70mmol) 1-甲基-N-脱甲基雪花胺 (XXII)0.1ml(0.84mmol)＝1.2当量 溴甲基苯(苄基溴)在24小时之后，反应结束。
产率140mg(0.37mmol＝53％理论值)黄色油C24H27NO3[377.48]DCRf＝0.36(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％NH4OH)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.30(m，5H)，6.50(s，1H)，6.16(d，J＝10.2Hz，1H)，5.99(dd，J＝10.2，4.9Hz，1H)，4.61(bs，1H)，4.13(bs，1H)，4.00(d，J＝15.7Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.81(d，J＝15.7Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.34(td，J＝14.1，12.4，1.8Hz，1H)，3.13(td，J＝14.1，3.5Hz，1H)，2.74-2.37(m，2H)，2.19-1.93(m，2H)，1.90(s，3H)，1.57(dt，J＝13.7，3.0Hz，1H)；13C-NMR(50 MHz，CDCl3)δ143.9(s)，143.0(s)，138.9(s)，133.6(s)，129.2(s)，128.7(d)，128.2(d)，127.4(d)，127.3(d)，127.2(s)，126.9(d)，113.7(d)，88.4(d)，62.0(d)，57.4(t)，55.8(q)，52.4(t)，52.2(t)，48.5(s)，33.7(t)，29.8(t)，19.1(q)实施例104[(±)-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-1-甲基-11-(2-(4-吗啉基)乙基)-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，1-甲基-N-吗啉代乙基-雪花胺(MH-28) 200mg(0.70mmol) 1-甲基-N-脱甲基雪花胺(XXII)155mg(0.84mmol)＝1.2当量 4-(2-氯乙基)吗啉氢氯化物在24小时之后，反应结束。
产率210mg(0.52mmol＝75％理论值)黄色油C23H32N2O4[400.52]DCRf＝0.51(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％NH4OH)C23H32N2O4×0.9H2O[416.72]％C ％H％N计算值66.29 8.17 6.72实测值66.28 8.09 6.851H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.52(s，1H)，6.10(d，J＝10.3Hz，1H)，5.97(dd，J＝10.3，4.8Hz，1H)，4.55(bs，1H)，4.13(bs，1H)，4.12(d，J＝15.9Hz，1H)，3.88(d，J＝15.9Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.75-3.65(m，4H)，3.30(ddd，J＝14.3，12.4，2.0Hz，1H)，3.10(dt，J＝14.3，3.3Hz，1H)，2.76-2.58(m，4H)，2.55-2.41(m，5H)，2.25(s，3H)，2.08-1.90(m，2H)，1.55(dd，J＝13.7，2.8Hz，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ144.1(s)，143.0(s)，133.5(s)，128.9(s)，127.4(d)，127.1(d)，126.9(s)，113.7(d)，88.4(d)，66.7(t+t)，66.6(t)，61.9(d)，57.1(t)，55.8(q)，54.0(t+t)，53.4(t)，52.0(t)，48.4(s)，33.4(t)，29.8(t)，19.4(q)实施例105[(±)-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-1-甲基-11-(3-(1-哌啶基)丙基)-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，1-甲基-N-哌啶子基丙基-雪花胺(MH-29) 200mg(0.70mmol) 1-甲基-N-脱甲基雪花胺(XXII)166mg(0.84mmol)＝1.2当量 1-(3-氯丙基)哌啶氢氯化物在24小时之后，反应结束。
产率180mg(0.44mmol＝63％理论值)黄色油C25H36N2O3[412.58]DCRf＝0.27(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％NH4OH)C25H36N2O3×0.50H2O[421.58]％C％H ％N计算值 71.238.856.64实测值 71.338.976.601H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.52(s，1H)，6.10(d，J＝10.4Hz，1H)，5.96(dd，J＝10.4，4.7Hz，1H)，4.55(bs，1H)，4.12(bs，1H)，4.08(d，J＝15.7Hz，1H)，3.83(d，J＝15.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.24(ddd，J＝14.2，12.2，2.0Hz，1H)，3.07(dt，J＝14.2，3.5Hz，1H)，2.71-2.13(m，10H)，2.24(s，3H)，2.07-1.88(m，2H)，1.77-1.35(m，9H)；13C-NMR(50 MHz，CDCl3)δ144.0(s)，142.9(s)，133.5(s)，128.9(s)，127.3(d+d)，127.2(s)，113.7(d)，88.4(d)，62.0(d)，57.2(t)，55.8(q)，54.5(t+t+t)，53.3(t)，51.4(t)，48.5(s)，33.4(t)，29.8(t)，25.7(t+t)，25.0(t)，24.2(t)，19.5(q)实施例106[(±)-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-1-甲基-11-(3-(1-哌啶基)丙基)-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，1-甲基-N-哌啶子基丙基-表雪花胺(MH-117) 100mg(0.35mmol)1-甲基表雪花胺(XXIV)83mg(0.42mmol)＝1.2当量(1-(3-氯丙基)哌啶氢氯化物在28小时之后，反应结束。
产率60mg(0.15mmol＝42％理论值)浅黄色油C25H36N2O3[412.58]DCRf＝0.12(CHCl3∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，6.10(d，J＝10.2Hz，1H)，5.78(dd，J＝10.2，1H)，4.70-4.57(m，1H)，4.54(bs，1H)，4.05(d，J＝15.2Hz，1H)，3.82(d，J＝15.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.25(ddd，J＝13.5，12.8，1.6Hz，1H)，3.09(dt，J＝13.5，2.5Hz，1H)，2.75(dt，J＝13.7，4.1Hz，1H)，2.56-2.27(m，8H)，2.23(s，3H)，2.08(td，J＝13.1，4.0，2H)，1.81-1.38(m，9H)；13C-NMR(50 MHz，CDCl3)δ144.9(s)，142.7(s)，133.4(s)，131.3(s)，128.3(d+d)，127.0(s)，113.3(d)，88.1(d)，63.0(d)，57.2(t)，55.7(q)，54.4(t+t+t)，53.1(t)，51.6(t)，48.4(s)，33.1(t)，29.5(t)，25.6(t+t)，24.8(t)，24.1(t)，19.5(q)制备溴化雪花铵衍生物的一般操作规程(实施例107-109) 1当量雪花胺衍生物1当量N-溴琥珀酰亚胺50ml 二氯甲烷或氯仿，经P2O5/1g雪花胺衍生物蒸馏将原料溶解在溶剂中，并在搅拌下加入N-溴琥珀酰亚胺。立即形成沉淀物，在一适当时间之后，抽吸该沉淀，洗涤并抽吸干燥。
因此获得的产物通常是非常纯的，但是大量的溶剂是非常重要的，因为否则琥珀酰亚胺被拖入该物质中，致使后者事后难以纯化。实施例107[4aS-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10-四氢-6-羟基-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂鎓，溴化物，溴化雪花铵(MH-119) 200mg(0.7mmo1) 雪花胺(1)124mg(0.7mmol) N-溴琥珀酰亚胺10ml二氯甲烷或氯仿，经P2O5蒸馏在10分钟之后，抽吸产生的沉淀。
产率230mg(0.63mmol＝90％理论值)浅黄色粉末C17H20BrNO3[366.25]DCRf＝0.58(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％NH4OH)熔点216-219℃C17H20BrNO3×0.1HBr[374.34]％C％H ％N计算值 54.555.413.74实测值 54.525.363.661H-NMR(200 MHz，CDCl3)δ9.10(s，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，5.92(dd，J＝10.3，4.5Hz，1H)，5.73(d，J＝10.3Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.59(s，1H)，4.11(s，2H)，3.94(s，3H)，3.79(s，3H)，2.38(d，J＝15.3Hz，1H)，2.15(m，3H)；13C-NMR(50 MHz，CDCl3)δ167.3(d)，151.3(s)，146.2(s)，136.9(s)，133.0(d)，129.8(d)，126.4(d)，115.0(s)，112.9(d)，87.0(d)，58.9(d)，56.4(q)，54.0(t)，51.5(q)，45.9(s)，31.1(t)，29.7(t)实施例108[(±)-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10-四氢-6-羟基-3-甲氧基-1，11-二甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂鎓，溴化物，1-甲基溴化雪花铵(Pi-8) 200mg(0.66mmol)1-甲基雪花胺(XV)118mg(0.66mmol)N-溴琥珀酰亚胺5ml氯仿在5分钟之后，产生橘黄色沉淀物，在15分钟之后抽吸该沉淀物。将该沉淀物(162mg)用二乙醚洗涤2次。蒸发浓缩滤液，收集到少量乙醇中，并在二乙醚中析出(54mg)。
产率216mg(0.57mmol＝86％理论值)橘黄色粉末C18H22BrNO3[380.28]DCRf＝0.02(CHCl3∶MeOH＝9∶1)熔点223-226℃C18H22BrNO3×0.35HBr[408.60]％C％H ％N计算值 52.915.513.43实测值 52.995.523.481H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，7.04(s，1H)，5.81(dd，J＝10.1，4.5Hz，1H)，5.54(d，J＝10.2Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.17-3.95(m，4H)，3.91(s，3H)，3.86(s，3H)，2.53(s，3H)，2.40-1.96(m，4H)；13C-NMR(50 MHz，DMSO-d6)δ166.4(d)，150.5(s)，144.7(s)，140.4(s)，136.7(s)，128.4(d)，127.9(d)，114.9(d)，113.9(s)，86.5(d)，58.7(d)，56.3(q)，54.4(t)，50.5(q)，47.0(s)，35.1(t)，29.4(t)，18.9(q)实施例109[4aS-(4aα，6α，8aR*)]-4a，5，9，10-四氢-6-羟基-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂鎓，溴化物，溴化表雪花铵(Pi-13) 0.78g(2.71mmol) 表雪花胺 (26)0.48g(2.71mmol) N-溴琥珀酰亚胺6ml 无水氯仿在3分钟之后，产生黄色沉淀物，抽吸该沉淀，并用二乙醚洗涤2次。通过蒸发该滤液并滴加至60毫升二乙醚获得第二馏份。为了纯化，将该第二馏份溶解在少量乙醇中并滴加到二乙醚中。
产率0.91g(2.48mmol＝92％理论值)C17H20BrNO3[366.25]DCRf＝0.05(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％NH4OH)熔点205-210℃C17H20BrNO3×0.3HBr[390.52]％C％H％N计算值 52.285.24 3.59实测值 52.125.18 3.881H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，7.51(d，J＝11.5Hz，1H)，7.20(d，J＝11.5Hz，1H)，5.82(d，J＝12.7Hz，1H)，5.68(d，J＝12.7Hz，1H)，4.80(bs，1H)，4.40-4.21(m，1H)，4.21-4.04(m，2H)，3.94(s，3H)，3.77(s，3H)，2.60(s，1H)，2.30-2.10(m，2H)，1.81-1.60(m，1H)；13C-NMR(50 MHz，DMSO-d6)δ167.3(d)，151.2(s)，146.5(s)，137.3(s)，134.4(d)，133.0(d)，126.0(d)，115.0(s)，113.0(d)，88.0(d)，60.7(d)，56.4(q)，54.2(t)，51.4(q)，46.2(s)，31.5(t)，30.8(t)制备雪花胺-12-甲腈衍生物的一般操作规程(实施例110-113) 1当量雪花铵衍生物3当量氰化钾30ml 水/1g雪花铵衍生物10ml 二乙醚/1g雪花胺衍生物在分液漏斗中，将原料溶解在水中，并将该溶液覆盖一层乙醚。然后加入固体氰化钾(新研磨的)，其中在含水相中立即形成白色沉淀。在约2至3分钟之后，通过摇晃在醚相中萃取产物。使用乙醚和在难溶衍生物的情况下使用氯仿将含水相萃取尽，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并抽出溶剂。如果需要，将获得的产物经硅胶柱(流动相CHCl3∶MeOH＝9∶1，除非另有说明)纯化。实施例110[4aS-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-12-甲腈，雪花胺-12-甲腈(MH-123) 3.50g(9.56mmol) 溴化雪花铵(L)1.90g(28.7mmol)＝3当量 氰化钾100ml水40.0ml 二乙醚根据一般操作规则进行该反应。
粗产率＞2g将异构体比例是约9∶1的油状粗混合物溶解在尽可能少的乙醇中，并在搅拌下使主要异构体结晶。抽吸沉淀物，用乙醇洗涤，并将滤液和洗涤液合并，然后蒸发浓缩。重复该过程直至分离出大量的纯的主要异构体。
产率990mg(3.28mmol＝34％理论值)白色粉末C18H20N2O3[312.37]残留下由二种异构体(比例9∶1)和雪花胺组成的混合物，该混合物是在分离主要异构体期间产生的，该混合物可以经柱纯化。从该柱中再次析出比例是9∶1的异构体混合物，因为在该柱上其相互转化。
DCRf＝0.77主要异构体0.63次要异构体(CHCl3∶MeOH＝9∶1)熔点151-155℃C18H20N2O3×0.1H2O[314.17]％C ％H ％N
计算值68.826.488.92实测值68.856.328.691H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.70(s，2H)，6.35(d，J＝10.2Hz，1H)，6.07(dd，J＝10.2，5.3Hz，1H)，4.71(s，1H)，4.61(m，1H)，4.15(dt，J＝11.1，5.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.50(dd，J＝15.0，13.6Hz，1H)，2.91(dt，J＝15.0，3.2Hz，1H)，2.74-2.61(m，1H)，2.61(s，3H)，2.38(d，J＝11.4Hz，1H)，1.98-2.08(m，2H)，1.78(ddd，J＝13.7，5.0，1.2Hz，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ146.7(s)，145.6(s)，132.9(s)，128.2(d)，126.9(d)，124.2(s)，122.5(s)，111.6(d)，88.9(d)，61.6(d+d)，55.9(q)，49.9(t)，48.1(s)，46.1(q)，36.4(t)，29.7(t)实施例111[(±)-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-1，11-二甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-12-甲腈，1-甲基雪花胺-12-甲腈(Pi-12) 300mg(0.79mmol) 溴化1-甲基雪花铵(LI)154mg(2.36mmol)＝3当量氰化钾20.0ml水分离出205mg白色粗产物。
试图通过柱色谱分离法(纯乙酸乙酯作为流动相)分离非对映异构体。然而，在这种情况下，不能实现非对映异构体的分离。
产率151mg(0.46mmol＝59％理论值)C19H22N2O3[326.39]DCRf＝0.30/0.65(非对映异构体混合物；乙酸乙酯)熔点72-73℃C19H22N2O3×0.5H2O[335.39]％C％H％N计算值 68.046.91 8.35实测值 67.916.62 8.201H-NMR(由二种异构体组成的混合物，200MHz，CDCl3)δ6.59(s，1H)，6.31(d，J＝8.9Hz，0.4H)，6.27(d，J＝8.9Hz，0.6H)，6.01(dd，J＝9.2，5.0Hz，1H)，4.96(s，0.6H)，4.83(s，0.4H)，4.57(bs，0.6H)，4.50(bs，0.4H)，4.12(dt，J＝15.5，4.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.47(ddd，J＝13.9，9.8，3.4Hz，1H)，2.88(dt，J＝14.6，3.8Hz，1H)，2.70(bs，1H)，2.62(s，1.8H)，2.60(s，1.2H)，2.31(s，3H)，2.10-1.92(m，2H)，1.87-1.68(m，1H)；13C-NMR(由二种异构体组成的混合物，100MHz，CDCl3)δ145.5(s)，145.4(s)，145.3(s)，144.8(s)，135.7(s)，133.6(s)，129.7(d)，129.3(d)，129.6(s)，128.7(s)，128.4(d)，127.7(d)，122.9(s)，122.8(s)，116.7(s)，115.3(s)，114.5(d)，114.4(d)，89.4(d)，88.9(d)，62.3(d)，62.2(d)，57.9(d)，56.6(d)，56.5(q)，56.3(q)，51.0(t)，50.3(t)，49.0(s)，47.9(s)，47.2(q)，47.2(s)，36.8(t)，33.7(t)，30.2(t)，20.3(q)，19.3(q)实施例112[4aS-(4aα，6α，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-12-甲腈，表雪花胺-12-甲腈(Pi-14) 500mg(1.37mmol) 溴化表雪花铵(LII)270mg(4.10mmol)＝3当量 氰化钾15.0ml 水产率0.33g(1.06mmol＝77％理论值)C18H20N2O3[312.37]DCRf＝0.75(CHCl3∶MeOH＝9∶1)熔点90-96℃1H-NMR(由二种异构体组成的混合物，200MHz，CDCl3)δ6.92(d，J＝8.3Hz，0.3H)，6.72(d，J＝8.0Hz，0.3H)，6.68(d，J＝8.0Hz，0.7H)，6.62(d，J＝8.3Hz，0.7H)，6.31(dt，J＝10.5，1.6Hz，0.7H)；6.03(d，J＝10.5Hz，0.3H)，5.85(d，J＝10.3Hz，1H)，5.22(s，0.3H)，4.64(s，0.7H)，4.58(bs，1H)，3.86(s，0.9H)，3.85(s，2.1H)，3.12(dt，J＝14.8，3.2Hz，0.3H)，2.98-2.70(m，1.7H)，2.58(s，2.1H)，2.38(s，0.9H)，2.27-2.04(m，1.2H)，1.85(dd，J＝13.5，4.2Hz，1.4H)，1.71(ddd，J＝13.5，10.7，2.5Hz，1.4H)；13C-NMR(由二种异构体组成的混合物，50MHz，CDCl3)δ147.5和147.2(s)，145.2和145.0(s)，132.6(s)，132.5和131.9(d)，126.6(d)，124.0和123.3(s)，121.8和120.1(d)，116.5(s)，111.3和111.2(d)，88.7和88.4(d)，62.8(d)，61.4和58.4(d)，55.8(q)，50.0(t)，47.9(s)，45.9(q)，36.9(t)，32.0和31.7(t)实施例113[(±)-(4aα，6α，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-1，11-二甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-12-甲腈，1-甲基表雪花胺-12-甲腈(Pi-19) 按照制备雪花铵衍生物的的一般操作规则制备溴化1-甲基表雪花铵，然而这里无沉淀产生。因此将反应溶液蒸发至干燥，将剩下的残余物收集到乙醚中，抽吸并洗涤。在NMR分析之后，将剩余的粗产物直接用于随后的反应中。
500mg(1.32mmol) 溴化1-甲基表雪花铵(LIII)260mg(3.96mmol)＝3当量 氰化钾50ml水借助于柱色谱法(CHCl3∶MeOH＝9∶1)进行纯化。
产率220mg(0.67mmol＝51％理论值)白色泡沫C19H22N2O3[326.39]DCRf＝0.70/0.60(非对映异构体混合物；CHCl3∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(由二种异构体组成的混合物，200MHz，CDCl3)δ6.57(s，1H)，6.26(d，J＝10.4Hz，1H)，5.82(d，J＝10.4Hz，1H)，4.94和4.82(s，1H)，4.74-4.55(m，1H)，4.50和4.45(m，1H)，3.87和3.84(s，3H)，3.55-3.32(m，1H)，3.05-2.68(m，2H)，2.58和2.57(s，3H)，2.33和2.30(s，3H)，2.23-2.07(m，1H)，1.93-1.63(m，2H)；13C-NMR(由二种异构体组成的混合物，50MHz，CDCl3)δ146.0(s)，145.8(s)，144.5(s)，144.1(s)，135.0(s)，133.0(s)，132.2(d)，131.7(d)，129.5(d)，128.5(s)，127.6(s)，127.1(d)，122.4(s)，122.2(s)，116.4(s)，114.8(s)，113.9(d)，113.8(d)，88.5(d)，88.4(d)，63.0(d)，62.6(d)，57.2(d)，56.4(d)，56.0(q)，55.8(q)，50.7(t)，50.0(t)，48.4(s)，47.3(s)，46.7(q)，36.9(t)，34.1(t)，31.7(t)，19.8(q)，18.8(q)制备12-甲基雪花胺衍生物的一般操作规程(实施例114-117) 1当量雪花铵衍生物2-4当量 甲基碘化镁(3M在二乙醚中)20ml 无水二乙醚/1g雪花铵衍生物在氮气气氛下，加入所有的格氏试剂，然后加入无溶剂的固体雪花铵衍生物。在各给定的时间之后，加入二乙醚，并搅拌一定的时间，其中固体材料溶解。然后，用水进行水解，将反应溶液用浓氨调节至碱性，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和食盐溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并抽出溶剂。实施例114[4aS-(4aa，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11，12-二甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，12-甲基雪花胺(Pi-4) 2.00g(5.46mmol) 溴化雪花铵(L)6.70ml(20.2mmol)＝3.7当量 甲基碘化镁(3M于二乙醚中)40ml 无水二乙醚在40分钟之后，加入溶剂，并搅拌5小时，然后进行水解。
产率760mg(2.52mmol＝46％理论值)浅黄色泡沫C18H23NO3[301.38]DCRf＝0.65(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％NH4OH)熔点46-48℃1H-NMR(由二种异构体组成的混合物，200MHz，CDCl3)δ6.66(d，J＝8.3Hz，0.8H)，6.65(s，0.2H)，6.64(s，0.2H)，6.57(d，J＝8.3Hz，0.8H)，6.13(d，J＝10.1Hz，0.2H)，6.07(d，J＝10.1Hz，0.8H)，5.94(dd，J＝10.1，4.4Hz，1H)，4.54(bs，1H)，4.26(q，J＝7.0Hz，0.2H)，4.08(t，J＝4.4Hz，1H)，3.88(q，J＝7.4Hz，0.8H)，3.80(s，0.6H)，3.78(s，2.4H)，3.62(ddd，J＝14.6，13.2，1.0Hz，0.8H)，3.45(d，14.2Hz，0.2H)，3.12(dt，J＝14.8，3.3Hz，0.2H)，2.85(td，J＝15.5，3.5Hz，0.8H)，2.76(bs，1H)，2.63(d，J＝15.6Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.16(d，J＝2.7Hz，0.2H)，1.98(dt，J＝15.5，2.3Hz，0.8H)，1.95(dd，J＝15.5，2.3Hz，0.2H)，1.51(d，J＝7.3Hz，2.4H)，1.47(d，J＝7.3Hz，0.6H)；13C-NMR(有二种异构体组成的混合物，50MHz，CDCl3)δ146.1和145.6(s)，143.8和143.4(s)，134.9和132.6(s)，132.4和131.3(s)，129.3(d)，127.6和127.3(d)，126.9(d)，122.0和119.9(d)，111.5和110.8(d)，88.6和88.5(d)，64.0(d)，61.9和61.6(d)，58.3和55.7(q)，48.8(s)，44.1(t)，41.3(q)，31.5和31.0(t)，29.9和29.7(t)，21.8和17.5(q)实施例115[4aS-(4a？，6？，8aR*，12R*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氢基-11，12-二甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇.(＝12-甲基雪花胺)；(主要异构体) 将异构体混合物通过柱色谱法在硅胶(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％NH4OH)上纯化，其中获得纯的异构体。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.57(d，J＝8.3Hz，1H)，6.07(d，J＝10.1Hz，1H)，5.94(dd，J＝10.1，4.4Hz，1H)，4.54(bs，1H)，4.08(t，J＝4.4Hz，1H)，3.88(q，J＝7.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.62(dd，J＝14.6(13.2Hz，1H)，2.85(td，J＝15.5，3.5Hz，1H)，2.63(d，J＝15.6Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.11(dt，J＝13.3，2.4Hz，1H)，1.95(ddd，J＝16.5，5.0，1.8Hz，1H)，1.51(d，J＝7.3Hz，3H)，1.47(dd，J＝13.3Hz，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ146.2(s)，143.5(s)，135.1(s)，131.4(s)，129.4(d)，127.4(d)，122.2(d)，111.6(d)，88.8(d)，64.0(d)，61.8(d)，55.8(q)，48.9(s)，44.2(t)，41.5(q)，31.7(t)，29.8(t)，21.9(q)实施例116[(±)-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6H-1，11，12-三甲基-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，1，12-二甲基雪花胺(Pi-21) 500mg(1.31mmol) 1-甲基溴化雪花铵(LI)1.00ml(3.00mmol)＝2.3当量 甲基碘化镁(3M于二乙醚中)15ml 无水二乙醚在加入原料期间，加入5毫升二乙醚，以保持反应混合物是可搅拌的。在原料完全加入(30分钟)之后，加入其余的10毫升二乙醚。在2.5小时之后，反应混合物进行水解。
产率73mg(0.23mmol＝18％理论值)C19H25NO3[315.41]DCRf＝0.50(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％NH4OH)熔点45-50℃1H-NMR(由二种异构体组成的混合物，200MHz，CDCl3)δ6.57(s，1H)，6.06(d，J＝10.2Hz，1H)，5.95(dd，J＝10.2，4.5Hz，1H)，4.59-4.44(m，1H)，4.17-4.03(m，2H)，3.81(s，3H)，3.75-3.55(m，1H)，2.97-2.77(m，1H)，2.73-2.55(m，1H)，2.51(s，0.5H)，2.46(s，2.5H)，2.25(s，3H)，2.15-1.87(m，2H)，1.51(d，J＝7.3Hz，3H)，1.30-1.18(m，1H)；13C-NMR(由二种异构体组成的混合物，50MHz，CDCl3)δ144.7(s)，142.9(s)，132.5和131.7(s)，130.4和129.0(s)，129.3(d)，127.8和126.8(s)，127.5(d)，114.3和114.0(d)，88.7和88.4(d)，62.2和61.8(d)，59.3和58.8(d)，56.0和55.8(q)，49.4和48.4(s)，44.3(t)，41.5(q)，31.7(t)，29.9(t)，19.7和19.2(q)，18.8(q)实施例117[4aS-(4aa，6a，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11，12-二甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，12-甲基表雪花胺(Pi-22) 300mg(0.82mmol) 溴化表雪花铵(LII)1.00ml(3.00mmol)＝3.70当量 甲基碘化镁(3M于二乙醚中)在30分钟之内加入格氏试剂，然后加入5毫升乙醚。在20分钟之后，加入另外的15毫升乙醚，并在3小时后进行水解。
通过柱色谱法(CHCl3∶MeOH＝9∶1)进行纯化。
产率60mg(0.20mmol＝24％理论值)C18H23NO3[301.39]DCRf＝0.78(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％NH4OH)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(d，J＝8.3Hz，1H)，6.04(d，J＝10.4Hz，1H)，5.76(d，J＝10.4Hz，1H)，4.70-4.57(m，1H)，4.54(bs，1H)，3.93-3.82(m，1H)，3.81(s，3H)，3.61(t，J＝13.6Hz，1H)，2.94-2.67(m，3H)，2.41(s，3H)，2.20(td，J＝13.2，2.4Hz，1H)，1.69(ddd，J＝13.6，10.6，2.0Hz，1H)，1.52(d，J＝7.3Hz，3H)，1.59-1.44(m，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ147.0(s)，143.2(s)，134.5(s)，131.3(d)，131.1(s)，128.9(d)，121.5(d)，111.2(d)，88.6(d)，64.1(d)，62.7(d)，55.6(q)，48.6(s)，44.4(t)，41.2(q)，32.0(t+t)，21.8(q)实施例118[4aS-(4αa，6β，8aR*)]-4a，5，9，10-四氢-6-羟基-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-12(11H)-酮(MH-128) 200g(0.64mmol) 雪花胺-12-甲腈(LV)0.64ml(0.64mmol) 三甲基硅醇钠(1M于CH2Cl2中)5ml 无水四氢呋喃在氮气气氛下，将原料在室温下搅拌72小时，其中形成沉淀物，将其抽吸，用四氢呋喃洗涤，并干燥。
产率177mg(0.59mmol＝92％理论值)浅黄色粉末C17H19NO4[301.35]DCRf＝0.65(CHCl3∶MeOH＝9∶1)熔点251-255℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，5.87(dd，J＝9.8，5.3Hz，1H)，5.53(d，J＝9.8Hz，1H)，4.74(bs，1H)，4.13(dt，J＝10.1，4.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.80(dt，J＝14.1，2.1Hz，1H)，3.25-3.16(m，1H)，3.19(s，3H)，2.71(dt，J＝15.7，1.7Hz，1H)，2.31(dt，J＝14.1，3.9Hz，1H)，2.06(ddd，J＝15.7，5.0，2.3Hz，1H)，1.83(dt，J＝14.6，2.5Hz，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ168.3(s)，146.9(s)，145.1(s)，131.7(s)，131.6(d)，125.2(d)，124.4(d)，123.4(s)，111.9(d)，89.2(d)，61.0(d)，55.8(q)，49.5(t)，48.0(s)，38.3(t)，34.9(q)，29.3(t)实施例119[4aS-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10-四氢-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，11-氧化物(MH-142) 4.25g(15.55mmol) 脱甲基雪花胺(27)85mg(0.77mmol)＝5％二氧化硒70ml 10％含水H2O2溶液(35％)于丙酮中(氧化溶液)将脱甲基雪花胺在无湿气下溶于氧化溶液中，并冷却至0℃。然后，加入SeO2，并先在0℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌4小时，其中析出白色沉淀，将其抽吸，用丙酮洗涤，并干燥。将滤液与水混合，在真空下蒸馏出丙酮，并将保留的含水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和食盐溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并抽出溶剂。将油状残余物收集在丙酮中，析出白色沉淀，其可以作为第二馏份获得。通过反复进行蒸发浓缩滤液和收集在丙酮中，获得其它馏份。
产率3.53g(12.29mmol＝79％理论值)白色粉末C16H17NO4[287.31]DCRf＝0.42(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％浓NH4OH)熔点232-233℃(CHCl3)；从215℃起释放出液体C16H17NO4×0.2H2O[290.91]％C％H ％N计算值 66.066.03 4.81
实测值 66.11 6.05 4.731H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.82(s，1H)，6.90(s，2H)，5.81(dd，J＝10.1，4.4Hz，1H)，5.54(d，J＝10.1Hz，1H)，4.64(bs，1H)，4.36(d，J＝5.5Hz，1H)，4.14-4.02(m，2H)，3.79(s，3H)，2.39-1.99(m，4H)；13C-NMR(50MHz，DMSO-d6)δ146.1(s)，144.6(s)，134.6(d)，131.8(s)，128.3(d)，127.6(d)，122.4(d)，118.3(s)，112.6(d)，86.7(d)，61.8(d)，59.1(t)，55.7(q)，45.3(s)，34.2(t)，29.7(t)实施例119[4aS-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，13，14a-六氢-6-羟基-3-甲氧基-6H，14H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]异噁唑并[3，2-a][2]苯并氮杂-13(或14)-羧酸，甲酯(MH-143) 175mg(0.61mmol) 雪花胺硝酮(LXXXIV)0.05ml(0.61mmol) 丙烯酸甲酯6ml 无水甲苯在氩气气氛下，将试剂在回流下加热48小时，然后，抽出溶剂。将残余物经柱色谱法(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％浓NH4OH)纯化。
产率225mg(0.60mmol＝99％理论值)浅棕色玻璃状凝固油C20H23NO6[373.40]DCRf＝0.74(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％浓NH4OH)C20H23NO6×0.5H2O[382.40]％C％H％N
计算值 62.826.333.66实测值 62.886.173.65由立体异构体和位置异构体组成的混合物。图谱更精确的处理在表2.2，结构说明中。实施例120[4aS-(4aα，6β，8aR*，14aS*)]-4a，5，9，10-四氢-6-羟基-3-甲氧基-6H，14aH-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]异噁唑并[3，2-a][2]苯并氮杂-14-羧酸，甲酯(MH-145) 200mg(0.70mmol)雪花胺硝酮(LXXXIV)0.06ml(0.70mmol) 乙炔基羧酸甲酯(丙炔酸甲酯)5ml无水甲苯在氩气气氛下，将试剂在回流下加热10分钟，其中在加热期间溶液已经着橙色，然后抽出溶剂。将残余物通过柱色谱法(CHCl3∶MeOH＝9∶1)纯化。将油状残余物从乙醇中再结晶出，因此获得黄色针状物。
产率261mg(0.70mmol＝100％理论值)浅黄色针状物C20H21NO6[371.39]DCRf＝0.73(CHCl3∶MeOH＝9∶1)熔点151-154℃％C％H ％N计算值 64.685.703.77实测值 64.595.893.671H-NMR(200MHz，CDCl3)∶δ7.54(s，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，5.96-5.77(m，2H)，5.67(s，1H)，4.55(bs，1H)，4.10(bs，1H)，3.85(s，3H)，3.68(s，3H)，3.59(ddd，J＝14.3，6.8，3.8Hz，1H)，3.30(ddd，J＝12.9，9.3，3.4Hz，1H)，2.64(dd，J＝15.7，3.7Hz，1H)，2.15(td，J＝7.7，3.4Hz，1H)，2.01(ddd，J＝15.6，5.3，1.9Hz，1H)，1.54(ddd，J＝15.6，6.7，3.5Hz，2H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ163.9(s)，154.6(d)，146.8(s)，145.1(s)，133.3(s)，130.3(d)，126.9(d)，125.3(s)，123.3(d)，111.3(d)，109.9(s)，89.1(d)，68.7(d)，61.4(d)，55.8(q)，52.4(t)，51.4(q)，47.2(s)，29.2(t)，28.0(t)实施例121[4aS-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，13，14a-六氢-6-羟基-3-甲氧基-6H，14H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]异噁唑并[3，2-a][2]苯并氮杂-13(或14)-甲腈(MH-146) 200mg(0.70mmol) 雪花胺硝酮(LXXXIV)0.05ml(0.70mmol) 丙烯腈5ml 无水甲苯在氩气气氛下，将试剂在回流下加热2小时，然后抽出溶剂。将残余物通过柱色谱法(CHCl3∶MeOH＝9∶1)纯化。
产率230mg(0.68mmol＝97％理论值)浅黄色油C19H2N2O4[340.38]
DCRf＝0.74(CHCl3∶MeOH＝9∶1)C19H20N2O4×0.2H2O[343.98]％C％H ％N计算值 66.345.988.14实测值 66.226.037.86由4个立体异构体和位置异构体组成的混合物。图谱更精确的处理在表2.2，结构说明中。实施例122[4aS-(4aα，6β，8aR*，14aS*)]-4a，5，9，10，13，14a-六氢-6-羟基-3-甲氧基-6H，14aH-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]异噁唑并[3，2-a][2]苯并氮杂-6，13-二醇，13-乙酸酯(MH-153) 200mg(0.70mmol) 雪花胺硝酮(LXXXIV)0.24ml(2.10mmol)＝4当量 乙酸酯乙烯基5ml 无水甲苯在氮气气氛下，将试剂在回流下加热4天，其中每一天加入1当量乙酸酯乙烯基。然后抽出溶剂，并将残余物通过柱色谱法(CHCl3∶MeOH＝9∶1)纯化。将纯化的油从甲醇中再结晶出。
产率256mg(0.69mmol＝98％理论值)本色晶体C20H23NO6[373.41]DCRf＝0.70(CHCl3∶MeOH＝9∶1)
熔点132-134℃C20H23NO6×0.6H2O[384.21]％C％H ％N计算值 62.526.353.65实测值 62.596.123.611H-NMR(由二种异构体组成的混合物，200 MHz，CDCl3)δ6.76和6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，6.68和6.60(d，J＝7.7Hz，1H)，6.36(d，J＝4.1Hz，1H)，6.30(d，J＝10.6Hz，1H)，6.08-5.91(m，1H)，4.60和4.50(bs，1H)，4.32(dd，J＝11.3，5.6Hz，1H)，4.13(bs，1H)，3.84(s，3H)，3.80(dd，J＝19.1，9.8Hz，1H)，3.22(ddd，J＝10.0，6.8，2.8Hz，1H)，2.92(dd，J＝12.3，5.8Hz，1H)，2.78-2.57(m，2H)，2.09(s，3H)，2.07-1.79(m，2H)；13C-NMR(由二种异构体组成的混合物，50MHz，CDCl3)δ169.6(s)，145.8(s)，143.8(s)，134.1(s)，129.8(d)，128.0和127.7(d)，127.0(s)，118.7和118.5(d)，111.4和110.9(d)，95.3和94.5(d)，88.7和88.2(d)，61.4(d+d)，55.7和55.5(q)，54.5(t)，47.3(s)，41.7(t)，29.7(t)，29.3(t)，21.0和20.9(q)实施例123[4aS-(4aα，6β，8aR*，14aS*)]-4a，5，9，10-四氢-6-羟基-3-甲氧基-6H，14aH-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]异噁唑并[3，2-a][2]苯并氮杂-14-甲腈(MH-159) 500mg(1.74mmol) 雪花胺硝酮(LXXXIV)
90mg(1.74mmol) 乙炔基腈10ml 无水甲苯在室温下，将试剂在氩气气氛下搅拌7天，其中溶液着黄色，然后抽出溶剂。将残余物从甲醇中结晶出，抽吸，并用甲醇洗涤。将滤液蒸发浓缩，并通过柱色谱法(CHCl3∶MeOH＝9∶1)从该残余物中获得第二产物馏份。
产率570mg(1.68mmol＝97％理论值)无色晶体C19H18N2O4[338.37]DCRf＝0.60(CHCl3∶MeOH＝9∶1)熔点137-139℃％C％H％N计算值 67.455.36 8.28实测值 67.175.41 8.191H-NMR(200 MHz，CDCl3)δ7.09(d，J＝8.6 Hz，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，5.98(s，2H)，5.54(s，1H)，4.52(bs，1H)，4.11(bs，1H)，3.83(s，3H)，3.75-3.59(m，1H)，3.42-3.25(m，1H)，2.64(dd，J＝15.9，3.2Hz，1H)，2.44(d，J＝11.5Hz，1H)，2.11-1.94(m，2H)，1.71-1.52(m，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ156.5(d)，147.1(s)，145.5(s)，132.7(s)，129.6(d)，127.9(d)，123.8(s)，120.8(d)，114.0(s)，111.7(d)，88.9(d)，88.6(s)，68.4(d)，61.3(d)，55.9(q)，52.5(t)，47.2(s)，29.3(t)，28.3(t)实施例125步骤11-溴-5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯-1-基)-4-(1-甲基乙氧基)苯 在冰冷却下，将叔丁醇钾(20.5g，183mmol)加入(甲氧基甲基)-三苯基氯化鏻(50.0g，152mmol)于无水THF(330ml)的悬浮液中。在15分钟之后，逐份加入2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯甲醛(33.1g，121mmol)。
在15分钟之后，将在旋转式汽化器中除去溶剂而获得的残余物分散在水(300ml)和乙醚(300ml)之间。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤，并将蒸发浓缩后获得的残余物(37.3g)借助于MPLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，流速70ml/分钟)纯化。在这种情况下，获得无色晶体状产物(32.5g，85％)。
熔点43-45℃DC石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1 Rf＝0.751HNMR(CDCl3)δ7.00(s，1H)；6.90(s，1H)，6.83(d，J＝12.7Hz，1Htrans)，6.13(d，J＝7.6Hz，1Hcis)，5.98(d，J＝12.7Hz，1Htrans)，5.50(d，J＝7.6Hz，1Hcis)，4.49(septet，J＝6.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.74(s，3Htrans)，3.70(s，3Hcis)，1.35(d，J＝6.4Hz，6H)；13C-NMR(CDCl3)δ149.2和149.6(s)，147.6和148.9(s)，146.0和146.7(d)，127.5和128.4(s)，115.7和117.2(d)，113.6和116.2(d)，113.3和113.7(s)，103.8和104.2(d)，71.5和71.9(d)，56.1和56.4(q)，56.0和60.6(q)，21.9和22.0(q)步骤22-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯乙醛 在沸点温度下，将1-溴-5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯-1-基)-4-(1-甲基乙氧基)苯(20.0g，66.4mmol)在四氢呋喃(250ml)/2N Hcl(10ml)中搅拌3小时。
在旋转式汽化器中抽出溶剂之后，将残余物分散在水(200ml)和乙醚(200ml)之间，将含水相用乙醚(3×100ml)萃取，将合并的有机相用水(4×150ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×200ml)和饱和食盐溶液(1×200ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)并过滤。在蒸发浓缩之后，获得黄色油状产物(18.7g，98％).
DC石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，Rf＝0.771HNMR(CDCl3)δ9.71(t，J＝1.71Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.80(s，1H)，4.49(septet，J＝6.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.73(d，J＝1.71Hz，2H)，1.35(d，J＝6.4Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ191.8(d)，146.6(s)，145.1(s)，125.4(s)，118.1(s)，115.8(d)，113.7(d)，71.5(d)，56.4(q)，49.8(t)，21.8(q)步骤32-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯乙醇 在15℃下，将2-溴-5-(1-甲基乙氧基)-4-甲氧基苯乙醛(2.60g，9.05mmol)在30分钟内加入氢硼化钠(0.341g，9.05mmol)于无水乙醇(40ml)的悬浮液中，并将其在该温度下搅拌2小时。
在旋转式汽化器中除去乙醇，并将残余物分散在饱和碳酸氢钠溶液(200ml)和乙醚(200ml)之间。将含水相用乙醚(3×50ml)萃取。将合并的有机相用水(3×200ml)和饱和食盐溶液(1×200ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，并过滤。在蒸发浓缩之后，获得无色晶体状产物(2.60g，99％)。
DCPE∶EE＝9∶1，0.251H NMR(CDCl3)δ6.98(s，1H)，6.80(s，1H)，4.47(septet，J＝6.3Hz，1H)，3.82(t，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.90(t，J＝7.0Hz，2H)，1.32(d，J＝7.3Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ149.7(s)，146.4(s)，129.6(s)，118.5(d)，116.3(d)，114.8(s)，71.8(d)，62.2(t)，56.1(q)，38.8(t)，21.9(q)MT-163 JOS 1682C12H17BrO3计算值 C，49.84； H，5.93实测值 C，49.69； H，5.79步骤41-溴-2-(2-碘乙基)-5-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)苯 在15℃下，将三苯膦(24.7g，94.0mmol)、咪唑(12.8g，188.0mmol)和碘(23.06g，90.9mmol)在无水CH2Cl2(150ml)中搅拌1小时。
在该温度下，在10分钟内，滴加于无水CH2Cl2(100ml)中的2-溴-5-(1-甲基乙氧基)-4-甲氧基苯乙醇(18.0g，62.2mmol)并将该混合物在室温下搅拌2小时。
过滤该混合物，并将滤液用水(1×200ml)洗涤。将含水相用CH2Cl2(2×50ml)萃取，并将合并的有机相用硫代硫酸钠溶液(1×200ml)、水(1×200ml)、硫酸铜溶液(1×200ml)、水(1×200ml)和饱和食盐溶液(1×200ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，过滤。并在旋转式汽化器中除去溶剂。
在通过柱色谱法(1000g硅胶/石油醚∶乙酸乙酯＝96∶4)纯化之后，获得无色针状产物(19.0g，77％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.00(s，1H)，6.77(s，1H)，4.49(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.39-3.24(m，2H)，3.24-3.09(m，2H)，1.36(d，J＝7.3Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ150.0(s)，146.5(s)，131.7(s)，118.0(d)，116.3(d)，114.3(s)，71.8(d)，56.1(q)，40.0(t)，22.0(q)，4.2(t)MT164 JOS 1704C12H16BrIO2
计算值 C，36.12；H，4.04实测值 C，36.38；H，3.91步骤52-[2-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]乙基]-丙二酸二甲酯 在80℃下，将1-溴-2-(2-碘乙基)-4-(1-甲基乙氧基)-5-甲氧基苯(18.0g，45.1mmol)、碳酸钾(32.0g，321mmol，无水，新研磨的)和丙二酸二甲酯(50.0g，378mmol)在无水DMF(200ml)中搅拌12小时。
过滤该混合物，在旋转式汽化器中除去溶剂，并将残余物分散在水(300ml)和乙醚(300ml)之间。将含水相用乙醚(3×50ml)除去，将合并的有机相用水(4×150ml)和饱和食盐溶液(1×200ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，过滤，蒸除溶剂(160℃/15 mbar)后获得的残余物通过蒸馏除去剩余的丙二酸酯，并借助于球管蒸馏(170℃/0.06毫巴)纯化，因此获得无色油状产物(18.9g，72％)。
1HNMR(CDCl3)δ6.99(s，1H)，6.73(s，1H)，4.49(septet，J＝6.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.76(s，6H)，3.39(t，J＝7.9Hz，1H)，2.68(t，J＝7.9Hz，2H)，2.18(q，J＝7.9Hz，2H)，1.34d，J＝6.3Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ169.6(s)，149.7(s)，146.6(s)，131.7(s)，117.8(d)，116.3(d)，114.6(s)，71.8(d)，56.2(q)，52.5(q)，
50.9(d)，33.1(t)，29.0(t)，22.0(q)MT-165 JOS 1771C17H23BrO6计算值 C，50.63；H，5.75实测值 C，50.87；H，5.62步骤62-[2-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]乙基]-2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基甲基]丙二酸二甲酯 C17H23BrO6C27H35BrO7403.27g/mol 551.48g/mol在80℃下，将1-溴-2-(2-碘乙基)-4-(1-甲基乙氧基)-5-甲氧基苯(18.0g，45.1mmol)、碳酸钾(32.0g，321mmol，无水，新研磨的)和丙二酸二甲酯(50.0g，378mmol)在无水DMF(200ml)中搅拌12小时。
过滤该混合物，抽出溶剂，并将残余物分散在水(300ml)和乙醚(300ml)之间。将含水相用乙醚(3×50ml)除去，将合并的有机相用水(4×150ml)和饱和食盐溶液(1×200ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，过滤并除去溶剂。通过蒸馏(160℃/15mbar)分离剩余的丙二酸二甲酯，并借助于球管蒸馏(170℃/0.06mbar)纯化残余物，因此获得无色油状产物(18.9g，72％)。
MT 166 JOS 1694C27H35BrO7
计算值 C，58.81；H，6.40实测值 C，59.03；H，6.24步骤74-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)]-α-[4-(1-甲基乙氧基)-苯基甲基]苯丁酸 C27H35BrO7C24H31BrO5551.48g/mol 479.42g/mol在沸点温度下，将2-[2-[2-溴代-5-(1-甲基乙氧基)-4-甲氧基苯基]乙基]-2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基甲基]丙二酸二甲酯(18.1g，32.8mmol)和氢氧化钾(17.5g，312mmol)在由乙醇(100ml)和水(20ml)组成的混合物中搅拌12小时。
将反应混合物用浓盐酸酸化至pH1，并在回流下保持1小时。
将除去溶剂之后剩余的残余物分散在水(250ml)和乙醚(250ml)之间。将含水相用乙醚(2×100ml)萃取，将合并的有机相用水洗涤至中性，用饱和食盐溶液(150ml)洗涤，并干燥(硫酸钠/活性炭)。在160℃下，在高的真空下，将除去溶剂之后剩余的残余物在球管中脱羧基化达30分钟，然后在210℃/0.008毫巴下蒸馏。以这种方式，获得无色晶体状产物(13.3g，84％)。
1HNMR(CDCl3)δ7.04(d，J＝9.5Hz，2H)，6.99(s，1H)，6.80(d，J＝9.5Hz，2H)，6.77(s，1H)，4.60-4.39(m，2H)，3.79(s，3H)，3.09-2.58(m，5H)，2.09-1.72(m，2H)，1.43-1.29(m，1H)；13C NMR(CDCl3)181.0(s)，156.2(s)，149.3(s)，146.3(s)，
132.3(s)，130.7(s)，129.6(d)，117.6(d)，116.1(d)，115.7(d)，114.3(s)，71.6(d)，69.6(d)，55.9(q)，46.7(d)，37.0(t)，33.1(t)，317(t)，21.8(q).步骤84-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)]-α-[4-(1-甲基乙氧基)-苯基甲基]苯丁酰胺 C24H31BrO5C24H32BrNO4479.42g/mol 478.43g/mol在0℃下，在15分钟内，将草酸二酰氯(15ml)滴加到于无水CH2Cl2(200ml)的4-[2-溴代-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)]-α-[4-(1-甲基乙氧基)-苯基甲基]苯丁酸(24.0g，50.1mmol)中，并将该混合物在该温度下搅拌2小时。
在旋转式汽化器中除去溶剂。将残余物收集在无水THF(100ml)中，并在0℃下引入氨长达2小时。将该混合物在0℃下搅拌1小时，并倾倒在水(1000ml)中。
将沉淀的晶体过滤出，并用水蒸煮(4×500ml)。以这种方式，获得无色晶体状产物(19.9g，83％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.04(d，J＝9.5Hz，2H)，6.96(s，1H)，6.72(d，J＝9.5Hz，2H)，6.70(s，1H)，6.00(b，1H)，5.55(b，1H)，4.60-4.30(m，2H)，3.77(s，3H)，2.96-2.52(m，4H)，2.51-2.28(m，1H)，2.03-1.60(m，2H)，1.36-1.20(m，12H)；13C NMR(CDCl3)1774，(s)，156.2(s)，149.2(s)，146.4(s)，132.7(s)，131.1(d)，129.7(d)，117.5(s)，116.1(d)，115.7(d)，114.4(d)，71.6(d)，69.6(d)，56.0(q)，48.6(d)，38.0(t)，33.3(t)，32.5(t)，21.9(q).
MT-168 JOS 1770C24H32BrNO4计算值 C，60.25；H，6.74；N，2.93实测值 C，60.15；H，6.55；N，2.77步骤94-(2-溴-5-羟基-4-甲氧基)-α-(4-羟基苯基甲基)-苯丁酰胺 C24H32BrNO4C18H20BrNO4478.43g/mol 394.27g/mol在-78℃下，将三氯化硼(45ml，1.6M于CH2Cl2中)滴加到于无水CH2Cl2(150ml)的4-[2-溴代-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)]-α-[4-(1-甲基乙氧基)-苯基甲基]苯丁酰胺(10.0g，20.9mmol)中，并在该温度下搅拌1小时。然后，将该混合物加热至室温，并搅拌2小时。
将其与水(400ml)混合，并在旋转式汽化器中蒸除溶剂，其中沉淀出晶体状粗产物，过滤出粗产物，并用水(6×200ml)和二异丙基醚(2×40ml)蒸煮。在这种情况下，获得无色晶体状产物(7.11g，86％)。
MT 171 JOS 1714C18H20BrNO4·0.25H2O计算值 C，54.22；H，5.18；N，3.51实测值 C，54.05；H，4.95；N，3.54步骤101-溴-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6-氧杂-6H-苯并[a]环庚并[h]苯并呋喃-10-羧酰胺(SPH-1478) C18H20BrNO4C18H18BrNO4394.27g/mol 392.25g/mol将α-[[2-溴代-5-羟基-4-甲氧基苯基]甲基]-4-羟基苯丁酰胺(3.00g，7.61mmol)悬浮在氯仿(300ml)中，并与六氰高铁(III)酸钾(13.2g，40.0mmol)于碳酸钾溶液(75ml，10％)的溶液混合。
在室温下将该混合物剧烈搅拌40分钟，并经Hyflo过滤。将含水相用氯仿(2×50ml)萃取，将合并的有机相用水(2×200ml)和饱和食盐溶液(1×150ml)洗涤，干燥(硫酸钠/硅胶)，并将蒸发浓缩溶剂后获得的粗产物经柱色谱法(50g硅胶，乙酸乙酯)纯化。以这种方式，获得无色晶体状产物(179mg，6％)。
DC乙酸乙酯，Rf＝0.61H NMR(CDCl3)δ6.95(s，1H)，6.71(dd，J＝12.1Hz，J＝2.0Hz，1H)，6.02(d，J＝12.1Hz，1H)，5.70(b，2H)，4.82(s，1H)，3.81(s，3H)，3.58(dd，J＝16.5Hz，J＝6.0Hz，1H)，3.13(dd，J＝6.0Hz，J＝16.5Hz，1H)，2.82-2.57(m，3H)，2.48-2.15(m，2H)，2.12-1.62(m，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ196.7(s)，178.2(s)，147.3(d)，145.6(s)，143.9(s)，132.5(s)，131.4(s)，127.5(d)，117.0(s)，114.8(d)，88.3(d)，53.5(q)，49.7(s)，43.7(d)，40.9(t)，39.7(t)，38.0(t)，32.1(t)；13C NMR(CDCl3)δ193.8(s)，176.7(s)，146.7(d)，143.5(s)，143.2(s)，131.0(s)，129.9(s)，127.7(d)，116.5(s)，115.1(d)，87.6(d)，56.1(q)，49.1(s)，44.2(d)，39.4(t)，37.0(t)，32.0(t)，31.7(t)实施例1261-溴-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6-羟基-6H-苯并[a]环庚并[hi]苯并呋喃-10-羧酰胺(SPH-1479) C18H18BrNO4C18H20BrNO4392.25g/mol 394.27g/mol在0℃下，在15分钟内将L-SelectrideR(2.0ml，2.0mmol，1M于THF中)加入1-溴代-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6-氧杂-6H-苯并[a]芳庚并[hi]苯并呋喃-10-羧酰胺(160mg，0.41mmol)于无水THF(5ml)的悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌12小时。将其用水(2ml)水解，并分散在(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之间，将含水相用乙酸乙酯(3×5ml)萃取，将合并的有机相用1N盐酸(3×10ml)、水(2×10ml)、饱和碳酸氢钠溶液(1×10ml)和饱和食盐溶液(1×10ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，过滤，并将蒸除溶剂后获得的粗产物借助于柱色谱法(10g硅胶，乙酸乙酯)。以这种方式，获得无色晶体状产物(137mg，85％)。
MT-194 JOS 1712C18H20BrNO4计算值 C，54.84；H，5.11；N，3.55实测值 C，54.55；H，5.22；N，3.34DC乙酸乙酯，Rf＝0.51H NMR(MeOH-d4)δ6.99(s，1H)，6.03(d，J＝16.5Hz，1H)，5.94(dd，J＝16.5Hz，J＝5.9Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.16(s，1H)，3.76(s，3H)，3.49(dd，J＝19.8Hz，J＝5.9Hz，1H)，2.90(t，J＝17.5Hz，1H)，2.77(t，J＝17.5Hz，1H)，2.46(d，J＝17.6Hz，1H)，2.29-2.10(m，2H)，1.98-1.53(m，3H)；13C NMR(MeOH-d4)δ181.6(s)，148.1(s)，145.4(s)，135.4(s)，132.3(s)，129.5(d)，128.7(d)，117.8(d)，115.4(s)，89.0(d)，70.3(d)，62.6(d)，57.2(q)，45.7(s)，42.5(t)，33.5(t)，33.1(l)，31.9(t)实施例125和126的流程图 实施例127步骤15-(6-乙酰基氧基-1-氧己基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2(1H)-酮 C11H11NO C19H23NO4173.22g/mol329.40g/mol在0℃下，在10分钟内，将于无水CH2Cl2(50ml)中的6-乙酰基氧基己酰氯化物(16.7g，86.6mmol)滴加到无水氯化铝(61.5g，461.6mmol)于无水CH2Cl2(500ml)的悬浮液中，并在该温度下搅拌15分钟。在0℃下，在15分钟内，滴加于无水CH2Cl2(100ml)中的5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(10.0g(57.7mmol)，然后加热至沸点温度，并搅拌30分钟。将其冷却至0℃，用冰水解，并分散在水(300ml)和CH2Cl2(100ml)之间。将含水相用CH2Cl2(2×100ml)萃取，将合并的有机相用2N盐酸(2×250ml)、水(2×250ml)、半浓缩的Na2CO3水溶液(2×250ml)、浓缩的Na2CO3水溶液(2×250ml)和浓缩食盐溶液(1×250ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，并在旋转式汽化器中除去溶剂。
从甲醇(150ml)中再结晶之后，获得浅黄色晶体状产物(14.3g，75.5％)。
MT-304 JOS 1675C19H23NO4计算值 C，69.28；H，7.04；N，4.25实测值 C，69.27；H，6.99；N，4.251H NMR(CDCl3)δ7.72(s，2H)，4.06(t，J＝6.5Hz，2H)，3.72(t，J＝5.7Hz，2H)，3.54(s，2H)，2.90(t，J＝7.0Hz，2H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.09-1.93(m，5H)，1.85-1.56(m，4H)，1.50-1.30(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ198.9(s)，174.2(s)，171.1(s)，145.5(s)，131.3(s)，127.8(d)，122.9(s)，122.4(d)，119.5(s)，64.3(t)，38.9(t)，38.0(t)，36.1(t)，28.5(t)，25.7(t)，24.4(t)，24.1(t)，21.0(q)，20.9(t)步骤2 5-(6-羟基-1-氧己基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2(1H)-酮 C19H23NO4C17H21NO3329.40g/mol 287.36g/mol将5-(6-乙酰基氧基-1-氧己基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(10.0g，30.6mmol)悬浮在无水乙醇(150ml)中，与催化剂量的4-甲基苯磺酸一水合物混合，并在沸点温度下搅拌5小时。将溶剂体积通过蒸发浓缩至1/3，并通过在-20℃下结晶获得浅黄色针状产物(8.22g，93.5％)。
MT-305 JOS 1672C1/H21NO3计算值 C，71.06；H，7.37；N，4.87实测值 C，71.30；H，7.37；N，4.871H NMR(CDCl3)δ7.67(s，2H)，3.80-3.52(m，4H)，3.48(s，2H)，2.97-2.66(m，4H)，2.08-1.86(m，2H)，1.82-1.26(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ199.3(s)，174.2(s)，145.4(s)，131.2(s)，127.8(d)，122.8(s)，122.3(d)，119.4(s)，62.3(t)，38.7(t)，38.0(t)，36.0(t)，32.3(t)，25.4(t)，24.3(t)，24.1(t)，20.8(t)步骤3 5-(6-碘-1-氧己基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2(1H)-酮 C17H21NO3C17H20INO2287.36g/mol 397.26g/mol在15℃下，将三苯膦(2.02g，7.74mmol)、碘(3.08g，12.12mmol)和咪唑(0.618g，9.08mmol)在无水CH2Cl2(30ml)中搅拌30分钟。
在该温度下，在5分钟内，滴加于CH2Cl2(10ml)中的5-(6-羟基-1-氧己基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(2.0g，6.96mmol)，然后在该温度下搅拌40分钟。
将其与半饱和的亚硫酸钠溶液(50ml)混合，分离相，将含水相用CH2Cl2萃取，将合并的有机相用2N盐酸(3×100ml)、水(2×100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)和饱和食盐溶液(1×100ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，过滤，并将在旋转式气化器中除去溶剂之后获得的粗产物从甲醇(10ml)中再结晶出。方案A将残余物通过柱色谱法(100g硅胶，氯仿)纯化，因此获得浅黄色晶体状产物(2.44g，88.3％)。方案B将残余物再次从甲醇(10ml)中再结晶出，因此获得浅黄色晶体状产物(2.28g，82.4％)。
MT-308JOS 1670 C17H20INO2
计算值 C，51.40；H，5.07；N，5.53实测值 C，51.56；H，4.97；N，3.461H NMR(CDCl3)δ7.70(s，2H)，3.72(t，J＝5.7Hz，2H)，3.52(s，2H)，3.18(t，J＝6.9Hz，2H)，2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，2.80(t，J＝6.1Hz，2H)，2.12-1.61(m，6H)，1.57-1.36(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ198.7(s)，174.1(s)，145.5(s)，131.2(s)，127.8(d)，122.9(s)，122.3(d)，119.4(s)，38.8(t)，37.9(t)，36.0(t)，33.2(t)，30.1(t)，24.0(t)，23.3(t)，20.9(t)，6.6(t)步骤4 5-(6-甲基磺酰氧基-1-氧己基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2(1H)-酮 C17H21NO3C18H23NO5S287.36g/mol365.45g/mol在15℃下，在5分钟内，将甲磺酰氯(458mg，4.00mmol)滴加到于无水CH2Cl2(10ml)中的5-(6-羟基-1-氧己基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(1.0g，3.48mmol)和N-乙基二异丙胺(560mg，4.35mmol)中，然后在室温下搅拌2小时。
将其与水(20ml)混合，分离相，将含水相用CH2Cl2(1×10ml)萃取，将合并的有机相用2N盐酸(3×10ml)、水(2×10ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×10ml)和饱和食盐溶液(1×10ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，过滤，并将在旋转式汽化器中除去溶剂之后获得的粗产物与二异丙醚(10ml)蒸煮，因此获得浅黄色晶体状产物(1.17g，92.2％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.70(s，2H)，4.22(t，J＝6.5Hz，2H)，3.71(t，J＝5.8Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.99(s，3H)，2.92(t，J＝7.0Hz，2H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.17-1.92(m，5H)，1.90-1.64(m，4H)，1.60-1.37(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ198.7(s)，174.2(s)，145.6(s)，131.2(s)，127.8(d)，123.0(s)，122.4(d)，119.5(s)，69.8(t)，38.8(t)，37.8(t)，37.3(q)，36.1(t)，28.9(t)，25.1(t)，24.3(t)，23.7(t)，20.9(t)步骤55-[6-[(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11-基]-1-氧己基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-(1H)-酮(SPH-1500) C17H20INO2C33H38N2O5397.26g/mol 542.68g/mol在沸点温度下，将降雪花胺(1.13g，1.64mmol)、5-(6-碘-1-氧己基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(1.50g，3.75mmol)和N-乙基二异丙胺(1.46g，11.3mmol)在无水氯仿(20ml)中搅拌54小时。
将在旋转式汽化器中除去溶剂后获得的残余物通过柱色谱法(200g硅胶，氯仿∶甲醇∶氨＝96∶3∶1)纯化，因此获得浅黄色泡沫状产物(1.31g，64.3％).
1H NMR(CDCl3)δ7.63(s，2H)，6.68-6.46(m，2H)，6.00(d，J＝10.3Hz，1H)，5.90(dd，J＝10.3Hz，J＝4.6Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.19-3.96(m，2H)，3.75(s，1H)，3.73(s，3H)，3.70-3.58(m，2H)，3.44(s，2H)，3.35-2.98(m，2H)，2.96-6.67(m，4H)，2.66-2.29(m，4H)，2.15-1.84(m，4H)，1.82-1.11(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ199.1(s)，174.1(s)，145.6(s)，145.3(s)，143.8(s)，133.0(s)，131.2(s)，129.3(s)，127.7(d)，127.4(d)，126.8(d)，122.8(s)，122.3(d)，121.7(d)，119.4(s)，111.0(d)，88.5(d)，61.8(d)，57.6(t)，55.7(q)，51.4(t)，51.2(t)，48.2(s)，38.7(t)，38.0(t)，36.0(t)，32.8(t)，29.8(t)，27.1(t)，26.9(t)，24.3(t)，24.2(t)，20.8(t)步骤65-[6-[(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11-基]-1-氧己基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-(1H)-酮富马酸盐(SPH-1499)类似于实施例4进行富马酸盐的沉淀。
MT-311 JOS 1762C37H42N2O9*H2O计算值 C，65.67；H，6.55；N，4.14实测值 C，65.93；H，6.54；N，4.03实施例128a步骤12-[[4-(1-甲基乙氧基)苯基]甲基]丙二酸二甲酯 C10H13ClOC15H20O5184.67g/mol 280.32g/mol在70℃下，将1-(氯甲基)-4-(1-甲基乙氧基)苯(20.5g，111mmol)、丙二酸二甲酯(102.5g，776mmol)和碳酸钾(46.5g，332mol，无水，新研磨的)在无水DMF(250ml)中搅拌24小时。
将该混合物过滤，并将在旋转式汽化器中蒸发浓缩滤液之后获得的残余物分散在乙醚(250ml)和水(250ml)之间。将有机相用水(3×200ml)和饱和食盐溶液(1×200ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，过滤，并除去溶剂。
通过真空蒸馏(85℃/15毫巴)分离出过剩的丙二酸二甲酯并将保留在残余物中的粗产物通过球管蒸馏(130℃/0.001毫巴)纯化。以这种方式，获得无色油状产物(23.6g，78％)。
MT-67 JOS 1774C15H20O5计算值 C，64.27；H，7.19实测值 C，64.28；H，7.07步骤24-(1-甲基乙氧基)苯丙酸 C15H20O5C12H16O3280.32g/mol 208.26g/mol在沸点温度下，将2-[[4-(1-甲基乙氧基)苯基]甲基]-丙二酸二甲酯(23.6g，84.2mmol)在2N氢氧化钾溶液(15ml)/乙醇(25ml)中搅拌18小时。
在旋转式汽化器中蒸除乙醇，将残余物用浓盐酸调节至pH1，并用乙醚(3×150ml)萃取。将合并的有机相用水(6×200ml)和饱和食盐溶液(200ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)并过滤。将在旋转式汽化器中蒸发浓缩后获得的残余物在球管(140℃/0.08mbar)中脱羧基化，然后蒸馏(155℃/0.08mbar)。以这种方式，获得无色晶体状产物(14.4g，82％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.12(d，J＝9.5Hz，2H)，6.82(d，J＝9.5Hz，2H)，4.50(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，2.89(t，J＝7.9Hz，2H)，2.63(t，J＝7.9Hz，2H)，1.32(d，J＝6.3Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ178.8(s)，156.4(s)，132.1(s)，129.2(d)，116.0(d)，69.9(d)，35.8(t)，29.7(t)，22.1(q)步骤32-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯乙腈 C11H14BrClO2C12H14BrNO2293.59g/mol 284.15g/mol在室温下，将1-溴-2-(氯甲基)-5-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)苯(7.00g，23.8mmol)和氰化钾(1.70g，26.1mmol，新研磨的)在无水DMSO(70ml)中搅拌12小时。
将该混合物倾倒入水(700ml)中，将含水相用乙醚(3×150ml)萃取，将合并的有机相用水(5×150ml)和饱和食盐溶液(1×200ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，过滤，并将蒸发浓缩后获得的残余物与二异丙醚(15ml)蒸煮。以这种方式获得无色晶体状产物(6.46g，95％)。
MT-72 JOS 1695C12H14BrNO2计算值 C，50.72；H，4.97；N，4.93实测值 C，50.73；H，4.84；N，4.891H NMR(CDCl3)δ7.02(s，1H)，6.97(s，1H)，4.50(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.72(s，2H)，1.36(d，J＝6.3Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ150.8(s)，147.1(s)，12.15(s)，117.3(s)，116.7(d)，116.3(d)，113.9(s)，72.1(d)，56.2(q)，24.2(t)，21.9(q)步骤44-(1-甲基乙氧基)苯丙酸-(1-甲基)乙酯 C9H10O3C15H22O3166.18g/mol250.34g/mol在60℃下，将4-羟基苯丙酸(50.0g，300mmol)、碳酸钾(210g，1.5mol，无水，新研磨的)和2-溴丙烷(221g，1.8mol)在无水DMF(500ml)中搅拌24小时。
将该溶液过滤，将在旋转式汽化器中蒸发浓缩后获得的残余物分散在乙醚(500ml)和2N氢氧化钠溶液(500ml)中。将有机相用2N氢氧化钠溶液(2×200ml)、水(3×500ml)和饱和食盐溶液(200ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)并过滤。将在旋转式汽化器中蒸除溶剂后获得的残余物通过球管蒸馏(139-142℃/0.025mbar)纯化，因此获得无色油状产物(70.8g，94％)。
MT-159 JOS 1768C15H22O3计算值 C，71.97；H，8.86实测值 C，71.84；H，8.751H NMR(CDCl3)δ7.10(d，J＝9.5Hz，2H)，6.81(d，J＝9.5Hz，2H)，4.99(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，4.48(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，2.87(t，J＝7.9Hz，2H)，2.54(t，J＝7.9Hz，2H)，1.20(d，J＝6.3Hz，6H)，1.31(d，J＝6.3Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ172.4(s)，156.2(s)，132.4(s)，129.1(d)，115.8(d)，69.7(d)，67.4(d)，36.4(t)，30.1(t)，22.0(q)，21.7(q)步骤54-(1-甲基乙氧基)苯丙醇1.来自于4-(1-甲基乙氧基)苯丙酸 C12H16O3C12H18O2208.26g/mol 194.28g/mol在0℃下，将于无水THF(80ml)中的4-(1-甲基乙氧基)苯丙酸(7.57g，36.3mmol)在30分钟内滴加到氢化锂铝(4.17g，110mmol)于无水THF(80ml)的悬浮液中，并在室温下搅拌12小时。将其用水(30ml)水解，并与浓盐酸混合直至溶液变透明，分散在水(30ml)和乙醚(60ml)中，将含水相用乙醚(2×20ml)萃取，将合并的有机相用2N盐酸(3×100ml)、水(1×100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)和饱和食盐溶液(1×100ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)并过滤。
在旋转式汽化器中蒸除溶剂之后，获得无色晶体状产物(6.84g，97％)。2.来自于4-(1-甲基乙氧基)苯丙酸-(1-甲基)乙酯 C15H22O3C12H18O2250.34g/mol194.28g/mol
在0℃下，将于无水THF(100ml)中的4-(1-甲基乙氧基)苯丙酸-(1-甲基)乙酯(10.0g，39.9mmol)在30分钟内滴加到氢化锂铝(3.04g，80mmol)于无水THF(100ml)的悬浮液中，并在室温下搅拌12小时。
将其用水(30ml)水解，并与浓盐酸混合直至溶液变透明，分散在水(30ml)和乙醚(60ml)中，将含水相用乙醚(2×20ml)萃取，将合并的有机相用2N盐酸(3×100ml)、水(1×100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)和饱和食盐溶液(1×100ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)并过滤。
在旋转式汽化器中蒸除溶剂之后，获得无色晶体状产物(7.04g，99％)。
MT-89 JOS 1700C12H18O2计算值 C，74.19；H，9.34实测值 C，73.93；H，9.071H NMR(CDCl3)δ7.10(d，J＝9.5Hz，2H)，6.82(d，J＝9.5Hz，2H)，4.50(septet，J＝6.3Hz，1H)，3.68(t，J＝7.9Hz，2H)，2.66(t，J＝7.9Hz，2H)，2.0(b，1H)，1.93-1.78(m，2H)，1.32(d，J＝6.3Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ155.9(s)，133.7(s)，129.2(d)，115.9(d)，69.9(d)，62.0(t)，34.3(t)，31.1(t)，22.0(q)步骤61-(3-碘丙基)-4-(1-甲基乙氧基)苯 C12H18O2C12H17IO194.28g/mol 304.17g/mol在室温下，将三苯膦(13.1g，49.9mmol)、碘(19.9g，78.4mmol)和咪唑(4.0g，58.8mmol)在无水CH2Cl2(250ml)中搅拌20分钟。并在15℃下，滴加到于CH2Cl2(100ml)中的4-(1-甲基乙氧基)苯丙醇(8.74g，45.0mmol)中，并在室温下搅拌12小时。
将其分散在水(300ml)和CH2Cl2(150ml)中，将含水相用CH2Cl2(2×50ml)萃取，将合并的有机相用水(1×200ml)、半饱和硫酸铜(II)溶液(2×200ml)、水(1×200ml)、10％亚硫酸钠溶液(1×200ml)、饱和食盐溶液(1×200ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，过滤，并将在旋转式汽化器中蒸发浓缩后获得的残余物收集在二异丙醚(200ml)中。将在旋转式汽化器中蒸除溶剂后由滤液获得的残余物过滤，并通过柱色谱法(900g硅胶；石油醚∶乙酸乙酯＝95∶5)纯化。以这种方式，获得无色油状产物(10.9g，79％)。
MT-151 JOS 1755C12H17IO计算值 C，47.39；H，5.63实测值 C，47.37；H，5.411H NMR(CDCl3)δ7.11(d，J＝9.5Hz，2H)，6.82(d，J＝9.5Hz，2H)，4.53(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，3.18(t，J＝7.9Hz，2H)，2.67(t，J＝7.9Hz，2H)，2.10(五重峰，J＝7.9Hz，2H)，1.35(d，J＝6.3Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ156.2(s)，132.2(s)，129.4(d)，115.9(d)，69.8(d)，35.2(t)，35.0(t)，22.1(q)，6.5(t)步骤7α-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]4-(1-甲基乙氧基)-苯戊烷腈 C12H14BrNO2C12H17IO C24H30BrNO3284.15g/mol 304.17g/mol 460.42g/mol在-78℃下，在15分钟内，将正丁基锂(12.7ml，27.5mmol，2.2M于己烷中)加入二异丙胺(3.55g，35.08mmol)于无水THF(50ml)的溶液中，然后将该混合物加热至-30℃，并在该温度下搅拌30分钟。
将该溶液冷却至-78℃，并与于无水THF(100ml)中的2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)-苯乙腈(7.94g，27.9mmol)混合，在该温度下搅拌20分钟，加热至室温，并再搅拌1小时。将该混合物冷却至-78℃，然后在15分钟内滴加于无水THF(50ml)中的1-(3-碘丙基)-4-(1-甲基乙氧基)苯(8.50g，27.9mmol)，并将该混合物搅拌45分钟。
将其与饱和氯化铵溶液(50ml)混合，并加热至室温。将蒸发浓缩之后获得的残余物分散在2N盐酸(200ml)和乙醚(200ml)之间。将含水相用乙醚(3×50ml)萃取，将合并的有机相用水(3×200ml)、饱和碳酸氢钠溶液(1×200ml)和饱和食盐溶液(1×200ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，过滤，并将在旋转式汽化器中除去溶剂后剩余的残余物通过柱色谱法(1000g硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝98∶2)纯化。因此获得无色油状产物(11.46g，71％)。
MT-158 JOS 1699C24H30BrNO3计算值 C，62.61；H，6.57；N，3.04实测值 C，62.32；H，6.31；N，2.97步骤8α-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]-4-(1-甲基乙氧基)-苯戊酰胺 C24H30BrNO3C24H32BrNO4460.42g/mol 478.43g/mol将于乙醇(600ml)中的α-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]4-(1-甲基乙氧基)-苯戊烷腈(30.0g，65.2mmol)与于水(100ml)中的氢氧化钾(60.0g，1.07mol)混合，并在沸点温度下，搅拌6小时。
将蒸发浓缩之后获得的残余物分散在2N盐酸(200ml)和乙醚(300ml)之间。将含水相用乙醚(3×75ml)萃取。将合并的有机相用水(3×200ml)、饱和碳酸氢钠溶液(1×200ml)和饱和食盐溶液(1×200ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，过滤，并将除去溶剂后保留的残余物通过柱色谱法(1000g硅胶，石油醚∶乙醚＝1∶2)纯化。将流动快的馏份收集在无水CH2Cl2(100ml)中，在0℃下与草酰氯(3ml)混合和1滴DMF混合，并搅拌2小时。将在旋转式汽化器中蒸除溶剂后获得的残余物悬浮在无水THF(100ml)中，然后在表面下通入氨达2小时。过滤该混合物，并将蒸发浓缩后获得的残余物分散在水(l00ml)和乙醚(100ml)之间。将含水相用乙醚(3×50ml)萃取，将合并的有机相用水(3×200ml)和饱和食盐溶液(1×200ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，过滤，并将蒸发浓缩后获得的残余物与通过柱色谱法获得的流动慢的馏份合并，在二异丙醚下结晶，并与二异丙醚(100ml)蒸煮。以这种方式，获得无色晶体状产物(26.0g，83.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.01(d，J＝8.9Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.92(s，1H)，6.75(d，J＝8.9Hz，2H)，5.98(b，1H)，5.52(b，1H)，4.47(七重峰，J＝6.3Hz，2H)，3.91(t，J＝7.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.74-2.40(m，2H)，2.22-2.00(m，1H)，1.91-1.36(m，3H)，1.35-1.22(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ175.2(s)，155.8(s)，149.9(s)，147.0(s)，133.9(s)，130.8(s)，129.1(d)，115.7(d)，114.8(d)，114.7(d)，71.4(d)，69.7(d)，56.0(q)，49.7(d)，34.6(t)，31.9(t)，29.1(t)，22.0(q)，21.8(q)，21.7(q)步骤9α -[2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯基]-4-羟基苯戊酰胺 C24H32BrNO4C18H20BrNO4478.43g/mol 394.27g/mol在-78℃下，将于无水CH2Cl2(300ml)中的α-[2-溴-4-甲氧基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]-4-(1-甲基乙氧基)-苯戊酰胺(24.0g，50.2mmol)与三氯化硼(150ml，150mmol，1M于CH2Cl2中)混合，并在室温下搅拌4小时。
滴加水(200ml)，并在旋转式汽化器中除去有机相。将沉淀的晶体用水(6×200ml)蒸煮，因此获得无色晶体状产物(19.8g，定量的)。
MT-161 JOS 1713C18H20BrNO4计算值 C，54.84；H，5.11；N，3.55实测值 C，54.56；H，5.40；N，3.25步骤101-溴-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6-氧杂-6H-苯并[a]环庚并[hi]苯并呋喃-12-羧酰胺(SPH-1484) C18H20BrNO4C18H18BrNO4394.27g/mol392.25g/molα-[2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯基]-4-羟基苯戊酰胺(3.00g，7.61mmol)悬浮在氯仿(300ml)中，并与于碳酸钾溶液(75ml，10％)中的六氰高铁(III)酸钾(13.2g，40.0mmol)混合。
将该混合物在室温下剧烈搅拌40分钟，并经Hyflo过滤。将含水相用氯仿(2×50ml)萃取，将合并的有机相用2N盐酸(2×100ml)、水(2×200ml)和饱和食盐溶液(1×150ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，并将蒸发浓缩溶剂后获得的粗产物通过柱色谱法(50g硅胶，乙酸乙酯)纯化。以这种方式，获得产物，该产物是由二种非对映的对映异构体对组成的混合物，其中流动慢的异构化为流动快的。
通过柱色谱法(氯仿∶甲醇＝96∶4)，获得无色晶体状的具有较高Rf-值的对映异构体对(0.24g，8％理论值)。
MT-162/OF JOS 1679C18H18BrNO4计算值 C，55.12；H，4.63；N，3.57实测值 C，55.15；H，4.71；N，3.381H NMR(DMSO-d6)δ7.57(s，1H)，7.48(d，J＝14.5Hz，1H)，7.14(s，2H)，5.89(d，J＝14.5Hz，1H)，4.66(s，1H)，4.32(s，1H)，4.01(q，J＝7.7Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.02(d，J＝19.6Hz，1H)，2.79(d，J＝19.6Hz，1H)，2.52(d，J＝16.5Hz，1H)，2.16(d，J＝16.5Hz，1H)，1.96-1.67(m，2H)，1.14(t，J＝7.7Hz，1H)13C NMR(DMSO-d6)δ195.6(s)，174.6(s)，149.5(d)，147.9(s)，144.4(s)，133.6(s)，130.6(s)，126.5(d)，117.5(s)，117.1(d)，88.4(d)，56.8(q)，52.1(s)，51.6(d)，37.9(t)，36.6(t)，33.3(t)，21.5(t)实施例128b(6R)-1-溴-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6-羟基-6H-苯并[a]环庚并[hi]苯并呋喃-12-羧酰胺(SPH-1483) C18H18BrNO4C18H20BrNO4392.25g/mol 394.27g/mol在0℃下，将L-Selectride(R)(4.6ml，4.6mmol，1M于THF中)在15分钟内加入1-溴-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6-氧杂-6H-苯并[a]环庚并[hi]苯并呋喃-12-羧酰胺(600mg，1.52mmol)于无水THF(5ml)的悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌12小时。将其用水(3ml)水解，并分散在水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之间，将含水相用乙酸乙酯(3×5ml)萃取，并将合并的有机相用1N盐酸(3×10ml)、水(2×10ml)、饱和碳酸氢钠溶液(1×10ml)和饱和食盐溶液(1×10ml)洗涤，干燥(硫酸钠/活性炭)，过滤，并将蒸除溶剂后获得的粗产物通过柱色谱法(50g硅胶，乙酸乙酯)纯化，以这种方式，获得无色晶体状产物(798mg，83％)。
MT-169/OF JOS 1677C18H20BrNO4计算值 C，54.84；H，5.11；N，3.55实测值 C，54.67；H，5.10；N，3.461H NMR(CDCl3/DMSO-d6)δ6.97(s，1H)，6.79(b，1H)，6.49(b，1H)，6.12(d，J＝11.4Hz，1H)，5.83(dd，J＝11.4Hz，J＝5.1Hz，1H)，4.42(s，1H)，4.31-4.21(m，1H)，3.78(s，3H)，3.42-3.18(m，2H)，2.68-2.29(m，2H)，2.14-1.38(m，5H)；13C NMR(CDCl3/DMSO-d6)δ173.4(s)，146.3(s)，143.6(s)，134.2(s)，128.8(d)，128.6(d)，126.8(s)，116.1(s)，115.6(d)，87.1(d)，60.1(q)，55.6(d)，50.1(s)，49.5(d)，37.5(t)，31.0(t)，29.8(t)，20.3(t)实施例128c(6R)-10-氨基-1-溴-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6-羟基-6H-苯并[a]环庚并[hi]苯并呋喃-6-醇(SPH-1482) C18H20BrNO4C17H21NO3394.27g/mol 367.27g/mol将双(三氟乙酰氧基)碘苯(300mg，0.76mmol)溶解在乙腈(1.5ml，HPLC-质量的)中，并与水(1.5ml，HPLC-质量的)混合。然后，在2小时内本体加入(6R)-1-溴-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6-羟基-6H-苯并[a]环庚并[hi]苯并呋喃-12-羧酰胺(338mg，0.76mmol)，并将该混合物在室温下搅拌24小时。在旋转式汽化器中蒸除溶剂，将残余物收集在氯仿(5ml)中，过滤，并通过柱色谱法(30g硅胶，氯仿∶甲醇∶氨＝96∶3∶1)纯化。以这种方式，获得无色晶体状产物(161mg，58％)。
MT-170 JOS 1705C17H20BrNO3·0.66H2O计算值 C，54.02；H，5.68；N，3.71实测值 C，53.96；H，5.52；N，3.601H NMR(MeOH-d4)δ7.08(s，1H)，6.41(d，J＝14.5Hz，1H)，5.8883(dd，J＝14.5Hz，J＝5.1Hz，1H)；4.72(s，1H)，4.58(s，1H)，4.13(t，J＝3.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.49(d，J＝17.2Hz，1H)，2.45-2.07(m，4H)，1.92-1.58(m，4H)；13C NMR(MeOH-d4)δ147.2(s)，144.7(s)，134.5(s)，133.3(s)，130.9(d)，126.4(d)，116.6(d)，115.5(s)，87.8(d)，61.2(d)，57.3(q)，54.0(d)，48.6(s)，38.3(t)，35.2(t)，30.1(t)，17.9(t)实施例128d(6R)-10-氨基-4a，59，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6-羟基-6H-苯并[a]环庚并[hi]苯并呋喃-6-醇 C17H21NO3C17H21NO3367.27g/mol 287.36g/mol将(6R)-10-氨基-1-溴-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6-羟基-6H-苯并[a]环庚并[hi]苯并呋喃-6-醇(70mg，0.19mmol)和氯化钙(300mg，2.7mmol)本体加入锌的黑色悬浮液(制备方法在氩气下，在超声浴中，将锌粉(500mg)和碘化铜(I)(500mg)在水(4ml)和乙醇(4ml)中处理45分钟)中，并在沸点温度下将该混合物搅拌5小时。将其与浓的氨水溶液(1ml)混合，在旋转式汽化器中除去溶剂，将残余物收集在氯仿(15ml)中，过滤，并将在旋转式汽化器中蒸发浓缩滤液后获得的残余物通过柱色谱法(30g硅胶，氯仿∶甲醇∶氨＝96∶3∶1)纯化。以这种方式，获得无色晶体状产物(42mg，78％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.81-6.61(m，3H)，6.97(dd，J＝14Hz，J＝4Hz，1H)，4.44(s，1H)，4.30(s，1H)，4.24(t，J＝3Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.63(dd，J＝17Hz，J＝6Hz，1H)，2.40(q，J＝15Hz，1H)，2.19-2.08(m，1H)，2.02(dd，J＝18Hz，J＝4Hz，1H)，1.97-1.52(m，9H)13C NMR(CDCl3)δ145.4(s)，143.2(s)，134.1(s)，132.6(s)，129.9(d)，125.4(d)，121.9(d)，109.9(d)，87.7(d)，61.1(d)，54.8(q)，48.5(s)，37.0(t)，34.4(t)，29.0(t)，25.8(t)，16.9(t)实施例1298-[6-[(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11-基]-1-氧己基]-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(SPH-1516) 1.在溶液中合成在沸点温度下，将降雪花胺(1.13g，4.13mmol)、8-(6-碘-1-氧己基)-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(1.50g，3.75mmol)和N-乙基二异丙胺(1.46g，11.3mmol)在无水氯仿(20ml)中搅拌54小时。
将在旋转式汽化器中除去溶剂后获得的残余物通过柱色谱法(200g硅胶，氯仿∶甲醇∶氨＝96∶3∶1)纯化，因此获得浅黄色泡沫状产物(1.87g，92％)。
DCCHCl3∶MeOH∶NH3＝89∶10∶1，Rf＝0.51H NMR(CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.67(s，1H)，6.68-6.43(m，2H)，6.00(d，J＝9.7Hz，1H)，5.93-5.81(m，1H)，4.51(s，1H)，4.22-3.91(m，4H)，3.92-3.64(m，4H)，3.48-2.28(m，13H)，2.20-1.12(m，10H)；13C NMR(CDCl3)δ198.7(s)，167.5(s)，145.5(s)，145.1(s)，143.7(s)，132.8(s)，132.6(s)，129.1(s)，128.9(s)，127.2(d)，126.7(d)，126.3(d)，123.6(d)，121.6(d)，119.3(s)，110.8(d)，88.3(d)，61.6(d)，57.4(t)，55.6(q)，51.2(t)，51.0(t)，48.1(s)，45.4(t)，38.0(t)，32.6(t)，31.1(t)，29.7(t)，27.0(t)，26.8(t)，24.2(t)，23.9(t)类似于实施例4制备富马酸盐(SPH-1519)MT-407 JOS 1761C37H42N2O2*H2O计算值 C，65.67；H，6.55；N，4.14实测值 C，65.69；H，6.49；N，4.022.通过固体相合成在二侧密封的5毫升聚乙烯熔块中，将0.300g(0.102mmol)降雪花胺-6-基氧基-1，5-二氧戊基氧基甲基-Merrifield树脂在3毫升二甲基甲酰胺/丙酮(1/1)中浸泡30分钟，并在过滤之后，将其悬浮在0.125g(0.315mmol)8-(6-碘-1-氧己基)-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮和54μl(0.041g，0.315mmol)乙基二异丙胺于3ml二甲基甲酰胺/丙酮(1/1)的溶液中。
将该悬浮液在室温下摇晃19小时。阴性氯醌试验表明仲胺完全转化。将该树脂用二甲基甲酰胺(2分钟，3ml)洗涤3次，用四氢呋喃/甲醇(4/1，2分钟，3ml)洗涤6次。随后将该树脂悬浮在由0.113g(0.63mmol)30％甲醇钠-甲醇溶液和3.0ml四氢呋喃/甲醇(4/1)组成的溶液中。在15小时之后，过滤出溶液，并将该树脂用二氯甲烷萃取6次，每次用量3毫升。
将合并的滤液用甲醇的盐酸调节至中性，用10毫升二氯甲烷稀释，用15毫升饱和氯化钠溶液洗涤2次，经硫酸钠干燥，过滤，并在旋转式汽化器中在减压下蒸发浓缩。将粗产物借助于MPLC(200g硅胶，v＝285nm，氯仿/甲醇/浓氨＝96/3/1)分离。在蒸发浓缩之后，获得黄色油状物，将其存放时发生结晶0.043g(0.041g，0.075mmol，74％)黄色晶体(Mw＝542.7)，HPLC，DC与参照试样相同DCRf＝0.55(氯仿/甲醇＝8/2+2％浓氨)HPLCtRef＝13.7分钟，95.7％(Merck Purospher柱，4.0mm×125mm，RP-18e，5.0μm，1ml/分钟，285nm，乙腈/20mmol Cl3CCO2H于H2O中(5/95 v/v 5分钟，5/95 60/40 v/v 18分钟(convex)，60/40 vv 5分钟)实施例130a(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，雪花胺(HM 424) HM 407 HM 424[366.26] [287.36]C17H20NO3Br C17H21NO3将氢化铝锂(104mg，2.73mmo1)加入溴化雪花铵HM 407(l.0g，2.73mmol)于无水四氢呋喃(50ml)的悬浮液中，并在室温下搅拌3小时。然后，将过剩的被乙酸乙酯(49mg，2.73mmol)破坏的氢化铝锂与水混合以形成可过滤的沉淀物，并沉淀出。将产生的Al2O3过滤出，将滤液经硫酸钠干燥，并在旋转式汽化器中除去溶剂。获得750mg(96％理论值)白色泡沫状雪花胺。
DCCHCl3∶MeOH/NH3(9∶1)1H NMR(CDCl3)δ6.66-6.58(m，2H)，6.08-5.94(m，2H)，4.58(b，1H)，4.15(b，1H)，4.06(d，J＝15.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.66(d，J＝15.2Hz，1H)，3.25(ddd，J＝14.4，2.2，1.9Hz，1H)，3.05(ddd，J＝14.9，3.1，3.1Hz，1H)，2.68(ddd，J＝15.7，1.8，1.8，1H)，2.40(s，3H)，2.15-1.90(m，2H)，1.55(ddd，J＝13.7，4.1，2.0Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ145.8(s)，144.1(s)，133.1(s)，129.2(s)，127.6(d)，126.8(d)，122.1(d)，111.1(d)，88.7(d)，62.0(d)，60.4(t)，55.8(q)，53.7(t)，48.2(s)，41.9(q)，33.4(t)，29.9(t)实施例130b(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11-五氢-12-次-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，(12-次雪花胺，SPH-1520) HM 407 HM 427[366.26] [288.37]C17H20NO3Br C17H20NO3D将氘化铝锂(28mg，0.68mmol)加入溴化雪花铵HM 407(250mg，0.683mmol)于无水四氢呋喃(15ml)的悬浮液中，并在室温下搅拌3小时。然后将剩余的氘化铝锂用乙酸乙酯分解，并通过氧化氘(12mg，0.68mmol)沉淀出Al2O3。将产生的Al2O3过滤出，滤液经硫酸钠干燥，并在旋转式汽化器中蒸除溶剂。获得100mg(51％理论值)白色泡沫状HM 427。
DCCHCl3∶MeOH/NH3(9∶1)1H NMR(CDCl3)δ6.66-6.58(m，2H)，6.08-5.94(m，2H)，4.58(b，1H)，4.14(b，1H)，4.06(d，J＝15.2Hz，0.5H)，3.78(s，3H)，3.66(d，J＝15.2Hz，0.5H)，3.25(ddd，J＝14.4，2.2，1.9Hz，1H)，3.05(ddd，J＝14.9，3.1，3.1Hz，1H)，2.68(ddd，J＝15.7，1.8，1.8，1H)，2.40(s，3H)，2.15-1.90(m，2H)，1.55(ddd，J＝13.7，4.1，2.0Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ145.8(s)，144.1(s)，133.1(s)，129.2(s)，127.6(d)，126.8(d)，122.1和122.0(d)，111.1(d)，88.7(d)，62.0(d)，60.4(t)，55.8(q)，53.8和53.7(t)，48.2(s)，42.1和4.1.9(q)，33.8和33.7(t)，29.9(t)LC/MS30*2.1mm of Zorbax SB C18 3μm，40％MeOH 2分钟至100％@10分钟。10分钟；剩余的H2O在0.5ml/分钟下，UV 210，250，280和310nm，单个峰(RT约6.0分钟)。PI-MS m/z 289([M+H]+)，271([M+H·H2O]+).NI-MS m/z 287([M-H]·)，269([M·H·H2O]).实施例131降血素(SPH-1486) 将降雪花胺(1.0g，3.66mmol)于40ml无水THF的溶液在室温下与17ml L-selectrideR(1M于THF)混合，并在沸点温度下搅拌24小时。
将其冷却至室温，与乙酸乙酯(20ml)混合，然后与水(100ml)混合，并分离相。将有机相用水(4×20ml)萃取，将合并的含水相用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，并将蒸发浓缩后剩余的残余物经柱色谱法(100g硅胶，氯仿∶氨＝90∶9∶1)纯化，并在丙酮下结晶。以这种方式，获得无色晶体状产物(0.78g，82.3％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.52-6.37(m，2H)，6.03(d，J＝10.3Hz，1H)，5.78(dd，J＝10.3Hz，J＝4.6Hz，1H)，4.43(s，1H)，4.09(s，1H)，3.90(d，J＝16Hz，1H)，3.71(d，J＝16Hz，1H)，3.25-2.92(m，2H)，2.24-2.90(m，2H)，2.39(d，J＝14Hz，2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ145.6(s)，140.4(s)，133.0(s)，132.3(s)，127.7(d)，127.6(d)，119.6(d)，114.8(d)，86.5(d)，60.1(d)，53.1(t)，48.3(s)，46.6(t)，40.2(t)，30.8(t)实施例132(4a，S，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇(SPH-1487) C17H18F3NO5S C16H19NO2405.4g/mol 271.36g/mol在100℃下，将(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-三氟甲基磺酰基氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef[2]苯并氮杂-6-醇(200mg，0.49mmol)、四甲基锡烷(106mg，0.59mmol)、无水氯化锂(62mg，1.47mmol)和四三苯膦钯(28mg，0.025mmol，0.05当量)在无水DMF(3ml)中搅拌24小时。将其分散在水(20ml)和乙酸乙酯(30ml)之间，将含水相用乙酸乙酯(5×30ml)萃取，将合并的有机相用水(3×10ml)和饱和食盐溶液(15ml)洗涤，并将蒸发浓缩后获得的残余物经柱色谱法(20g硅胶，氯仿∶甲醇∶氨＝96∶3∶1)纯化。以这种方式获得无色晶体状产物(102mg，77％)。
MT-298 JOS 1711C17H21NO2*0.25H2O计算值 C，74.02；H，7.86；N，5.08实测值 C，73.77；H，7.67；N，5.04
1H NMR(CDCl3)δ6.90(d，J＝7.0Hz，1H)，6.46(d，J＝7.0Hz，1H)，6.08(d，J＝11.5Hz，1H)，6.00(dd，J＝8.5Hz，J＝5.2Hz，1H)，4.54(s，1H)，4.13(s，1H)，4.11(d，J＝16.5Hz，1H)，3.70(d，J＝16.5Hz，1H)，3.30(t，J＝12.7Hz，1H)，3.08(d，J＝12.7Hz)，2.66(dd，J＝15.2Hz，J＝5.0Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.18(s，3H)，2.17-2.00(m，2H)，1.57(dd，J＝13.3Hz，J＝5.0Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ156.4(s)，135.3(s)，131.6(s)，130.1(d)，127.7(d)，127.6(d)，122.0(d)，119.8(s)，88.1(d)，62.7(d)，61.3(t)，54.2(t)，48.5(s)，42.4(d)，33.9(t)，30.4(t)，15.3(q).实施例136SPH-1146 IK 66/1(-)溴化环丙基甲基雪花铵 制备方法类似于实施例90-99，熔点230-237℃aD20＝-110(C＝1.5于水中)实施例137SPH-1149 HM 104(-)(3-甲基丁-2-烯-1-基)-溴化雪花铵 制备方法类似于实施例90-99，熔点198-201℃aD20＝-118.2(1.5于水中)实施例138SPH-1162 Cl 2-1 3au3-((6R)-1-溴-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)丙酸乙酯 制备方法类似于实施例143反应时间8小时，产率80％无色泡沫与实施例143中的结构相同，这里仅用不同的符号表示1H NMR(CDCl3)δ4.13(q，J＝6.0Hz，2H)，2.85(t，7.0Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，1.27(t，J＝6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ172.4(s)，60.3(t)，57.3(t)，32.9(t)，14.1(q).实施例139SPH-1184 LCz 225/1(-)溴化(4-溴苯基)甲基雪花铵半水合物 制备方法类似于实施例90-99，计算值C 52.77，H 5.17，N 2.56实测值C 52.45，H 5.15，N 2.52实施例l40SPH-1191 LCz 205(-)(3-氯丙基)-溴化雪花铵，1.25H2O 制备方法类似于实施例90-99，计算值C 51.40，H 6.36，N 3.00实测值C 51.08，H 6.07，N 2.92实施例141SPH-1208 CB 2(6R)-1-溴-6-羟基-N11-异丙基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-羧酰胺 制备方法类似于实施例142，产率96％；1H NMR(CDCl3)δ6.87(s，1H)，6.04(dd，J＝16.0；10.0Hz，2H)，4.88(d，J＝18.0Hz，1H)，4.61(m，1H)，4.28(d，J＝18.0，1H)，4.13(b，1H)，3.90(m，1H)，3.85(s，3H)，3.26(t，J＝12.0Hz，1H)，2.67(dd，J＝16.0；3.0Hz，1H)，2.29(d，J＝10.0Hz，1H)，1.99(m，2H)，1.72(d，J＝17Hz，1H)；1.12(dd，J＝20.0；5.0Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ156.0(s)，146.5(s)，144.9(s)，133.8(s)，128.6(d)，128.2(s)，127.5(s)，125.8(d)，115.1(d)，112.3(d)，88.5(d)，61.6(d)，56.1(q)，50.3(t)，49.1(s)，45.2(t)，42.7(d)，36.6(t)，29.6(t)，23.4(q)，23.0(q).分析值[C20H25BrN2O4·0.3H2O)计算值C 54.26 H 5.83 N 6.33实测值C 54.28 H 5.79 N 6.14实施例142SPH-1209 CB 5(6R)-1-溴-6-羟基-3-甲氧基-N11-甲基5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-硫代羧酰胺 将异硫氰酸甲酯(42.0毫克，0.57毫摩尔)滴加到溴降雪花胺(0.2克，0.57毫摩尔l)于甲苯(10毫升)的搅拌溶液中，并且回流3小时。经蒸发浓缩之后，将残余物收集到2N HCl(20毫升)中，并用AcOEt(1×10毫升)洗涤。将该水溶液用浓缩氨调节至pH＞8.5，并用AcOEt(3×10毫升)萃取。用饱和的食盐溶液洗涤合并的有机相，干燥并蒸发浓缩，由此获得无色晶体状产物，其熔点是183-185℃(0.22克，99％)；1H NMR(CDCl3)δ7.35(b，1H)，6.89(m，1H)，6.10(m，2H)，5.50(d，J＝12.0Hz，1H)，5.11(d，J＝12.0Hz，1H)，4.69(b，1H)，4.52(d，J＝12.0Hz，1H)，4.17(b，1H)，3.85(s，3H)，3.60(t，J＝18.0Hz，1H)，3.10(d，J＝3.4Hz，3H)，2.72(dd，J＝18.8；2.0Hz，1H)，2.13(m，2H)，1.79(d，J＝12.0Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ181.5(s)，146.8(s)，145.4(s)，133.9(s)，128.9(d)，128.2(s)，125.5(d)，115.3(d)，112.5(d)，88.6(d)，61.5(d)，56.2(q)，51.7(t)，51.2(t)，48.9(s)，35.8(t)，33.0(q)，29.6(t).
分析值(C18H21BrN2O3S·0.5H2O)计算值C 50.83 H 4.98 N 6.59实测值C 50.73 H 5.02 N 6.63实施例143SPH-1210 CB 43-((6R)-1-溴-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-t四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)丙腈 将丙烯腈(0.05毫升，0.85毫摩尔)和氯化钙(200毫克，1.80毫摩尔)加入降雪花胺(200毫克，0.57毫摩尔)于50％EtOH(20ml)的溶液中，将该反应在回流下加热3小时。浓缩反应物，将残渣收集到2N HCl(50毫升)中并用EtOAc(3×25毫升，丢弃有机相)洗涤。用浓缩NH3将含水溶液调节至pH＞8.5并用二氯甲烷(3×25ml)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩，获得无色泡沫状产物，220mg(95.7％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.90(s，1H)，6.04(dd，J1＝16.0Hz，J2＝10.0Hz，2H)，4.60(b，1H)，4.38(d，J＝16.0，1H)，4.12(b，1H)，4.08(d，J＝16.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.47(t，J＝10.0Hz，1H)，3.18(d，J＝18.0Hz，1H)，2.80(t，J＝10.0Hz，2H)，2.63(m，2H)，2.61(m，1H)，2.03(m，2H)，1.60(d，J＝10.0Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ145.6(s)，144.5(s)，134.1(s)，128.4(d)，127.1(s)，126.1(d)，118.6(s)，115.8(d)，114.3(d)，88.7(d)，61.7(d)，56.1(q)，54.9(t)，52.0(t)，48.9(s)，47.2(t)，33.3(t)，29.7(t)，16.8(t).
分析值(C19H21BrN2O3)计算值C 56.31 H 5.22 N 6.91实测值C 56.53 H 5.44 N 6.64实施例144SPH-1227[4aS-(4a，6，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-胺步骤1 在室温下，将300毫克(1.05mmol) 雪花胺、208mg(1.20mmol)氮杂二羧酸二乙酯、314mg(1.20mmol)三苯膦和1.20mmol苯邻二甲酰亚胺于30ml无水四氢呋喃的溶液搅拌24小时。然后，旋转抛出四氢呋喃，将残渣收集到30ml 2N盐酸中，用乙酸乙酯洗涤3次，每次用量30ml，并用浓缩的氨水调节至呈碱性。然后用乙酸乙酯萃取该溶液3次，每次用量30毫升，将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发浓缩。通过FLC(15克硅胶，流动相CHCl3∶MeOH＝97∶3)纯化粗产物。
83％无色晶体，熔点60-63℃TLCCHCl3∶MeOH＝9∶1步骤2 将146mg(1.44mmol)三乙胺和162mg(1.58mmol)3-(二甲基氨基)丙胺滴加到冷却至-5℃的0.72mmol原料于5ml无水甲醇的溶液中。然后，将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后旋转除去甲醇、三乙胺和3-(二甲基氨基)丙胺。通过FLC(15g of硅胶，流动相CHCl3∶MeOH＝9∶1，具有0.5％浓缩的含水氨)纯化获得的粗产物，由此获得熔点是119-121℃的无色晶体，产物的旋转值是αD20[c＝0.1，CHCl3]＝-264°。
TLCCHCl3∶MeOH＝9∶11H NMR(CDCl3)δ1.56-1.89，m，2H；2.78，m，1H；3.02，m，1H；3.24，m，1H；3.48，m，1H；2.32，s，1H；3.83，s，1H；3.63，d，1H；4.07，d，1H；4.62，b，1H；4.98，b，1H；5.74，d，1H；6.11，d，1H；6.54，d，1H；6.64，d，1H.实施例145SPH-1273 CB 99(4aS，6R，8aS)-11-甲基-3-苯氧基-5，6，9，10，1l，12-h六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇
将0.44g(3.6mmol)苯硼酸、2.5ml(9mmol)三乙胺、0.67g(3.6mmol) 乙酸铜(II)和1g分子筛(4，压碎的)加入1.0g(3.6mmol)O-脱甲基雪花胺于50ml二氯甲烷的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌44小时。过滤出固体。将滤液用饱和的碳酸氢钠溶液萃取二次，每次用量30毫升。将含水相用二氯甲烷再萃取三次，每次用量30毫升。经硫酸钠干燥合并的有机相，并蒸除溶剂。借助于柱色谱法(CHCl3∶MeOH＝95∶5)纯化粗产物(0.55g，43.7％理论值)。
产率0.3g(23.8％理论值)TLCCHCl3∶CH3OH＝9∶1CB 991H NMR(CDCl3)δ7.29(m，2H)，7.04(t，J＝7.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，6.73(dd，J1＝31.6Hz，J2＝8.7Hz，2H)，6.03(m，2H)，4.59(s，1H)，4.51(b，1H)，4.17(d，J＝15.3Hz，1H)，3.77(d，J＝15.3Hz，1H)，3.33(t，J＝13.0Hz，1H)，3.10(d，J＝14.5Hz，1H)，2.53(m，1H)，2.43(s，3H)，2.15(m，1H)，1.89(m，1H)，1.62(d，J＝13.8，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ157.3(s)，148.1(s)，139.6(s)，134.2(s)，129.6(2*d)，128.1(d)，126.2(d)，122.8(d)，122.7(d)，120.2(d)，116.8(d)，88.7(d)，61.7(d)，59.9(t)，53.2(t)，48.1(s)，41.2(q)，32.8(t)，29.7(t).
分析值(C22H23NO3*0.2CHCl3)计算值C 71.43 H 6.26 N 3.75实测值C 71.43 H 6.61 N 3.84实施例146SPH-1288 HM 122.DD 13(6R)-3，6-二羟基-N11-异丙基-5，6，9，10-t四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-羧酰胺 在-5℃下，在氩气下，将0.42ml(4.3mmol)三溴化硼于4ml无水二氯甲烷中的溶液缓慢地滴加到1.6mmol原料于17ml无水二氯甲烷中的溶液中。在-5至0℃下搅拌3小时之后，将反应混合物倾倒入20ml水中，并用碳酸氢钠饱和。用正丁醇萃取含水相4次，每次用量15毫升，然后蒸除溶剂。借助于柱色谱法(LMCHCl3∶CH3OH＝97∶3)纯化粗产物，并在50℃/50毫巴下干燥。
1H NMR(CDCl3)δ6.57(dd，J1＝18.7Hz，J2＝8.0Hz，2H)，5.94(dd，J1＝21.4Hz，J2＝10.4Hz，2H)，4.90(dd，J1＝10.6Hz，J2＝6.0Hz，1H)，4.36(m，3H)，3.85(m，1H)，3.33(t，J＝12.1Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.25(m，1H)，1.87(m，2H)，1.24(m，lH)，1.06(dd，J2＝21.3Hz，J2＝6.5Hz，6H)；13C-NMR(CDCl3)δ156.7(s)，146.5(s)，141.0(s)，131.5(s)，130.1(s)，128.1(d)，127.1(d)，120.1(d)，115.5(d)，88.2(d)，51.6(t)，48.0(s)，45.9(t)， 42.8(d)，42.0(d)，36.8(t)，34.2(t)，23.5(q)，23.1(q).
分析值(C19H24N2O4*0.8CHCl3)(JOS 1622).
计算值C 54.0 H 5.68 N 6.37实测值C 54.08 H 5.61 N 6.33实施例147SPH-1302 HM 203(4aa，6β，8aR*)-4a，5，9，10-四氢-6-羟基-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-羧酸-1，1-二甲基乙酯(8d) 在冰冷却下，将9.00g(41.30mmol)焦碳酸-二叔丁基酯于150ml无水四氢呋喃的溶液滴加到12.0g比例是94∶6的降雪花胺和雪花胺的混合物(相当于41.3mmol降雪花胺)和7.10g(70.2mmol)三乙胺于400ml无水四氢呋喃的溶液中。10分钟之后，撤掉冰冷却，并在室温下搅拌16小时。然后，蒸发有机相，将残余物收集到乙酸乙酯中，并用1N含水盐酸洗涤3次，每次用量150毫升，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤3次，每次用量200毫升，以及用饱和的氯化钠溶液洗涤2次，每次用量200毫升。经硫酸钠干燥溶剂，蒸发浓缩，借助于MPLC(流动相氯仿∶甲醇99∶1至90∶10)纯化粗产物。获得11.2g白色泡沫状HM 203(73％理论值)。
TLCCHCl3∶MeOH/NH39∶11H-NMR(CDCl3，200MHz)1.35-1.45(m，9H)，1.75(m，1H)，1.97(m，1H)，2.05(m，1H)，2.40(m，1H)，2.69(b，1H)，3.30(b，1H)，3.85(OCH3，s，3H)，4.08-4.17(m，3H)，4.60(b，1H)，5.97-6.06(m，2H)，6.70-6.78(m，2H)分析值(C21H27NO5，0.4MeOH)计算值C 66.54 H 7.46 N 3.63实测值C 66.59 H 7.59 N 3.47实施例149SPH-1339 HM 264-1(4aS，6R，8aS)-11-丙基-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇 方法1将250mg(0.92mmol)(-)-降雪花胺和160mg(2.76mmol)丙醛于20ml无水乙腈的溶液逐份与145mg(2.3mmol)氰基氢硼化钠混合，并在室温下搅拌12小时。然后，再次逐份加入145mg(2.3mmol)氰基氢硼化钠，并将反应混合物再搅拌6小时。蒸发溶剂之后，按照规程A1进行加工。另外，借助于MPLC(流动相氯仿∶甲醇/NH3＝95∶5)进行纯化。获得200mg(70％理论值)HM 264。
TLCCHCl3∶MeOH/NH39∶1方法2将200mg(0.73mmol)(-)降雪花胺和120mg(1.46mmol)乙酸钠于12ml水、4ml无水乙醇和0.62ml冰醋酸的溶液冷却至0℃，与211mg(3.65mmol)丙醛混合，并搅拌5分钟。然后，以10毫克为一份逐份地加入138mg(3.65mmol)氢硼化钠。20分钟之后，另加入211mg(3.65mmol)丙醛和138mg(3.65mmol)氢硼化钠，并搅拌30分钟。然后，按照规程A1处理反应混合物。获得210mg(91％理论值)HM 264。
TLCCHCl3∶MeOH/NH39∶11H-NMR(CDCl3，200.13MHz)δ0.88(t，J＝7.2，3H)，1.96-2.11(m，2H)，2.45(六重峰，J＝7.8，J＝4.6，J＝5.0Hz，2H)，2.68(ddd，J＝15.7，J＝1.8，J＝1.8，1H)，3.18(ddd，J＝14.9，J＝3.1，J＝3.1Hz，1H)，3.35(ddd，J＝14.4，J＝2.2，J＝1.9，1H)，3.80(d，J＝15.3Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.10(d，J＝15.3，1H)，4.12(b，1H)，4.60(b，1H)，5.96-6.13(m，2H)，6.61(d，J＝8.2，1H)，6.68(d，J＝8.2，1H)；13C-NMR(CDCl3，50.32MHz)δ11.8(q)，20.5(t)，29.9(t)，32.9(t)，48.4(s)，51.4(t)，53.5(t)，55.8(q)，57.7(t)，62.0(d)，88.6(d)，111.1(d)，121.9(d)，127.0(d)，127.4(d)，129.6(s)，133.1(s)，143.9(s)，145.7(s)实施例150SPH-1340 HM 265-1N-脱甲基-N-炔丙基-雪花胺 将0.50g(1.83mmol)(-)脱甲基雪花胺、0.51g(3.66mmol)碳酸钾和0.55g(3.66mmol)碘化钠于25ml二甲基甲酰胺的溶液与2.20mmol反应剂混合，并在70-80℃加热6小时。然后，蒸发溶剂。将残余物收集到50-100ml 2N含水盐酸中，并用乙酸乙酯洗涤2次，每次用量40-70ml。然后，用浓缩的氨水将其调节至呈碱性，并用二氯甲烷萃取3次，每次用量40-70ml。将合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤2次，每次用量40-70ml，经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。
借助于MPLC(流动相氯仿∶甲醇l/NH3＝95∶5)进一步纯化。
产率0.26g(46％理论值)无水油状物。
TLCCHCl3∶MeOH/NH39∶11H-NMR(CDCl3，200.13MHz)δ1.53(ddd，J＝13.8，J＝3.7，J＝2.1，1H)，1.89-2.09(m，4H)，2.27(t，J＝2.3，2H)，2.65(ddd，J＝15.8，J＝1.6，J＝1.6，1H)，3.15-3.43(m，2H)，3.79(d，J＝15.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.11(d，J＝15.0Hz，1H)，4.13(b，1H)，4.58(b，1H)，5.91-6.09(m，2H)，6.63(b，2H)；13C-NMR(CDCl3，50.32MHz)δ29.9(t)，34.5(t)，44.2(t)，48.0(s)，51.5(t)，55.8(q)，58.2(t)，61.9(d)，72.8(s)，79.4(d)，88.6(d)，111.3(d)，122.0(d)，126.8(d)，127.6(d)，128.7(s)，132.9(s)，144.1(s)，145.8(s)实施例151SPH-1357 MF 8 制备方法类似于实施例6/步骤3，但是其中使用2-(4-溴丁基)-5-甲氧基2，3-二氢-1-茚酮，无色泡沫。
1H-NMR(ppm，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(d，J＝7.7Hz，2H)，6.62(dd，J1＝12.9Hz，J2＝8.4Hz，2H)，6.04(m，2H)，4.60(b，1H)，4.14(m，2H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(m，1H)，3.61(d，J＝6.24Hz，1H)，3.25(m，2H)，2.88(d，J＝15.1，5H)，2.52(b，1H)，2.07(m，3H)，1.93(m，1H)，1.64-1.48(m，4H)；13C-NMR(ppm，CDCl3)207.0(s)，165.3(s)，162.5(s)，156.6(s)，145.8(s)，144.1(s)，133.1(s)，129.5(s)，127.6(d)，126.9(d)，122.0(d)，115.2(d)，111.2(d)，109.6(d)，88.7(d)，62.0(t)，57.6(t)，55.9(q)，55.8(q)，51.5(t)，48.4(d)，47.6(d)，32.8(t)，31.5(t)，29.9(t)，29.6(t)，27.4(t)，25.1(t).实施例155SPH-1377 BK-34-22-[4-[(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11-基]丁基]-5-甲氧基2，3-二氢-1-茚酮，富马酸盐 由实施例151类似于实施例7制备/富马酸盐的制备。
熔点107-110℃C30H35NO55/4C4H4O41H2O计算值C，64.07 H，6.44 N，2.11实测值C，64.26 H，6.41 N，2.231H NMR(ppm，CDCl3)δ7.56(d，J＝10Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.98(d，J＝10Hz，1H)，6.80(m，2H)，6.63(s，2H)，6.13(d，J＝12.0Hz，1H)，5.89(m，1H)，4.61(s，1H)，4.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.07(b，2H)，3.88(s，3H)，3.72(s，3H)，3.52(t，J＝12Hz，1H)，3.31(m，2H)，2.69(m，5H)，2.30(d，J＝12Hz，1H)，2.07(m，2H)，1.74(m，4H)，1.38(m，3H)；13C-NMR(ppm，CDCl3)206.3(s)，166.9(s)，165.3(s)，157.2(s)，146.3(s)，144.6(s)，133.1(d)，129.7(s)，129.4(s)，126.4(d)，125.1(d)，122.5(d)，115.8(d)，112.7(d)，110.3(d)，86.8(d)，65.3(t)，60.0(t)，56.1(q)，55.8(q)，51.1(t)，47.5(d)，46.9(d)，32.5(t)，32.5(t)，31.9(t)，31.2(t)，30.8(t)，24.9(t)，24.2(t).实施例157SPH-1515(4aS，6R，8aS)-3，6-二羟基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)羧酸烯丙酯(ML-7) 在惰性气氛下，借助于注射器喷射2.11ml(1.538g，19.3mmol)三乙胺和0.81ml(0.693g，6.384mmol)三甲基甲硅烷基氯通过隔膜进入0.788g(0.552g，2.13mmol)降血素(HPLC纯度70％)和10ml无水二氯甲烷的悬浮液中，并且在室温下搅拌该悬浮液3小时。同时沉淀出絮状沉淀物。然后，加入0.34ml(0.385g，3.192mmol)氯甲酸烯丙酯，同时在冰浴中冷却(放热的)。在搅拌下，通过融化冰浴在2小时内将反应混合物加热至室温。通过加入13ml 2N盐酸中止该反应，并分离相。使用2N盐酸洗涤有机相4次，每次用量10ml，然后用食盐溶液洗涤1次，合并的含水相用20毫升的二氯甲烷再萃取1次。合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤。在旋转式汽化器中蒸除溶剂之后，借助于MPLC(50g硅胶，v＝285nm，氯仿/甲醇＝95/5)纯化粗产物(HPLC纯度87.5％)。在高真空下蒸发浓缩和干燥之后，获得黄色、高粘稠油状物，其是在蒸发浓缩时由二氯甲烷中结晶出的。
产率Y 0.443g(1.29mmol，61％)无水晶体状固体，(Mw＝343.4)，TLCRf＝0.55(氯仿/甲醇＝9/1).
熔点197-198℃(二氯甲烷)。
1H-NMR(200.13MHz，CDCl3，TMS) δ7.66(bs，0.3H)，6.52-6.76(m，2H)，5.95(bs，2H)，5.72-5.90(m，1H)，5.06-5.36(m，2H)，4.90(d，J＝12.7Hz，0.5H)，and 4.79(d，J＝12.7Hz，0.5H)，4.51(bs，3H)，4.00-4.41(m，3H)，3.22-3.53(m，1H)，3.13(bs，0.3H)，2.58(bd，J＝13.4Hz，1H)，1.63-2.10(m，3H)，13C-NMR(50.32 MHz，CDCl3，TMS)，δ155.4和155.2(s)，145.4(s)，140.6(s)，132.7和132.6(d)，131.9和131.7(s)，128.3(s)，127.1(d)，127.0(d)，121.6和121.1(d)，117.4和116.8(t)，115.8和115.7(d)，87.7(d)，66.1和65.9(t)，61.8(d)，51.9和51.5(t)，48.4(s)，45.9和45.4(t)，37.0和36.0(t)，29.5(t).实施例158和159的流程图 实施例158SPH-1522(4aS，6R，8aS)-N11-(N-叔丁氧基羰基-6-氨基己基)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并-[3a，3，2-ef]-[2]苯并氮杂-11(12H)甲酰胺(CK-52-6) 将0.600g(0.426mmo1) N-叔丁氧基羰基降雪花胺-6-基氧基-1，5-二氧戊基氧基甲基-Merrifield树脂在两侧密封的10-ml-聚乙烯熔块中在足够的二氯甲烷中浸泡30分钟，并类似于固定N-叔丁氧基羰基降雪花胺(实施例147)的去保护规则进行解屏蔽，并洗涤(每次6毫升溶剂)。然后，类似于上述规则，该树脂与730μl(0.551g，4.260mmol)乙基二异丙胺和0.379g(1.278mmol)三光气在6毫升无水二氯甲烷中反应。在洗涤树脂和在真空中干燥过夜之后，获得0.653g N-氯羰基降雪花胺-6-基氧基-1，5-二氧戊基氧基甲基-Merrifield树脂。
将该树脂(0.103g，0.065mmol)浸泡和过滤之后，悬浮在由0.164g(0.650mmol)N-叔丁氧基羰基-1，6-二氨基己烷氢氯化物、222μl(0.168g，1.300mmol)乙基二异丙胺、0.053μl(0.051g，0.650mmol)吡啶和2.0ml二甲基甲酰胺组成的溶液中(为了溶解所述的氢氯化物，之前应该加热该溶液)。然后，在室温下，摇动该悬浮液5.5小时。将该树脂用二甲基甲酰胺洗涤3次(2分钟，1毫升)，并用二氯甲烷洗涤6次(2分钟，1毫升)。在真空中干燥之后，将该树脂在2毫升四氢呋喃中摇动30分钟，过滤之后，与由0.059g(0.018g，0.325mmol)，30％ of甲醇钠-甲醇溶液和1.5ml四氢呋喃/甲醇(4/1)组成的溶液混合。在室温下摇动9.5小时之后，过滤出所述溶液，并将该树脂用二氯甲烷/甲醇(1/1)萃取3次，每次用量1.5毫升，用二氯甲烷萃取3次，每次用量1.5毫升。将合并的滤液用甲醇盐酸中和，用10ml二氯甲烷稀释，用15毫升2N盐酸洗涤一次，并用饱和的氯化钠溶液洗涤2次，每次用量15毫升，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下在旋转式汽化器中蒸发浓缩。借助于柱色谱法(5g硅胶，氯仿/甲醇＝50/1)分离粗产物(0.051g)。
在蒸发浓缩之后，获得无色油状物。
产率0.030g(0.058mmol，89％)，无色油状物(Mw＝515.7)TLCRf＝0.47(氯仿/甲醇＝9/1)1H-NMR(200.13MHz，CDCl3，TMS)6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，5.90-6.07(m，2H)，4.23-4.70(m，5H)，4.13(bs，1H)，3.82(s，3H)，3.35(t，J＝13.5Hz，1.0H)，2.96-3.20(m，4H)，2.67(bd，J＝15.7Hz，1H)；1.65-2.10(m，3H)，1.42(s，9H)，1.06-1.40(m，8H)13C NMR(50.32MHz，CDCl3，TMS)δ157.2，156.0，147.0，144.7，132.5，129.2，128.1，126.5，120.2，111.2，88.4，61.9，55.9，51.7，48.5，45.7，42.1，40.5，39.3，36.6，30.0，29.7，28.4，26.1，23.5HPLCtRef＝17.8分钟，98.7％(Merck Purospher柱，4.0毫米×125毫米，RP-18e，5.0微米，1毫升/分钟，285纳米，乙腈/20毫摩尔Cl3CCO2H于H2O中(20/80，5分钟；20/80 60/40，12分钟；60/40，5分钟；v/v)实施例159N-叔丁氧基羰基甘氨酸-[4-[(4aS，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基]-3-氮杂-4-氧代丁基]酰胺(CK-58-2) 将0.199g(0.102mmol)降雪花胺-6-基氧基-1，5-二氧戊基氧基甲基-Merrifield树脂在两侧密封的5-ml-聚乙烯熔块中在2毫升二氯甲烷中浸泡30分钟，在过滤之后，将其悬浮在120μl(0.091g，0.700mmol)乙基二异丙胺于1.5毫升二氯乙烷的溶液中。然后，将该悬浮液与冷却至0℃的由0.062g(0.210mmol)三光气和0.5ml二氯甲烷组成的溶液混合，并在室温下摇动2小时。将该树脂用二氯甲烷洗涤3次(2分钟，2ml)和用二甲基甲酰胺洗涤3次(2分钟，2ml)。随后加入由47μl(0.042g，0.700mmol)乙二胺和2.0ml二甲基甲酰胺组成的溶液，并将该悬浮液在室温下摇动。在3小时之后，过滤出所述溶液，并将该树脂用二甲基甲酰胺洗涤6次(2分钟，2毫升)(没有采用Kaiser Test。珠粒呈棕红色)。将树脂与由0.037g(0.210mmol)N-BOC-甘氨酸、0.028g(0.210mmol)1-羟基苯并三唑和1ml二甲基甲酰胺组成的溶液混合，并将获得的悬浮液摇动5分钟。然后，加入0.043g(0.210mmol)溶解在1毫升二氯甲烷中的二环己基碳二亚胺。将该悬浮液在室温下摇动3小时，过滤树脂，并用二甲基甲酰胺洗涤3次(2ml，2分钟)，用二氯甲烷洗涤6次(2ml，2分钟)。在真空中干燥之后，获得0.239g树脂，该树脂在四氢呋喃中摇动30分钟，并在过滤之后，与由0.076g(0.023g，0.63mmol)30％甲醇钠-甲醇溶液和2.0ml四氢呋喃/甲醇(4/1)组成的溶液混合。在摇动8.25小时之后，过滤出所述溶液，将树脂用二氯甲烷/甲醇(1/1)萃取3次，每次用量2毫升，用二氯甲烷萃取3次，每次用量2毫升。将合并的滤液用甲醇盐酸中和，用10毫升二氯甲烷稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次用量15毫升，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下，在旋转式汽化器中蒸发浓缩。借助于柱色谱法(5g硅胶，氯仿/甲醇＝25/1 15/1)分离粗产物。在蒸发浓缩之后，获得无色油状物。
产率0.030g(0.025g，0.048mmol，47％)，无色油状物(Mw＝516.6)TLCRf＝0.38(氯仿/甲醇＝9/1)1H-NMR(200.13MHz，CDCl3，TMS)δ6.90(bs，1H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.60-6.71(m，1H)，5.88-6.08(m，2H)，5.39(bs，1H)，5.19(bs，1H)，4.50-4.70(m，2H)，4.04-4.34(m，3H)，3.82(s，3H)，3.70(d，J＝6.1Hz，1H)，3.65(d，J＝5.6Hz，1H)，3.11-3.49(m，5H)，2.68(d，J＝15.9Hz，1H)，2.41(d，J＝10.9Hz，1H)，1.65-2.09(m，3H)，1.44(s，9H)HPLCtRef＝15.2分钟，82.3％(Merck Purospher柱，4.0毫米×125毫米，RP-18e，5.0微米，1毫升/分钟，285纳米，MeOH/H2O(5/95 5分钟，5/95 100/0 15分钟(凸的)，100/0 10分钟，v/v)LC/MStRef＝30.6分钟，(Phenomenex Luna柱，3.0毫米×50毫米，RP-18，3.0微米，0.8毫升/分钟，甲醇/H2O(10/90 2分钟，10/90 100/0 15分钟，100/0 5分钟，vv)APCI-PI-MS517(17)，499(5)，461(55)，443(39)，417(100)，399(18)，274(43)，256(16)实施例160SPH-1524(4aS，6R，8aS)-6-(苯甲酰氧基)-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)羧酸烯丙酯(CK-65-1) 将0.075g(0.210mmol)N-烯丙氧基羰基降雪花胺、0.475g(2.098mmol)苯甲酸酐和0.013g(0.105mmol)二甲基氨基吡啶加入2ml二氯甲烷中，然后与0.185ml(0.136g，1.049mmol)乙基二异丙胺混合。在室温下放置13小时之后，将该溶液与5ml饱和碳酸氢钠溶液混合，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用量5毫升。将合并的有机萃取物用10毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用10ml 2N盐酸洗涤2次，用10毫升饱和氯化钠溶液洗涤2次，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下在旋转式汽化器中蒸发浓缩。将残余物在石油醚中蒸煮2次，每次用量10毫升，然后滗析出所述溶液。通过柱色谱法(10g硅胶，流动相＝石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物(0.100g)。
产率0.066g(0.080mmol，68％)，无色泡沫(Mw＝461.5)TLCRf＝0.52(乙酸乙酯/石油醚＝2/1)熔点45-49℃(乙酸乙酯/石油醚＝2/1)IRKBrv(cm-1)2946(m)，1708(s)，1509(m)，1483(m)，1276(s)，1108(m)，1056(m)，714(m)1H-NMR(200.13MHz，CDCl3，TMS)δ8.06(d，J＝7.1Hz，1H)，7.29-7.61(m，3H)，6.59-6.84(m，2H)，6.28(d，J＝10.3Hz，5H)，6.07(dd，J＝5.0Hz，J＝10.2Hz，1H)，5.76-5.99(m，1H)，5.59(t，J＝4.4Hz，1H)，5.09-5.35(m，2H)，4.87(dd，J＝15.7Hz，J＝22.0Hz，1H)，4.05-4.70(m，5H)，3.89(s，3H)，3.29-3.60(m，1H)，2.81(bd，J＝16.1Hz，1H)，1.74-2.25(m，3H)13C-NMR(50.32MHz，CDCl3，TMS)δ166.2(s)，155.3和155.1(s)，147.4和147.3(s)，144.3(s)，132.99和132.85(d)，131.7(d)，131.4和131.0(s)，130.4(s)，129.9(d)，128.4(d)，127.1(d)，120.7和120.2(d)，117.4和116.8(t)，111.4和111.3(d)，86(d)，66.1和66.0(t)，63.4(d)，56.0(q)，63.8(d)，51.9和51.4(t)，48.3(s)，45.8和45.4(t)，37.9和37.0(t)，27.8(t)实施例161和162的流程图 实施例161SPH-1525(4aS，6R，8aS)-3，6-二羟基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[2]苯并氮杂-11(12H)-基)羧酸烯丙酯在对-羟基甲基苯氧基-聚苯乙烯树脂(Wang树脂)上的固定 方法A(CK-63-2)在氩气气氛下，将0.257g(0.244mmol)Wang树脂1在3毫升无水二氯甲烷中搅拌15分钟。然后，在0℃下，在5分钟内，滴加86μl(0.141g，1.19mmol)亚硫酰氯。将该悬浮液在0℃下搅拌1小时。然后，将树脂转移到二侧可以密封的聚乙烯熔块中，并用二氯甲烷洗涤5次(2分钟，2.5ml)，用甲醇洗涤2次(2分钟，2.5ml)，，用二氯甲烷洗涤1次(2分钟，2.5ml)和用二乙醚洗涤1次(2分钟，2.5ml)。然后在真空下经五氧化二磷干燥该树脂。步骤1将0.2334g这样制备的氯-Wang树脂、0.232g(0.713mmol)碳酸铯、0.088g(0.238mmol)四-正丁基碘化铵和0.245g(0.713mmol)N-烯丙氧羰基(alloc)-降血素在搅拌下悬浮在3ml无水二甲基甲酰胺中。然后将该悬浮液在60℃下搅拌24小时。在5小时之后，加入1ml二甲基甲酰胺以悬浮析出的沉淀物。然后，将树脂转移到两侧可密封的具有二甲基甲酰胺/水溶液(2/1)的聚乙烯熔块1聚烷氧基苄基醇树脂D-1250，Bachem Feinchemikalien AG中，用二甲基甲酰胺/水溶液洗涤2次(2/1，2分钟，2.5ml)，用二甲基甲酰胺/水溶液洗涤2次(1/2，分钟，2.5ml)，用甲醇/水溶液洗涤2次(1/1，2分钟，2.5ml)，用甲醇洗涤2次(2分钟，2.5ml)和用二氯甲烷洗涤6次(2分钟，2.5ml)。方法B(CK-63-1)在0℃下，将0.121ml(0.192g，1.247mmol)四氯化碳加入2.0ml无水二氯甲烷中。在搅拌(KPG-搅拌机)下，在0℃下，在15分钟内滴加0.311g(1.188mmol)溶解在1.0毫升无水二氯甲烷中的三苯膦。在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下再搅拌10小时，直至经薄层色谱法不再检测出三苯膦。随后，加入0.2506g(0.238mmol)Wang树脂1和1.5ml二氯甲烷，并将悬浮液在室温下搅拌35小时(300s-1)。类似于方法A处理氯化Wang树脂。干燥之后，获得0.2403g氯-Wang树脂，类似于上述步骤1，其与相同量的碳酸铯、四-正丁基碘化铵和N-alloc-降血素。实施例162SPH-1526浓度的测定，(4aS，6R，8aS)-6-(苯甲酰氧基)-3-羟基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)羧酸烯丙酯1.1.1步骤1(CK-63-2)为了测定浓度和为了检测经苯酚官能团将N-alloc-降血素键合到通过方法A和步骤1获得的树脂上，将该树脂连续地与由0.537g(2.375mmol)苯甲酸酐和2ml二氯甲烷组成的溶液以及由0.015g(0.119mmol)二甲基氨基吡啶、0.203ml(0.154g，1.188mmol)乙基二异丙胺和0.5ml二氯甲烷组成的溶液混合。然后，将该悬浮液在室温下摇晃。18小时之后，过滤出树脂，用二氯甲烷洗涤6次(2分钟，2.5毫升)和用2.5ml二乙醚洗涤1次(2分钟)，在真空中经五氧化二磷干燥。经在无水二氯甲烷中悬浮15分钟，然后完全过滤，获得0.3085g取代的树脂。步骤2为了裂解，将该树脂与2.5ml三氟乙酸/二氯甲烷溶液(15/85)混合，在室温下摇晃30分钟，过滤，再与2.5ml三氟乙酸/二氯甲烷溶液(15/85)摇动，过滤，最后用二氯甲烷萃取4次，每次用量2.5ml。将合并的滤液或萃取物收集到10ml蒸馏水中，并用碳酸氢钠调节至pH6。分离相，用10毫升二氯甲烷萃取含水相3次。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次用量10毫升，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。借助于柱色谱法(10g硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝2/1)纯化粗产物(0.078g)。蒸发浓缩之后，在真空下干燥，获得0.078g无水泡沫，根据HPLC分析其纯度是95％。可以通过在-22℃(来自冰箱的深度冷冻)下从二乙醚中再结晶来纯化所述的无水泡沫。产率0.059g(0.056，0.0125mmol，计算的浓度是0.41mmol/g，61％理论上的最大浓度2)，无水泡沫(Mw＝447.5)TLCRf＝0.29(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)熔点158-159℃(二乙醚)1H-NMR(200.13MHz，d6-DMSO)δ7.99(d，J＝6.5Hz，2H)，7.38-7.71(m，3H)，6.39-6.63(m，3H)，5.73-6.17(m，2H)，5.47(t，J＝4.3Hz，1H)，5.04-5.33(m，2H)，4.00-4.72(m，6H)，2.60-2.89(m，1H)，2.55(bd，J＝18.6Hz，1H)，2.25(bd，J＝15.7Hz，1H)，1.70-1.93(m，2H)13C-NMR(50.32MHz，d6-DMSO)δ165.4(s)，154.6和154.4(s)，146.3(s)，141.3(s)，133.5(d)，133.3(d)，133.2(d)，131.8(d)，131.5(s)，130.2(s)，129.5(d)，128.6(d)，128.0(s)，122.2(d)，120.4和120.0(d)，117.020.67mmol/g＝0.95mmol/g/(1g+1g*0.95mol/g*(447.5g/mol-18g/mol)/1000和116.1(t)，115.0(d)，84.7(d)，65.2和65.0(t)，63.8(d)，51.0和50.5(t)，48.0(s)，45.1和44.7(t)，37.3和36.4(t)，27.4(t)HPLCtRef＝21.41分钟，95.1％(Merck Purospher柱，4.0mm×12mm，RP-18e，5μm，285nm，1ml/分钟，乙腈/20mmol Cl3CCO2H于H2O中(15/85 5分钟，15/85 60/40 12分钟，60/40 5分钟v/v)(CK-63-1)类似于步骤1，通过方法B和步骤1获得的树脂与苯甲酸酐反应，在真空下干燥之后，获得0.3004g取代的树脂。类似于步骤2进行产物的裂解和水处理。在蒸发浓缩和在真空下干燥之后，获得0.070g经柱色谱法(10g硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝2/1)纯化的粗产物。在蒸发浓缩和在高真空下干燥之后，获得0.051g无水泡沫，根据HPLC分析，其纯度是93％。产率0.051g(0.047g，0.0106mmol，因此计算的浓度是0.35mmol/g，52％理论上的最大浓度3)，无色泡沫(Mw＝447.5)HPLCtRef＝21.42分钟，92.7％(Merck Purospher柱，4.0mm×125mm，RP-18e，5μm，285nm，1ml/分钟，乙腈/20mmol Cl3CCO2H于H2O中(15/85 5分钟，15/85 60/40 12分钟，60/40 5分钟，v/v)30.67mmol/g＝0.95mmol/g/(1g+1g*0.95mol/g*(447.5g/mol-18g/mol)/1000)实施例163固体相的合成/手工实施例163的流程图 实施例163/步骤1-7(4aR，6S，8aR)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇在羟基甲基-聚苯乙烯树脂(Merrifield树脂)上的固定 方法A(CK-41-1)步骤1-2和5-7将5.000g(5.2mmol)羟基甲基-Merrifield树脂4在配备有隐藏在底部的熔块和KPG搅拌器的三颈玻璃反应器中在60毫升二氯甲烷中搅拌1小时(300s-1)。在过滤之后，将悬浮液与2.373g(20.8mmol)戊二酸酐、4.45ml(3.362g，26.0mmol)乙基二异丙胺于30ml无水二氯甲烷的溶液混合。将该悬浮液在室温下搅拌10小时，过滤，用50毫升二氯甲烷洗涤1次，用50毫升甲醇洗涤1次，用二氯甲烷洗涤3次，每次用量50毫升。然后在真空中干燥树脂。
在搅拌下，将4.385g因此制备的4-羧基-1-氧代丁-1-基氧基甲基-Merrifield树脂在50毫升无水二氯甲烷中悬浮30分钟，并过滤。然后，加入4.569g(12.23mmol)N-叔丁氧基羰基降雪花胺和0.249g(2.04mmol)二甲基氨基吡啶(这二者均溶解在15毫升二氯甲烷中)以及2.10ml(1.582g，12.23mmol)溶解在5毫升二氯甲烷中的乙基二异丙胺。在搅拌下，在室温下，在5分钟内，滴加由1.89ml(1.544g，12.23mmol)二异丙基碳二亚胺和5ml二氯甲烷组成的溶液。在24小时之后，过滤出树脂，用40ml甲醇洗涤，并过滤，然后，将该树脂用二氯甲烷洗涤6次(5分钟)，每次用量40毫升，并在真空下干燥。
将该树脂与42ml无水二氯甲烷和3ml茴香醚混合，并搅拌30分钟(150s1)。然后，在搅拌(300s1)下，在15分钟内加入15三4羟甲基树脂，D-1160，Bachem Feinchemikalien AG氟乙酸。然后，将该悬浮液搅拌60分钟(150s1)，过滤并用二氯甲烷洗涤(2×40ml，5分钟)，用二氯甲烷/二甲基甲酰胺/三乙胺(5/4/1)洗涤(3×40ml，5分钟)，最后用二氯甲烷洗涤(5×40ml，5分钟)。在真空中干燥后，获得4.353g树脂。
为了测定浓度，将0.2384g于3毫升二甲基甲酰胺中的树脂悬浮在二侧可密封的的聚乙烯熔块中。过滤之后，在室温下，将该树脂在由177μl(0.191g，1.875mmol)乙酸酐、180μl(0.136g，1.050mmol)乙基二异丙胺和2ml二甲基甲酰胺组成的溶液中摇晃9小时。在洗涤(二甲基甲酰胺(3×2.5ml，2分钟)和四氢呋喃/甲醇(4/1)(5×2.5ml，2分钟)之后，通过氯醌试验该树脂未显示出反应性。将该聚合物悬浮在0.3M甲醇钠于四氢呋喃/甲醇(4/1)的溶液。将该树脂在室温下摇晃8小时，过滤，并用甲醇/二氯甲烷(1/1，3×2.5ml)和二氯甲烷(3×2.5ml)萃取。将合并的滤液用甲醇盐酸中和。用约10ml二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液、1N盐酸和饱和的氯化钠溶液洗涤，用量均为25毫升，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。借助于柱色谱法(10g of硅胶，二乙醚/乙醇＝100/15)纯化。在蒸发浓缩和在真空下干燥之后，获得0.028g黄色泡沫，根据HPLC分析，其包含10％其它污染物。产率0.025g(0.080mmol，因此，经计算浓度是0.34mmol/g，45％理论上的最大浓度5)，黄色泡沫(Mw＝315.4)TLCRf＝0.29(二乙醚/乙醇＝100/15)IRKBrv(cm-1)3551(v)，3305(bm)，2926(m)，2864(v)，1650(m)，1615(s)，1443(m)，1257(m)，1070(m)1H-NMR(200.13MHz，CDCl3，TMS)δ6.54-6.89(m，2H)，5.75-6.09(m，2H)，5.14-5.33(m，0.3H)，4.32-4.74(m，3.3H)，4.12(bs，1H)，3.86-4.00(m，0.3H)，3.81和3.79(s，3H)，3.56-3.76(m，0.8H)，3.23(bt，J＝12.6Hz，50.75mmol/g＝1.04mmol/g/(1g+1g*1.04mol/g*(387.4g/mol＝18g/mol)/1000)0.8H)，2.67(bd，J＝15.9Hz，1H)，2.38(bs，0.7H)，2.06(m，3H)，1.62-2.00(m，3H)，HPLCtRef＝13.9分钟，89.8％(Merck Purospher柱，4.0mm×125mm，RP-18e，5μm，285nm，1ml/分钟，乙腈/20mmol Cl3CCO2H于H2O中(05/95 5分钟，05/95→60/40 10分钟，10/40 10分钟，v/v，pH10)方法B(CK-43-2)，步骤1和3-7类似于方法A下描述的方法，使3.500g(3.64mmol)羟基甲基-Merrifield树脂6与1.661g(14.6mmol)戊二酸酐、3.15ml(2.378g，18.39mmol)乙基二异丙胺和0.044g(0.364mmol)二甲基氨基吡啶在20ml无水二氯甲烷中反应。在洗涤之后，在室温下，将该树脂连续与由3.15ml(2.378g，18.39mmol)乙基二异丙胺和10ml无水二氯甲烷组成的溶液和由1.34ml(1.317g，10.92mmol)新戊酰氯和组成的溶液在室温下搅拌9小时。在洗涤(二氯甲烷(4×30ml，5分钟)，四氢呋喃(30ml，5分钟)和二氯甲烷(2×30ml，5分钟)之后，将该树脂连续与4.061g(10.87mmol)N-叔丁氧基羰基降雪花胺和0.222g(1.82mmol)二甲基氨基吡啶(这二者均溶解在15毫升二氯甲烷中)以及和3.15ml(2.378g，18.39mmol)溶解在15毫升二氯甲烷中的乙基二异丙胺混合。在室温下24小时之后，过滤出溶液，并将该树脂与40ml由甲醇和二氯甲烷组成的干燥溶液混合，并在室温下搅拌10分钟。过滤之后，在用二氯甲烷洗涤6次和在真空下干燥之后，类似于方法A，树脂用40毫升三氟乙酸/二氯甲烷/茴香醚(25/70/5)洗涤并干燥。获得4.145g黄色树脂。类似于该方法，使0.2214g树脂反应并纯化以测定浓度。获得0.024g黄色泡沫，根据HPLC分析，其纯度是90％。产率0.022g(0.069mmol.这相当于浓度是0.31mmol/g，41％理论上的最大浓度)。6羟甲基树脂，D-1160，Bachem Feinchemikalien AGHPLCtRef＝14.4分钟，89.0％(Merck Purospher柱，4.0mm×125mm，RP-18e，5μm，285nm，1ml/分钟，乙腈/20mmol Cl3CCO2H于H2O中(05/95 5分钟，05/95 60/40 10分钟，60/40 10分钟，v/v，pH10)实施例163/步骤8-13SPH-15281，2 N-P-甲氧基苯甲酰基-苯丙氨酰基-苯基丙氨酸-((4AS，6R，8AS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4AH-[1]苯并呋喃并[3A，3，2-EF][2]苯并氮杂-11(12H)-基)-酰胺(CK-47-1) 在两侧可密封的5-ml-聚乙烯熔块中，将0.245g(0.076mmol)N-叔丁氧基羰基降雪花胺-6-基氧基-1，5-二氧代苯氧基甲基-Merrifield树脂在3毫升二甲基甲酰胺中浸泡15分钟，浸泡2次，在过滤之后，将其悬浮在0.065g(0.169mmol)Fmoc-苯基丙氨酸和0.062g(0.169mmol)四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)(各自于1毫升二甲基甲酰胺中)，并在室温下摇动5分钟。然后，加入58μl(0.044g，0.338mmol)于0.5ml二甲基甲酰胺中的乙基二异丙胺。在室温下摇动该悬浮液3小时。将该树脂用二氯甲烷洗涤6次(1分钟，2.5ml)，并在室温下悬浮在20％的哌啶于二甲基甲酰胺的溶液中，一次2分钟，一次10分钟。在用二甲基甲酰胺洗涤6次(1分钟，2.5ml)之后，类似于第一肽偶合步骤，该树脂与0.065g(0.169mmol)Fmoc-苯基丙氨酸和0.062g(0.169mmol)四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(各自于1毫升二甲基甲酰胺中)以及58μl(0.044g，0.338mmol)于0.5毫升二甲基甲酰胺中的乙基二异丙胺反应，用二甲基甲酰胺洗涤，在20％哌啶-二甲基甲酰胺溶液中摇动，并再次用二甲基甲酰胺洗涤6次(1分钟，2.5ml)。然后，连续加入0.065g(0.169mmol)Fmoc-Phe-OH于1ml二甲基甲酰胺的溶液、0.062g(0.169mmol)四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓于1ml二甲基甲酰胺的溶液和58μl(0.044g，0.338mmol)乙基二异丙胺于0.5ml二甲基甲酰胺的溶液，并将该悬浮液在室温下晃动30分钟。Kaiser试验表明已完全反应。然后，类似于上述步骤洗涤，悬浮在哌啶-二甲基甲酰胺溶液中，并再次用二甲基甲酰胺洗涤。因为由于绿-兰污点在30分钟之后Kaiser试验不是明显的，所以再重新连续加入0.026g(0.169mmol)对-甲氧基苯甲酸于1ml二甲基甲酰胺的溶液、0.062g(0.169mmol)于1毫升二甲基甲酰胺中的四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓和58μl(0.044g，0.338mmol)于0.5毫升二甲基甲酰胺中的乙基二异丙胺，将该树脂摇动过夜。过滤树脂，用二甲基甲酰胺洗涤3次，用二氯甲烷洗涤5次，并用甲醇洗涤，然后在真空中干燥。将该树脂(0.251g)在THF中悬浮30分钟，过滤并悬浮在由0.250g(1.39mmol)30％甲醇钠-甲醇溶液和2.5ml四氢呋喃/甲醇(4/1)中。在8小时之后，过滤出溶液，并将该树脂用二氯甲烷/甲醇萃取6次，每次用量3毫升。将合并的滤液用106μl(0.158g，1.39mmol)三氟乙酸中和，浓缩并用准备的薄层色谱法(硅胶，氯仿/甲醇＝100/5)分离。用氯仿/甲醇(9/1)萃取含产物的硅胶馏份，并将合并的萃取物反复用过滤器(孔直径0.2微米)过滤，蒸发浓缩并在真空中干燥。产率0.041g(0.029g，0.041mmol，53％)，玫瑰红色蜡状物(Mw＝701.8)。该产物包含副产物(0.006g，0.008mmol，10％)，根据LC/MS，该副产物是主产物的非对映异构体。TLCRf＝0.43(氯仿/甲醇＝20/1)HPLCtRef＝2.7分钟，70.4％(Phenomenex Luna柱，3.0mm×50mm，RP-18，3.0μm，0.5ml/分钟，285nm，甲醇/20mmolCl3CCO2H于H2O中(30/70 v/v)LC/MStRef＝30.6分钟，73％，(Phenomenex Luna柱，3.0mm×50mm，RP-18，3.0μm，0.5ml/分钟，甲醇/H2O(5/95 v/v 2分钟，5/9540/60 v/v 15分钟，40/60 v/v 5分钟)APCI-PI-MS702(56)，421(100)，274(6)，256(13)APCI-NI-MS700tRef＝35.6分钟，8％，(非对映异构体的副产物)APCI-PI-MS702(56)，421(100)，274(6)，256(13)APCI-NI-MS7001.31.4 实施例163-167在机器人上合成1.51.6 N-P-羧基-DIPEPTOYL-((4AS，6R，8AS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4AH-[1]苯并呋喃并[3A，3，2-EF][2]苯并氮杂-11(12H)-基)酰胺(CK-59-1)
在每种情况下，将0.300g(0.102mmol)降雪花胺-6-基氧基-1，5-二氧戊基氧基甲基-Merrifield树脂加入具有合成机器人(Syro II MultiSynTech)熔块的聚乙烯反应器中，并和3ml无水二甲基甲酰胺混合。在放置5分钟之后，将该悬浮液在23℃下间断地搅拌25分钟。随后的所有操作均在该温度下进行。然后，将该树脂用3ml二甲基甲酰胺洗涤1次，并连续与下列溶液混合由0.119g(0.306mmol)Fmoc-苯丙氨酸或0.117g(0.306mmol)N-Fmoc-O-叔丁基丝氨酸和1.5m1二甲基甲酰胺组成的溶液和由0.112g(0.306mmol)四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓和1ml二甲基甲酰胺组成的溶液。然后，将该树脂悬浮液搅拌5分钟。之后，加入105μl(0.079g，0.612mmol)乙基二异丙胺于0.5ml二甲基甲酰胺中的溶液。将该悬浮液搅拌3小时，抽吸2分钟，并与由241μl(0.260g，2.550mmol)乙酸酐、437μl(0.330g，2.550mmol)乙基二异丙胺和3ml二甲基甲酰胺组成的溶液混合。在搅拌15分钟和过滤2分钟之后，将该树脂用二甲基甲酰胺洗涤6次(3ml，2分钟)，并在20％的哌啶于二甲基甲酰胺的溶液中悬浮和搅拌各6和15分钟。在用二甲基甲酰胺洗涤6次(2分钟，3ml)之后，类似于第一肽偶合步骤，使该树脂与Fmoc-苯丙氨酸或N-Fmoc-O-叔丁基丝氨酸反应，将未反应的胺官能团用乙酸酐掩蔽，并用20％哌啶-二甲基甲酰胺溶液裂解Fmoc-保护基。然后，类似于上述步骤进行洗涤，与由0.047g(0.306mmol)异烟酸对-甲氧基苯甲酸或0.038g(0.306mmol)于2.5毫升二甲基甲酰胺中组成的溶液混合，并搅拌5分钟。然后，在每种情况下，加入48μl(0.039g，0.306mmol)二异丙基碳二亚胺241μl和0.5ml 1，2-二氯乙烷的溶液。搅拌3小时。将该树脂过滤(2分钟)，用二甲基甲酰胺洗涤3次(2分钟，3ml)，用二氯甲烷洗涤6次(2分钟，3ml)，在40℃下抽吸干燥10分钟，然后在真空中经五氧化二磷干燥。在所有的树脂(0.250至0.377g)中Kaiser试验呈阴性。
将含O-叔丁基保护的丝氨酸基团的树脂连续与1ml二氯甲烷、0.125ml苯酚、0.125ml茴香醚和3.75ml三氟乙酸混合，并在室温下搅拌3小时。然后，过滤出溶液，并将树脂用二氯甲烷洗涤3次(2分钟，3ml)，用二氯甲烷/乙基二异丙胺洗涤3次(95/5，2分钟，3ml)，用二氯甲烷洗涤3次(2分钟，3ml)并用四氢呋喃洗涤3次(2分钟，3ml)，然后在减压下干燥。
将该树脂转移到二侧可密封的5-ml聚乙烯熔块中，在THF中悬浮30分钟，过滤，并悬浮在由0.092g(0.028g，0.510mmol)30％甲醇钠-甲醇溶液和3ml四氢呋喃/甲醇(4/1)组成的溶液中。在6小时之后，过滤出溶液，并将树脂用四氢呋喃/甲醇(4/1)萃取5次，每次用量3毫升。经合并的滤液用Dowex 50W(一满刮勺尖)和NaHCO3(一满刮勺尖)中和。将悬浮液在一些Cellite上过滤，并将过滤器Cellite用5毫升二氯甲烷冲洗2次。浓缩滤液，并用准备的薄层色谱法(流动相氯仿/甲醇＝(10/1)用于CK-49-1-IPP-3，CK-59-MPP-1，CK-59-IPP-2，CK-59-AcPP-3，氯仿/甲醇＝(4/1)用于CK-59-IPP-4和氯仿/甲醇＝(6/1)用于CK-59-MPP-5)纯化。将含产物的硅胶馏份用氯仿/甲醇(9/1)萃取并过滤。将蒸发浓缩的提取物反复用过滤器(孔直径0.2μm)过滤，进一步蒸发浓缩，并在真空中干燥。HPLCPhenomenex Synergi Polar-RP-柱，4.6mm×150mm，4.0μm，1.0ml/分钟，甲醇/20mm Cl3CCO2H于H2O中(20/80 5分钟，20/80 80/20 20分钟，80/20 10分钟，v/v)LC/MS Phenomenex Luna柱，3.0mm×50mm，RP-18，3.0μm，0.8ml/分钟，甲醇/H2O(10/90 2分钟，10/90 100/0 15分钟，100/0 5分钟，v/v)结果
产率
实施例167bSPH-1543作为副产物，获得N-乙酰基-苯丙氨酸-((4aS，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并-呋喃并-[3a，3，2-ef]-[2]苯并氮杂-11(12H)-基)酰胺
实施例170SPH-1371(4aa，6b，8aR*)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-[3-(1-哌啶基)丙基]-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇，二氢溴化物，二水合物通过用Hbr/EtOH处理，由游离碱制备[a]D20＝-92.5°(c 0.24，H2O)总规程-“噻吩衍生物”(实施例171-172)将1.1当量降雪花胺和1当量相应的噻吩卤化物与3当量的细粉状的、无水K2CO3在干燥乙腈(10％重量溶液的)中加热回流24小时。借助于DC测定，其完全转化。
将溶液冷却之后，过滤，并将K2CO3残渣用干燥乙腈洗涤几次，同时用DC进行监测。在蒸发浓缩之后获得的粗产物借助于闪蒸-色谱法纯化。实施例171SPH-14906，7-二氢-5-(4-((4aS，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-4a，5，9，10-四氢-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)-丁基)-苯并[b]噻吩-4(5H)-酮C28H33NO4S(479.64) (SPH-1490)降雪花胺500mg(1.83mmol)5(4-溴丁基)-6，7-二氢-苯并[b]噻吩-4(5H)-酮479mg(1.67mmol)K2CO3 693mg(5.01mmol)约4ml乙腈粗产物450mg闪蒸-色谱法乙酸乙酯∶三乙胺＝100∶2
产率440mg(50％)，浅黄色粉末1H(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝5.26，1H)，7.04(d，J＝5.26，1H)，6.66(d，J＝8.18，1H)，6.62(d，J＝8.18，1H)，6.09(m，2H)，4.61(m，1H)，4.25-4.07(m，2H)，3.92-3.84(m，1H)，3.84-3.79(m，1H)，3.80(s，3H)，3.46-3.56(m，1H)，3.30-3.18(m，1H)，3.13-3.03(m，1H)，3.02-2.91(m，1H)，2.73-2.65(m，1H)，2.64-2.47(m，2H)，2.45-2.36(m，1H)，2.32-2.23(m，1H)，2.11-1.83(m，4H)，1.63-1.09(m，6H)13C(100MHz，CDCl3)δ195.2(s)，154.8(2*s)，145.8(s)，144.4(s)，136.8(s)，132.9(s)，127.9(d)，126.4(d)，125.1(d)，123.2(d)，122.4(d)，111.3(d)，88.6(d)，61.9(d)，58.1(t)，55.9(q)，51.4(t)，51.3(t)，48.2(s)，46.2(d)，29.9(t)，29.5(t)，28.9(t)，28.8(t)，28.5(t)，24.8(t)，24.2(t)实施例172SPH-14916，7-二氢-5-(5-((4aS，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-4a，5，9，10-四氢-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)-戊基)-苯并[b]噻吩-4(5H)-酮C29H35NO4S(493.67) SPH-1491降雪花胺200mg(0.73mmol)5-(5-溴戊基)-6，7-二氢-苯并[b]-噻吩-4(5H)-酮 201mg(0.67mmol)K2CO3 277mg(2.00mmol)约4ml乙腈粗产物430mg闪蒸-色谱法乙酸乙酯∶三乙胺＝100∶2产率240mg(66.3％)，浅黄色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝5.2Hz，1H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，6.05(d，J＝10.2Hz，1H)，5.99(dd，J＝10.2，4.6Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.83(d，J＝15.2，1H)，4.14-4.10(m，1H)，3.83(d，J＝15.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.41-3.31(m，1H)，3.22-3.14(m，1H)，3.07(dt，J＝17.2，5.2Hz，1H)，2.96(ddd，J＝17.2，9.1，4.7Hz，1H)，2.70-2.62(m，1H)，2.56-2.34(m，4H)，2.26(m，1H)，2.10-1.8(m，4H)，1.61-1.21(m，8H)13C NMR(100MHz，CDCl3)δ195.7(s)，155.1(2*s)，146.2(s)，144.5(s)，137.3(s)，133.5(s)，128.0(d)，127.3(d)，125.5(d)，123.6(d)，122.5(d)，111.5(d)，89.1(d)，62.5(d)，58.1(t)，56.3(q)，51.3(t)，48.8(s)，46.7(d)，33.2(t)，30.3(t)，30.0(t)，29.9(t)，29.4(t)，27.8(t)，27.6(t)，27.5(t)，24.6(t)总规则--″氮杂环烷基衍生物″(实施例173-176)将1当量的降雪花胺和3当量的相应氨基烷基卤化物与3当量的细粉状、无水K2CO3在干燥乙腈(约10％重量的溶液)回流加热24小时。借助于DC控制完全转化。
将溶液蒸除之后，将剩余的残渣溶解在2N HCl中。在使用二乙醚进行2次萃取之后，用10％NaOH溶液调节至碱性，并用氯仿萃取至消耗尽。在经 Na2SO4干燥之后，蒸发浓缩，并借助于闪蒸-色谱法(CHCl3∶MeOH∶NH3＝10∶1∶0.5)纯化。给定的反应产率是500mg(1.83mmol)降雪花胺作为初始产物，并根据闪蒸-色谱法测定。实施例173SPH-1492(4aS，6R，8aS)-3-甲氧基-11-(6-哌啶-1-基-己基)-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇C27H40N2O3(440.63) SPH-1492产率161mg(20％)，黄色油状物
1H(400MHz，CDCl3)δ6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.10(d，J＝10.0Hz，1H)，6.01(dd，J＝10.0，5.4Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.14(m，1H)，4.13(d，J＝15.6，1H)，3.84(s，3H)，3.81(d，J＝15.6，1H)，3.4-3.3(m，1H)，3.2-3.15(m，1H)，2.69(ddt，J＝15.7，3.4，1.6Hz，1H)，2.55-2.25(m，8H)，2.10-2.0(m，1H)，2.01(ddd，J＝12.9，5.0，2.6Hz，1H)，1.6 5-1.2(m，16H)13C(100MHz，CDCl3)δ146.2(s)，144.4(s)，133.6(s)，129.9(s)，127.9(d)，127.4(d)，122.4(d)，111.5(d)，89.1(d)，62.5(d)，59.9(t)，58.1(t)，56.3(q)，54.9(4*t)，51.9(t)，48.8(s)，33.3(t)，30.3(t)，28.0(t)，27.9(t)，27.8(t)，27.1(t)，26.2(t)，24.8(t)实施例174SPH-1493(4aS，6R，8aS)-3-甲氧基-11-(6-(4-甲基哌嗪)-1-基-己基)-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇C27H41N3O3(455.65) SPH-1493产率208mg(25％)，黄色油状物
1H(400MHz，CDCl3)δ6.66(d，J＝8.18，1H)，6.61(d，J＝8.18，1H)，6.09(d，J＝10.23，1H)，6.0(dd，J＝9.94，4.97，1H)，4.61(m，1H)，4.20-4.08(m，2H)，3.84(s，3H)，3.80(d，J＝15.8，1H)，3.40-3.30(m，1H)，3.23-3.10(m，1H)，2.73-2.63(m，1H)，2.63-2.30(m，12H)，2.29(s，3H)，2.10-1.94(m，2H)，1.57-1.17(m，10H)13C(100MHz，CDCl3)δ146.2(s)，144.4(s)，133.6(s)，129.9(s)，127.9(d)，127.4(d)，122.4(d)，111.5(d)，89.1(d)，62.5(d)，59.1(t)，58.2(t)，56.3(q)，55.5(2*t)，53.6(3*t)，51.9(t)，48.8(s)，46.5(q)，33.3(t)，30.4(t)，27.98(t)，27.83(t)，27.74(t)，27.23(t)实施例175SPH-1494(4aS，6R，8aS)-3-甲氧基-11-(6-[4-羟基哌啶)-1-基-己基)-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇C27H40N2O4(456.63) SPH-1494产率200mg(24％)，黄色油状物1H(400MHz，CDCl3)
δ6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，6.07(d，J＝10.2Hz，1H)，5.97(dd，J＝10.2，4.9Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.11(m，1H)，4.07(m，1H)，3.81(s+m，4H)，3.71-3.61(m，1H)，3.35(m，1H)，3.15(m，1H)，2.81-2.71(m，2H)，2.67(d，J＝15.4，1H)，2.52-2.36(m，4H)，2.34-2.26(m，2H)，2.20-2.08(m，2H)，2.06-1.94(m，2H)，1.93-1.84(m，2H)，1.63-1.53(m，2H)，1.52-1.38(m，5H)，1.32-1.20(m，4H)13C(100MHz，CDCl3)δ146.2(s)，144.5(s)，133.6(s)，129.9(s)，127.9(d)，127.4(d)，122.4(d)，111.5(d)，89.1(d)，62.5(2*d)，58.9(2*t)，58.2(t)，56.3(q)，51.9(2*t)，51.3(t)，48.8(s)，34.6(t)，33.4(t)，30.4(t)，28.0(t)，27.8(2*t)，27.7(t)，27.3(t)实施例176SPH-15211-(6-((4aS，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-4a，5，9，10-四氢-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)-己基)-哌啶-4-酮C27H38N2O4(454.61) 产率125mg(15％)，黄色油状物
1H(400MHz，CDCl3)δ6.65(d，J＝8.18Hz，1H)，6.60(d，J＝8.18Hz，1H)，6.07(d，J＝10.8Hz，1H)，5.99(dd，J＝10.8，4.5Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.18-4.08(m，2H)，3.82(s，3H)，3.79-3.76(m，1H)，3.40-3.30(m，1H)，3.22-3.10(m，1H)，2.74-2.68(m，4H)，2.67-2.62(m，1H)，2.53-2.34(m，8H)，2.09-1.93(m，2H)，1.57-1.42(m，6H)，1.37-1.21(m，4H)13C(100MHz，CDCl3)δ209.7(s)，146.2(s)，144.5(s)，133.5(s)，129.7(s)，128.1(d)，127.4(d)，122.4(d)，111.5(d)，89.0(d)，62.4(d)，58.1(2*t)，57.9(2*t)，56.4(q)，56.3(t)，53.4(t)，52.2(t)，51.9(t)，48.8(s)， 41.5(t)，33.4(t)，30.4(t)，27.9(t)，27.8(t)，27.7(t)实施例180SPH-1363(4aS，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)甲基-偶氮羧酸-二叔丁基酯(CK-24-2) 在室温下，制备0.300g(0.104mmol)雪花胺于3ml二氯甲烷的溶液，与0.264g(1.150mmol)偶氮二羧酸二-叔丁基酯混合，并在室温下搅拌4天。在旋转式汽化器中蒸发浓缩之后，借助于闪蒸-色谱法在硅胶(25g，流动相二氯甲烷/石油醚＝2/3+4％三乙胺)上纯化残余物(0.258g)。在高真空度下干燥之后，获得0.292g白色泡沫。产率0.292g(0.56mmol，54％)，无色泡沫，(Mw＝517.6)TLCRf＝0.71(二氯甲烷/甲醇＝9/1+2％浓缩NH3溶液)熔点59-62℃(石油醚/二氯甲烷＝1/1+4％三乙胺)IRKBrv(cm-1)3557(v)，3340(bm)，2932(s)，2915(s)，1726(s)，1711(s)1H-NMR(200.13MHz，CDCl3，TMS)δ6.49-6.66(m，2H)，6.39(s，0.6H)，5.84-6.06(m，2H)，4.52(s，1H)，4.35(bs，1H)，3.99-4.17(m，2H)，3.71-3.88(m，1H)，3.76(s，3H)，3.07-3.40(m，2H)，2.61(bd，J＝15.7Hz，1H)，2.40(bd，J＝11.8Hz，0.3H)，1.79-2.05(m，2H)，1.56-1.72(m，1H)，1.46(s，9H)，1.45(s，9H)13C NMR(50.32MHz，CDCl3，TMS)δ156.7(s)，155.9(s)，145.9(s)，144.0(s)，132.8(d)，129.8(s)，127.6(d)，126.7(d)，121.5(d)，111.1(d)，88.5(d)，68.9(t)，62.4(t)，61.8(t)，61.8(d)，56.6(t)，55.8(q)，49.7(t)，48.1(s)，35.2(t)，29.8(t)，14.32(q)，14.26(q)LC/MStRef＝9.56分钟，(Zorbax SB柱，2.1mm×30mm，RP-18，3μm，0.5ml/分钟，甲醇/H2O(40/60 100/0(v/v) 2分钟)APCI-PI-MS518(100)，500(25)，462(9)，285(13)，274(11)，256(26)APCI NI-MS516实施例181SPH-1362(4aS，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)甲基-偶氮二羧酸二乙酯(CK-21-3) 将89μl(0.100g，0.57mmol)偶氮二羧酸二乙酯加入0.150g(0.52mmol)雪花胺于2毫升二氯甲烷的溶液，并将该溶液在室温下搅拌72小时。在旋转式汽化器中蒸发浓缩之后，借助于闪蒸-色谱法在硅胶(25g，流动相二氯甲烷/石油醚＝1/1+4％三乙胺)上纯化残余物(0.258g)。在高真空度下干燥之后，获得0.168g白色粉末。
产率0.168g(0.36mmol，70％)，白色泡末，(Mw＝461.6)TLCRf＝0.66(二氯甲烷/甲醇＝9/1+2％浓缩NH3溶液)熔点40-42℃(石油醚/二氯甲烷＝1/1+4％三乙胺)IRKBrv(cm-1)3553(v)，3305(m)，2981(s)，2935(s)，1742(s)，1722(s)1H-NMR(200.13MHz，CDCl3，TMS)δ6.77(bs，1H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，6.58(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84-6.06(m，2H)，4.53(s，1H)，3.98-4.23(m，6H)，3.69-3.87(m，1H)，3.76(s，3H)，3.01-3.42(m，2H)，2.66(bd，J＝15.7Hz，1H)，2.33(bs，0.2H)，1.65-1.77(m，2H)，1.35-1.47(m，1H)，1.09-1.35(m，6H)
13C-NMR(50.32MHz，CDCl3，TMS)δ155.1(s)，145.9(s)，143.9(s)，132.8(d)，130.2(s)，127.5(d)，126.9(d)，121.4(d)，111.1(d)，81.2(s)，80.9(s)，69.5(t)，61.9(d)，56.8(t)，55.8(q)，49.8(t)，48.1(s)，35.6(t)，29.8(t)，28.1(1)，28.0(q)LC/MStRef＝8.08分钟，(Zorbax SB柱，2.1mm×30mm，RP-18，3μm，0.5ml/分钟，甲醇/H2O(40/60→100/0(v/v)2分钟)APCI-PI-MS462(100)，444(32)，286(34)，274(12)，256(29)APCI-NI-MS460合成降雪花胺的方法 方法A使20g(70mmol)雪花胺与14.206g(0.07mol)间-氯过苯甲酸(85％)在350ml二氯甲烷中的溶液，随后加入9.730g(35mmol)Fe(II)SO4*7H2O于100ml甲醇的溶液进行反应。在20分钟之后，使用200ml 2N盐酸中止该反应。蒸除易挥发溶剂，进行酸碱分离，并借助于Hyflo上下真空滤器过滤Fe(OH)x沉淀，之后，经Na2SO4干燥滤液，过滤并蒸发浓缩。获得约18克黄色泡沫状粗产物。处理方法1(CK-1-1)在轻微加热下，将粗产物(18.46g)收集到约200ml乙酸乙酯/甲醇/三乙胺(90/10/2)。在冷却期间，Fe(OH)x再次沉淀，并将其过滤出。借助于具有变化的流动相混合物(乙酸乙酯/甲醇/三乙胺＝95/5/2→90/10/2→80/20/2)的MPLC色谱法(硅胶，h＝25cm，d＝3.6cm，v＝300nm)进行纯化。根据HPLC定量分析，降雪花胺的含量仅68％(咖啡碱作为内部标准)。
产率10.34g(38mmol，54％)，黄色无定型固体(Mw＝273.3)处理方法2(CK-1-11)将粗产物(16.48g)溶解在100ml甲醇中，与由12.86g(102mmol)草酸二水合物和100ml甲醇组成的溶液混合，并小心加热，使溶液均化。然后，使溶液冷却至室温，之后冷却至约5℃，过滤出结晶的产物，并用甲醇洗涤沉淀物。将合并的蒸发浓缩甲醇溶液再次结晶。
产率16.108g(43mmol，62％)，无色结晶固体对C16H19NO3·C2H2O4·0.5H2O的计算值C，58.06 H，5.95 N，3.76测定值C，57.91 H，5.88 N，3.69方法B(CK-1-10)在室温下，将2.000g(6.96mmol)雪花胺和0.981g(10.44mmol)过氧化氢-脲-加成物在25毫升二氯甲烷和5毫升甲醇中搅拌2天，然后与0.030g铂/活性炭混合，并在室温下搅拌1小时。当加入催化剂时，发现产生强烈气体。然后，加入0.967g(3.48mmol)于5毫升MeOH中的Fe(II)SO4*7H2O，并剧烈搅拌该棕色悬浮液。在20分钟之后，用50毫升饱和NaHCO3溶液中止该反应。借助于Hyflo过滤器过滤反应溶液。分离相，用二氯甲烷萃取含水相直至消耗尽。将合并的有机提取物用饱和的NaHCO3溶液(50ml)和饱和的NaCl溶液(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发浓缩。将粗产物(1.925g)溶解在10毫升甲醇中，与由1.332g(10.6mmol)草酸二水合物和10毫升甲醇组成的溶液混合，并仔细地加热使溶液均化。然后，使该溶液冷却至室温，然后冷却至约5℃。过滤出结晶产物，用甲醇洗涤沉淀物。将合并的蒸发浓缩甲醇溶液再次结晶出。产率1.010g(2.7mmol，39％)，无色晶体状固体(Mw＝371.4)，根据HPLC分析97％方法C借助于偶氮二羧酸二乙酯的降雪花胺的脱甲基化(CK-1-7)将178μl(0.199g，1.144mmol)偶氮二羧酸二乙酯加入由0.300g(1.04mmol)雪花胺和3ml二氯甲烷组成的溶液中，并将该溶液在室温下搅拌3天。40℃下，在旋转式汽化器中蒸发浓缩之后，将残余物溶解在5毫升乙醇和5毫升4N盐酸中，并在80℃下搅拌1个半小时。将反应溶液冷却至室温，并用5毫升水稀释该反应。在旋转式汽化器中蒸除乙醇部分，并将含水相用二乙醚萃取3次，每次用量10毫升。通过加入碳酸钠和氢氧化钠将含水相调节至pH 10-11，并用二氯甲烷萃取4次，每次用量20毫升。将合并的相用40毫升饱和的食盐溶液洗涤，并经Na2SO4干燥。在过滤和蒸发浓缩之后，借助于MPLC在硅胶(60g，流动相乙酸乙酯/乙醇/三乙胺＝19/1/0.4)上纯化粗产物(0.268g)。在高的真空度下干燥之后，获得0.136g黄色泡沫。产率0.136g(0.495mmol，48％)，泛黄的白色泡沫，(Mw＝273.3)，HPLC等同于对比试样HPLCtRef＝3.79分钟，96.3％(Merck Purospher柱，4.0mm×125mm，RP-18e，5μm，250nm，1ml/分钟，乙腈/20mmol三氯乙酸于H2O中(15/80v/v)方法D借助于偶氮二羧酸二叔丁基酯的降雪花胺的脱甲基化(CK-1-6)类似于上述方法，在室温下，使0.300g(1.04mmol)雪花胺和0.264g(1.144mmol)偶氮二羧酸二-叔丁基酯在3毫升二氯甲烷中反应3天，蒸发浓缩，并在80℃下在5毫升乙醇和5毫升4N盐酸中搅拌30分钟。将反应溶液冷却至室温，并用5毫升水稀释该溶液。在含水加工之后，借助于MPLC在硅胶(60g，流动相乙酸乙酯/乙醇/三乙胺＝19/1/0.4)上纯化残余物(0.259g)，高真空度下干燥之后获得0.132g泛黄的白色泡沫。产率0.132g(0.48mmol，46％)，泛黄的白色泡沫，(Mw＝273.3)，HPLC与对比试样相同HPLCtRef＝3.74分钟，100％(Merck Purospher柱，4.0mm×125mm，RP-18e，5μm，250nm，1ml/分钟，乙腈/20mol三氯乙酸于H2O中(15/80 v/v)方法E(4aS，6R，8aS)-3-甲氧基-12-三氟乙酰基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇的皂化方法A(CK-40-2)将3.3ml 0.25M氢氧化钾(0.045g，0.81mmol)于二噁烷/甲醇/水(10/2/5)中的溶液与0.100g(0.27mmol) N-三氟乙酰基降雪花胺混合，并在室温下搅拌1小时。然后，用0.4毫升2N盐酸稀释该溶液，并在旋转式汽化器中蒸除挥发性组分。将残余物收集到饱和的碳酸钠溶液中，并用二氯甲烷萃取5次。将合并的提取物用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下，在旋转式汽化器中蒸发浓缩。获得0.070g泛黄的白色泡沫，其纯度是95％(HPLC，咖啡碱作为内部标准)。
产率0.070g(0.067，0.25mmol，91％)，泛黄的白色泡沫(Mw＝273.3)方法B(CK-40-3)在室温下，将由0.100(0.27mmol) N-三氟乙酰基降雪花胺和0.243g(1.35mmol)30％甲醇钠-甲醇溶液在3ml四氢呋喃/甲醇(1/1)中的溶液搅拌3小时。用0.7ml 2N盐酸中和该溶液，并蒸发至干燥状态，将残余物收集到25毫升二氯甲烷中，并用饱和的碳酸钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下在旋转式汽化器中蒸发浓缩。在真空中干燥之后，获得黄色泡沫(0.067g)，其纯度是76％(HPLC，咖啡碱作为内部标准)。
产率0.067g(0.051g，0.19mmol，69％)，泛黄的白色泡沫(Mw＝273.3)方法G从外消旋降雪花胺(4)分离(+)和(-)异构体(-)降雪花胺(8)的制备将7.72g(20.0mmol)(+)-O，O-二-对-甲苯酰基酒石酸于15毫升甲醇中的溶液滴加入10.92g(40.0mmol)外消旋降雪花胺(4)于40ml甲醇的溶液中，然后再用1毫升甲醇洗涤。将该溶液与晶种混合，并在4℃下放置2天。然后，使用玻璃棒剧烈地搅拌该溶液，并在4℃下再放置2至5天，同时一直用玻璃棒剧烈搅拌。然后，抽吸沉淀的盐，用冰冷的甲醇洗涤3次，并收集到100毫升水中。用浓缩的含水氨将含水相调节至碱性，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用量60毫升。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤1次，干燥(Na2SO4，活性炭)，过滤并蒸发浓缩，因此获得2.90g(37.5％理论值)无色晶体状(-)降雪花胺(8)，其旋光角αD22[CHCl3]＝-62.4。蒸发浓缩甲醇母液，将残余物收集到100毫升水中，并同上述纯盐一样进行处理，因此，回收4.1g(53.1％理论值)粗产物，如下所述，其用于获得(+)降雪花胺。
(+)降雪花胺的制备将2.9g(7.5mmol)(-)-O，O-二-对-甲苯酰基酒石酸于5.6ml甲醇中的溶液滴加到4.1g(15.0mmol)回收的降雪花胺(这富含有(+)异构体)于21ml甲醇的溶液中，这里再用0.5ml甲醇洗涤。将该溶液与晶种混合，并同获得(-)降雪花胺一样，进行处理，因此获得3.0g(39％理论值)无色晶体状(+)降雪花胺，其旋光角αD22[CHCl3]＝+57.5°。
另外，(+)降雪花胺也可以类似上述规则通过外消旋降雪花胺(4)与(-)-O，O-二-对-甲苯酰基酒石酸反应来获得，其旋光角αD22[CHCl3]＝+60.5°。实施例182SPH-1534(4aS，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)羧酸三异丙基甲硅烷基酯(CK-9-2) 在-80℃下，将0.200g(0.732mmol)降雪花胺(68％(HPLC，CK-1-1))和0.47ml(0.341g，3.37mmol)三乙胺加入具有隔膜和CO2球(其通过抽真空和用二氧化碳冲洗而充满)的单颈烧瓶中的6毫升二氯甲烷中。然后，冷却该溶液以至于在反应溶液中沉淀出固体二氧化碳。在约-80至-90℃下一个半小时之后，通过注射器加入三异丙基甲硅烷基氯化物(0.155ml，0.141g，0.732mmol)。然后，将该反应溶液缓慢加热过夜至室温。在这种情况下，析出无色沉淀。将反应溶液收集到10ml 1N盐酸中，分离相，并将含水相用10ml二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相用10毫升1N的盐酸和10ml饱和食盐溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发浓缩。借助于柱色谱法在硅胶(流动相石油醚/乙酸乙酯)上纯化黄色粘稠油状物(0.315g)。在蒸发浓缩之后，获得0.208g无色泡沫状产物。产率0.208g(0.44mmol，60％)，无色泡沫，(Mw＝473.7)TLCRf＝0.35(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)熔点53-54℃(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)IRKBrv(cm-1)3556(m)，3454(m)，2946(s)，1679(s)1H-NMR(200.13 MHz，CDCl3，TMS)δ6.60-6.85(m，2H)，5.93-6.09(m，2H)，4.90(d，J＝15.3Hz，0.4H)，4.80(d，J＝15.7Hz，0.6H)，4.57(s，1H)，4.06-4.40(m，3H)，3.83(s，3H)，3.27-3.57(m，0.4H)，2.70(bd，J＝16.3Hz，1H)，2.41(bd，J＝11.0Hz，0.6H)，1.60-2.11(m，3H)，1.29(bh，J＝5.1Hz，3H)，1.05(d，J＝6.8Hz，8H)，0.98(d，J＝6.9Hz，10H)13C-NMR(50.32MHz，CDCl3，TMS)δ154.4和153.9(s)，146.5和146.2(s)，144.3和144.1(s)，132.2和131.8(d)，129.4和129.2(s)，127.9(d)，126.5(d)，121.6和120.9(d)，111.1和110.9(d)，88.2(d)，61.8(d)，55.8和55.7(q)，52.5和51.7(t)，48.3(s)，46.4和45.8(t)，37.3和36.1(t)，29.7(t)，17.77 17.75，17.68和17.65(q)，11.9(d)实施例183SPH-1535(4aS，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)羧酸-叔丁基二苯基甲硅烷基酯
类似于 N-三异苯基甲硅烷基氧基羰基降雪花胺(TBDP-C1)中的规程，使降雪花胺(68％(HPLC，CK-1-1))与1或1.1当量的叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物和5当量的三乙胺反应。然后，使用水或稀释的盐酸中止该反应，分离相，并用二氯甲烷萃取含水相。在用Na2SO4干燥之后，过滤并蒸发浓缩，借助于柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化该无定型泡沫。获得无色泡沫。
TLCRf＝0.40(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)熔点71-80℃(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)
IRKBrv(cm-1)3553(m)，3454(bm)，2932(s)，1686(s)，1625(m)1H-NMR(200.13MHz，CDCl3，TMS)δ7.20-7.68(m，10H)，6.56-6.77(m，2H)，4.83-5.03(m，1H)，5.03(s，1H)，4.02-4.40(m，3H)，3.83(s，3H)，3.63(bt，J＝13.1Hz，0.3H)，3.41(bf，J＝12.9Hz，0.7H)，2.70(bt，J＝15.6Hz，1H)，2.41(bd，J＝19.7Hz，1H)，1.78-2.10(m，2H)，1.54-1.76(m，1H)，1.05(s，9H)13C-NMR(50.32MHz，CDCl3，TMS)δ153.7和153.2(s)，146.6和146.1(s)，144.4和144.2(s)，135.0和134.7(d)，132.4和132.3(s)，132.4(s)，132.3和131.8(s)，129.7和129.6(d)，129.2和129.0(s)，126.5(s)，121.8和121.2(d)，111.1和110.9(d)，88.3和88.1(d)，61.8(d)，55.9(q)，52.7和51.8(t)，48.3(s)，46.5和46.1(t)，37.4和35.8(t)，29.7(t)，27.0和26.9(q)，19.1和18.9(d)实施例184SPH-1536(4aS，6R，8aS)-3-甲氧基-12-三氟乙酰基-5，6，9，10，11，12-六氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[2]苯并氮杂-6-醇 方法A(CK-32-1)
在0℃下，在15分钟内，将由5ml二氯甲烷和4.6ml(3.333g，32.9mmol)三氟乙酸酐组成的溶液滴加到1.00g(3.66mmol)降雪花胺(68％(HPLC，CK-1-1))、1.5ml(1.095g，10.8mmol)三乙胺于5ml无水二氯甲烷的溶液中。然后，将该溶液在0℃下搅拌1.75小时，然后，通过加入5.5ml 2N盐酸中止该反应。分离相，并用二氯甲烷萃取含水相3次，每次用量20毫升。将合并的有机相用30毫升饱和食盐溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发浓缩。粗产物(0.866g)借助于MPLC(硅胶，h＝25cm，d＝3.6cm，v＝300nm，流动相石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化。在蒸发浓缩和在真空中干燥之后，获得泛黄的白色泡沫(0.866g)。产率0.866g(1.95mmol，53％)，泛黄的白色泡沫，Mw＝369.3方法B(CK-32-2)将2.52g降雪花胺(.90％，2.268g，8.30mmol)和3.45ml(2.520g，24.9mmol)三乙胺溶解在20毫升无水二氯甲烷中。然后，在0℃下，在30分钟内滴加由1.211ml(1.830g，8.71mmol)三氟乙酸酐和10ml二氯甲烷组成的溶液。加热至室温，逐份地加入额外的三氟乙酸酐(1.2ml，1.830g，8.71mmol)，并将反应溶液搅拌过夜。将该溶液用120毫升乙酸乙酯稀释，并用50毫升1N盐酸、50毫升饱和NaHCO3溶液洗涤，并用饱和食盐溶液洗涤2次，每次用量50毫升，经Na2SO4干燥，并过滤。在蒸发浓缩之后，将残余物溶解在150毫升二氯甲烷中，并加入141.1g 5％NH3溶液。在室温下将该二相溶液剧烈搅拌。在30分钟之后，分离相，并用二氯甲烷萃取含水相(2次，50ml)。将合并的有机相用1N盐酸洗涤(2次，50ml)，并用饱和食盐溶液洗涤(2次，50ml)，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发浓缩。残余物(2.77g)经MPLC(450g硅胶，v＝300nm，流动相石油醚/乙酸乙酯＝1/1)。在蒸发浓缩和在真空中干燥之后，获得泛黄的白色泡沫产物(2.6171g)。产率2.6171g(7.09mmol，85％)，泛黄的白色泡沫(Mw＝369.3)
TLCRf＝0.23(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)熔点65-68℃(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)IRKBrv(cm-1)3546.3(v)，3417(bv)，2924(m)，1690(s)1H-NMR(200.13MHz，CDCl3，TMS)δ6.62-6.92(m，2H)，5.88-6.16(m，2H)，5.25(d，J＝15.2Hz，0.5H)，4.85(d，J＝16.6Hz，0.5H)，4.42-4.77(m，2H)，4.02-4.34(m，2H)，3.84(s，3H)，3.60-3.83(m，0.5H)，3.27-3.50(m，0.5H)，2.72(d，J＝16.0Hz，1.0H)，2.29(bs，0.7H)，1.80-2.13(m，3H)13C-NMR(50.32MHz，CDCl3，TMS)δ156.1(m)，146.4和146.(s)，144.8和144.7(s)，132.0(s)，128.8和128.5(d)，126.6和126.1(s)，125.7和125.3(d)，120.9和119.1(d)，121.9(q，J＝288Hz)，111.3(d)，88.1和88.0(d)，61.6(d)，55.8(q)，52.6和51.8(t)，47.9(s)，46.5和46.3(t)，38.4和35.4(t)，29.64和29.58(t)实施例185SPH-1537(4aS，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)羧酸烯丙基酯 方案A(CK-17-1)
在0℃下，将3.000g(11.0mmol)降雪花胺加入由10ml无水二氯甲烷和4.6ml(3.333g，32.9mmol)三乙胺组成的溶液中。在0℃下，在20分钟内，滴加由1.454g(12.1mmol)氯甲酸烯丙基酯和5ml无水二氯甲烷组成的溶液。将反应溶液搅拌过夜，并在此时加热至室温。将反应溶液收集到50毫升1N盐酸和50ml二氯甲烷中。分离相，含水相用二氯甲烷萃取3次，每次用量50毫升。将合并的有机相用100毫升饱和食盐溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发浓缩。将粗产物(3.2g)借助于MPLC(硅胶，h＝25cm，d＝3.6cm，v＝300nm，流动相石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离。在蒸发浓缩和在真空中干燥之后，获得泛黄的白色泡沫(2.594g)和0.232g副产物，其被证实是N，O-二烯丙基氧基羰基降雪花胺。
产率2.594g(7.26mmol，66％)TLCRf＝0.30(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)熔点44-46℃(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)IRKBrv(cm-1)3550(m)，3458(m)，1700(s)1H-NMR(200.13MHz，CDCl3，TMS)δ6.62-6.86(m，2H)，5.95-6.09(m，2H)，5.76-5.94(m，1H)，5.10-5.33(m，2H)，4.93和4.83(d和d，J＝15.1Hz，和J＝15.7Hz，1H)，4.45-4.68(m，3H)，4.05-4.44(m，3H)，3.83(s，3H)，3.27-3.55(m，1H)，2.70(bdd，J＝15.1Hz，和J＝15.7Hz，1H)，2.26(bs，0.5H)，1.93-2.11(m，1H)，1.69-1.92(m，1H)13C-NMR(50.32MHz，CDCl3，TMS)δ155.1和155.0(s)，146.4(s)，144.3(s)，132.7(d)，132.3和132.0(s)，129.1(s)，128.0(d)，126.2(d)，121.4和120.8(d)，117.3和116.7(t)，111.1和110.9(d)，88.1和88.0(d)，65.9和65.8(t)，61.7(d)，55.7(q)，51.8和51.3(t)，48.2(s)，45.8和45.3(t)，37.2和36.3(t)，29.7(t)实施例186SPH-1538(4aS，6R，8aS)-6-(2-烯丙基氧基羰基氧基)-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)羧酸烯丙基酯 无色蜡，(Mw＝441.5)TLCRf＝0.51(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)IRKBrv(cm-1)2947(m)，1739(s)，1700(s)1H-NMR(200.13MHz，CDCl3，TMS)δ6.56-6.81(m，2H)，6.22(d，J＝10.3Hz，1H)，5.73-6.04(m，3H)，5.08-5.40(m，5H)，4.90(d，J＝15.5Hz，0.5H)，4.80(d，J＝15.9Hz，0.5H)，4.44-4.64(m，5H)，4.04-4.43(m，2H)，3.82(s，3H)，3.24-3.54(m，1H)，2.78(bd，J＝16.4Hz，1H)，1.65-2.21(m，3H)13C-NMR(50.32MHz，CDCl3，TMS)δ155.0和154.8(s)，154.4(s)，147.2(s)，144.1(s)，132.7(d)，131.5(d)，130.9(s)，130.6(d)，128.9和128.8(s)，122.3(d)，120.6和120.1(d)，118.3(t)，117.2和116.6(t)，111.5和111.3(d)，85.3(d)，68.1(t)，66.5(d)，65.8和65.7(t)，55.8(q)，51.6和51.2(t)，47.8(s)，45.6和45.2(t)，37.6和36.7(t)，27.5(t)方案B(CK-17-2)类似于方法A，使1.000g(3.66mmol)溶解在3毫升无水二氯甲烷中的降雪花胺(68％(HPLC，CK-1-1))和0.441g(3.66mmol)溶解在2毫升无水二氯甲烷中的氯甲酸烯丙基酯与1.48ml(1.448g，18.3mmol)吡啶反应。在类似于方法A的含水处理和柱色谱法(50g硅胶，流动相石油醚/乙酸乙酯＝2/1→1/1)之后，获得0.784g无色泡沫和0.214g相同的副产物。
产率0.784g(2.19mmol，60％)实施例187实施例187的流程图 步骤1-4在羟基甲基-聚苯乙烯树脂(Merrifield树脂)上固定(4aS，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并-[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)羧酸烯丙基酯在二侧密封的5-ml-聚乙烯熔块中，将0.200g(0.208mmol)羟基甲基聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g，Merrifield树脂3)悬浮在3毫升二氯甲烷中，并在约40次/分钟下摇动30分钟。过滤之后，加入0.095g(0.832mmol)戊二酸酐和178μl(0.134g，1.04mmol)乙基二异丙胺于2毫升二氯甲烷中的溶液，并将该悬浮液在室温下，以约40次/分钟的速度摇动16小时。过滤出反应溶液，并将树脂用二氯甲烷洗涤1次，用甲醇洗涤1次，用二氯甲烷洗涤5次，每次用量2.5毫升。随后将该树脂悬浮在77μl(0.075g，0.624mmol)新戊酰氯和178μl(0.134g，1.04mmol)乙基二异丙胺于1.75毫升二氯甲烷的溶液中，并在室温下摇动6小时。在过滤和用二氯甲烷(1×2.5ml)、四氢呋喃(1×2.5ml)和二氯甲烷(5×2.5ml)洗涤之后，在室温下，将该树脂在由0.230g(0.624mmol) N-烯丙基氧基羰基降雪花胺、0.013g(0.104mmol)4-二甲基氨基吡啶、178μl(0.134g，1.04mmol)乙基二异丙胺和2毫升二氯甲烷组成的溶液中摇动。22小时之后，通过过滤出反应溶液中止该反应，用二氯甲烷(1×2.5ml)、二甲基甲酰胺(2×2.5ml)和二氯甲烷(5×2.5ml)洗涤，抽吸干燥并在30至50mbar下在真空中干燥过夜。
为了测定浓度，将等分的树脂(0.262g)在2.5ml甲醇/四氢呋喃(1/3)中浸泡30分钟，过滤并悬浮在0.168g(0.933mmol)30％甲醇钠-甲醇溶液于0.5ml甲醇和1.5ml四氢呋喃的溶液中。将该混合物在室温下摇动15.5小时，过滤出，并将该树脂用甲醇/二氯甲烷(1/1，2.5ml)萃取3次并用二氯甲烷萃取3次(2.5ml)。将合并的滤液用95μl(0.067g，1.248mmol)三氟乙酸中和，并在旋转式汽化器中蒸发浓缩。将残余物借助于柱色谱法(5g硅胶，流动相石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化。在蒸发浓缩和在高真空下干燥之后，获得0.048g无色玻璃状固体。产率0.048g(0.13mmol，65％，以羟基甲基树脂的取代度计算)，1H-NMR光谱等同于原材料实施例187/步骤5-8SPH-15391-(4aS，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[2]苯并氮杂-11(12H)-基)-6-(4-羟基-1-哌啶基)己-1-酮(CK-36-1) 在室温下，将0.273g根据上述方法A由0.200g(0.208mmol)羟基甲基聚苯乙烯树脂7(1.04mmol/g)制备的树脂、0.120g(0.104mmol)Pd(Ph3P)4和0.292g(2.08mmol)双甲酮在二侧可密封的5-毫升聚乙烯熔块中在1.2ml四氢呋喃中以约40次/分钟的速度摇动6小时。将该树脂过滤，并用二氯甲烷(1×2.5ml)、二氯甲烷/甲醇/乙基二异丙胺(5/4/1)(3×2.5ml)和最后用二氯甲烷(5×2.5ml)洗涤。随后，将该树脂与由96μl(0.133g，0.624mmol)6-溴己酰氯和178μl(0.134g，1.04mmol)乙基二异丙胺和2毫升二氯甲烷组成的溶液混合，并在室温下摇动5小时。在用二甲基甲酰胺洗涤(6×2.5ml)之后，将该树脂在由0.210g(2.08mmol)4-羟基哌啶和2ml二甲基甲酰胺组成的溶液中摇动12小时。将该树脂用二氯甲烷洗涤3次，每次用量2.5毫升，用四氢呋喃洗涤3次，每次用量2.5毫升，随后悬浮在0.168g(0.933mmol)30％甲醇钠-甲醇溶液于0.5ml甲醇和1.5ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下放置12小时之后，过滤树脂，并用甲醇/二氯甲烷(1/1，3×2.5ml)和用二氯甲烷(3×2.5ml)萃取。将合并的滤液用95μl(0.067g，1.248mmol)三氟乙酸中和，并在旋转式汽化器中蒸发浓缩至体积为约2毫升。粗产物借助于制备的薄层色谱法(PSC成品板2(2Merck的PSC成品板，类型号113895，20×20cm，1mm，硅胶60F254)，流动相二氯甲烷/甲醇＝9/1+3％三乙胺)纯化。然后，借助于柱过滤(pH 9-10，流动相二氯甲烷/甲醇＝20/1)经氧化铝从蒸发浓缩的产物馏份中分离出三氟乙酸三乙基铵。在蒸发浓缩和在高真空度下干燥之后，获得0.012g黄色泡沫状产物。产率0.012g(0.025mmol，12％以羟基甲基树脂的取代度计)，泛黄的白色蜡(Mw＝470.6)TLCRf＝0.32(二氯甲烷/甲醇＝8/2+2％三乙胺)HPLCtRef＝5.38分钟，98.6％(Waters Xterra柱，3.9mm×100mm，RP-18，3.5μm，250nm，1ml/分钟，乙腈/20mmol Na2B4O7于H2O中(20/80 v/v，pH 10)1H-NMR(200.13MHz，CDCl3，TMS)δ6.81-6.88和6.61-6.71(m，2H)，5.90-6.10(m，2H)，4.52-4.75(m，2H)，4.51(d，J＝16.5Hz，1H)，4.15(bs，1H)，3.84(s，3H)，3.82(s，1H)，3.40-3.60和3.10-3.30(m，1H)，2.81-3.03(m，2H)，2.70(bd，J＝16.3Hz，1H)，2.33-2.62(m，4H)，1.15-2.30(M，21H)LC/MStRef＝8.7分钟，98％，(Zorbax SB C 13-柱，2.1mm×30mm，RP-18，3μm，0.5ml/分钟，甲醇/H2O(40/60→100/0(v/v)2分钟)APCI-NI-MS470实施例188实施例188的流程图 实施例188/步骤1-7SPH-1540(4aS，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-N11-(1-萘基)-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并-[3a，3，2-ef]-[2]苯并氮杂-11(12H)-羧酰胺 方案A(CK-41-3)，步骤1、4和6-7将0.228g(0.212mmol)4-羧酸-1-氧丁-1-基氧基甲基-Merrifield树脂在二侧可密封的5-ml-聚乙烯熔块中在3毫升二氯甲烷中浸泡30分钟，在过滤之后，在0.234g(0.628mmol)N-叔-丁氧基羰基降雪花胺、0.013g(0.105mmol)4-二甲基氨基吡啶和108μl(0.082g，0.628mmol)乙基二异丙胺于1毫升二氯甲烷的溶液中混合。然后，加入97μl(0.079g，0.628mmol)溶解在1毫升二氯甲烷中的二异丙基碳二亚胺，并将该悬浮液在室温下以40次/分钟的速度摇动24小时。过滤之后，将该树脂在2.5毫升二氯甲烷/甲醇(1/1)中悬浮10分钟，同时摇动，过滤并用二氯甲烷洗涤(5×2.5ml)。随后，将该树脂在2.5毫升由三氟乙酸、二氯甲烷和茴香醚(25/70/5)组成的溶液中悬浮2次，1次10分钟，1次50分钟。在过滤之后，用二氯甲烷洗涤(2×2.5ml)，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(5/4/1，3×2.5ml)洗涤，最后用二氯甲烷(5×2.5ml)洗涤。在室温下，将该树脂在由0.208μl(0.245g，1.45mmol)1-萘基异氰酸酯、113μl(0.085g，0.657mmol)乙基二异丙胺和2ml二氯甲烷组成的溶液中摇动11小时。在用二氯甲烷(2.5ml)和四氢呋喃(2.5ml)各洗涤三次之后，将该聚合物悬浮在1.88g(1.045mmol)30％甲醇钠-甲醇溶液于0.4ml甲醇和1.6ml四氢呋喃的溶液中。在室温下将树脂摇动24小时之后，过滤树脂。并用甲醇/二氯甲烷(1/1，3×2.5ml)和用二氯甲烷(3×2.5ml)萃取。将合并的滤液用浓盐酸中和。该悬浮液经硅胶柱(10g，二氯甲烷/甲醇＝9/1)过滤。并在旋转式汽化器中蒸发浓缩滤液。粗产物借助于准备的薄层色谱法(硅胶，流动相二氯甲烷/甲醇＝47/3)纯化。在蒸发浓缩和高真空度下干燥之后，获得0.091g黄色泡沫。为了除去三乙铵盐，将残余物收集到二氯甲烷中，并用1N盐酸萃取2次，用饱和食盐溶液萃取1次，经MgSO4干燥，并蒸发浓缩。产率0.042g(0.095mmol，45％，以4-羧基-1-氧丁-1-基氧基甲基-Merrifield树脂的取代度计)，棕黄色蜡(Mw＝442.5)TLCRf＝0.21(二氯甲烷/甲醇＝48/2)HPLCtRef＝5.15分钟，100％(Merck purospher柱4.0mm×125mm，RP-18e，5μm，250nm，1ml/分钟，乙腈/20mmol Cl3CCO2H于H2O中(40/60 v/v)1H-NMR(200.13MHz，CDCl3，TMS)δ7.71(d，J＝6.9Hz，1H)，7.20-7.66(m，6H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，5.96(bs，2H)，4.91(d，J＝16.7Hz，1H)，4.25-4.62(m，3H)，4.09(bs，1H)，3.78(s，3H)，3.25-3.50(m，2H)，2.55-2.67(m，1H)，1.87-2.04(m，2H)，1.60-1.75(m，1H)13C-NMR(50.32MHz，CDCl3，TMS)δ155.7，146.9，144.6，134.4，133.8，132.5，129.0，128.7，128.1，128.0，126.3，125.6，125.5，124.8，122.1，120.7，111.0，88.2，62.9，55.9，51.8，48.3，46.1，36.4，29.7方案B，步骤2-5和7将0.250g(0.233mmol)4-羧基-1-氧丁-1-基氧基甲基-Merrifield树脂加入合成机器人的熔块反应器(Syro IIMultiSynTech)中。然后，在该反应器中，将该树脂在二氯甲烷中浸泡30分钟，抽吸，用二氯甲烷洗涤3次，并连续与0.150g(1.163mmol)于1毫升二氯甲烷的乙基二异丙胺和0.084g(0.698mm0l)于1.5毫升二氯甲烷的新戊酰氯混合。在23℃下搅拌6小时之后，抽吸该溶液，并用3毫升二氯甲烷洗涤该聚合物(6×2分钟)。在加入0.260g(0.698mmol)N-叔-丁氧基羰基降雪花胺、0.014g(0.116mmol)4-二甲基氨基吡啶和0.150g(1.163mmol)乙基二异丙胺于2.5ml二氯甲烷的溶液之后，将该悬浮液在23℃下搅拌15小时。在抽吸之后，将该树脂在2.5毫升二氯甲烷/甲醇(1/1)中搅拌10分钟，抽吸，用二氯甲烷/甲醇(1/1)洗涤3次(3ml，2分钟)和用二氯甲烷洗涤5次(3ml，2分钟)。随后将该聚合物在2.5毫升由三氟盐酸、二氯甲烷和茴香醚(25/70/5)组成的溶液中悬浮2次，一次10分钟，一次50分钟。在抽吸之后，用二氯甲烷洗涤(3×3ml)，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺洗涤(5/4/1，3×3ml)，最后用二氯甲烷洗涤(5x)，每次均2分钟。然后，将树脂与0.197g(1.163mmol)1-萘基异氰酸酯、0.150g(1.163mmol)乙基二异丙胺和2.5ml二甲基甲酰胺混合，并在50℃下搅拌6小时。抽吸该溶液，将树脂在23℃下用3毫升二氯甲烷洗涤6次，每次2分钟，并在40℃下干燥抽吸该树脂10分钟，从而中止反应。为了裂解，将该树脂转移到二侧密封的5-ml-聚乙烯熔块中，并浸泡在2.5ml四氢呋喃中达30分钟。在过滤之后，将该聚合物悬浮在由0.209g(1.163mmol)30％甲醇钠-甲醇溶液于0.75ml甲醇和1.25ml四氢呋喃组成的溶液中，并在室温下以约40次/分钟的速度摇动15小时。过滤该树脂，并用甲醇/二氯甲烷萃取3次(1/1，2.5ml)和用二氯甲烷萃取3次(2.5ml)。将合并的提取物用浓盐酸中和，过滤，并蒸发浓缩。然后，粗产物借助于柱色谱法在10克硅胶(流动相二氯甲烷/甲醇＝99/1)上纯化。在蒸发浓缩和在真空中干燥之后，获得0.029g玫瑰色蜡，其纯度是75％(HPLC)，相当于根据方法A制备的产物。产率0.029g(0.021g，0.047mmol，20％，以4-羧基-1-氧丁-1-基氧基甲基-Merrifield树脂的取代度计)HPLCtRef＝14.32分钟，75％(Merck purospher柱4.0mm×125mm，RP-18e，5μm，250nm，1ml/分钟，乙腈/20mmol Cl3CCO2H于H2O中(30/70 v/v)实施例189-190的流程图 实施例189SPH-1541步骤1-2(4aS，6R，8aS)-3-甲氧基-11-叔-丁氧基羰基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6(12H)-基氧基)-5-氧代戊酸(CK-48-1) 在0℃下，将5.000g(18.295mmol)降雪花胺(98％(HPLC))和3.804ml(2.777g，27.442mmol)三乙胺加入75毫升无水二氯甲烷中。在搅拌下，在0℃下，在15分钟内滴加由4.393g(20.124mmol)二碳酸二-叔-丁基酯组成的溶液。在O℃下放置40分钟之后，将该反应溶液在室温下搅拌3天。在二天之后，再加入1.598g(7.318mmol)二碳酸二-叔-丁基酯和1.27ml(0.926g，9.147mmol)三乙胺。将反应溶液收集到150毫升二氯甲烷中，并将有机相用1N盐酸洗涤3次，每次用量100毫升，用饱和NaHCO3溶液洗涤3次，每次用量100毫升，并用饱和食盐溶液洗涤2次，每次用量100毫升，经Na2SO4，干燥，过滤，并在减压下蒸发浓缩。将残余物(7.065g，18.9mmol，103％粗产率)溶解在75毫升无水二氯甲烷中，并在该溶液中加入4.175g(36.590mmol)戊二酸酐、0.224g(1.829mmol)4-二甲基氨基吡啶和3.804ml(2.777g，27.442mmol)三乙胺。将该溶液在室温下搅拌3天。通过加入200毫升二乙醚和500毫升氨的水溶液(pH 10-11)中止该反应。将浑浊的含水相分离(不清晰相分离，任选地在蒸除二氯甲烷之前加入一些甲醇)，并用200毫升二乙醚萃取3次，然后用浓盐酸调节至pH2。在这种情况下，浑浊的溶液变成透明的。将含水相用二氯甲烷萃取4次，每次用量400毫升。将合并的有机萃取物用蒸馏水洗涤3次，每次用量300毫升，用饱和食盐溶液洗涤2次，每次用量300毫升，经Na2SO4干燥，过滤。与50毫升二异丙基醚混合，并在减压下浓缩至产物结晶出。将该溶液放置一会，然后过滤出结晶的无色固体，并在真空中干燥。产率7.546g(15.48mmol，84.6％经二个步骤)，无色结晶固体，(Mw＝487.6)TLCRf＝0.45(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)Rf＝0.28(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯＝1/2)熔点159-163℃(二氯甲烷/二异丙基醚＝1/1)IRKBrv(cm-1)3245(bs)，2978(s)，1715(s)，1683(s)1H-NMR(200.13MHz，CDCl3，TMS)δ6.53-6.79(m，2H)，6.13-6.29(m，1H)，5.82-5.97(m，1H)，5.33(l，J＝4.9Hz，1.0H)，4.87(d，J＝15.6Hz，0.3H)，4.67(d，J＝15.7Hz，0.7H)，4.53(s，1H)，3.99-4.38(m，2H)，3.83(s，3H)，3.19-3.50(m，1H)，2.68(d，J＝16.0Hz，1.0H)，2.40(t，J＝7.3Hz，2.0H)，2.39(t，J＝7.0Hz，2.0H)，2.01-2.17(m，1H)，1.93(qui，J＝7.1Hz，2.0H)，1.66-1.84(m，1H)，1.41(s，3H)，1.37(s，6H)13C-NMR(50.32MHz，CDCl3，TMS)δ178.2(s)，172.6(s)，154.9(s)，147.1(s)，144.0(s)，131.3(s)，130.5(d)，129.6(s)，123.0(d)，120.2(d)，111.0(d)，85.8(d)，79.9(s)，63.2(d)，55.8(q)，51.8和51.2(t)，48.0(s)，45.2(t)，37.9和37.0(t)，33.4(t)，32.9(t)，28.2(q)，27.5(t)，19.7(t)实施例190SPH-l542(参见流程图，步骤3)在羟基甲基-聚苯乙烯树脂(Merrifield Resin)上固定(4aS，6R，8aS)-6-羟基-3-甲氧基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并-[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11(12H)-基)羧酸-叔丁基酯(CK-43-5) 在具有安装在底部的熔块和KPG搅拌器的三颈玻璃反应器中，将5.00g(5.2mmol)羟基甲基聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g，Merrifield树脂3(3羟甲基树脂，D-1160，Bachem Feinchemikalien AG)在50毫升二甲基甲酰胺中搅拌(300s-1)。在过滤之后，在该树脂中加入由N-叔-丁氧基羰基降雪花胺-6-基氧基-5-氧代戊酸(7.607g，15.6mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.635g，5.2mmol)和30ml无水二甲基甲酰胺组成的溶液。然后，在室温下，逐份加入由二异丙基碳二亚胺(2.42ml，1.969g，15.6mmol)和10ml二甲基甲酰胺组成的溶液。在室温下搅拌20小时之后，过滤，将树脂用二氯甲烷洗涤6次(40ml，5分钟)，并用二乙醚洗涤1次(40ml，5分钟)，并在真空中干燥。
为了测定浓度，在二侧可密封的聚乙烯熔块中，将等分的树脂(0.2465g)在2.5ml甲醇/四氢呋喃(1/4)中浸泡30分钟，过滤并悬浮在0.280g(1.56mmol)30％甲醇钠-甲醇溶液于0.5ml甲醇和2ml四氢呋喃的溶液中。将该混合物在室温下摇动9小时，过滤出，并将该树脂用甲醇/二氯甲烷(1/1，2.5ml)萃取3次并用二氯甲烷萃取3次(2.5ml)。将合并的滤液用119μl(0.178g，1.56mmol)三氟乙酸中和，并在旋转式汽化器中蒸发浓缩。将残余物收集到30ml乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3溶液洗涤2次(10ml)，用蒸馏水洗涤(10ml)并用饱和食盐溶液洗涤(10ml)，经Na2SO4干燥，过滤并再次蒸发浓缩。借助于柱色谱法(10g硅胶，流动相石油醚/乙酸乙酯＝1/11/2)纯化残余物(0.080g)。在蒸发浓缩和在高真空度下干燥之后，获得0.0661g无色、玻璃状固体。产率0.0661g(0.177mmol. 计算的浓度是0.718mmol/g，是理论最大浓度4(4＝1.04mmol/g(1g+1g*1.04mol/g*(487.6mol/g-18mol/g)/1000)的103％)，1H-NMR谱与原材料相同HPLCtRef＝9.18分钟，93.8％(270nm)，97.7％(285nm)，(Phenomenex Luna柱，3.0mm×50mm，RP-18，3.0μm，0.5ml/分钟，甲醇/20mmol三氯乙酸于H2O中(50/50 v/v)步骤4来自于树脂固定中的剩余(4aS，6R，8aS)-3-甲氧基-11-叔-丁氧基羰基-5，6，9，10-四氢-4aH-[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6(12H)-基氧基)-5-氧代戊酸的再循环(CK-51-1)将反应溶液的滤液和1/5二氯甲烷滤液合并，用100毫升1N乙酸洗涤3次，用100毫升蒸馏水洗涤3次，并用饱和氯化钠溶液洗涤2次，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发浓缩。将无定型残余物(6.806g)悬浮在50毫升乙醇和30毫升蒸馏水中，然后加入1.97g(46.9mmol)氢氧化锂一水合物。将该悬浮液在室温下搅拌3天。将该反应溶液用二氯甲烷萃取3次，每次用量100毫升，将合并的提取物用1N盐酸萃取3次，每次用量100毫升，用饱和食盐溶液萃取2次，每次用量100毫升。在经Na2SO4干燥，过滤和在减压下蒸发浓缩之后，有机相产生5.06g无色泡沫，根据HPLC其包括约60％N-叔-丁氧基羰基降雪花胺。类似于上面描述的步骤，使残余物与0.164g(1.339mmol)二甲基氨基吡啶、3.056g(26.78mmol)戊二酸酐2.8ml(2.033g，20.09mmol)三乙胺在50毫升二氯甲烷中反应。通过加入200毫升二乙醚和250毫升氨的水溶液(pH 10-11)中止该反应。将浑浊的含水相分离，并用200毫升二乙醚萃取2次，然后用浓盐酸调节至pH2。将含水相用二氯甲烷萃取三次，每次用量200毫升。将合并的有机提取物用蒸馏水洗涤3次，每次用量200毫升，用饱和食盐溶液洗涤2次，每次用量200毫升，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发浓缩至约50毫升，与50毫升二异丙基醚混合，并在减压下浓缩至产物结晶出。将该溶液放置一会，然后过滤出结晶的无色固体，并在真空中干燥。产率4.909g(10.07mmol，96.6％以所使用的固定中的剩余量计)HPLCtRef＝13.9分钟，99.8％(Merck Purospher柱，4.0mm×125mm，RP-18e，5μm，285nm，1ml/分钟，乙腈/20mmol Cl3CCO2H于H2O中(40/60 v/v，pH 10)实施例192步骤1N-(金刚烷-1-基)-6-溴己酸酰胺 C10H18ClN C16H26BrNO187.71g/mol 328.30g/mol在室温下，将金刚烷-1-胺、氢氯化物(2.50g，13.3mmol)和N-乙基二异丙胺(3.79g，29.3mmol)在无水CH2Cl2(50ml)中搅拌15分钟。然后，在O℃下滴加CH2Cl2(10ml)中的6-溴己酸氯化物(3.13g，14.7mmol)，并在室温下搅拌1小时。
将其用2N HCl(2×50ml)、水(1×50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)和饱和食盐溶液(1×100ml)萃取，干燥(硫酸钠/活性炭)过滤，并将在旋转式汽化器中除去溶剂之后获得的残余物从石油醚(25ml)/二异丙基醚(25ml)中再结晶出，因此获得无色晶体状产物，其熔点是73-75℃(3.51g，80％)。
TLCCHCl3∶MeOH＝9∶1，Rf＝0.91H NMR(CDCl3)δ5.43(b，1H)，3.33(t，J＝6.0Hz，2H)，2.21-1.15(m，23H)；13C NMR(CDCl3)δ171.6(s)，51.4(s)，41.3(t)，37.0(t)，36.1(t)，33.5(t)，32.2(t)，29.1(d)，27.4(t)，24.6(t)步骤2SPH-1517N-(金刚烷-1-基)-6-[(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11-基]-溴己酸酰胺，富马酸盐 在沸腾温度下，将降雪花胺(1.00g，3.66mmol)、N-(金刚烷-1-基)-6-溴己酸酰胺(1.20g，3.66mmol)和碳酸钾(无水，新研磨的，1.52g，11.3mmol)在无水乙腈(10ml)中搅拌8小时。
将在旋转式汽化器中去除溶剂而获得的残余物通过柱色谱法(200g硅胶，氯仿∶甲醇∶氨＝96∶3∶1)纯化，因此获得浅黄色泡沫状产物(1.73g，91％)。
类似于MT-311和MT-407的制备，转化为富马酸盐，获得的产物是浅黄色晶体，其熔点是109-114℃。
TLCCHCl3∶MeOH∶NH3＝89∶10∶1，Rf＝0.6微量元素分析(JOS 1763)C37H42N2O9*H2O计算值C，66.03；H，7.70；N，4.28实测值C，66.27；H，7.61；N，4.221H NMR(DMSO-d6)δ＝7.20(b，1H)，6.90-6.63(m，2H)，6.51(s，2H)，6.11(d，J＝10.2Hz，1H)，5.82(dd，J＝11.4Hz，J＝4.7Hz，1H)，4.56(s，1H)，4.41(d，J＝14.8Hz，1H)，4.22-3.86(m，2H)，3.76(s，3H)，3.62-3.12(m，3H)，2.81-2.47(m，3H)，2.44-1.04(m，26H)；13C NMR(DMSO-d6)δ171.6(s)，167.4(s)，146.3(s)，144.1(s)，134.7(d)，132.9(s)，129.0(d)，126.3(d)，124.6(s)，122.0(d)，111.7(d)，86.7(d)，59.8(d)，55.5(q)，50.7(t)，50.5(t)，47.3(s)，41.1(t)，36.1(t)，36.0(s)，32.0(t)，31.0(t)，28.9(d)，26.0(t)，25.2(t)，24.9(t)实施例193步骤12-(5-溴戊基)-1H-苯并[脱]异喹啉-1，3(2H)-二酮 C12H7NO2C17H16BrNO2197.20g/mol 346.23g/mol在室温下，将于DMF(50ml)中的苯并[脱]异喹啉-1，3(2H)-二酮(10.0g，50.7mmol)缓慢滴加到氢化钠(2.33g，55.8mmol 55％分散液，通过用无水石油醚洗涤除去白色油)于无水DMF(50ml)的悬浮液中。搅拌30分钟，加热至60℃，一次性加入1，5-二溴戊烷(46.64g，202.8mmol)，并在该温度下搅拌12小时。
过滤，将在旋转式汽化器中去除溶剂而获得的残余物分散在水(200ml)和乙醚(200ml)之间。用乙醚萃取含水相(3×50ml)，将合并的有机相用水(3×200ml)、2N NaOH(2×100ml)和饱和食盐溶液(1×200ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，并在旋转式汽化器中除去溶剂。通过蒸馏(100℃/20毫巴)分离出剩余的二溴戊烷，将残余物从甲醇(200ml)中再结晶出，因此获得无色晶体状产物(15.45g，88％)，其熔点是114-116℃。
TLC石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，Rf＝0.351H NMR(CDCl3)δ8.48(dd，J＝7.0Hz，J＝1.3Hz，2H)，8.13(dd，J＝7.0Hz，J＝1.3Hz，2H)，8.48(t，J＝7.0Hz，2H)，4.21(t，J＝7.6Hz，2H)，3.89(t，J＝6.6Hz，2H)，1.89(五重峰，J＝6.6Hz，2H)，1.79-1.43(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ163.8(s)，133.7(d)，131.3(s)，130.9(d)，127.8(s)，126.7(d)，122.4(d)，39.8(t)，33.5(t)，32.2(t)，27.0(t)，25.5(t)步骤2SPH-14962-[5-[(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11-基]戊基]-1H-苯并[脱]异喹啉-1，3(2H)-二酮，富马酸盐 C17H16BrNO2C37H38N2O9346.23g/mol 654.72g/mol在沸腾温度下，将降雪花胺(1.00g，3.66mmol)、2-(5-溴戊基)-1H-苯并[脱]异喹啉-1，3(2H)-二酮(1.15g，3.33mmol)和碳酸钾(无水，新研磨的，1.15g，10.0mmol)在无水乙腈(10ml)中搅拌12小时。
将在旋转式汽化器中去除溶剂而获得的残余物通过柱色谱法(100g硅胶，氯仿∶甲醇∶氨＝96∶3∶1)纯化，因此获得浅黄色泡沫状产物(1.58g，88％)。
类似于MT-311和MT-407的制备，转化为富马酸盐，获得的产物是浅黄色晶体，其熔点是129-134℃。
TLCCHCl3∶MeOH∶NH3＝89∶10∶1，Rf＝0.5微量元素分析(JOS 1790)C37H38N2O9*1.5H2O计算值C，65.19；H，6.06；N，4.11实测值C，65.02；H，5.82；N，3.981H NMR(DMSO d6)δ8.34(d，J＝7.0Hz，4H)，7.76(d，J＝7.0Hz，2H)，6.81-6.49(m，4H)，6.07(d，J＝11.4Hz，1H)，5.81(dd，J＝11.4Hz，J＝4.7Hz，1H)，4.49(s，1H)，4.29(d，J＝14.0Hz，1H)，4.16-3.74(m，4H)，3.70(s，3H)，3.43-3.01(m，2H)，2.50(b，2H)，2.27(d，J＝14.8Hz，1H)，2.12-1.88(m，2H)，1.78-1.12(m，8H)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.3(s)，163.3(s)，146.2(s)，143.8(s)，134.7(d)，134.2(d)，132.8(s)，131.2(s)，130.6(d)，128.7(d)，127.2(d)，127.1(s)，126.5(d)，126.1(s)，121.9(s)，121.6(d)，111.5(d)，86.7(d)，59.8(d)，56.0(t)，55.5(q)，50.7(t)，50.2(t)，47.4(s)，39.5(t)，32.2(t)，30.9(t)，27.3(t)，25.3(t)，24.1(t)实施例194步骤16-溴-1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-己酮 C8H10O2C14H19BrO3138.17g/mol 315.21g/mol在0至5℃的温度下，在10分钟内，将6-溴代己酸氯化物(4.9g，22.7mmol)滴加到由1，2-二甲氧基苯(3.10g，22.7mmol)和氯化铝(3.0g，22.7mmol)于无水二硫化碳(50ml)的混合物中。将其在30分钟内加热至40分钟，并在该温度下搅拌1小时。用2N盐酸(20ml)水解，分散在苯(30ml)和2N盐酸(30ml)中，将含水相用苯萃取(2×15ml)，将合并有机相用2N盐酸(3×50ml)、水(1×50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(3×50ml)、饱和食盐溶液(1×50ml)萃取，干燥(硫酸钠/活性炭)，过滤，并将在旋转式汽化器中浓缩获得的残余物从戊烷(35ml)中再结晶出，因此获得无色晶体状产物，其熔点是44-45℃(3.2g，44.7％)。
TLC石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1；Rf＝0.851H NMR(CDCl3)δ7.54(dd，J＝1.9Hz，J＝8.9Hz，1H)，7.51(d，J＝1.9Hz，1H)，6.89(d，J＝8.9Hz，1H)，3.97(s，6H)，3.40(t，J＝6.4Hz，2H)，2.92(t，J＝7.0Hz，2H)，1.90(五重峰，J＝6.4Hz，2H)，1.73(quintet，J＝7.0Hz，2H)，1.63-1.48(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ198.6(s)，153.2(s)，149.0(s)，130.2(s)，122.6(d)，110.1(d)，110.0(d)，56.0(q)，55.9(q)，37.7(t)，33.6(t)，32.6(t)，27.9(t)，23.6(t)步骤2SPH-14971-(3，4-二甲氧基苯基)-6-[(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-6-羟基-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-11-基]已-1-酮，富马酸盐 C14H19BrO3C34H41NO10315.21g/mol 623.71g/mol在沸腾温度下，将降雪花胺(1.00g，3.66mmol)、6-溴-1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-己酮(1.15g，3.33mmol)和碳酸钾(无水，新研磨的，1.15g，10.0mmol)在无水乙腈(15ml)中搅拌12小时。
将在旋转式汽化器中去除溶剂而获得的残余物通过柱色谱法(100g硅胶，氯仿∶甲醇∶氨＝96∶3∶1)纯化，因此获得浅黄色泡沫状产物(1.70g，91％)。
根据标准规程，转化为富马酸盐。
类似于MT-311和MT-407的制备，转化为富马酸盐，获得的产物是浅黄色晶体，其熔点是88-94℃。
TLCCHCl3∶MeOH∶NH3＝89∶10∶1，Rf＝0.5微量元素(JOS 1782)C35H43NO10*0.5H2O计算值C，65.00；H，6.86；N，2.17实测值C，64.81；H，6.64；N，2.091H NMR(DMSO-d6)δδ7.61(d，J＝8.9Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.01(d，J＝8.9Hz，1H)，6.81-6.66(m，2H)，6.58(s，2H)，6.11(d，J＝11Hz，1H)，5.82(dd，J＝11Hz，J＝5Hz，1H)，4.61-4.33(m，2H)，4.20-3.92(m，2H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)，3.62-3.12(m，2H)，3.10-2.81(m，2H)，2.78-2.43(m，3H)，2.39-1.86(m，5H)，1.78-1.40(m，5H)，1.38-1.14(m，2H)；13C NMR(DMS0-d6)δ198.5(s)，167.2(s)，153.0(s)，148.6(s)，146.3(s)，144.2(s)，134.6(d)，132.9(s)，129.7(s)，129.0(s)，126.2(d)，124.0(d)，122.7(d)，122.1(d)，111.7(d)，110.9(d)，110.2(d)，86.6(d)，65.0(d)，59.8(q)，55.8(q)，55.5(q)，50.8(t)，50.4(t)，47.3(s)，37.2(t)，31.9(t)，31.0(t)，26.1(t)，24.7(t)，23.8(t)，15.2(t)
权利要求
1.通式I的新化合物 其中取代基具有下面解释的含义R1和R2相同或不同，并且是a) 氢、F、Cl、Br、I、CN、NC、OH、SH、NO2、SO3H、PO3H、NH2、CF3、OSO2(CH2)nCF3，其中n等于0、1或2、OSO2-芳基，OSO2-乙烯基或OSO2-乙炔基；b) 低级的(C1-C6)、直链或支链的、取代或未取代的(芳)烷基、(芳)烷氧基、环烷基或环烷氧基；c) 未取代的或被一个或二个相同或不同的低级的(C1-C6)、直链或支链的、取代或未取代的(芳)烷基、(芳)烷基羰基或(芳)烷氧基羰基取代的氨基或者被选自取代或未取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基的基团取代的氨基；d) COOH、COO(芳)烷基、CO-氨基，是未取代的或如同上一段c)中被取代的或CHOH(芳)烷基；e) -(CH2)nX(其中X＝Br、Cl、F或I)、-(CH2)nOH、-(CH2)nCHO、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nCN、-(CH2)nNC、-(CH2)nCO烷基、-(CH2)nCO芳基，其中n表示1-4；f) -(CH2)n乙烯基、(CH2)n乙炔基或(CH2)n环烷基，其中n表示0、1或2，环烷基表示环数目是3至7个的脂族环；g) C3-C6取代的链烯基(任选地被H、F、Br、Cl、CN、CO2烷基、CO烷基、CO芳基取代)；h) C3-C6-取代的炔基(任选地被H、F、Br、Cl、CN、CO2烷基、CO烷基、CO取代)；或者i) R1和R2一起表示-CH＝CH-CH＝CH-、-O(CH2)nO-(n＝1至3)、-CH＝CH-A1或-CH2-CH2-A1，其中A1表示NH、O或S；R3具有与R1相同的含义，特别地表示OH和OCH3，或者R2和R3一起表示-A2(CH2)nA2，其中n是1至3，取代基A2表示相同或不同的选自NH、O或S的基团；R4和R5是a) 二个为氢，或者b) R4和R5之一为氢，(芳)烷基，(芳)链烯基或(芳)炔基，R4和R5中的另一个为i) OR6，其中R6表示氢、低级(C1-C10、直链或支链、取代或未取代的)烷基，或环烷基，C3-C10取代的甲硅烷基(例如三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基)，C2-C10-α-烷氧基烷基，例如四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基丙基)、乙氧基乙基、苯氧基甲基或(1-苯氧基乙基)；ii) O-CS-NHR6(硫代氨基甲酸酯)，其中R6具有上述i)中给出的含义；iii) O-CO-NHR7，其中R7具有下列含义 iv) O-CO-HR6，其中R6具有上述i)中给出的含义，特别是具有氨基酸取代模型(二个对映体)的酯，例如 v) NR7R7，其中二个取代基R7是相同或不同的，并且表示氢、低级(C1-C4)、直链或支链烷基或者环烷基，或者取代基R7一起表示-(CH2)n-，其中n是3至5；vi) NH-COR6(酰胺)，其中R6具有上述i)中给出的含义；vii) S-R6，其中R6具有上述i)中给出的含义；viii)SOnR8，其中n是0、1或2，其中R8是(C1-C10)、直链或支链的或者环化的、取代或未取代的(芳)烷基；G1 -(CH2)x-，其中x是1或2；G2 -(CH2)y-，其中y是0至2；G3 -(CH2)z-，其中z是0至3，前提条件是x+y+z至少是2，最高是4或者其中G3表示羰基或硫代羰基，-CH(OH)-或-C(OH)＝。W是a) CR13R14，其中R13表示氢和R14表示基团-(CH2)nNR7R7或-CO-NR7R7或-COOR7，其中n表示0至2的数，R7的定义同上，或者R7和R7通过-(CH2)n(其中n是3至5)构成环，这里取代基R13和R14可以交换；b) N-苯基(其中苯基是未取代的或被氟、溴、氯、(C1-C4)烷基、CO2烷基、CN、CONH2或烷氧基取代)或者N-噻吩-2或3-基、N-呋喃-2或3-基或者N-1，3，5-三嗪基，这里三嗪基还可以被Cl、OR6或NR7R7取代，以及R6或R7具有上述含义；c) 下面列出的取代基之一 其中J表示无键合或者-(CH2)n-；n＝0至3、羰基、硫代羰基、O、S、-SO-或SO2，R6具有上述含义，另外Q被定义为-(CH2)n-M*-(CH2)m，这里n＝0至4，m＝0至4以及M*表示炔基、链烯基、双取代的苯基、双取代的噻吩基、双取代的呋喃基、双取代的吡嗪基、双取代的哒嗪基、下面给出的结构式之一的间隔基、肽间隔基L或者通过下面的结构式定义的杂环间隔基HS 其中R15表示D-，L-，D，L-氨基酸或非天然氨基酸的侧链，并且在n＞1的情况下，R15在单独的基团中总是表示相同或不同的D-，L-，D，L-氨基酸或非天然氨基酸的侧链，前提条件是原子N除Q外在每种情况下与结构式I中的G2和G3键合；d) 未取代或至少被取代一次的三环取代基(Tr)，其具有至少一个杂环作为环组分和在稠合苯环的碳原子上的连接位，其经过间隔基Q和与Q相邻的氮原子分别与通式I的化合物中的G2和G3连接，其中Q具有上面c)下定义的含义；或者e) -NH-，-O-，-S-，-SO-或-SO2-。
2.通式II的新化合物 其中D表示N-H、N-烷基、N-酰基、氧或硫，并且其中取代基R1至R5、G1至G3和W具有权利要求1的通式I中定义的含义。
3.通式III的新化合物 这里X-R16是取代基，其中X是氧或硫，R16是氢或低级(C1-C10)的、直链或支链、取代或未取代的(芳)烷基；取代基R1至R5，G1至G3和W具有权利要求1的通式I中定义的含义。
4.通式IV的化合物 其中R18和R19表示氢、烷基、芳基或芳烷基，并且其中携带取代基R18和R19的C原子经单键或双键相互连接，取代基R1至R5以及G1和G3具有权利要求1的通式I中表述的含义，W表示CH或N，。
5.权利要求1至4之一的化合物，其中取代基R6表示三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基。
6.权利要求1至4之一的化合物，其中取代基R6表示四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基丙基)、乙氧基乙基、苯氧基甲基或(1-苯氧基乙基)。
7.权利要求1至4之一的化合物，其中R4是氢，R5是OH、CN、CO2-烷基、CONRaRb，其中Ra是氢、低级(C1-C6)的、直链或支链的、环化的、取代或未取代的烷基，Rb是氢、低级(C1-C6)的、直链或支链的、取代或未取代的烷基，或者Ra+Rb一起是-(CH2)n-，其中n是2至6，或者-(CH2)nE(CH2)n-，其中E是NH、N-烷基、O或者S以及n是0至5，芳基(苯基或萘基)或6-π杂环基。
8.权利要求7的化合物，其中6-杂环基是咪唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及被取代的这些基团、咪唑啉基、噻唑啉基或噁唑啉基。
9.权利要求1至8之一的化合物，其中R5表示除氢外的含义，R4表示OH。
10.权利要求1至9之一的化合物，其中R4和R5一起可以是羰基(＝O)、腙(＝N-NH-R9、＝N-NR9R10或者肟(＝N-OR10)，其中R9是氢、低级(C1-C6)的、直链或支链或者环化的、取代或未取代的(芳)烷基-或者(芳)烷基羰基-、(芳)烷基羰基氧基或者磺酸基，例如甲苯磺酰基或甲磺酰基，和R10是氢、低级(C1-C6)的、直链或支链或者环化的、取代或未取代的(芳)烷基-或者(芳)烷基羰基-、磺酸基，例如甲苯磺酰基或甲磺酰基。
11.权利要求1至4之一的化合物，其中R4和R5一起表示这类取代基 其中Y1和Y2是相同的或不同的，并表示O、S、NH或者N-R9(游离价在任何情况下均是氢)，R9具有权利要求10中提及的含义。
12.权利要求11的化合物，其中Y1是NH和Y2是N-R9，并且R4和R5通过-(CH2)n-(n＝2、3或4)连接。
13.权利要求1至12之一的化合物，其中G1和G2一起或者单独表示-C(R11R12)-，其中R11和R12表示氢、OH、低级的、直链或支链的或环化的、取代或未取代的(芳)烷基、芳基、(芳)烷氧基或芳氧基或者一起表示烷基螺基团(C3-C7螺环)。
14.权利要求1至13之一的化合物，其中G1和G2一起表示 其中m1至7。
15.权利要求1至14之一的化合物，其中三环取代基Tr为下列通式的稠合苯环 或 或
16.权利要求15的化合物，其中环A是取代的苯环。
17.权利要求15或16的化合物，其中环B和C之一是取代或未取代的杂环，另一个是在环上包含一个或多个杂原子的取代环。
18.权利要求15至17之一的化合物，其中苯环是至少被取代一次的，其中取代基是卤素，例如氟和氯；卤代-C1-C3-烷基，例如三氟甲基；C1-C3-烷基，例如甲基；C1-C3-烷氧基，例如甲氧基；以及羟基，这里优选卤素，例如氟。
19.权利要求15至18之一的化合物，其中取代或未取代的杂环B或C是4-至14-元环，优选5-至7-元环，特别是具有一个或二个相同的或不同的杂原子的5-至7-元非芳族环。
20.权利要求19的化合物，其中所述杂环中的至少一个杂原子(1至3个均是可以的)是氮、氧、硫。
21.权利要求20的化合物，其中环B和C是吡啶、吡嗪、嘧啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡咯烷、哌啶、六亚甲基亚胺、四氢呋喃、哌嗪、吗啉和硫代吗啉。
22.权利要求15至21之一的化合物，其中5-至8-元环B或C是5-至8-元杂环或脂环或至少被取代一次的碳环。
23.权利要求22的化合物，其中5-至8-元碳环可以是苯环或饱和的或不饱和的环，例如苯、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯和环庚二烯。
24.权利要求1至23之一的化合物，其中三环取代基Tr是下面描述的结构式之一的基团
25.权利要求1至23之一的化合物，其中三环取代基表示下面的结构式之一的基团
26.权利要求1至25之一的化合物，其中Tr是环烃或二环烃。
27.权利要求26的化合物，其中Tr表示下列结构式之一
28.权利要求1至27之一的化合物，其中取代基Tr至少被R1取代一次，并且R1具有权利要求1中表示的含义。
29.权利要求1至28之一的化合物，其中取代基W是氮和/或取代基G1是-(CH2)x-，其中x是1或2和G2表示-(CH2)y-，其中y是0至2，前提条件是x+y至少是2，最大是4。
30.权利要求1至29之一的化合物，其中取代基G1和G2一起或单独表示-CR11R12-，其中R11和R12表示氢、羟基、低级的直链或支链的或环化的取代或未取代的(芳)烷基、芳基、(芳)烷氧基或芳氧基基团。
31.权利要求1至30之一的化合物，其中G1和G2一起是烷基螺基团(C3-C7螺环)。
32.制备权利要求1至31的化合物的方法，其特征在于采用组合的或类似的合成技术，其中通过官能团(接点)将基本分子固定在固体相上，完成目标化合物的合成，然后从固体相中分离出目标化合物。
33.权利要求32的方法，其中基本分子通过碳中心、氮中心和氧中心固定在固体相中。
34.权利要求32或33的方法，其中使用-X(CH2)nCO(X＝CH2，CO，O，S，NH)、-X(CH2)nOCO(X＝CH2，CO，O，S，NH)、-XC6H4CH2-(＝CH2，CO，O，S，NH)、THP或-X(CH2)nSi(alkyl)2作为官能团(接点)。
35.权利要求32或33的方法，其中使用-X(CH2)nCO(X＝CH2，O，NH，So0-2)、-X(CH2)nCS(X＝CH2，O，NH，So0-2)、X(CH2)nJCO(X＝CH2，O，NH，So0-2；J＝NH，O，S)或XC6H4CH2(X＝CH2，O，S)作为官能团(接点)。
36.权利要求32或33的方法，其中使用-(CH2)nSi(alkyl)2-、-C6H4Si(alkyl)2-、-(CH2)nSn(alkyl)2-、-C6H4Sn(alkyl)2、-(CH2)nS或-C6H4S作为官能团(接点)。
37.药物，其包括至少一种通式I、II、III或IV的化合物或者其药物学上可接受的盐作为活性成份。
38.至少一种通式I、II、III或IV的化合物或者其药物学上可接受的盐的用途，其用于制备药物。
39.制备药物的方法，其中至少一种通式I、II、III或IV的化合物与药物学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
全文摘要
本发明涉及通式I的新化合物。
文档编号A61KGK1380883SQ01801342
公开日2002年11月20日 申请日期2001年3月22日 优先权日2000年3月31日
发明者U·乔迪斯, J·福罗里克, M·特鲁, M·赫恩夏尔, L·斯佐尔纳, B·卡尔兹, S·维尔兹格 申请人:萨诺化学药物股份公司