专利名称：蓄积性含氯化合物的排泄促进剂的制作方法
技术领域：
本发明在于含有药学上可允许的阴离子交换树脂的蓄积性含氯化合物的排泄促进剂。
背景技术：
以二噁英为代表的易于残留在体内的氯化合物，即蓄积性含氯化合物易于引起致癌性和肝脏损害等，还有从母亲转移到孩子等的对人体的影响非常密集，近年来被视为是非常严重的问题。一般认为这是因为蓄积性含氯化合物摄取到人体内约九成是食物，所以摄取的蓄积性含氯化合物蓄积在脂肪组织中。因此，希望提供可尽可能有效排出摄取到体内的蓄积性含氯化合物的、蓄积性含氯化合物的排出促进剂。
把作为阴离子交换树脂的胆固醇降低剂出售的消胆胺(商品名クエストラン、ブリストル·マイヤズ·スクイブ社)用作二噁英类的排出促进剂的例子记载在福冈医志78(5)266-280，1987；福冈医志78(5)249-253，1987；福冈医志82(5)326-329，1991；福冈医志82(5)310-316，1991；福冈医志82(5)305-309，1991；Xenobiotica，Vol.21，No.3，351-357，1991，福冈医志82(5)330-334，1991；福冈医志82(5)317-325，1991；福冈医志84(5)257-262，1993；福冈医志84(5)282-286，1993；Fukuoka Acta Med.86(5)226-233，1995；福冈医志88(5)186-192，1997等中，但这些研究报告是消胆胺单独有效的例子，单独没有效的例子、和米糠纤维并用而有效的例子等，其有效性目前仍未明确。
因此，本发明的目的是提供含有药学上可允许的阴离子交换树脂作为有效成分的蓄积性含氯化合物的排泄促进剂。
发明的公开本发明者等为了完成上述课题，进行了锐意研究，结果发现，包括作为胆固醇降低剂公知的可来咪朵(コレスチミド)(2-甲基咪唑-表氯醇共聚物)为首的药学上可允许的阴离子交换树脂单独作为有效成分，具有以二噁英类为代表的蓄积性含氯化合物的排泄促进作用，至此完成了本发明。
即，本发明的要点在于含有药学上可允许的阴离子交换树脂作为有效成分的蓄积性含氯化合物的排泄促进剂。
作为本发明的优选形式，可以举出，前述蓄积性含氯化合物的排泄促进剂，其特征在于，药学上可允许的阴离子交换树脂对于日本药典第2液体中的用放射性化合物标记的蓄积性含氯化合物，具有吸附作用；前述蓄积性含氯化合物的排泄促进剂，其特征在于，药学上可允许的阴离子交换树脂选自可来咪朵、消胆胺、降胆宁(コレスチポ一ル)、盐酸可来塞拉姆(コレセベラム)和盐酸塞拉姆(セベラメル)；前述蓄积性含氯化合物的排泄促进剂，其特征在于，药学上可允许的阴离子交换树脂是用表氯醇衍生物和胺类聚合反应合成的阴离子交换树脂；前述蓄积性含氯化合物的排泄促进剂，其特征在于，药学上可允许的阴离子交换树脂是可来咪朵；前述蓄积性含氯化合物的排泄促进剂，其特征在于，蓄积性含氯化合物是二噁英类；前述蓄积性含氯化合物的排泄促进剂，其特征在于，二噁英类是具有下述式(I)或式(II)表示的化学结构，且氯在该化学结构中，在从1到9的位置上取代了1-8个氯的化合物； 前述蓄积性含氯化合物的排泄促进剂，其特征在于，二噁英类是具有前述通式(I)或(II)表示的化学结构，且氯在该化学结构中，在2，3，7，8位置被氯取代的化合物；前述蓄积性含氯化合物的排泄促进剂，其特征在于，二噁英类是四氯化二苯并二氧杂英(dibenzodioxin)。
还有，作为本发明的要点，可以举出，含有药学上可允许的阴离子交换树脂作为有效成分的用于促进蓄积性含氯化合物的排泄的药物组合物；含有药学上可允许的阴离子交换树脂作为有效成分的治疗选自氯化合物的中毒症和油症的疾病的药物；使用药学上可允许的阴离子交换树脂作为有效成分，促进蓄积性含氯化合物的排泄方法。
实施发明的最佳方式下面，进一步详细地说明本发明。
在本发明中，所谓药学上可允许的阴离子交换树脂就是可作为药物服用的阴离子交换树脂，只要具有促进以二噁英类为代表的蓄积性含氯化合物的排泄作用，对此没有特别的限定。优选的是，如下面的实施例所示，对于用日本药典第2液体中的放射性化合物标记的蓄积性含氯化合物具有吸附作用的阴离子交换树脂。作为一个例子，作为最优选的可以举出可来咪朵(2-甲基咪唑-表氯醇共聚物)。可来咪朵具有不规则搀杂在一起的复杂的立体结构，用下述式(III)的基本结构表示，另外，其结构部分由下述式(IV)表示，可按照表氯醇衍生物和咪唑衍生物为代表的胺类的聚合反应，即，特开昭60-209523号公报中记载的制造方法得到。
作为其它优选的阴离子交换树脂，可列举前述的消胆胺、降胆宁(用(氯甲基)环氧乙烷加成的N-(2-氨基乙基)-N′-[2-[2-氨基-乙基)氨基]乙基]-1，2-乙二胺聚合物)等，这些由Sigma公司出售。另外，消胆胺树脂是含有用季铵基加成的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物的强碱性阴离子交换树脂，其基本结构用下述式(V)表示。
另外，盐酸可来塞拉姆的基本结构用下述式(VI)表示，可通过在美国专利公报第5607669号公报中记载的方法，或者通过基于它的方法制造。
盐酸塞拉姆的基本结构用下述式(VII)表示，可通过在美国专利第5496545号公报中记载的方法，或者通过基于它的方法制造。
另外，只要不超出本发明的要点，其它在特表平9-504782号、9-500368号、10-501264号、10-501842号、11-507093号、11-512074号和5-512332号，并且在特开平8-208750号、9-202732号、10-114661号和11-228449号各号公报等中记载的阴离子交换树脂也可在本发明中使用。
作为本发明的蓄积性含氯化合物的排泄促进剂，可以使用作为有效成分的上述化合物其本身，但优选使用通用的制剂用添加剂，制造合上述有效成分的药物组合物来使用。
作为这样的药物组合物，可以列举片剂、胶囊剂、细粒剂、丸剂、锭剂、液体制剂等，将它们口服给药。
可通过混合、填充或者压片等以往通用的方法来制造口服用的药物组合物。另外，也可以采用反复混合操作，使有效成分在使用大量填充剂的药物组合物中分布。例如，优选用于口服给药的片剂或胶囊剂作为单位给药物来提供，也可以含有粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、香味剂和湿润剂等通常使用的制剂用载体。对于片剂，也可以按照本领域中公知的方法，例如采用包衣剂，制成包衣片。
作为优选的填充剂，可以列举纤维素、甘露糖醇、乳糖等，可以将作为崩解剂的淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸钠淀粉等淀粉衍生物等，和作为润滑剂的十二烷基硫酸钠等用作制剂用添加剂。口服用的液体制剂形式的药物组合物，例如可以作为水性或者油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂或者酏剂等药物组合物来提供，或者作为在使用前经由水或适当的介质再溶解而得到的干燥的药物组合物来提供。
在这样的液体制剂中，可以混合例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪这样的抗沉淀剂；卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯、阿拉伯树胶这样的乳化剂；扁桃油、精馏的椰子油、甘油酯等油状酯；丙二醇、乙醇这样的(也可以包含食用油)非水性介质；对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸丙酯或者山梨酸这样的防腐剂，以及根据需要，通常的香味剂或着色剂等。
上述口服用的药物组合物，例如在片剂、胶囊剂、细粒剂等场合，通常含有5～95％重量，优选25～90％重量的有效成分。
另外，可来咪朵由三菱ウェルファ-マ(株)作为商品名コレバイン出售，在本发明中可以直接使用コレバイン。
在本发明中，作为蓄积性含氯化合物，是在体内易于残留的氯化合物，只要是由上述定义的阴离子交换树脂排泄促进的化合物，对此没有特别的限定，作为其代表性的例子，例如二噁英类。二噁英类是具有上述式(I)或式(II)表示的化学结构，且氯在该化学结构中，在从1到9的位置上氯取代了1-8个的化合物。再有，在这些化合物中，特别优选是具有上述通式(I)或(II)表示的化学结构，且氯在该化学结构中，在2，3，7，8位置氯取代的化合物，最优选是四氯化二苯并二氧杂英。
本发明的蓄积性含氯化合物的排泄促进剂对于氯化合物的中毒症和油症的治疗特别有效。
本发明的蓄积性含氯化合物的排泄促进剂的给药量可以根据患者的年龄、健康状况、体重、疾病的轻重程度、同时进行的治疗·处置的种类和频度、所希望的效果的性质等，适当确定。一般来说，作为有效成分量，将成人每天的给药量定为1～60g，每天可以1次或数次给药。
实施例下面列举实施例具体地说明本发明，但本发明不受它们的限定。另外，下面使用的可来咪朵，是按照特开昭60-209523号公报中记载的制造方法制造的。
实施例1(含有14C标记的四氯化二苯并二氧杂英的肠液的制备)在玻璃容器中分别称取10mmol和20mmol相当量的胆酸钠和油酸，溶解于少量的氯仿中。添加40000～50000dpm相当量的14C标记的四氯化二苯并二氧杂英(以下也称为14C-TCDD)的甲苯溶液，搅拌混合后，用氮气气流(在约40℃加热)蒸馏除去溶剂。添加20mL日本药典第2溶液，超声波处理约1分钟，制成含有14C-TCDD的肠液。(被测物质的添加和测定样品的制备)以250/118/632的比，混合0.2mol/L磷酸二氢钾水溶液、0.2mol/L氢氧化钠和纯净水，制备日本药典第2溶液(pH＝6.8)。在PP管中称取3、10、30mg(各n＝3)可来咪朵，各添加1mL前述含有14C-TCDD的肠液。另外，同样仅收集含有14C-TCDD的肠液，作为对比样品。
分别盖严，用涡流混合器搅拌后，在37℃培养10分钟。离心分离(3000rpm/min，5分钟)，将上清液各0.5mL收集到计数小瓶中，作为放射性测定的样品。
(放射性的测定)在放射性测定的样品中分别添加5mL闪烁鸡尾酒，混合，用根据tSIE(转化的外标特殊指数(transformed Special Index of External standard))法进行骤冷校正的液体闪烁计数器(TRI-CARB 2300TR，PACKARD社)进行测定。测定设定为各小瓶5分钟测定1次，减去10分钟只测定闪烁鸡尾酒1次的背景数据，作为净计数值。
(结合率的算出)从前述放射性测定的结果(n＝3的平均值)，用下式算出14C-TCDD对各被测物质的结合率。
结合率(％)＝(添加被测物质时的滤液中的放射性)/(对照的滤液中的放射性)×100(结果)人工肠液中的14C-TCDD对可来咪朵的结合率的结果示于下表中。
14C-TCDD对可来咪朵的结合率上清液中的放射性被测物质 添加量(mg) 实测值 平均值 TCDD的结合率(％)3399.1-3509.8 3467.2 -3492.61828.731948.9 1830.9 47.21715.11177.0可来咪朵 10 1146.5 1194.2 65.61259.0334.130 233.1 291.091.6305.8从上述结果可知，可来咪朵用量相关性地吸附作为蓄积性含氯化合物的TCDD。
工业上的利用领域根据本发明，可以提供可有效排出摄取到体内的蓄积性含氯化合物的、新颖的蓄积性含氯化合物的排出促进剂。
另外，本申请是以日本专利申请，特愿2000-361834号和特愿2001-37938为优先权进行申请的。
权利要求
1.含有药学上可允许的阴离子交换树脂的蓄积性含氯化合物的排泄促进剂。
2.权利要求1所述的蓄积性含氯化合物的排泄促进剂，其中药学上可允许的阴离子交换树脂对于用日本药典第2液体中的放射性化合物标记的蓄积性含氯化合物具有吸附作用。
3.权利要求1或2所述的蓄积性含氯化合物的排泄促进剂，药学上可允许的阴离子交换树脂选自可来咪朵、消胆胺、降胆宁、盐酸可来塞拉姆和盐酸塞拉姆。
4.权利要求1-3任一项所述的蓄积性含氯化合物的排泄促进剂，药学上可允许的阴离子交换树脂选自可来咪朵、降胆宁、盐酸可来塞拉姆和盐酸塞拉姆。
5.权利要求1或2所述的蓄积性含氯化合物的排泄促进剂，药学上可允许的阴离子交换树脂是用表氯醇衍生物和胺类的聚合反应合成的阴离子交换树脂。
6.权利要求1-5任一项所述的蓄积性含氯化合物的排泄促进剂，药学上可允许的阴离子交换树脂是可来咪朵。
7.权利要求1-6任一项所述的蓄积性含氯化合物的排泄促进剂，其中蓄积性含氯化合物是二噁英类。
8.权利要求7所述的蓄积性含氯化合物的排泄促进剂，二噁英类是具有下述式(I)或式(II)表示的化学结构，且氯在该化学结构中，在从1到9的位置上氯取代了1-8个的化合物，
9.权利要求8所述的蓄积性含氯化合物的排泄促进剂，二噁英类是具有权利要求8所述的通式(I)或(II)表示的化学结构，且氯在该化学结构中，在2，3，7，8位置被氯取代的化合物。
10.权利要求7-9任一项所述的蓄积性含氯化合物的排泄促进剂，二噁英类是四氯化二苯并二氧杂英。
11.含有药学上可允许的阴离子交换树脂作为有效成分，用于促进蓄积性含氯化合物的排泄的药物组合物。
12.含有药学上可允许的阴离子交换树脂作为有效成分的治疗选自氯化合物中毒症和油症的疾病的药物。
13.使用药学上可允许的阴离子交换树脂的蓄积性含氯化合物的促进排泄方法。
全文摘要
本发明提供了可有效排出摄取到体内的蓄积性含氯化合物的、新颖的蓄积性含氯化合物的排出促进剂，该排泄促进剂含有药学上可允许的阴离子交换树脂。
文档编号A61K31/785GK1514730SQ01819620
公开日2004年7月21日 申请日期2001年11月27日 优先权日2000年11月28日
发明者铃木一夫, 中岛成和, 矢野慎二, 二, 和 申请人:三菱制药株式会社