化合物的制作方法

专利名称：化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吲哚嗪化合物、其制备方法、包含这些化合物的药物组合物，以及它们在治疗可以通过抑制JNK活性来控制的疾病中的制药用途。这些疾病包括炎性疾病和增殖性疾病，以及其中发生了由过度金属蛋白酶释放和/或细胞凋亡所引起的组织变性的那些疾病。
本发明具体涉及对激酶蛋白具有抑制作用的新的吲哚嗪衍生物。所述的激酶蛋白属于以下组EGFR、Fak、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、flt-1、IGF-1R、KDR、PDGFR、tie2、VEGFR。因此，本专利申请的吲哚嗪化合物特别适用于预防或治疗可以通过抑制这些激酶蛋白来控制的那些疾病，特别是实体肿瘤。
包括细胞因子、粘着分子和蛋白水解酶在内的许多蛋白均与慢性炎性疾病的病理学有关。在发炎期间，炎性蛋白的转录和合成会增加。这一点是通过被称为转录因子的多个蛋白家族的活化而实现的，所述转录因子可与同基因并列的DNA的特定区域结合以诱导转录和随后的蛋白质合成。
Jun族转录因子涉及控制重要的促炎蛋白，包括肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)-2、γ-干扰素和E-选择蛋白的转录。
Jun族成员与其它转录因子形成二聚体和杂二聚体，特别是与fos族的成员形成AP-1结合复合物。近年来的研究表明，c-Jun还可以与ATF-2形成杂二聚体并可与NF-κB的p50/p65亚单位相互作用。这些复合物与促炎蛋白基因启动子上游的共有序列结合以指导转录。
在c-Jun的N-末端的两个丝氨酸残基(Ser63，Ser73)上的磷酸化作用大大增强了其诱导促炎蛋白转录的能力，该过程被称为反式激活。当将细胞暴露于各种应激刺激(热、紫外光、渗透性应激反应等)和炎性刺激时，c-Jun的磷酸化作用增加。AP-1位点位于c-Jun的启动子区域，增加c-Jun磷酸化的相同刺激物也会引起该转录因子的细胞内水平的增加。反过来，这又会诱导促炎细胞因子的表达，所述细胞因子在其上游启动子中具有可与c-Jun和相关蛋白的同或杂二聚体结合的位点。
c-Jun的N-末端磷酸化和反式激活是c-Jun-N-末端激酶(JNK)活化的结果，所述激酶是公知具有该活性的唯一一种酶。在将细胞暴露于各种炎性刺激物时，JNK被活化并移动至细胞核，在此，其磷酸化c-Jun并诱导促炎基因的表达。除炎性试剂外，大量的细胞应激反应(热、紫外光、渗透性应激反应等)也可激活JNK，因此，该酶家族的另一个名称就是应激反应激活的蛋白激酶(SAPK)。在通过炎性刺激引起激酶级联反应(应激反应激活的蛋白激酶级联反应)后，JNK被磷酸化和激活，其最后的步骤通过上游MAP激酶激酶(MKK)4和/或7催化。存在三种不同的JNK基因，JNK-1、JNK-2和JNK-3。JNK-1和JNK-2均有四种变体剪接，JNK-3有两种。JNK-1和JNK-2分布广泛，而JNK-3则主要位于大脑中。
包括TNF以及蛋白水解酶和粘附分子在内的重要促炎细胞因子的表达通过AP-1-位点或其它与c-Jun结合的共有序列来调节，这些位点或共有序列存在于这些基因的上游启动子中。脂多糖(LPS)可以刺激TNF和其它促炎蛋白的释放，增加JNK的活性以及cJun的磷酸化和表达。此外，LPS还可增加c-Jun与AP-1和其它似乎是促炎蛋白的完全表达所必需的位点的结合。c-Jun磷酸化在通过TNF和其它促炎细胞因子的信号传导作用中也起重要作用。TNF本身也可以在某些细胞类型例如成纤维细胞中诱导JNK活化、c-Jun的磷酸化、c-Jun与靶基因启动子中AP-1位点的结合以及AP-1-依赖性的转录活性。JNK在调节金属蛋白酶的合成中也起着重要作用，所述金属蛋白酶与疾病如类风湿性关节炎的病理学有关。缺乏JNK-3的基因敲除小鼠显示海马神经元细胞凋亡的减少以及由红藻氨酸(一种谷氨酸受体激动剂)诱发的癫痫发作的发生率降低。此外，在c-Jun上缺乏N-末端磷酸化位点的基因敲除小鼠可以类似地抵抗海马神经元的细胞凋亡和由红藻氨酸诱发的癫痫发作。因此，JNK-3和c-Jun磷酸化在发生神经元损伤的疾病如中风中有着非常重要的医学作用。此外，JNK抑制剂也在其它发生了由JNK活化所引起的神经元损伤的疾病中具有价值，所述JNK活化可以是由信号传导异常、蛋白质加工异常、生长因子丧失、渗透性改变和自由基生成所引起的。这些疾病包括早老性痴呆、帕金森氏病和杭廷顿氏舞蹈病，以及由于心脏手术或心脏停搏引起的脑损伤和神经损伤。
因此，抑制JNK活性和抑制cJun磷酸化是一个非常有吸引力的抑制促炎细胞因子如TNF的释放以及对它的响应、抑制金属蛋白酶的产生和神经元的细胞凋亡的靶点。抑制JNK的化合物将可用于治疗TNF起主要病理学作用的炎性疾病，以及其中发生了由过度金属蛋白酶释放和细胞凋亡引起的组织破坏的疾病。
TNF是一种重要的促炎细胞因子，其会引起肿瘤的出血性坏死，并具有其它重要的生物学活性。TNF由活化的巨噬细胞、活化的T-淋巴细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞和嗜碱细胞、成纤维细胞、内皮细胞和大脑星形细胞释放。
理论上，TNF在体内的作用可广义地分类为炎性作用和分解代谢作用。已证实其为下述疾病的介质内毒素性休克、关节炎症和气道炎症、免疫缺陷状态、同种移植物排斥、与恶性疾病有关的恶病质以及某些寄生虫感染。考虑到TNF的高血清含量与败血症、移植物对抗宿主疾病和成人呼吸窘迫综合征的不良预后之间的联系及其在许多其它免疫过程中的作用，该因子被看作是一般性炎症的重要介质。
TNF可活化中性白细胞、嗜酸性粒细胞和内皮细胞以释放组织损伤性介质如粘着分子。在成纤维细胞中，TNF刺激胶原酶的生产，该酶是一种与类风湿性关节炎中的关节破坏有关的酶。TNF也会活化单核细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞，引起集落刺激因子和其它促炎细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8和GM-CSF的产生，其在某些情形下会介导TNF的末端作用。TNF活化T-淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和相关细胞的能力与人免疫缺陷病毒(HIV)感染的进展有关。为了使这些细胞被HIV感染并且使HIV复制发生，这些细胞必须维持在活化状态。已证实细胞因子如TNF可在单核细胞和巨噬细胞中激活HIV的复制。内毒素性休克的特征如发热、代谢酸中毒、低血压和血管内凝血被认为是由TNF对下丘脑的作用以及降低血管内皮细胞的抗凝活性所介导的。与某些疾病状态相关的恶病质是由对蛋白分解代谢的间接作用所介导的。TNF还可促进骨吸收和急性期蛋白合成。
TNF-α可抑制表面活性剂蛋白C基因转录(这可能和与肺损伤和感染有关的表面活性剂体内失衡有关)、诱导粘蛋白过度分泌并在气道炎症期间介导中性白细胞和嗜酸性粒细胞的募集。虽然TNF-α抑制了成纤维细胞中的胶原合成，但大量研究均指出它在体内是促纤维化的。因此，通过抑制TNF-α生产，本发明的化合物具有抑制哮喘中发生的气道重构的潜力。
心肌细胞凋亡发生在心肌梗塞和心衰时。局部产生的细胞因子如Fas或TNFα可有助于心肌细胞凋亡，并在衰竭的心肌膜中上调。此外，TNFα在心衰中通过其刺激重构和抑制收缩力的能力起作用。抑制TNFα的策略可在治疗上用于心衰和心肌梗塞。因此，本发明的化合物通过抑制TNFα释放和细胞凋亡，在治疗心肌梗塞和心衰中具有潜力。
本文中的讨论涉及与TNF有关的疾病，包括那些与TNF自身的生产有关的疾病，以及与其它受TNF调控的细胞因子例如但并不限于IL-1或IL-6有关的疾病。从而，例如，与IL-1有关的疾病(其中IL-1的生产或作用被TNF加强或者因响应TNF而分泌)将被认为是与TNF有关的疾病。除非另有说明，TNF-α和TNF-β在本文中被统称为“TNF”，因为在TNF-α(恶病质)和TNF-β(淋巴毒素)间存在密切的结构同源性，它们中的每一种均能够诱导类似的生物学反应并结合相同的细胞受体。
现已发现，新的吲哚嗪化合物具有有价值的药学性质，特别是能够抑制JNK、cJun磷酸化以及抑制介导炎性和增殖性疾病的蛋白(TNF)的表达。
因此，本发明特别涉及能够抑制蛋白激酶的化合物。
蛋白激酶参与控制细胞活化、生长和分化的信号传导事件，其响应于细胞外介质和外环境的变化。通常，这些激酶分为几组；优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的组和优先磷酸化酪氨酸残基的组[S.K.Hanks和T.Hunter，FASEB.J.，1995，9，576-596页]。丝氨酸/苏氨酸激酶包括例如蛋白激酶C同种型[A.C.Newton，J.Biol.Chem.，1995，270，28495-28498页]和细胞周期蛋白依赖性激酶如cdc2[J.Pines，Trends in Biochemical Sciences，1995，18，195-197页]。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体如表皮生长因子受体[S.Iwashita和M.Kobayashi，Cellular Signalling，1992，4，123-132页]，以及细胞质非受体激酶如p56tck、p59fYn、ZAP-70和csk激酶[C.Chan等，Ann.Rev.Immunol.，1994，12，555-592页]。
不当的高蛋白激酶活性与许多由异常的细胞功能所引起的疾病有关。这可能是直接或间接造成的，例如由于对激酶不能进行适当的控制而造成，与酶的突变、过度表达或不适当的活化有关；或者由细胞因子或生长因子的过度生产或生产不足所引起，它们也参与了激酶的上游或下游的信号转导。在所有这些情形下，对激酶作用的选择性抑制可预期具有有益的效果。
1型胰岛素样生长因子受体(IGF-I-R)是一种跨膜受体酪氨酸激酶，其主要结合IGF-I，但也会结合IGF-II和胰岛素，但亲和力较低。IGF-I与其受体的结合导致受体的低聚、酪氨酸激酶的活化、分子间受体的自体磷酸化和细胞底物的磷酸化(主要的底物为IRS1和Shc)。配体激活的IGF-I-R诱导正常细胞中的促有丝分裂活性。同时，IGF-I-R也在异常生长中起重要作用。
几个临床报告强调了IGF-I途径在人肿瘤发展中的重要作用-IGF-I-R过度表达经常可在各种肿瘤(乳腺癌、结肠癌、肺癌和肉瘤)中发现，并且经常与攻击性表型有关。
-高的循环IGF1浓度与前列腺癌、肺癌和乳腺癌危险非常相关。
此外，在文献中大量报道了在体外和体内建立和维持转化的表型需要IGF-I-R[Baserga R，Exp.cell.Res.，1999，253，1-6页]。IGF-I-R的激酶活性对于多种致癌基团的转化活性是必需的EGFR、PDGFR、SV40 T抗原、活化的Ras、Raf和v-src。IGF-I-R在正常成纤维细胞中的表达引起肿瘤表型，其可在体内形成肿瘤。IGF-I-R表达在无贴壁依赖性生长中起着重要作用。还证实IGF-I-R可以保护细胞免受化疗、放疗以及细胞因子诱导的细胞凋亡。与此相反，已证实通过显性失活的IGF-I-R、三螺旋形成或反义表达载体抑制内源性IGF-I-R可以在体外抑制转化活性和在动物模型中抑制肿瘤生长。
粘着斑激酶(FAK)是一种非受体酪氨酸激酶，它与整联蛋白介导的信号转导途径有关。FAK和整联蛋白共同位于粘着斑位点内，并且FAK的活化及其酪氨酸磷酸化在许多细胞类型中均显示依赖于与它们的胞外配位体结合的整联蛋白。几项研究的结果均支持FAK抑制剂可用于治疗癌症的假设。例如，缺乏FAK的细胞响应趋化信号的移动很差，并且FAK C-末端显性失活构建体的过度表达阻滞了细胞的扩散以及趋化性移动(Sieg等，J.Cell Science，1999，112，2677-2691；Richardson A.和Parsons T.，Cell，1997，97，221-231)；此外，用FAK反义寡核苷酸处理的肿瘤细胞失去了其粘着性并发生细胞凋亡(Xu等，Cell Growth Differ.1996，4，413-418)。已有报导指出FAK在许多肿瘤类型中过度表达，如前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、脑癌和黑素瘤。此外，FAK的表达水平直接与显示最具攻击性的表型的肿瘤相关。
因此，本发明的主题之一是对激酶蛋白具有抑制活性的新的吲哚嗪衍生物。
因此，本专利申请的吲哚嗪化合物特别适用于预防或治疗可通过抑制激酶蛋白来控制的那些疾病。
所述激酶蛋白具体属于以下组EGFR、Fak、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、flt-1、IGF-1R、KDR、PDGFR、tie2、VEGFR。
特别需要指出的是激酶蛋白IGF1-R。
特别需要指出的是激酶蛋白FAK。
因此，对所述激酶蛋白的抑制或调节提供了一种有力的用于治疗多种实体瘤的新的作用机制。
因此，本专利申请特别涉及IGF-1R受体的新抑制剂，其尤其可用于治疗癌症。
因此，本专利申请特别涉及FAK受体的新抑制剂，其尤其可用于治疗癌症。
本专利申请的产物作为IGF-1R抑制剂可具体用于治疗或预防选自下列的疾病癌症，特别是乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌。
本专利申请的产物作为FAK抑制剂可具体用于治疗或预防选自下列的疾病癌症，特别是乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌。
因此，按照本发明的一个方面，提供了通式(I)的化合物 其任选地在饱和环中被一个或多个烷基取代基取代，其中R1表示氢、R4、-C(＝Y)-NHR4、-SO2NHR4、-C(＝Z1)-R4、-SO2-R4或-C(＝Z1)-OR4；R2表示氢、氰基、卤素或-C≡C-R5；R3表示氢、酰基、烷氧羰基、烷基、芳酰基、芳基、芳氧基羰基、羧基、环烯基、环烷基、杂芳酰基、杂芳基、杂环烷基或-C(＝O)-NY1Y2；R4表示烷基、环烷基、环烯基或杂环烷基，其分别被选自下述的一个或多个基团取代或未被取代芳基、环烯基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-NY3Y4、-NY1Y2、-N(R10)-C(＝O)-R9、-N(R10)-C(＝O)-OR9、-N(R10)-SO2-R9或-Z2R8；或R4表示芳基或杂芳基，其分别被选自下述的一个或多个基团取代或未被取代亚烷二氧基、链烯基、链烯氧基、链炔基、芳基、氰基、卤素、羟基、杂芳基、杂环烷基、硝基、R7、-C(＝O)-NY3Y4、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R11、-NY3Y4、-N(R10)-C(＝O)-R9、-N(R10)-C(＝O)-NY5Y6、-N(R10)-C(＝O)-OR9、-N(R10)-SO2-R9、-N(R10)-SO2-NY5Y6、-SO2-NY3Y4和-Z2R12；R5表示氢或烷基；R6表示烷基、酰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基磺酰基、芳酰基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂芳基磺酰基、杂芳酰基和杂环烷基；
R7表示烷基、环烷基或环烷基烷基，它们可被选自下述的一个或多个取代基取代或未被取代芳基、环烷基、氰基、卤素、杂芳基、杂环烷基、羟基、-CHO(或其5-、6-或7-元的环状缩醛衍生物)、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR8、-NY3Y4、-N(R10)-C(＝O)-R9、-N(R10)-C(＝O)-NY3Y4、-N(R10)-SO2-R9、-N(R10)-SO2-NY3Y4和-OR9；R8表示氢、烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R9表示烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R10表示氢或低级烷基；R11表示烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；或被-NY1Y2取代或未取代的烷基；R12表示芳基或杂芳基；或烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，它们可被选自下述的一个或多个取代基取代或未被取代芳基、环烷基、氰基、卤素、杂芳基、杂环烷基、羟基、-CHO(或其5-、6-或7-元的环状缩醛衍生物)、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR8、-NY1Y2、-N(R10)-C(＝O)-R9、-N(R10)-C(＝O)-NY3Y4、N(R10)-SO2-R9、-N(R10)-SO2-NY3Y4和-OR9；Y表示O、S或NCN；Y1和Y2彼此独立地为氢、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环烷基；或基团-NY1Y2可形成5-7元环，其任选地包含另一个选自O、S或NR6的杂原子；Y3和Y4彼此独立地为氢、链烯基、芳基、环烷基、杂芳基或烷基，它们可被选自下述的一个或多个基团取代或未被取代芳基、卤素、杂芳基、羟基、-C(＝O)-NY5Y6、-C(＝O)-OR8、-NY5Y6、-N(R6)-C(＝O)-R9、-N(R6)-C(＝O)-NY5Y6、-N(R6)-SO2-R9、-N(R6)-SO2-NY5Y6和-OR9；或基团-NY3Y4可形成环胺；Y5和Y6彼此独立地为氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或基团-NY5Y6可形成环胺；
Z表示O或S；Z1表示O或S；Z2表示O或S(O)p；n为0或整数1或2；m为1或2；p为1或2；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)；与一种或多种可药用载体或赋形剂。
除非另有说明，如上所述的以及在本发明中所采用的下列术语均应理解为具有下述含义“酰基”是指H-CO-或烷基-CO-或环烯基-CO-或环烷基-CO-或杂环烷基-CO-基团，其中，烷基、环烷基、环烯基和杂环烷基部分如文中所定义。
“酰基氨基”为酰基-NH-基团，其中，酰基如文中所定义。
“链烯基”是指脂族烃基团，包含碳-碳双键，并且其可以是直链或支链的，在其链中可具有约2至约15个碳原子。优选的链烯基基团在其链中具有2至约12个碳原子；更优选在链中具有2至约6个碳原子(如2至4个碳原子)。本文中，“支链的”是指在直链上(这里为直链链烯基链)连接有一个或多个低级烷基基团例如甲基、乙基或丙基。“低级链烯基”是指在其链中具有约2至约4个碳原子，其可为直链或支链。举例性的链烯基基团包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基和癸烯基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中，烷基基团如文中所定义。举例性的烷氧基基团包括二氟甲氧基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基团，其中，烷基基团如文中所定义。举例性的烷氧基羰基基团包括甲氧基-和乙氧基羰基。
除非另有说明，“烷基”是指脂族烃基团，其可为直链或支链的，在其链中具有约1至约15个碳原子，其可被一个或多个卤原子取代或未被取代。特定的烷基基团具有1至约6个碳原子。除非另有说明，作为低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基基团中的基团或部分的“低级烷基”是指脂族烃基团，其可为直链或支链的，并在其链中具有1至约4个碳原子。举例性的烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。被一个或多个卤原子取代的举例性的烷基基团包括三氟甲基。
“亚烷二氧基”是指-O-亚烷基-O-基团，其中，亚烷基如文中所定义。举例性的亚烷二氧基基团包括亚甲二氧基和亚乙二氧基。
“烷基亚磺酰基”是指烷基-SO-基团，其中，烷基基团如前所述。优选的烷基亚磺酰基基团为其中烷基基团为C1-4烷基的那些。
“烷基磺酰基”是指烷基-SO2-基团，其中，烷基基团如前所述。优选的烷基磺酰基基团为其中烷基基团为C1-4烷基的那些。
“烷基磺酰基氨基甲酰基”是指烷基-SO2-NH-C(＝O)-基团，其中，烷基基团如前所述。优选的烷基磺酰基氨基甲酰基基团为其中烷基基团为C1-4烷基的那些。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中，烷基基团如前所述。举例性的烷硫基基团包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。
“链炔基”是指脂族烃基团，其包含碳-碳三键，可为直链或支链的，在其链中具有约2至约15个碳原子。优选的链炔基基团在其链中具有2至约12个碳原子；更优选在其链中具有2至约6个碳原子(如2至4个碳原子)。举例性的链炔基基团包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、3-甲基丁-2-炔基和正戊炔基。
“芳酰基”是指芳基-CO-基团，其中，芳基基团如文中所定义。举例性的芳酰基基团包括苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基。
“芳酰基氨基”是指芳酰基-NH-基团，其中，芳酰基如前所定义。
作为一个基团或基团的一部分，“芳基”表示(i)约6至约14个碳原子的取代或未取代的单环或多环芳香族碳环部分，例如苯基或萘基；或(ii)取代或未取代的部分饱和的多环芳香族碳环部分，其中，芳基和环烷基或环烯基基团稠合而形成环结构，例如四氢萘基、茚基或二氢化茚基环。除非另有定义，芳基基团可被一个或多个芳基基团取代基所取代，所述取代基可以相同或不同，其中“芳基基团取代基”包括例如酰基、酰基氨基、烷氧基、烷氧羰基、亚烷二氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、芳酰基、芳酰基氨基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳基烷硫基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、羧基、氰基、卤素、杂芳酰基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳酰基氨基、杂芳氧基、羟基、硝基、三氟甲基、-NY5Y6、-CONY5Y6、-SO2NY5Y6、-NY5-C(＝O)烷基、-NY5SO2烷基或被芳基、杂芳基、羟基或-NY5Y6取代或未取代的烷基。
“芳基烷基”是指芳基-烷基-基团，其中，芳基和烷基部分如前所述。优选的芳基烷基基团包含C1-4烷基部分。举例性的芳基烷基基团包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。
“芳基烷氧基”是指芳基烷基-O-基团，其中，芳基烷基基团如前所述。举例性的芳基烷氧基基团包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。
“芳基烷氧基羰基”是指芳基烷基-O-CO-基团，其中，芳基烷基基团如前所述。举例性的芳基烷氧基羰基基团为苄氧基羰基。
“芳基烷硫基”是指芳基烷基-S-基团，其中，芳基烷基基团如前所述。举例性的芳基烷硫基基团为苄硫基。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中，芳基基团如前所述。举例性的芳氧基基团包括苯氧基和萘氧基，每一个均是未取代或取代的。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-CO-基团，其中，芳基基团如前所述。举例性的芳氧基羰基基团包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“芳基亚磺酰基”是指芳基-SO-基团，其中，芳基基团如前所述。
“芳基磺酰基”是指芳基-SO2-基团，其中，芳基基团如前所述。
“芳基磺酰基氨基甲酰基”是指芳基-SO2-NH-C(＝O)-基团，其中，芳基基团如前所述。
“芳硫基”是指芳基-S-基团，其中，芳基基团如前所述。举例性的芳硫基基团包括苯硫基和萘硫基。
“氮杂芳基”是指约5至约10个环原子的芳族碳环部分，其可以是未取代的或被如上定义的一个或多个“芳基基团取代基”取代，并且其中，环原子之一为氮并且其它环原子选自碳、氧、硫或氮。取代或未取代的氮杂芳基基团包括取代或未取代的苯并咪唑基、咪唑基、异喹啉基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻二唑基、噻唑基和三唑基。R3内的优选的氮杂芳基基团包括取代或未取代的吡啶基。
“环胺”是指3-8元单环环烷基环体系(其中，环烷基基团如文中所定义)，其中，环碳原子之一被氮代替，并且其(i)也可包含另一个含杂原子的基团，所述杂原子选自O、S、SO2或NY7(其中Y7为氢、烷基、芳基、芳基烷基、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-OR9或-SO2R9)；和(ii)可稠合到另一个芳基(如苯基)、杂芳基(如吡啶基)、杂环烷基或环烷基环上以形成双环或三环体系。举例性的环胺包括吡咯烷、哌啶、哌嗪基、吗啉、哌嗪、二氢吲哚、吡啶并二氢吲哚(pyrindoline)、四氢喹啉等。
“环烯基”是指取代或未取代的、非芳族单环或多环体系，其包含至少一个碳-碳双键并具有约3至约10个碳原子。举例性的单环环烯烃环包括C3-8环烯基环，如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
“环烷基”是指饱和单环或二环体系，其具有约3至约10个碳原子。举例性的单环环烷基环包括C3-8环烷基环，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“环烷基烷基”是指环烷基-烷基-基团，其中，环烷基和烷基部分如前所述。举例性的单环环烷基烷基基团包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟或氯。
“杂芳酰基”是指杂芳基-CO-基团，其中，杂芳基基团如文中所定义。举例性的基团包括吡啶基羰基。
“杂芳酰氨基”是指杂芳酰基-NH-基团，其中，杂芳基部分如前所述。
作为基团或基团一部分的“杂芳基”是指(i)取代或未取代的芳族单环或多环有机部分，其具有约5至约10环原子，其中，一个或多个环原子为除碳之外的元素，例如氮、氧或硫(该基团的实例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基基团，它们可以是未取代的或被如上定义的一个或多个芳基基团取代基所取代，除非另有定义)；(ii)取代或未取代的部分饱和的多环杂碳环部分，其中，杂芳基和环烷基或环烯基基团稠合在一起形成环结构(该基团的实例包括吡啶并二氢化茚(pyrindanyl)基团，其可以是未取代的或被一个或多个如前定义的“芳基基团取代基”所取代，除非另有定义)。任选的取代基包括一个或多个如前定义的“芳基基团取代基”，除非另有定义。当R1包含取代或未取代的杂芳基基团时，其可具体代表取代或未取代的如前定义的“氮杂芳基”基团。
“杂芳基烷氧基”是指杂芳基烷基-O-基团，其中，杂芳基烷基基团如前所述。举例性的杂芳基烷氧基基团包括取代或未取代的吡啶基甲氧基。
“杂芳氧基”是指杂芳基-O-基团，其中，杂芳基基团如前所述。举例性的杂芳氧基基团包括取代或未取代的吡啶氧基。
“杂芳基亚磺酰基”是指杂芳基-SO-基团，其中，芳基基团如前所述。
“杂芳基磺酰基”是指杂芳基-SO2-基团，其中，芳基基团如前所述。
“杂芳基磺酰基氨基甲酰基”是指杂芳基-SO2-NH-C(＝O)-基团，其中，杂芳基基团如前所述。
“杂芳硫基”是指杂芳基-S-基团，其中，芳基基团如前所述。
“杂环烷基”是指(i)约3至7个环原子的环烷基基团，其包含一个或多个选自O、S和NY7(其中Y7为氢、烷基、芳基、芳基烷基、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-OR9、-C(＝O)-NY5Y6或-SO2R9)的杂原子或含杂原子的基团，并且可以被氧代基团取代或未被取代；(ii)部分饱和的多环杂碳环部分，其中，未取代的或被一个或多个“芳基基团取代基”取代的芳基(或杂芳基)环和具有约3至7个环原子、包含一个或多个选自O、S和NY7的杂原子或含杂原子的基团并且可以被氧代基团取代或未被取代的环烷基稠合在一起形成环结构。杂环烷基基团可经环碳原子与分子的其余部分连接，或者，当一个或多个氮原子存在时，经环碳原子或氮原子连接。举例性的杂环烷基基团包括苯并二氢吡喃基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、全氢吡喃基、吡啶并二氢吲哚基(pyrindolinyl)、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。
“杂环烷基烷基”是指杂环烷基-烷基-基团，其中，杂环烷基和烷基部分如前所述。
“患者”包括人类和其它哺乳动物。
“前药”是指那些通过代谢手段(如水解)在体内可转化成式(I)化合物的那些化合物。例如，包含羟基的式(I)化合物的酯可在体内通过水解而转化成母分子。或者，包含羧基基团的式(I)化合物的酯可在体内通过水解而转化成母分子。
含羟基的式(I)化合物的适宜的酯例如为乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二对甲苯基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎宁酸酯。
一类含羟基的特别有用的式(I)化合物的酯可由选自下述文献所述的酸部分形成Bundgaard等，J.Med.Chem.，1989，32，2503-2507页，并包括取代的(氨基甲基)-苯甲酸酯，例如二烷基氨基-甲基苯甲酸酯，其中，两个烷基基团可连接在一起和/或被氧原子中断，或被取代或未取代的氮原子、如烷基化的氮原子中断，更具体的是(吗啉代-甲基)苯甲酸酯，如3-或4-(吗啉代甲基)-苯甲酸酯，和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
本发明的某些化合物呈碱性，这种化合物可以游离碱的形式使用，或者以其可药用酸加成盐的形式使用。
酸加成盐为更方便使用的形式；实际上，使用盐形式内在地等同于使用游离碱形式。可用于制备酸加成盐的酸优选包括那些与游离碱结合时会产生可药用盐的那些酸，所述可药用盐即指所述盐的阴离子在盐的药物剂量下对患者无毒，从而游离碱所固有的有益抑制作用不会因阴离子造成的副作用而失去功效。虽然优选所述碱性化合物的可药用盐，但所有的酸加成盐均可用作游离碱的来源，即使某些特定的盐仅适于作为中间体产物，例如，当这些盐仅仅是为了纯化和鉴定的目的而形成时，或当其用作中间体以通过离子交换过程制备可药用盐时。本发明范围内的可药用盐包括那些来源于无机酸和有机酸的盐，包括氢卤酸盐，如盐酸盐和氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、草酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二对甲苯基酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎宁酸盐。
当本发明的化合物被酸性部分取代时，可形成碱加成盐，并且为更方便使用的形式；实际上，使用盐形式内在地等同于使用游离酸形式。可用于制备碱加成盐的碱优选包括那些当与游离酸结合时会产生可药用盐的那些碱，所述可药用盐即指所述盐的阳离子在盐的药物剂量下对患者无毒，从而游离酸所固有的有益抑制作用不会因阳离子造成的副作用而失去功效。在本发明范围内的可药用盐，包括那些得自碱金属和碱土金属的盐，包括来源于下述碱的盐氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙基胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)氨基甲烷、四甲基氢氧化铵等。
除自身作为活性化合物使用外，本发明化合物的盐还可用于纯化化合物，例如通过本领域技术人员公知的技术，利用盐与母化合物、副产物和/或原料的溶解性方面的差异进行纯化。
对于上述式(I)化合物化合物来说，以下是具体的和优选的基团R1可具体表示氢。
R1也可具体R4，特别是杂芳基，尤其是苯并噻唑基或苯并噁唑基。
R1也可具体表示-C(＝Y)-NH-R4，其中，R4表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基或杂芳基，它们均可被取代或是未取代的。
R1也可具体表示-C(＝Y)-NH-R4，其中，R4为取代或未取代的芳基，尤其是(i)二氢化茚基或(ii)苯基，其可被选自下述的一个或多个基团取代或未被取代卤素、氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R11、-Z2R12、R7、-NY3Y4和-C(＝O)-NY3Y4。
R1也可具体表示-C(＝Y)-NH-R4，其中，R4为取代或未取代的杂芳基。举例性的取代或未取代的杂芳基包括苯并噻唑基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。任选存在的取代基包括杂芳基和R7。
R1也可具体表示-C(＝Y)-NH-R4，其中，R4为取代或未取代的烷基。任选存在的取代基包括芳基、杂芳基、-C(＝O)-OR8和R7。
R1也可具体表示-C(＝Y)-NH-R4，其中，R4为取代或未取代的环烷基。举例性的取代或未取代的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基和降冰片基。任选存在的取代基包括芳基、-C(＝O)-OR8和-Z2R12。
R1也可具体表示-C(＝Y)-NH-R4，其中，R4为取代或未取代的杂环烷基，尤其是四氢吡喃基或取代或未取代的哌啶基。任选存在的取代基包括R7、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-OR8和Z2R12。
R1也可具体表示-SO2-NHR4，其中，R4为取代或未取代的芳基，尤其是取代或未取代的苯基。任选存在的取代基包括卤素、R7和-Z2R12。
R1也可具体表示-C(＝Z1)-R4，其中，Z1为O并且R4为取代或未取代的烷基。任选存在的取代基包括芳基、环烷基、杂芳基、-Z2R8、-C(＝O)-R9和-C(＝O)-NY3Y4。
R1也可具体表示-C(＝Z1)-R4，其中，Z1为O并且R4为取代或未取代的芳基，尤其是取代或未取代的苯基。任选存在的取代基包括一个或多个基团，选自卤素、氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R11、-Z2R12、R7、-NY3Y4和-C(＝O)NY3Y4。
R1也可具体表示-C(＝Z1)-R4，其中，Z1为O并且R4为取代或未取代的杂芳基。举例性的取代或未取代的杂芳基包括咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。任选存在的取代基包括杂芳基和R7。
R1也可具体表示-SO2-R4，其中，R4为取代或未取代的芳基，尤其是取代或未取代的苯基。任选存在的取代基包括氰基、卤素、杂芳基、硝基、R7和-Z2R12。
R1也可具体表示-SO2-R4，其中，R4为取代或未取代的杂芳基。举例性的取代或未取代的杂芳基包括咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。任选存在的取代基包括杂芳基和R7。
R1也可具体表示-C(＝Z1)-OR4，其中，Z1为O并且R4为烷基，特别是叔丁基。
R2也可具体表示氯。
R2也可具体表示氰基。
R3可具体表示氢。
R3也可具体表示烷基，特别是甲基或三氟甲基。
R3也可具体表示芳基，特别是苯基。
R3也可具体表示杂芳基，特别是取代或未取代的吡啶基，尤其是取代或未取代的吡啶-3-基。
R3也可具体表示环烷基，特别是环丙基。
R3也可具体表示杂环烷基，特别是四氢吡喃基，尤其是四氢吡喃-4-基或取代的哌啶基，尤其是甲磺酰基哌啶-4-基。
Y可具体表示O。
Z可具体表示O。
n可具体表示1。
m可具体表示1。
应当理解，本发明覆盖了所有如上定义的具体和优选基团的适宜的组合。
特别优选的本发明的化合物为式(Ia)的化合物 其中，R2、R3、R4和Y如前所定义；和其相应的N-氧化物及前药；以及式(Ia)化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
优选其中R2表示氯或氰基的式(Ia)化合物。
优选如下式(Ia)的化合物，其中，R3表示氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基。
优选如下式(Ia)的化合物，其中，R4表示(i)取代或未取代的芳基，特别是二氢化茚基、苯基或被一个或多个选自下述的基团取代的苯基卤素、氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R11、-Z2R12、R7、-NY3Y4和-C(＝O)-NY3Y4[如4-乙酰基苯基、4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)苯基、3-(3-氨基-吡咯烷-1-基)苯基、4-苄氧基苯基、4-羧基-甲基苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-羧基苯基、3-羧基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基、二-(2-甲氧基乙基)氨基甲基苯基、4-(3，5-双三氟甲基)苯基、4-乙氧基苯基、4-乙氧基羰基苯基、3-乙基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-(4-氟苯氧基)苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基、4-碘苯基、4-异丙基苯基、4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基、4-甲磺酰氨基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-(4-甲基哌嗪基)苯基、3-(4-甲基哌嗪基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、4-(4-异丙基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基、4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基、3-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基、3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基、4-(N-甲基哌啶-4-基甲基)苯基、4-(N-甲基哌啶-4-羰基)苯基、4-(吗啉-4-羰基)苯基、4-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯基、4-(吗啉-4-基甲基)苯基、4-(吗啉-4-乙基氨基羰基)苯基、3-(吗啉-4-基甲基)苯基、4-硝基苯基、4-(哌嗪-1-羰基)苯基、4-苯氧基苯基、4-甲硫基苯基、4-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-羰基)苯基、2，3，4-三氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基和4-三氟甲氧基苯基]；(ii)取代或未取代的杂芳基[如呋喃-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基、喹啉-6-基、噻唑-2-基和6-三氟甲基吡啶-3-基]；(iii)取代或未取代的C1-4烷基[如乙基、异丙基、1-苯基乙基、苯乙基、苄基、-CH2-CO2Et、-CH2-CH2-CO2Et、 和 (iv)取代或未取代的环烷基[如环己基、环戊基、环丙基、4-羟基环己-1-基、降冰片基、4-苯基环己-1-基或2-苯基-环丙基]；或(v)取代或未取代的杂环烷基(如1-苯甲酰基哌啶-4-基、1-(1-乙氧基羰基哌嗪-4-羰基)哌啶-4-基、3-(4-氟苯基)环丁基、1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基、1-(2-甲基苯基)磺酰基哌啶-4-基、1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基、1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基、1-苯基磺酰基哌啶-4-基、哌啶-4-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基和四氢吡喃-4-基)。
特别优选如下式(Ia)的化合物，其中，R4表示4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基 4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基 4-甲磺酰基苯基 或4-三氟甲基苯基 优选其中Y表示O的式(Ia)化合物。
本发明优选的化合物为如下下的式(Ia)化合物，其中，R2为氯或氰基；R3为氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特别是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特别是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基；R4为(i)取代或未取代的芳基，特别是二氢化茚基、苯基或被一个或多个选自下述的基团取代的苯基卤素、氰基、-C(＝O)-OR8、C(＝O)-R11、-Z2R12、R7、-NY3Y4和-C(＝O)-NY3Y4(特别是4-乙酰基苯基、4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)苯基、3-(3-氨基-吡咯烷-1-基)苯基、4-苄氧基苯基、4-羧基甲基苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-羧基苯基、3-羧基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基、二-(2-甲氧基乙基)氨基甲基苯基、4-(3，5-双三氟甲基)苯基、4-乙氧基苯基、4-乙氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基甲基苯基、3-乙基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-(4-氟苯氧基)苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基、4-碘苯基、4-异丙基苯基、4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基、4-甲磺酰氨基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-(4-甲基哌嗪基)苯基、3-(4-甲基哌嗪基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、4-(4-异丙基[1，4]二氮杂环庚烷基-1-羰基)苯基、4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基、3-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基、3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基、4-(N-甲基哌啶-4-基甲基)苯基、4-(N-甲基哌啶-4-羰基)苯基、4-(吗啉-4-羰基)苯基、4-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯基、4-(吗啉-4-基甲基)苯基、4-(吗啉-4-乙基氨基羰基)苯基、3-(吗啉-4-基甲基)苯基、4-硝基苯基、4-(哌嗪-1-羰基)苯基、4-苯氧基苯基、4-甲硫基苯基、4-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-羰基)苯基、2，3，4-三氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基和4-三氟甲氧基苯基)；(ii)取代或未取代的的杂芳基[如呋喃-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基]、喹啉-6-基、噻唑-2-基和6-三氟甲基吡啶-3-基]；(iii)取代或未取代的C1-4烷基[如乙基、异丙基、1-苯基乙基、苯乙基、苄基、-CH2-CO2Et、-CH2-CH2-CO2Et、 和 (iv)取代或未取代的环烷基[如环己基、环戊基、环丙基、4-羟基环己-1-基、降冰片基、4-苯基环己-1-基或2-苯基环丙基]；或(v)取代或未取代的杂环烷基(如1-苯甲酰基哌啶-4-基、1-(1-乙氧基羰基哌嗪-4-羰基)哌啶-4-基、3-(4-氟苯基)环丁基、1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基、1-(2-甲基苯基)磺酰基哌啶-4-基、1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基、1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基、1-苯基-磺酰基哌啶-4-基、哌啶-4-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基和四氢吡喃-4-基)；Y为O；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
特别优选的本发明化合物为如下式(Ia)的化合物，其中R2为氯或氰基；R3为氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特别是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特别是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基；R4为4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基 4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基 4-甲磺酰基苯基 或4-三氟甲基苯基 Y为O；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
本发明的化合物还特别优选式(Ib)的化合物
其中R2、R3和R4如上定义；和其相应的N-氧化物及前药；以及式(Ib)化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
优选其中R2表示氯或氰基的式(Ib)化合物。
优选如下式(Ib)的化合物，其中，R3表示氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基。
优选如下式(Ib)的化合物，其中，R4表示取代或未取代的芳基，特别是取代或未取代的苯基[如苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基和4-甲氧基苯基]。
一组优选的本发明化合物为如下式(Ib)的化合物，其中R2为氯或氰基；R3为氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特别是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特别是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基；R4为取代或未取代的苯基(特别是苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟甲基和4-甲氧基苯基)；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
本发明的化合物还特别优选式(Ic)的化合物，其中 其中R2、R3和R4如上定义；和其相应的N-氧化物及前药；以及式(Ic)化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
优选其中R2表示氯或氰基的式(Ic)的化合物。
优选如下式(Ic)的化合物，其中，R3表示氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基。
优选如下式(Ic)的化合物，其中，R4表示(i)取代或未取代的芳基，特别是取代或未取代的苯基[如4-三氟甲基苯基]；或
(ii)取代或未取代的杂芳基[如5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基]。
一组优选的本发明化合物为如下式(Ic)的化合物，其中R2为氯或氰基；R3为氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特别是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特别是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基；R4为(i)取代或未取代的苯基[特别是4-三氟甲基苯基]或(ii)取代或未取代的杂芳基[特别是5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基]；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
本发明特别涉及式(ICC)的化合物作为如上定义的通式(I)的化合物 其中R2、R3和R4C表示NHR4，R4如前所定义；和其相应的N-氧化物及前药；以及式(Ic)化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
本发明特别涉及如上定义的式(ICC)的化合物，其中，R2表示卤素(Br、Cl、I或F)或氰基。
本发明特别涉及如上定义的式(ICC)的化合物，其中，R3表示氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的芳基、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基。
本发明特别涉及如上定义的式(ICC)的化合物，其中，R3表示取代或未取代的芳基。
本发明特别涉及如上定义的式(ICC)的化合物，其中，R3表示苯基。
本发明特别涉及如上定义的式(ICC)的化合物，其中，R4C表示NHR4，其中，R4表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基或杂芳基，它们均可以被取代或未被取代。
本发明特别涉及如上定义的式(ICC)的化合物，其中，R4C表示NHR4，其中，R4表示烷基、芳基或环烷基，它们均可以被取代或未被取代。
本发明特别涉及如上定义的式(ICC)的化合物，其中R2为卤素或氰基；R3为取代或未取代的芳基(特别是苯基)，R4C表示NHR4，其中，R4表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基或杂芳基，它们均可以被取代或未被取代，其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
本发明特别涉及如上定义的式(ICC)的化合物，其中R2为氯或氰基；R3为苯基并且R4C表示NHR4，其中，R4表示烷基、环烷基、杂环烷基(特别是六氢吡喃)、苯基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、苯基或杂芳基(特别是四氢喹啉)，它们均可以被取代或未被取代，和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
本发明特别涉及如上定义的式(ICC)的化合物，其中，R2为氯或氰基；R3为苯基并且R4C表示NHR4，其中，R4表示取代或未取代的烷基；被苯基取代或未被取代的环烷基，所述苯基本身又可以是取代或未取代的；杂环烷基；苯基烷基；环烷基烷基；杂芳基烷基；杂环烷基烷基；杂芳基；或被一个或多个选自下述的取代基取代或未取代的苯基取代或未取代的烷基、取代或未取代的哌啶基和吗啉代；卤素；游离、成盐或酯化的羧基；取代或未取代的烷氧基；取代或未取代的羰基；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
本发明特别涉及如上定义的式(ICC)的化合物，其中，R2为氯或氰基；R3为苯基并且R4C表示NHR4，其中R4表示被游离、成盐或被烷基C1-4酯化的羧基取代或未取代的烷基；环烷基(特别是未取代的或被取代或未取代的苯基取代的环戊基或环丙基；杂环烷基(特别是四氢吡喃)；苯基烷基；环烷基烷基(特别是环戊基烷基)；杂芳基烷基；杂环烷基烷基；杂芳基(特别是被烷基或羟基烷基取代或未取代的呋喃基、二氢异喹啉基)；或被一个或多个选自下述的取代基取代或未取代的苯基被哌啶基、烷基哌啶基和吗啉代取代或未取代的烷基；卤素；游离、成盐或酯化的羧基；被游离、成盐或酯化的羧基或吗啉代取代或未取代的烷氧基；烷基哌嗪基羰基；烷基哌啶基羰基；烷基二氮杂环庚烷基羰基；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
另一组具体的本发明化合物是式(Id)的化合物 其中R2、R3和R4如上所定义；和其相应的N-氧化物及前药；以及式(Id)化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
优选其中R2表示氯或氰基的式(Id)的化合物。
优选如下式(Id)的化合物，其中，R3表示氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基。
优选如下式(Id)的化合物，其中，R4表示(i)取代或未取代的芳基，特别是取代或未取代的苯基(如4-氯苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲磺酰基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基)；或(ii)取代或未取代的杂芳基(如5-(噁唑-3-基)-噻吩-2-基、吡啶-4-基和5-吡啶-2-基噻吩-5-基)。
一组优选的本发明化合物为如下式(Id)的化合物，其中R2为氯或氰基；R3为氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特别是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特别是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基；R4为(i)取代或未取代的苯基(特别是4-氯苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲磺酰基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基)或(ii)取代或未取代的杂芳基(特别是5-(噁唑基-3-基)噻吩-2-基、吡啶-4-基和5-吡啶-2-基噻吩-5-基)；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
另一组具体的本发明化合物是式(Ie)的化合物 其中，R2和R3如上所定义；和其相应的N-氧化物及前药；以及式(Ie)化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
优选其中R2表示氯或氰基的式(Ie)化合物。
优选其中R3表示环丙基的式(Ie)化合物。
一组优选的本发明化合物为如下式(Ie)的化合物，其中R2为氯或氰基；并且R3为环丙基；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
另一组具体的本发明化合物是式(If)的化合物 其中R2、R3和R4如上所定义；和其相应的N-氧化物及前药；以及式(If)化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
优选其中R2表示氯或氰基的式(If)化合物。
优选其中R3表示氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基的式(If)化合物。
优选其中R4表示取代或未取代的杂芳基(如苯并噻唑-2-基和苯并噁唑-2-基)的式(If)化合物。
一组优选的本发明化合物为如下式(If)的化合物，其中R2为氯或氰基；R3为氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特别是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特别是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基；并且R4为取代或未取代的杂芳基(特别是苯并噻唑-2-基和苯并噁唑-2-基)；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
本发明具体的式(I)化合物选自通过如下方式形成的化合物将表1中所示的(i)片段A1-A118之一的碳原子(C*)、(ii)片断A119-A128之一的硫原子(S*)或(iii)片断A129的氢原子(*H)与表2中所示的片断(B1或B2)之一的二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪环中的氮原子(*N)相连，并将表2中所示的片断(B1或B2)之一的二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪环中的碳原子(C*)与表3中所示的片断(C1至C10)之一的碳原子(*C)或氢原子(*H，片断(C11)相连。
表I



表2 表3
以下给出本发明具体的式(I)化合物，它们是由表1中的片断A1-A129之一和表2中的片断B1-B2之一以及表3中的片断C1-C11之一组合的产物表示的。
因此，例如，在以上所列的化合物中，由A1-B1-C1表示的化合物为表1中的基团A1和表2中的B1以及表3中的C1组合的产物，即
如下所述的实施例2(1)。
本发明的具体化合物为7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺]，实施例1(a)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-对甲苯基酰胺，实施例1(b)；
7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-苯基酰胺，实施例1(c)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲氧基苯基)酰胺]，实施例1(d)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]，实施例1(e)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-乙基苯基)酰胺]，实施例1(f)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-甲氧基苯基)酰胺]，实施例1(g)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，实施例1(h)；(±)反-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]，实施例1(i)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-呋喃-2-基酰胺，实施例1(j)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-异丙基苯基)酰胺]，实施例1(k)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-氟苯基)酰胺]，实施例1(l)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-氯苯基)酰胺]，实施例1(m)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(4-乙酰基苯基)酰胺]8-酰胺，实施例1(n)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，实施例1(o)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，6-二氟苯基)酰胺]，实施例1(p)；
7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯苯基)酰胺]，实施例1(q)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-苄基酰胺，实施例1(r)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(3-乙酰基苯基)酰胺]8-酰胺，实施例1(s)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环己基酰胺，实施例1(t)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，实施例1(u)；3-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]丙酸乙酯，实施例1(v)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-乙基酰胺，实施例1(w)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-间甲苯基酰胺，实施例1(x)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-异丙基酰胺，实施例1(y)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氯苯基)酰胺]，实施例1(z)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环戊基甲基酰胺，实施例1(aa)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-苯氧基苯基)酰胺]，实施例1(ab)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺]，实施例1(ac)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰胺]，实施例1(ad)；
7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-噻吩-2-基乙基)酰胺]，实施例1(ae)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-甲氧基苯基)酰胺]，实施例1(af)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，5-双三氟甲基苯基)酰胺]，实施例1(ag)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，4-二氟苯基)酰胺]，实施例1(ah)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，5-二氟苯基)酰胺]，实施例1(ai)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，实施例1(aj)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-苄氧基苯基)酰胺]，实施例1(ak)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺]，实施例1(al)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺]，实施例1(am)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-萘-1-基酰胺，实施例1(an)；[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]乙酸乙酯，实施例1(ao)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)苯基]酰胺}，实施例1(ap)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-噻吩-2-基酰胺，实施例1(aq)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[4-(三氟甲基苯基)酰胺]，实施例1(ar)；
3-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，实施例1(as)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯-4-氟苯基)酰胺]，实施例1(at)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺，实施例2(a)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，4，6-三氟苯基)酰胺]，实施例2(b)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氟苯基)酰胺]，实施例2(c)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺，实施例2(d)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，3，4-三氟苯基)酰胺]，实施例2(e)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，实施例2(f)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环戊基酰胺，实施例2(g)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-噻唑-2-基酰胺，实施例2(h)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺]，实施例2(i)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺]，实施例2(j)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-吗啉-4-基苯基)酰胺]，实施例2(k)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，实施例2(l)；
7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，实施例2(m)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}，实施例2(n)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基]酰胺，实施例2(o)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]酰胺}，实施例2(p)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基]-酰胺}，实施例2(q)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-异丙基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}，实施例2(r)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(3-二甲基氨基苯氧基)苯基]酰胺}，实施例2(s)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺，实施例2(t)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，实施例2(u)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]酰胺}，实施例2(v)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸异丙酯，实施例2(w)；7-氯-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，实施例3；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺]，实施例4(a)；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1 H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，实施例4(b)；
7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺]，实施例4(c)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，实施例4(d)；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，实施例4(e)；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，实施例4(f)；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，实施例4(g)；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，实施例5；7-氯-6-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]，实施例6；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]，实施例7(a)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺]，实施例7(b)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，实施例7(c)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，实施例7(d)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺]，实施例7(e)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺]，实施例7(f)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-叔丁基酰胺，实施例7(g)；
7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，实施例7(h)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，实施例7(i)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，实施例7(j)；(±)-反-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]，实施例7(k)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺，实施例8(a)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环丙基酰胺，实施例8(b)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环戊基酰胺，实施例8(c)；(±)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-外-二环[2.2.1.]庚-2-基酰胺，实施例8(d)；(±)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-内-二环[2.2.1.]庚-2-基酰胺，实施例8(e)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺]，实施例8(f)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]酰胺}，实施例8(g)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺}，实施例8(h)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(吗啉-4-基-乙酰基)苯基]酰胺}，实施例8(i)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，实施例8(j)；
7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺，实施例8(k)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺，实施例8(l)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，实施例8(m)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺]，实施例8(n)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]酰胺}，实施例8(o)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸异丙酯，实施例8(p)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，实施例9(a)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺]，实施例9(b)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，实施例9(c)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺]，实施例9(d)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺]，实施例9(e)；(±)反-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]，实施例9(f)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯-4-氟苯基)酰胺]，实施例9(g)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，实施例9(h)；
7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，实施例9(i)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环己基酰胺，实施例9(j)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(5-甲基噻吩-2-基)酰胺]，实施例9(k)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，实施例10(a)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺]，实施例10(b)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]酰胺}，实施例10(c)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺}，实施例10(d)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(吗啉-4-羰基)苯基]酰胺}，实施例10(e)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，实施例10(f)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氟苯基)酰胺]，实施例10(g)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]酰胺，实施例10(h)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，实施例10(i)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲硫基苯基)酰胺]，实施例10(j)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，实施例10(k)；
{4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯基}乙酸乙酯，实施例10(l)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺，实施例10(m)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(4-乙酰基苯基)酰胺]8-酰胺，实施例10(n)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺，实施例10(o)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲氧基苯基)酰胺]，实施例10(p)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺，实施例10(q)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，实施例10(r)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸异丙酯，实施例10(s)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(1-苯甲酰基哌啶-4-基)酰胺]，实施例10(t)；7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，实施例11(a)；7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺]，实施例11(b)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，实施例11(c)；7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，实施例12(a)；7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺]，实施例12(b)；
7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，实施例12(c)；7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，实施例12(d)；7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，实施例13；7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，实施例14(a)；7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺]，实施例14(b)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，实施例14(c)；7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，实施例15；7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，实施例16(a)；7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，实施例16(b)；(±)-反-7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]，实施例16(c)；7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，实施例16(d)；7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，实施例17(a)；7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，实施例17(b)；7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺，实施例17(c)；
7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-苯基]酰胺}，实施例17(d)；7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，实施例18(a)；7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，实施例18(b)；7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，实施例18(c)；(±)-反-7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]，实施例18(d)；7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，实施例19(a)；7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-(2，3-二氢化茚-2-基)酰胺，实施例19(b)；7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，实施例19(c)；7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(5-吡啶-2-基噻吩-2-基)酰胺]，实施例20；7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，实施例21(a)；7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，实施例21(b)；(±)-反-7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]，实施例21(c)；7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，实施例22(a)；7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，实施例22(b)；
7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺，实施例22(c)；4-{[8-氨基甲酰基-7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪2-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸异丙酯，实施例22(d)；7-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，实施例23；7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，实施例24(a)；7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，实施例24(b)；7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，实施例24(c)；(±)-反-7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]，实施例24(d)；7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(5-甲基噻吩-2-基)酰胺]，实施例24(e)；7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，实施例25(a)；7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺，实施例25(b)；7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，实施例25(c)；4-{[8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸异丙酯，实施例25(d)；7-氰基-6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，实施例26；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，实施例27(a)；
7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，实施例27(b)；7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，实施例27(c)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，实施例27(d)；7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，实施例27(e)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，实施例27(f)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，实施例28(a)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，实施例28(b)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，实施例28(c)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，实施例28(d)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，实施例28(e)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，实施例28(f)；3-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，实施例28(g)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-羟基苯基)酰胺]，实施例29(a)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-羟基苯基)酰胺]，实施例29(b)；
7-氯-2-(3-环己基丙酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例30(a)；7-氯-2-(3-环戊基丙酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例30(b)；7-氯-2-苯氧基乙酰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例30(c)；7-氯-2-(吗啉-4-羰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例30(d)；7-氯-6-苯基-2-(噻吩-2-基乙酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例30(e)；7-氯-2-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例30(f)；7-氯-2-(呋喃-2-羰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例30(g)；7-氯-6-苯基-2-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例30(h)；7-氯-6-苯基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例30(i)；7-氯-6-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(a)；7-氯-6-苯基-2-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(b)；2-苯磺酰基-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(c)；7-氯-2-(4-氯苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(d)；7-氯-2-(3-氰基苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(e)；
7-氯-2-(4-氰基苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(f)；7-氯-2-(2-氟苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(g)；7-氯-6-苯基-2-(3-三氟甲基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(h)；7-氯-2-(4-氟苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(i)；7-氯-2-(4-硝基苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(j)；7-氯-2-(4-甲磺酰基苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(k)；7-氯-2-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-磺酰基]-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(l)；7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(m)；7-氯-2-(5-异噁唑-3-基噻吩-2-磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(n)；7-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(o)；7-氯-2-(3，4-二氯苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(p)；7-氯-6-苯基-2-(甲苯-3-磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(q)；7-氯-6-苯基-2-(吡啶-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(r)；7-氯-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(s)；
7-氯-6-苯基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例31(t)；7-氰基-6-环丙基-2-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例32；7-氯-6-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例33；7-氯-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例34(a)；7-氯-2-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例34(b)；7-氯-6-苯基-2-苯基氨磺酰基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例35(a)；7-氯-2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例35(b)；7-氯-2-(4-三氟甲基苯基氨磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例35(c)；7-氯-2-(4-氟苯基氨磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例35(d)；7-氯-2-甲基氨磺酰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例35(e)；8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苯基酯，实施例37；7-氯-2-(4-甲氧基苯基硫代氨基甲酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例38；2-[(氰基亚氨基)(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例39；6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺]，实施例40；
7-氯-6-吡啶-3-基-8-硫代氨基甲酰基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(4-氟苯基)酰胺；实施例41；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(吗啉-4-羰基)苯基]酰胺}，实施例42；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)苯基]酰胺}，实施例43；7-氯-6-环丙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐，实施例44(a)；7-氰基-6-环丙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐，实施例44(b)；2-苯并噁唑-2-基-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例45(a)；2-苯并噻唑-2-基-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，实施例45(b)；和其相应的N-氧化物及前药；以及该化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
本发明用于抑制JNK的优选的式(Ia)化合物为7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺]，(由A38-B1-C1表示的化合物)，实施例1(a)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-对甲苯基酰胺，(由A16-B1-C1表示的化合物)，实施例1(b)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-苯基酰胺，(由A57-B1-C1表示的化合物)，实施例1(c)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲氧基苯基)酰胺]，(由A37-B1-C1表示的化合物)，实施例1(d)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]，(由A50-B1-C1表示的化合物)，实施例1(e)；
7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-乙基苯基)酰胺]，(由A18-B1-C1表示的化合物)，实施例1(f)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-甲氧基苯基)酰胺]，(由A39-B1-C1表示的化合物)，实施例1(g)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A21-B1-C1表示的化合物)，实施例1(h)；(±)反-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]，(由A77-B1-C1表示的化合物)，实施例1(i)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-呋喃-2-基酰胺，(由A64-B1-C1表示的化合物)，实施例1(j)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-异丙基苯基)酰胺]，(由A19-B1-C1表示的化合物)，实施例1(k)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(4-乙酰基苯基)酰胺]8-酰胺，(由A12-B1-C1表示的化合物)，实施例1(n)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，(由A47-B1-C1表示的化合物)，实施例1(o)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯苯基)酰胺]，实施例1(q)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环己基酰胺，(由A76-B1-C1表示的化合物)，实施例1(t)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，(由A30-B1-C1表示的化合物)，实施例1(u)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-间甲苯基酰胺，(由A17-B1-C1表示的化合物)，实施例1(x)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氯苯基)酰胺]，(由A74-B1-C1表示的化合物)，实施例1(z)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-苯氧基苯基)酰胺]，(由A34-B1-C1表示的化合物)，实施例1(ab)；
7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺]，(由A48-B1-C1表示的化合物)，实施例1(ac)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A72-B1-C1表示的化合物)，实施例1(ad)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，5-二氟苯基)酰胺]，(由A75-B1-C1表示的化合物)，实施例1(ai)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，实施例1(aj)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-苄氧基苯基)酰胺]，(由A43-B1-C1表示的化合物)，实施例1(ak)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺]，(由A55-B1-C1表示的化合物)，实施例1(am)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-噻吩-2-基酰胺，(由A65-B1-C1表示的化合物)，实施例1(aq)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[4-(三氟甲基苯基)酰胺]，(由A20-B1-C1表示的化合物)，实施例1(ar)；3-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，(由A32-B1-C1表示的化合物)，实施例1(as)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯-4-氟苯基)酰胺]，(由A73-B1-C1表示的化合物)，实施例1(at)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺，(由A62-B1-C1表示的化合物)，实施例2(a)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氟苯基)酰胺]，(由A71-B1-C1表示的化合物)，实施例2(c)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，(由A29-B1-C1表示的化合物)，实施例2(f)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-噻唑-2-基酰胺，(由A63-B1-C1表示的化合物)，实施例2(h)；
7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺]，(由A22-B1-C1表示的化合物)，实施例2(i)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺]，(由A23-B1-C1表示的化合物)，实施例2(j)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-吗啉-4-基苯基)酰胺]，(由A83-B1-C1表示的化合物)，实施例2(k)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，(由A1-B1-C1表示的化合物)，实施例2(l)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，(由A6-B1-C1表示的化合物)，实施例2(m)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}，(由A9-B1-C1表示的化合物)，实施例2(n)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}，(由A8-B1-C1表示的化合物)，实施例2(o)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]酰胺}，(由A35-B1-C1表示的化合物)，实施例2(p)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基]-酰胺}，(由A2-B1-C1表示的化合物)，实施例2(q)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-异丙基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}，(由A10-B1-C1表示的化合物)，实施例2(r)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]酰胺}，(由A44-B1-C1表示的化合物)，实施例2(s)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺，(由A58-B1-C1表示的化合物)，实施例2(t)；
7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，(由A60-B1-C1表示的化合物)，实施例2(u)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]酰胺}，(由A79-B1-C1表示的化合物)，实施例2(v)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸异丙酯，(由A78-B1-C1表示的化合物)，实施例2(w)；7-氯-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，(由A47-B1-C3表示的化合物)，实施例3；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺]，(由A55-B1-C6表示的化合物)，实施例4(a)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，实施例4(d)；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，(由A30-B1-C6表示的化合物)，实施例4(e)；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A21-B1-C6表示的化合物)，实施例4(f)；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A20-B1-C6表示的化合物)，实施例4(g)；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，(由A29-B1-C6表示的化合物)，实施例5；7-氯-6-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]，(由A50-B1-C7表示的化合物)，实施例6；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]，(由AS0-B2-C1表示的化合物)，实施例7(a)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺]，(由A38-B2-C1表示的化合物)，实施例7(b)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，实施例7(d)；
7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺]，(由A55-B2-C1表示的化合物)，实施例7(e)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，(由A30-B2-C1表示的化合物)，实施例7(h)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A20-B2-C1表示的化合物)，实施例7(i)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺，(由A61-B2-C1表示的化合物)，实施例8(a)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺]，(由A22-B2-C1表示的化合物)，实施例8(f)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]酰胺}，(由A25-B2-C1表示的化合物)，实施例8(g)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺}，(由A46-B2-C1表示的化合物)，实施例8(h)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(吗啉-4-基-乙酰基)苯基]酰胺}，(由A15-B2-C1表示的化合物)，实施例8(i)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，(由A29-B2-C1表示的化合物)，实施例8(j)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺，(由A61-B2-C1表示的化合物)，实施例8(k)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺，(由A58-B2-C1表示的化合物)，实施例8(l)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，(由A60-B2-C1表示的化合物)，实施例8(m)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺]，(由A48-B2-C1表示的化合物)，实施例8(n)；
4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸异丙酯，(由A78-B2-C1表示的化合物)，实施例8(p)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，实施例9(c)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺]，(由A48-B2-C2表示的化合物)，实施例9(d)；(±)反-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]，(由A77-B2-C2表示的化合物)，实施例9(f)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯4氟苯基)酰胺]，(由A73-B2-C2表示的化合物)，实施例9(g)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A20-B2-C2表示的化合物)，实施例9(h)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A21-B2-C2表示的化合物)，实施例9(i)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，(由A1-B2-C2表示的化合物)，实施例10(a)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺]，(由A22-B2-C2)，实施例10(b)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]酰胺}，(由A25-B2-C2表示的化合物)，实施例10(c)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺}，(由A46-B2-C2表示的化合物)，实施例10(d)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(吗啉-4-羰基)苯基]酰胺}，(由A4-B2-C2表示的化合物)，实施例10(e)；
7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，(由A29-B2-C2表示的化合物)，实施例10(f)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氟苯基)酰胺]，(由A71-B2-C2表示的化合物)，实施例10(g)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]酰胺，(由A35-B2-C2表示的化合物)，实施例10(h)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，(由A60-B2-C2表示的化合物)，实施例10(i)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲硫基苯基)酰胺]，(由A56-B2-C2表示的化合物)，实施例10(j)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，(由A30-B2-C2表示的化合物)，实施例10(k)；{4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯基}乙酸乙酯，实施例10(l)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺，(由A62-B2-C2表示的化合物)，实施例10(m)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(4-乙酰基苯基)酰胺]8-酰胺，(由A12-B2-C2表示的化合物)，实施例10(n)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺，(由A58-B2-C2表示的化合物)，实施例10(o)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺，(由A61-B2-C2表示的化合物)，实施例10(q)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸异丙酯，(由A78-B2-C2表示的化合物)，实施例10(s)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(1-苯甲酰基哌啶-4-基)酰胺]，(由A84-B2-C2表示的化合物)，实施例10(t)；7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺]，(由A55-B2-C6表示的化合物)，实施例12(b)；
7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A20-B2-C6表示的化合物)，实施例12(d)；7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，(由A47-B2-C9表示的化合物)，实施例14(a)；7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，(由A29-B2-C6)，实施例15；7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，(由A47-B1-C2表示的化合物)，实施例16(a)；7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A20-B1-C2表示的化合物)，实施例16(b)；(±)-反-7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]，(由A77-B1-C2表示的化合物)，实施例16(c)；7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，(由A29-B1-C2表示的化合物)，实施例17(a)；7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，(由A60-B1-C2表示的化合物)，实施例17(b)；7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺，(由A58-B1-C2表示的化合物)，实施例17(c)；7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-苯基]酰胺}，(由A2-B1-C2表示的化合物)，实施例17(d)；7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(三氟甲基苯基)酰胺]，(由A20-B1-C11表示的化合物)，实施例18(b)；7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，(由A2-B1-C11表示的化合物)，实施例19(a)；7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，(由A47-B1-C4表示的化合物)，实施例21(a)；7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A21-B1-C4表示的化合物)，实施例21(b)；(±)-反-7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]，(由A77-B1-C4表示的化合物)，实施例21(c)；7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，(由A60-B1-C4表示的化合物)，实施例22(a)；7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺，(由A29-B1-C4表示的化合物)，实施例22(b)；7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺，(由A58-B1-C4表示的化合物)，实施例22(c)；7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A21-B2-C3表示的化合物)，实施例24(a)；7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A20-B2-C3表示的化合物)，实施例24(b)；7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，(由A47-B2-C3表示的化合物)，实施例24(c)；(±)-反-7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]，(由A77-B2-C3表示的化合物)，实施例24(d)；7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(5-甲基噻吩-2-基)酰胺]，(由A66-B2-C3表示的化合物)，实施例24(e)；7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，(由A60-B2-C3表示的化合物)，实施例25(a)；7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺，(由A58-B2-C3表示的化合物)，实施例25(b)；7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，(由A29-B2-C3表示的化合物)，实施例25(c)；
4-{[8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸异丙酯，(由A78-B2-C3表示的化合物)，实施例25(d)；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，(由A59-B2-C2表示的化合物)，实施例27(a)；7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，(由A59-B1-C2表示的化合物)，实施例27(b)；7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，(由A59-B1-C11表示的化合物)，实施例27(c)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，(由A59-B2-C1表示的化合物)，实施例27(d)；7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，(由A59-B2-C4表示的化合物)，实施例27(e)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，(由A59-B1-C1表示的化合物)，实施例27(f)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，(由A31-B2-C1表示的化合物)，实施例28(a)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，(由A31-B1-C2表示的化合物)，实施例28(b)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，(由A31-B2-C2表示的化合物)，实施例28(c)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，(由A31-B1-C6表示的化合物)，实施例28(d)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，(由A31-B2-C9表示的化合物)，实施例28(f)；
3-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，(由A31-B1-C1表示的化合物)，实施例28(g)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-羟基苯基)酰胺]，(由A42-B1-C1表示的化合物)，实施例29(b)；7-氯-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，(由A123-B1-C1表示的化合物)，实施例31(s)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(吗啉-4-羰基)苯基]酰胺}，(由A4-B1-C1表示的化合物)，实施例42；7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)苯基]酰胺}，(由A11-B1-C1表示的化合物)，实施例43；7-氯-6-环丙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐，(由A129-B1-C2表示的化合物)，实施例44(a)；7-氰基-6-环丙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐，(由A129-B2-C2表示的化合物)，实施例44(b)；和其相应的N-氧化物及前药；以及该化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
本发明用于抑制JNK的特别优选的式(Ia)化合物为7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺]，实施例1(a)；7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，实施例2(l)；和其相应的N-氧化物及前药；以及该化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
本发明特别涉及下述式(ICC)的化合物实施例1(aa)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环戊基甲基酰胺
实施例1(ah)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[2，4-二氟苯基]酰胺 实施例1(j)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-呋喃-2-基酰胺 实施例1(p)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，6-二氟苯基)酰胺] 实施例1(ao)[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]乙酸乙酯
实施例8(c)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环戊基酰胺 实施例7(c)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 实施例2(g)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环戊基酰胺 实施例64{4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-乙酸
实施例8(h)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺} 实施例8(f)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺] 实施例2(j)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺] 实施例2(n)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}
实施例657-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-苯基]-酰胺} 实施例667-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(1-甲基-哌啶-4-基-甲基)-苯基]-酰胺} 实施例7(k)(±)-反-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺] 实施例1(x)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-间甲苯基酰胺
实施例1(q)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯苯基)酰胺] 实施例1(g)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-甲氧基苯基)酰胺] 实施例1(e)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺] 实施例1(l)(67)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-氯苯基)酰胺]
实施例28(b)4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸 实施例1(al)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺] 实施例2(m)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺} 实施例687-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[2-(2-羟基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-酰胺}
实施例697-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(1-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-酰胺} 因此，本发明特别涉及下式(ICC)的化合物7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环戊基甲基酰胺7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，4-二氟苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-呋喃-2-基酰胺7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，6-二氟苯基)酰胺][8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]氨基]乙酸乙酯7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环戊基酰胺7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]
7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环戊基酰胺{4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-乙酸7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺}7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-苯基]-酰胺}7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(1-甲基-哌啶-4-基-甲基)-苯基]-酰胺}(±)-反-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-间甲苯基酰胺7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-甲氧基苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-氯苯基)酰胺]
4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[2-(2-羟基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-酰胺}7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(1-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-酰胺}和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
本发明用于抑制GF1R的特别优选的化合物为上式(ICC)的化合物。
本发明的化合物显示出有用的药理学活性，从而可加入药物组合物中，并用于对患有某些疾病的患者进行治疗。因此，按照本发明的另一个方面，本发明也提供了用于治疗的本发明化合物和包含本发明化合物的组合物。
根据文献中描述的实验和在下文中描述的体内和体外实验(据信这些实验的结果与在人和其它哺乳动物中的药理学活性是相关的)，本发明范围内的化合物为肿瘤坏死因子(TNF)、特别是TNF-α生成的抑制剂。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了用于对患有或遭受可通过给药TNF抑制剂、特别是TNF-α抑制剂来缓解的病症进行治疗的本发明化合物和包括本发明化合物的组合物。例如，本发明的化合物可用于治疗关节炎症，包括关节炎、类风湿性关节炎和其它关节疾病，如类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、外伤性关节炎、风疹性关节炎、牛皮癣性关节炎和骨关节炎。此外，本发明的化合物可还用于治疗急性滑膜炎、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、莱特尔氏综合征、内毒素血症(endotoxaemia)、败血症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、痛风、毒性休克综合征、慢性肺炎疾病，包括哮喘和成人呼吸窘迫综合征、硅肺、肺肉样瘤病、骨再吸收疾病、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥和麻风病。此外，本发明的化合物还可用于治疗感染，如病毒性感染，例如，HIV、巨细胞病毒(CMV)、流感、腺病毒和疱疹族病毒，寄生虫感染，例如疟疾如大脑性疟疾，以及酵母和真菌感染，如真菌性脑膜炎；由于感染引起的发烧和肌痛；AIDS；AIDS相关复征(ARC)；继发于感染或恶性肿瘤的恶病质；继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或癌症的恶病质；瘢痕和疤痕组织形成；胃灼热(pyresis)；糖尿病；和炎性肠疾病，如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎。本发明的化合物也可用于治疗涉及TNFα过度表达的脑痰病或脑损伤，如多发性硬化症、脑膜炎和头部外伤。
本发明的化合物也用于抑制与其它促炎细胞因子IL-1、IL-2、IL-6和IL-8的过度生成有关的疾病，以及与粘着分子如E-选择蛋白的增加表达有关的疾病。c-Jun磷酸化的抑制剂也可用于其中程序性细胞死亡(细胞凋亡)导致了细胞损失和组织功能紊乱的疾病。例如，JNK途径在由兴奋性氨基酸引起的神经元变性、生长因子丧失、蛋白加工异常、渗透性应激反应和自由基损伤中起着重要作用。因此，抑制剂可用于治疗由急性局部缺血(如中风)引起的神经性疾病和慢性神经变性疾病，包括早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、AIDS性痴呆复征、神经病性疼痛综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩、帕金森氏综合征、脊髓侧索硬化症、多发性硬化症。此外，JNK抑制剂还可用于治疗心脏手术和心脏停搏的神经学后遗症、脑和脊髓损伤、外周神经损伤、糖尿病性神经病和由神经毒素引起的神经元损伤。
AP-1与细胞增殖以及致癌基因转化细胞的机理有关，因此，本发明的化合物可用于治疗癌症和其它增殖性疾病，包括动脉粥样硬化。的确，JNK途径在某些白血病和结肠直肠癌中高度活化。
通过增加c-Jun磷酰化和AP-1活性，JNK在调节金属蛋白酶(MMPS)的释放中起着重要作用，所述金属蛋白酶在多种炎症和增殖性疾病中过度产生。MMP的过度产生在恶性肿瘤的生长和扩散中起着重要作用，包括结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌和前列腺癌。MMP释放的增加导致组织破坏和重构，这会在例如下述疾病中发生关节炎、炎性肠疾病、牙周病、移植物抗宿主反应和炎性气管疾病，如慢性阻塞性肺病(COPD)。因此，JNK抑制剂可用于治疗与MMP过量释放有关的炎性和增殖性疾病。
本发明治疗方法的一个具体实施方案是治疗哮喘。JNK途径通过B-淋巴细胞的抗-CD40刺激活化，并且与该细胞类型的增殖和抗体、特别是IgE的释放有关。本发明的化合物可抑制抗-CD40加IL-4-诱导的人扁桃体B-淋巴细胞的IgE释放。因此，它们可用于治疗变应性疾病，包括哮喘、湿疹(特应性皮炎)和鼻炎。
本发明治疗方法的另一个具体实施方案是治疗关节炎症。
按照本发明的另一个方面，本发明提供了一种对人或动物患者进行治疗的方法，所述患者患有或遭受着可通过给药TNF抑制剂、特别是TNF-α抑制剂来改善的疾病，例如，如前所述的疾病，该方法包括给患者服用有效量的本发明的化合物或包含本发明化合物的组合物。“有效量”是指本发明的化合物可以有效抑制TNF，从而产生所需治疗效果的量。
本文所述的治疗应当理解为包括预防性治疗以及治疗已确诊的疾病。
如上所述的式(I)的产物和其酸加成盐具有有利的药理学性质，特别是如上所述的激酶抑制性质。
可以看出，由于某些激酶蛋白在细胞周期事件的开始、发展和完成中均起着重要作用，抑制这种激酶的分子就能够限制不想要的细胞增殖，如在癌症中观察到的细胞增殖。
本发明的产物特别适用于进行肿瘤的治疗。
因此，本发明的产物也可增加通常使用的抗肿瘤剂的治疗效果。
这些性质证实了其治疗用途，本发明的主题特别是作为医药产品的如上定义的式(I)的产物，所述式(I)的产物可为任何可能的外消旋体、对映异构体或非对映异构体，以及所述式(I)产物与可药用无机和有机酸的加成盐，或者与可药用无机和有机碱的加成盐。
因此，更具体地说，本发明的主题是药物产品，由式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(ICC)、(Id)、(Ie)或(If)定义的产物，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(ICC)、(Id)、(Ie)或(If)的所述产物可为其任一种可能的外消旋体、对映异构体或非对映异构体，以及所述式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(ICC)、(Id)、(Ie)或(If)的产物与可药用无机和有机酸的加成盐，或者与可药用无机和有机碱的加成盐。
更具体地说，本发明涉及作为药物产品的由式(ICC)所定义的产物，式(ICC)所述的产物可为其任一种可能的外消旋体、对映异构体或非对映异构体，以及所述式(ICC)所定义的产物与可药用无机和有机酸的加成盐，或者与可药用无机和有机碱的加成盐。
本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种如上定义的式(I)的产物或者该产物的可药用盐或该产物的前药，以及适宜时可药用的载体。
本发明还包括药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物，以及可药用的载体或赋形剂。
因此，本发明还包括药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种如上定义的药物产品。
本发明的药物组合物也可在适当时包含其它抗有丝分裂药物产品，特别是例如基于紫杉酚、顺铂、DNA-嵌入剂等的药物产品作为活性成分。
本发明还包括如上定义的药物组合物，其包含其它抗癌化疗药物，特别是那些基于抗微管剂的药物如taxoids、长春花生物碱，基于烷基化试剂的药物如环磷酰胺，基于DNA-嵌入剂的药物如顺铂，基于拓扑异构酶相互作用剂的药物如喜树碱衍生物，蒽环类物质如阿霉素，抗代谢物如5-氟尿嘧啶及衍生物等。
本发明的化合物可通过任何适宜的方式给药。实际上，本发明的化合物通常可通过非肠道给药、局部给药、直肠给药、口服或通过吸入法给药，特别是通过口服方式给药。
本发明的组合物可用一种或多种可药用辅剂或赋形剂按照常规方式制备。辅剂具体包括稀释剂、无菌含水介质和各种无毒的有机溶剂。组合物的存在形式可为片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、水溶液或悬浮液、注射液、酏剂或糖浆，并可包含一种或多种选自下述的试剂甜味剂、矫味剂、着色剂或稳定剂，用于获得可药用的制剂。通常根据活性化合物的溶解性和化学性质、给药的具体方式以及在药理学实践中所遵守的规定，来确定载体的选择和活性物质在载体中的含量。例如，在制备片剂时，可采用赋形剂如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢二钙和崩解剂如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐以及润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石。为了制备胶囊，有利地是使用乳糖和高分子量的聚乙二醇。当采用含水悬浮液时，可包含乳化剂或助悬剂。也可采用稀释剂，如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或其混合物。
为进行非肠道给药，可采用本发明产物在植物油例如芝麻油、花生油或橄榄油，或者含水有机溶液如水和丙二醇，可注射的有机酯如油酸乙酯，以及可药用盐的无菌水溶液中的乳液、悬浮液或溶液。本发明产物的盐的溶液特别适用于通过肌内注射或皮下注射给药。水溶液，也包括盐在纯蒸馏水中的溶液，可用于静脉内给药，条件是其pH值应进行适当的调节，对它们进行准确的缓冲并用足量的葡萄糖或氯化钠使其等渗，然后将其通过加热、辐照或微过滤使其无菌。
对于局部给药，可采用包含本发明化合物的凝胶(水基或醇基)、霜剂或软膏。本发明的化合物也可加入用于贴剂的凝胶或基质基料中，其可以通过透皮屏障控制释放化合物。
对于通过吸入法给药，可将本发明的化合物溶解或悬浮于用于喷雾器的适宜载体中，或悬浮液或溶液气溶胶中，或者可吸收或吸附于适宜的固体载体上，用于干粉吸入器。
用于直肠给药的固体组合物包括按照公知方法配制的栓剂，其包含至少一种本发明的化合物。
本发明组合物中的活性成分的百分比可以变化，但必需应使其构成比例可获得适宜的剂量。很明显，在大致相同的时间，可给药多个单位剂量形式。所采用的剂量由医师决定，并取决于下述因素所需的治疗效果、给药途径和治疗持续的时间，以及患者的状况。通常，成人的剂量为吸入法，约0.001至约50，优选约0.001至约5mg/kg体重/天；口服给药，约0.01至约100，优选0.1至70，更优选0.5至10mg/kg体重/天；静脉给药，约0.001至约10，优选0.01至1mg/kg体重/天。对于每个具体病例，所采用的剂量将按照下述因素确定所治疗的患者的情况，如年龄、体重、健康状况和其它可以影响药物效果的特征。
本发明的化合物在必要时可频繁给药以获得所需的治疗效果。某些患者可迅速地对较高或较低的剂量有反应并且发现很低的维持剂量就足够了。对其它一些患者，有必要以每天1-4个剂量进行长期治疗，这取决于每一具体患者的生理需求。通常，活性产物可每天口服1-4次。当然，对某些患者来说，有必要根据处方规定其每天的剂量不超过1或2个剂量。
本发明的主题是如上定义的式(I)的产物或其可药用盐在生产用于抑制激酶蛋白活性的药物中的用途。
本发明的主题还涉及如上定义的式(I)的产物在生产用于治疗或预防以激酶蛋白活性失调为特征的疾病的药物中的用途。
该药物特别适用于治疗或预防哺乳动物疾病。
本发明的主题还涉及如上所述的用途，其中，激酶蛋白为酪氨酸激酶蛋白。
本发明的主题还涉及如上所述的用途，其中，激酶蛋白选自EGFR、Fak、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Flt-1、IGF-1R、KDR、PDGFR、tie2、VEGFR。
本发明的主题是如上所述的用途，其中，激酶蛋白是FAK。
本发明的主题特别是如上所述的用途，其中，激酶蛋白是IGF-1R。
本发明的主题是如上所述的用途，其中，激酶蛋白是在细胞培养物中。
本发明的主题是如上所述的用途，其中，激酶蛋白是在哺乳动物中。
本发明的主题特别是如上定义的式(I)的产物在制备用于治疗或预防选自下述的疾病的药物中的用途血管增殖性疾病、纤维变性疾病、“肾膈”细胞增殖性疾病、代谢性疾病、过敏症、哮喘、血栓形成、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉变性和癌症。
更具体地说，本发明的主题是如上定义的式(I)的产物在制备用于治疗肿瘤学疾病、特别是用于治疗癌症的药物中的用途。
在这些癌症中，最令人感兴趣的是耐细胞毒性剂的实体肿瘤的治疗和癌症的治疗。
在这些癌症中，最令人感兴趣的是乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴系统癌、尿道-泌尿道癌(包括膀胱癌和前列腺癌)、骨癌和胰腺癌的治疗，更具体的是乳腺癌、结肠癌或肺癌的治疗。
本发明的主题是如上所述的式(I)的产物在制备用于癌症化疗的药物中的用途。
这种用于癌症化疗的药物可单独使用或组合使用。
本专利申请的产物可单独给药，或者与化疗或放射疗法组合进行，或者与其它治疗剂组合进行。
所述治疗剂可为常规使用的抗肿瘤剂。
作为公知的激酶抑制剂的实例，可提及的是丁内酯、flavopiridol和2-(2-羟基乙基氨基)-6-苄基氨基-9-甲基嘌呤，也称之为olomucine。
本发明还涉及作为激酶抑制剂的如上所定义的式(I)的产物，所述式(I)的产物可为任一种可能的外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，以及所述式(I)定义的产物与可药用无机和有机酸的加成盐，或者与可药用无机和有机碱的加成盐。
本发明还涉及作为FAK抑制剂的如上定义的式(I)的产物。
本发明具体涉及作为IGF1R抑制剂的如上定义的式(I)的产物。
本发明还涉及作为FAK抑制剂的如上定义的式(I)的产物。
本发明具体涉及作为IGF1R抑制剂的如上定义的式(ICC)的产物。
用于抑制IGF1R的本发明优选产物为式(ICC)的化合物，其中，特别优选在下表中给出的本发明的化合物。
下表中化合物的制备方法将在以下本发明的实验部分进行描述，在下表中指明了它们各相应的实施例编号。
这些实施例是式(I)的产物，它们仅用于说明而非限定本发明。
本发明的化合物可由本申请的方法或采用公知方法制备，这意味着采用前面所述的方法或在文献中所述的方法，例如在下述文献中所述的方法
R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH出版社，1989。
在以下所述的反应中，可能需要保护那些在最终产物中需要存在的反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基，以避免它们发生不希望的反应。常规的保护基可按照标准实践使用，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Chemistry″John Wileyand Sons，1991。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为R4-NH-C(＝O)-的式(I)的化合物可由下述反应制备将其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为氢的式(I)化合物与式(II)的异氰酸酯反应R4-N＝C＝O(II)其中，R4如前所定义。该反应可方便地在惰性溶剂如二氯甲烷中进行，反应温度大约为室温。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为R4-NH-C(＝O)-的式(I)的化合物还可这样制备将式(III)的化合物R4-NH2(III)其中，R4如前定义，与三光气在二氯甲烷中反应，反应温度为约-70℃，随后用其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为氢的式(I)化合物处理反应混合物。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为R4-NH-C(＝O)-的式(I)的化合物也以可这样制备将其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为氢的式(I)化合物与式(IV)的酰基叠氮化物反应R4-C(＝O)-N3(IV)其中，R4如前所定义，反应在惰性溶剂如甲苯中进行，反应温度为约120℃。该方法特别适用于制备其中R1为R4-NH-C(＝O)-并且其中R4为杂芳基的式(I)的化合物。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为R4-NH-C(＝S)-的式(I)的化合物可这样制备将其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为氢的式(I)的化合物与式(V)的异硫氰酸酯反应R4-N＝C＝S(V)其中，R4如前所定义。该反应可方便地在惰性溶剂如二氯甲烷中进行，反应温度大约为室温。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为R4-NH-C(＝NCN)-的式(I)化合物可这样制备将其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为氢的式(I)的化合物与三甲基铝反应，反应在惰性溶剂如甲苯中、在室温下进行，随后与式(VI)的化合物反应-R4-NH-C(＝NCN)-OPh(VI)其中，R4如前所定义，反应在约室温至约50℃下进行。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为R4-C(＝O)-的式(I)化合物可由下述反应制备将其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为氢的式(I)的化合物与式(VII)的化合物反应R4-C(＝O)-X1(VII)其中，R4如前所定义并且X1为羟基或卤素，优选氯原子。当X1为羟基时，反应采用标准的肽偶联过程，例如，在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐和二异丙基乙基胺(或三乙胺)的存在下、在二甲基甲酰胺(或四氢呋喃)中、在室温下进行。当X1为卤原子时，酰化反应可以借助于碱例如三乙胺来进行，反应在惰性溶剂如二氯甲烷中进行，反应温度大约为室温。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为R4-SO2-的式(I)化合物可由下述反应制备将其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为氢的式(I)的化合物与式(VIII)的化合物反应R4-SO2Cl(VIII)
其中，R4如前所定义，反应在适宜的碱如三乙胺的存在下、在惰性溶剂如乙腈中进行，反应温度为大约室温至约60℃。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为R4-NH-SO2-的式(I)的化合物可由下述反应制备将其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为氢的式(I)的化合物与式(IX)的氨磺酰氯反应R4-NHSO2Cl(IX)其中，R4如前所定义，反应在适宜的碱如三乙胺的存在下、在惰性溶剂如乙腈中进行，反应温度大约为室温。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为R4的式(I)的化合物可这样制备将其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为氢的式(I)的化合物用式R4-X的化合物烷基化，其中，X2为卤素，优选溴或氯原子。烷基化反应可方便地在碱如碱金属碳酸盐(如碳酸钾)或碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠)的存在下、在惰性溶剂如醇(如异丙醇)和水的混合物中进行，反应温度为约室温至约80℃。该反应特别适用于制备其中R4为苯并噁唑-2-基和苯并噻唑-2-基的化合物。将其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为氢的式(I)化合物用其中X2为卤素的式R4-X的化合物烷基化的反应也可以在碱金属氢化物(如氢化钠)的存在下、在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中进行，反应温度为约室温至约100℃。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为氢的式(I)的化合物可这样制备将其中R2、R3、Z、n和m如前所定义并且R1为R4O-C(＝O)-(其中R4为叔丁基)的式(I)化合物与三氟乙酸在惰性溶剂如二氯甲烷中反应，反应温度大约为室温。
其中R3、Z、n和m如前定义，R1为R4O-C(＝O)-(其中R4为叔丁基)并且R2为氯的式(I)化合物可这样制备将其中R3、Z、n和m如前定义，R1为R4O-C(＝O)-(其中R4为叔丁基)并且R2为氢的式(I)化合物，与N-氯琥珀酰亚胺在惰性溶剂如二氯甲烷中反应，反应温度大约为室温。
其中R3、Z、n和m如前所定义，R1为R4O-C(＝O)-(其中R4为叔丁基)并且R2为氯的式(I)化合物还可以这样制备使式(X)的化合物 其中，R3、n和m如前所定义，与过氧化氢在氢氧化钠的存在下，在甲醇中进行反应，反应温度为约55℃。
其中R3、Z、n和m如前所定义，R1为R4O-C(＝O)-(其中R4为叔丁基)并且R2为氢的式(I)化合物可以类似地这样制备使式(XI)的化合物 其中，R3、n和m如前所定义，与过氧化氢反应。
其中R3、Z、n和m如前所定义，R1为R4O-C(＝O)-(其中R4为叔丁基)并且R2为氰基的式(I)化合物可类似地这样制备使式(XII)的化合物 其中，R3、n和m如前所定义，与过氧化氢在氢氧化钠的存在下反应。
其中R1、R2、R3、n和m如前所定义并且Z为O的式(I)化合物可以这样制备使式(XIII)的化合物
其中，R1、R2、R3、n和m如前所定义，与氯化铵在三乙胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑水合物的存在下进行反应。反应可方便地在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中进行，反应温度为约80℃。
由式I(f)表示的其中R1为R4O-C(＝O)-(其中R4为叔丁基)，R2为氰基，R3为烷基、芳基、环烷基或杂芳基，Z为O，n和m均为1的式(I)化合物可按照反应路线1所示制备。
反应路线1
例如，在步骤1中，可将哌嗪-2-甲酸二盐酸盐(XIV)用式R3-C(＝O)-O-C(＝O)-R3(其中，R3为烷基、芳基、环烷基或杂芳基)的酸酐在适宜的碱如三乙胺的存在下进行处理，然后与氯代富马腈进行反应。在步骤2中，将形成的吡咯并[1，2-a]吡嗪化合物(XV)用碳酸钾在甲醇中处理，随后与二碳酸二叔丁酯在二甲基甲酰胺中反应。在第3步中，将形成的式(XVI)的化合物如前所述用过氧化氢在氢氧化钠的存在下进行处理。该方法特别适用于制备其中R3为三氟甲基的式(If)的化合物。
本发明的化合物还可以通过转化本发明的其它化合物来制备。
因此，例如，其中R1包含羧基的式(I)化合物可通过水解相应的酯来制备。水解反应可方便地通过碱水解进行，反应采用碱，如碱金属氢氧化物如氢氧化锂，或碱金属碳酸盐如碳酸钾，反应在水/有机溶剂混合物的存在下进行，采用有机溶剂如二噁烷、四氢呋喃或甲醇，反应在约室温至约回流温度下进行。酯的水解也可通过酸水解进行，反应采用无机酸如盐酸，在水/惰性有机溶剂混合物中进行，采用有机溶剂如二噁烷或四氢呋喃，反应温度为约50℃至约80℃。
作为另一个实例，其中R1包含羧基的式(I)化合物可以这样制备通过酸催化除去相应叔丁酯的叔丁基，反应采用标准的反应条件，例如与三氟乙酸在大约室温下反应。
作为另一个实例，其中R1包含羧基的式(I)化合物可以这样制备氢化相应的苄基酯。反应在甲酸铵和适宜的金属催化剂(如负载于惰性载体如碳上的钯)的存在下进行，优选在溶剂如甲醇或乙醇中、在回流温度下进行。反应也可在适宜的金属催化剂(如任选地负载于惰性载体如碳上的铂或钯)的存在下进行，优选在溶剂如甲醇或乙醇中进行。
作为相互转换过程的另一个实例，Z为S的式(I)化合物可这样制备将其中Z为O的相应的式(I)化合物与4-甲氧基苯基硫羰基膦硫化物二聚体反应，反应在惰性溶剂如甲苯中进行，反应温度为约80℃。
作为相互转换过程的另一个实例，R1包含被羟基取代的芳基或杂芳基的式(I)化合物可这样制备将其中R1包含被甲氧基取代的芳基或杂芳基的相应的式(I)化合物与路易斯酸如三溴化硼反应，反应在惰性溶剂如二氯甲烷中进行，反应温度为约-70℃至约室温。
作为相互转换过程的另一个实例，其中R1包含-C(＝O)NY3Y4的式(I)化合物可这样制备将其中R1包含羧基的式(I)化合物与式(XVII)的化合物反应Y3Y4NH(XVII)其中，Y3和Y4如前所定义，反应可方便地在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的存在下在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中进行，反应温度为约室温至约60℃。或者，偶联反应可在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐和二异丙基乙基胺(或三乙胺)的存在下在二甲基甲酰胺(或四氢呋喃)中在室温下进行。
可以理解，本发明的化合物可以包含不对称中心。这些不对称中心可彼此独立地为R或S构型。本领域的技术人员可以明显地看出，本发明的某些化合物也可以显示出几何异构体。应当了解，本发明包括上述式(I)化合物的单独的几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋体混合物。这些异构体可通过公知的方法，例如色谱技术和重结晶技术从其混合物中分离出来，或者可由它们的中间体的适宜异构体分别制备。
根据本发明的另一个特征，本发明化合物的酸加成盐可这样制备采用公知的方法使游离碱与适宜的酸反应。例如，本发明化合物的酸加成盐可这样制备将游离碱溶解于含适宜酸的水或醇的水溶液或其它适宜的溶剂中，然后通过使溶液蒸发分离出盐；或者使游离碱和酸在有机溶剂中进行反应，在此情形下，可直接分离出盐或者可通过浓缩溶液获得。
本发明化合物的酸加成盐可通过公知的方法由盐再生。例如，本发明的母体化合物可通过用碱如碳酸氢钠水溶液或氨水溶液进行处理由其酸加成盐再生。
本发明的化合物可由其碱加成盐通过公知的方法再生。例如，本发明的母体化合物可通过用酸例如盐酸处理由其碱加成盐再生。
本发明化合物可方便地在本发明的制备过程中以溶剂化物(如水合物)的形式制备或形成。本发明化合物的水合物可方便地通过在水/有机溶剂混合物中进行重结晶来制备，其中使用有机溶剂如二噁烷或四氢呋喃或甲醇。
根据本发明的另一个特征，本发明化合物的碱加成盐可这样制备采用公知的方法使游离酸与适宜的碱反应。例如，本发明化合物的碱加成盐可这样制备将游离酸溶解于含适宜碱的水或醇的水溶液或其它适宜的溶剂中，然后通过使溶液蒸发分离出盐；或者使游离酸和碱在有机溶剂中进行反应，在此情形下，可直接分离出盐或者可通过浓缩溶液获得。
原料和中间体可采用公知的方法制备，例如，通过参考例中所述的方法或其明显的化学等同方法。
其中R3、n和m如前所定义的式(X)的中间体可这样制备(i)使式(1)的化合物 其中，R3、n和m如前所定义并且R13为低级烷基，与氢氧化钠在乙醇中在室温下反应；随后(ii)用对甲苯磺酰氯处理形成的式(2)的钠盐 其中，R3、n和m如前所定义，随后与2，3-二氯代丙烯腈在三乙胺的存在下反应，反应在惰性溶剂如二氯甲烷中进行，反应温度大约为室温。
其中R3、n和m如前所定义的式(XI)的中间体可类似地这样制备使式(2)的钠盐，其中，R3、n和m如前所定义，与对甲苯磺酰氯反应，随后与2-氯代丙烯腈在三乙胺的存在下进行反应。
其中R3、n和m如前所定义的式(XII)的中间体可类似地这样制备使式(2)的钠盐，其中，R3、n和m如前所定义，与对甲苯磺酰氯反应，随后与氯代富马腈在三乙胺的存在下进行反应。
其中n和m如前所定义，R3为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基并且R13为低级烷基的式(1)化合物可这样制备使式(3)的化合物 其中n和m如前所定义并且R13为低级烷基，与式(4)的化合物反应R3-C(＝O)-X2(4)其中，R3为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基并且X2为羟基、-O-C(＝O)-R3或卤素，优选氯原子。当X2为羟基时，反应采用标准的肽偶联过程进行，例如，在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和4-二甲基氨基吡啶的存在下进行偶联，反应在惰性溶剂如二氯甲烷中、在室温下进行。当X2为卤原子时，酰化反应可借助于碱如三乙胺进行，反应在惰性溶剂如二氯甲烷中进行，反应温度大约为室温。
其中R13、n和m如前所定义的式(5)的化合物可这样制备将式(5)的化合物 其中，R13、n和m如前所定义，与二碳酸二叔丁酯在适宜的碱如三乙胺的存在下进行反应，反应在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中进行，反应温度大约为室温。其中R13为乙基，n和m均为1的式(3)的化合物可按照国际专利申请号WO 96/31478第94页步骤B所述的方法制备。
其中n和m如前所定义，R3为氢并且R13为低级烷基的式(I)化合物可这样制备将其中R13、n和m如前所定义的式(3)的化合物与五氟苯基甲酸酯反应，然后与N，N-二甲基乙二胺反应。反应可方便地在惰性溶剂如二氯甲烷中进行，反应温度大约为室温。
其中R3、n和m如前所定义的式(XII)的中间体可这样制备将式(XI)的中间体(其中R3、n和m如前所定义)和相应的7-氰基异构体的混合物与氯磺酰基异氰酸酯反应，反应在惰性溶剂如二氯甲烷中进行，反应温度为大约0℃。
其中R3、n和m如前所定义的式(XII)的中间体还可以这样制备将式(6)的化合物 其中，R3、n和m如前所定义，与2-氯-丁-2-烯二腈在三乙胺和乙酸酐的存在下反应，反应在惰性溶剂如甲苯中进行，反应温度约60℃。
其中n和m如前所定义并且R3为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基的式(6)的酸可这样制备将式(7)的化合物 与式(4)的化合物反应，其中，R3为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，X2为卤素，优选氯原子。酰化反应借助于碱如三乙胺来进行，反应在惰性溶剂如二氯甲烷中进行，反应温度大约为室温。
其中R1、R3、n和m如前所定义并且R2为氰基的式(XIII)的中间体可这样制备将式(8)的化合物
其中，R1、R3、n和m如前所定义，与一氧化碳在催化剂例如双(三苯基膦)氯化钯(II)、三苯基膦和聚(乙二醇)(平均Mn约4600，850g)的存在下进行反应。偶联反应可方便地在惰性溶剂如4-甲基茴香醚中进行，反应温度约80℃。
其中R1、R3、n和m如前所定义的式(8)化合物可这样制备将式(9)的化合物 其中，R1、R3、n和m如前所定义，与N-碘代琥珀酰胺反应，反应在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中进行，反应温度大约为室温。
其中R1、R3、n和m如前所定义的式(9)化合物可这样制备(与相应的8-氰基异构体一起)将式(10)的化合物 其中，R1、R3、n和m如上定义，与氢氧化钠反应，反应在乙醇中在室温下进行，随后用对甲苯磺酰氯处理所形成的酸，然后再用2-氯丙烯腈处理，然后用三乙胺处理，处理在惰性溶剂如二氯甲烷中在大约室温下进行。该反应特别适用于制备其中R1为tBuO-C(＝O)-的式(9)化合物。
通过下述实施例和参考例进一步对本发明进行举例说明，但本发明并不限于此。
实施例1(a)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺] 将搅拌中的7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(70mg，参考例1)的无水二氯甲烷(7mL)悬浮液用无水三乙胺(70μl)处理，然后用4-甲氧基苯基异氰酸酯(55mg)的无水二氯甲烷(3mL)溶液处理。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物用甲醇(0.5mL)处理，然后进行蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，开始用二氯甲烷和乙酸乙酯(1∶1，v/v)的混合物洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱，得到7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺](44mg)，为一种白色固体，m.p.246-248℃。。
(b)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-对甲苯基酰胺 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用对甲苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-对甲苯基酰胺，为一种白色固体，m.p.244-246℃。MS411[MH]+，409[MH]+。
(c)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-苯基酰胺 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-苯基酰胺，为一种白色固体，m.p.257-259℃。[元素分析C，63.50；H，4.45；N，13.79％。计算值C21H19ClN4O2C，63.88；H，4.85；N，14.19％]。
(d)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲氧基苯基)酰胺] 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用4-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲氧基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.244-246℃。[元素分析C，55.27；H，3.86；N，11.35％。计算值C22H19ClF3N4O3C，55.18；H，3.79；N，11.70％]。
(e)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]
进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用3-氟苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.248-250℃。[元素分析C，60.91；H，3.97；N，13.59％。计算值C21H18ClFN4O2C，61.10；H，4.39；N，13.57％]。
(f)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-乙基苯基)酰胺] 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用3-乙基苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-乙基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.256-258℃。[元素分析C，65.02；H，5.50；N，13.05％。计算值C23H23ClN4O2C，65.32；H，5.48；N，13.25％]。
(g)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-甲氧基苯基)酰胺] 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用3-甲氧基苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-甲氧基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.217-219℃。[元素分析C，61.22；H，5.01；N，12.75％。计算值C22H21ClN4O3·0.5H2OC，60.90；H，5.11；N，12.91％]。
(h)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺] 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用3-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.245-246℃。[元素分析C，54.80；H，3.98；N，11.39％。计算值C22H18ClF3N4O2·H2OC，54.95；H，4.19；N，11.65％]。
(i)(±)-反-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺] 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用(±)-反-2-苯基环丙基异氰酸酯，制得(±)-反-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.219-221℃。[元素分析C，65.94；H，5.12；N，12.62；计算值C24H23ClN4O2C，66.28；H，5.33；N，12.88％]。
(j)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-呋喃-2-基酰胺
进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用2-呋喃基异氰酸酯(按照下述文献所述的方法制备Singleton和Edwards，JACS，1938，60，540)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-呋喃-2-基酰胺，为一种白色固体，m.p.237-238℃。[元素分析C，57.70；H，4.45；N，13.87％。计算值C19H17ClN4O3·0.5 H2OC，57.95；H，4.61；N，14.23％]。
(k)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-异丙基苯基)酰胺 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用4-异丙基苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-异丙基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.＞250℃。MS439[MH]+，437[MH]+。
(l)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-氟苯基)酰胺]
进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用2-氟苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-氟苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.199-200℃。[元素分析C，60.99；H，4.00；N，13.21％。计算值C21H18ClFN4O2C，61.10；H，4.39；N，13.57％]。
(m)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-氯苯基)酰胺] 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用2-氯苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-氯苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.223-224℃。[元素分析C，58.96；H，4.13；N，12.85％。计算值C21H18C]2N4O2C，58.75；H，4.23；N，13.05％]。
(n)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(4-乙酰基苯基)酰胺]8-酰胺 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用4-乙酰基苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(4-乙酰基苯基)酰胺]8-酰胺，为一种白色固体，m.p.250-252℃。[元素分析C，62.92；H，5.14；N，12.55％。计算值C23H21ClN4O3C，63.23；H，4.84；N，12.82％]。
(o)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用4-氟苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.258-262℃。MS415[MH]+，413[MH]+。
(p)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，6-二氟苯基)酰胺] 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用2，6-二氟苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，6-二氟苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.196-198℃。MS433[MH]+，431[MH]+。
(q)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯苯基)酰胺]
进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用3-氯苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.208-212℃。[元素分析C，58.43；H，3.84；N，12.75％。计算值C21H19Cl2N4O2C，58.75；H，4.23；N，13.05％]。
(r)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-苄基酰胺 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用苄基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-苄基酰胺，为一种白色固体，m.p.191-192℃。[元素分析C，64.86；H，4.91；N，13.55％。计算值C22H21ClN4O2C，64.62；H，5.18；N，13.70％]。
(s)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(3-乙酰基苯基)酰胺]8-酰胺 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用3-乙酰基苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(3-乙酰基苯基)酰胺]8-酰胺，为一种白色固体，m.p.215-217℃。MS439[MH]+，437[MH]+。
(t)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环己基酰胺 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用环己基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环己基酰胺，为一种白色固体，m.p.121-125℃。[元素分析C，60.72；H，6.22；N，13.13％。计算值C21H25ClN4O2·0.75H2OC，60.86；H，6.45；N，13.52％]。
(u)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺] 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用3-氰基苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.246-248℃。MS422[MH]+，420[MH]+。
(v)3-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]丙酸乙酯
进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用3-异氰酸根合丙酸乙酯，制得3-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]丙酸乙酯，为白色固体，m.p.50-60℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.53-7.35(m，5H)，7.32-7.18(bs，1H)，6.82(t，1H)，6.79-6.69(bs，1H)，4.73(s，2H)，4.01(q，2H)，3.72(t，2H)，3.58(t，2H)，3.24(q，2H)，2.42(t，2H)和1.13(t，3H)。
(w)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-乙基酰胺 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用异氰酸乙酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-乙基酰胺，为一种白色固体，m.p.115-120℃。MS349[MH]+，347[MH]+。
(x)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-间甲苯基酰胺 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用间甲苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-间甲苯基酰胺，为一种白色固体，m.p.216-219℃。[元素分析C，64.30；H，5.18；N，13.56％。计算值C22H21ClN4O2C，64.62；H，5.18；N，13.70％]。
(y)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-异丙基酰胺 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用异氰酸异丙酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-异丙基酰胺，为一种白色固体，m.p.214-217℃。[元素分析C，59.77；H，5.94；N，15.15％。计算值C18H21ClN4O2C，59.91；H，5.87；N，15.53％]。
(z)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氯苯基)酰胺] 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用3，4-二氯苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氯苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.233-234℃。[元素分析C，54.58；H，3.46；N，11.83％。计算值C21H17Cl3N4O2C，54.39；H，3.69；N，12.08％]。
(aa)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环戊基甲基酰胺
进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用环戊基甲基异氰酸酯(参考例42)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环戊基甲基酰胺，为一种白色固体，m.p.151-153℃。MS403[MH]+，401[MH]+。
(ab)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-苯氧基苯基)酰胺] 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用4-苯氧基苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-苯氧基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.221-222℃。MS489[MH]+，487[MH]+。
(ac)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺] 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用4-氯苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.234-238℃。MS431[MH]+，429[MH]+。
(ad)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰胺] 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.237-238℃。[元素分析C，53.12；H，3.66；N，11.25％。计算值C22H17Cl2F3N4O2C，53.14；H，3.45；N，11.27％]。
(ae)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8吩-2-基乙基)酰胺] 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用2-(噻吩-2-基)乙基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-噻吩-2-基乙基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.165-168℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.53-7.20(m，7H)，6.92(t，1H)，6.89(dd，1H)，6.82(d，1H)，6.80-6.67(bs，1H)，4.75(s，2H)，3.72(t，2H)，3.61(t，2H)，3.24(q，2H)和2.91(t，2H)。
(af)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-甲氧基苯基)酰胺]
进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用2-甲氧基苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-甲氧基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.203-204℃。[元素分析C，62.50；H，5.03；N，13.13％。计算值C22H21ClN4O3C，62.19；H，4.98；N，13.19％]。
(ag)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，5-双三氟甲基苯基)酰胺] 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用3，5-双(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，5-双三氟甲基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.256-257℃。[元素分析C，51.76；H，3.07；N，10.61％。计算值C23H17ClF6N4O2C，52.04；H，3.23；N，10.55％]。
(ah)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，4-二氟苯基)酰胺]
进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用2，4-二氟苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，4-二氟苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.208-210℃。[元素分析C，58.58；H，3.63；N，12.57％。计算值C21H17ClF2N4O2C，58.54；H，3.98；N，13.00％]。
(ai)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，5-二氟苯基)酰胺] 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用2，5-二氟苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，5-二氟苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.204-205℃。MS433[MH]+，431[MH]+。
(ai)4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用乙基-4-异氰酸根合苯甲酸酯，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，为一种白色固体，m.p.260-262℃。[元素分析C，61.58；H，4.74；N，11.68％。计算值C24H23ClN4O4C，61.74；H，4.97；N，12.00％]。
(ak)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-苄氧基苯基)酰胺] 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用4-苯甲酰氧基苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-甲酸8-酰胺2-[(4-苄氧基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.224-226℃。[元素分析C，67.55；H，5.03；N，11.15％。计算值C28H25ClN4O3C，67.13；H，5.03；N，11.18％]。
(al)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺] 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用4-四氢吡喃基异氰酸酯(按照WO 96/27588所方法制备，中间体26)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.184-186℃。[元素分析C，58.91；H，6.10；N，13.62％。计算值C20H23ClN4O3·0.3H2OC，58.84；H，5.83；N，13.72％]。
(am)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺]
进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用4-甲磺酰基苯基异氰酸酯(按照下述文献所述的方法制备Rasmussen等，J.Med.Chem.1978，21，1044)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.270-272℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.32(s，1H)，7.80(d，2H)，7.72(d，2H)，7.56-7.40(m，5H)，7.40-7.30(bs，1H)，6.92-6.76(bs，1H)，4.98(s，2H)，3.88(t，2H)，3.82(t，2H)和3.16(s，3H)。
(an)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-萘-1-基酰胺 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用1-萘基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-萘-1-基酰胺，为一种白色固体，m.p.237-238℃。[元素分析C，67.18；H，4.41；N，12.56％。计算值C25H21ClN4O2C，67.49；H，4.76；N，12.59％]。
(ao)[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]乙酸乙酯
进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用异氰酸根合乙酸乙酯，制得[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]乙酸乙酯，为一种白色固体，m.p.94-97℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.56-7.39(m，5H)，7.38-7.27(bs，1H)，7.26(t，1H)，6.88-6.73(bs，1H)，4.81(s，2H)，4.08(q，2H)，3.80(t，2H)，3.76(d，2H)，3.68(t，2H)和1.18(t，3H)。
(ap)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)苯基]酰胺} 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)苯基]酰胺}，为一种白色固体，m.p.272-273℃；MS544[MH]+，542[MH]+。
(aq)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-噻吩-2-基酰胺 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用2-噻吩基异氰酸酯(按照WO 95/18143所述的方法制备，制备例JJ)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-噻吩-2-基酰胺，为一种白色固体，m.p.257-259℃。MS403[MH]+，401[MH]+。
(ar)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[4-(三氟甲基苯基)酰胺] 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用4-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[4-(三氟甲基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.249-252℃。MS465[MH]+，463[MH]+。
(as)3-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯 进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用乙基-3-异氰酸根合苯甲酸酯，制得3-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，为一种白色固体，m.p.126-128℃。[元素分析C，60.19；H，5.02；N，11.41％。计算值C24H23ClN4O4·0.70H2OC，60.11；H，5.13；N，11.68％]。
(at)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯-4-氟苯基)酰胺]
进行与上述实施例1(a)类似的过程，但是在此采用3-氯-4-氟苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯-4-氟苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.238-240℃。MS449[MH]+，447[MH]+。
实施例2(a)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺 在1个小时内，在氮气氛及-70℃下，将搅拌中的三光气(40mg)的无水二氯甲烷(3mL)溶液用3-氨基吡啶(34mg)和三乙胺(25μL)的无水二氯甲烷(3mL)溶液进行滴加处理，同时保持温度低于-65℃。将形成的反应混合物在-70℃下再搅拌45分钟，然后用7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(100mg，参考例1)和三乙胺(72μL)的无水二氯甲烷(3mL)溶液滴加处理，同时保持温度低于-65℃。将形成的反应混合物在2小时内升温至室温，然后用水处理。分离有机层，然后用硫酸镁干燥，然后蒸发。将形成的残余物进行硅胶柱色谱处理，用甲醇和二氯甲烷(1∶19，v/v)的混合物洗脱，得到7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺(45mg)，为白色固体，m.p.261-263℃。元素分析C，60.39；H，4.58；N，17.32；计算值C20H18ClN5O2C，60.69；H，4.58；N，17.69％。
(b)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，4，6-三氟苯基)酰胺]
进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用2，4，6-三氟苯胺，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-(2，4，6-三氟苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.225-226℃；MS451[MH]+，449[MH]+。
(c)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氟苯基)酰胺] 进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用3，4-二氟苯胺，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-(3，4-二氟苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.255-257℃。元素分析C，58.57；H，3.78；N，12.76；计算值C21H17ClF2N4O2C，58.54；H，3.98；N，13.00％。
(d)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺 进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用4-氨基吡啶，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺，为白色固体，m.p.145-150℃。MS398[MH]+，396[MH]+。
(e)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，3，4-三氟苯基)酰胺] 进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用2，3，4-三氟苯胺，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-(2，3，4-三氟苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.235-236℃。元素分析C，56.25；H，3.26；N，12.17％。计算值C21H16ClF3N4O2C，56.20；H，3.59；N，12.48％。
(f)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺] 进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用4-氰基苯胺，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.241-243℃。元素分析C，58.78；H，4.70；N，15.82％。计算值C22H18ClN5O2·1.6H2OC，58.89；H，4.76；N，15.60％。
(g)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环戊基酰胺
进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用环戊基胺，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环戊基酰胺，为白色固体，m.p.207-209℃。元素分析C，60.80；H，5.99；N，13.89％。计算值C20H23ClN4O2·0.5H2OC，60.68；H，6.11；N，14.15％。
(h)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-噻唑-2-基酰胺 进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用2-氨基噻唑，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-噻唑-2-基酰胺，为白色固体，m.p.188-190℃；MS404[MH]+，402[MH]+。
(i)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺] 进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用4-吗啉-4-基甲基苯基胺(参考例47)，在0℃下进行反应并用0.5M碳酸钠水溶液调节至pH9停止反应，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.208-210℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.81(s，1H)，7.55-7.37(m，7H)，7.36-7.28(bs，1H)，7.17(d，2H)，6.90-6.75(bs，1H)，4.94(s，2H)，3.87(t，2H)，3.79(t，2H)，3.56(t，4H)，3.37(s，2H)和2.40-2.24(brs，4H)。
(j)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺] 进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用3-吗啉-4-基甲基苯基胺(参考例52)，并用0.5M碳酸钠水溶液调节至pH9停止反应，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.126-128℃。元素分析C，62.11；H，5.58；N，13.81％。计算值C26H28ClN5O3·0.5H2OC，62.08；H，5.81；N，13.92％。
(k)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-吗啉-4-基苯基)酰胺] 进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用4-吗啉-4-基苯胺，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-吗啉-4-基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.248-250℃。元素分析C，60.10；H，5.45；N，13.95％。计算值C25H26ClN5O3·H2OC，60.30；H，5.67；N，14.06％。
(l)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}
进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用1-(4-氨基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪(参考例48)，用饱和碳酸氢钠水溶液停止反应，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，为白色固体，m.p.218-220℃。元素分析C，59.28；H，5.58；N，14.98％。计算值C27H29ClN6O3·1.5H2OC，59.17；H，5.89；N，15.33％。
(m)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺} 进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用1-(3-氨基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪(参考例52c)用饱和碳酸氢钠水溶液停止反应，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，为白色固体，m.p.250-252℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.96(s，1H)，7.56-7.39(m，7H)，7.38-7.28(bs和t重叠，2H)，6.95(d，1H)，6.89-6.77(bs，1H)，4.95(s，2H)，3.88(t，2H)，3.80(t，2H)，3.69-3.25(2bs重叠，4H)和2.44-2.15(2bs和s重叠，7H)。
(n)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}
进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用1-(4-氨基苯甲酰基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷(参考例52d)，在0℃下进行反应，用饱和碳酸氢钠水溶液停止反应，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}，为白色固体，m.p.145-155℃。MS535[MH]+，537[MH]+。
(o)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基]酰胺} 进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用1-(3-氨基苯甲酰基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷(参考例52e)，在0℃下进行反应，用饱和碳酸氢钠水溶液停止反应，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}，为白色固体，m.p.145-150℃。元素分析C，62.36；H，6.00；N，15.22％。计算值C28H31ClN6O3·0.2H2OC，62.44；H，5.88；N，15.60％。
(p)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]酰胺}
进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用4-(4-氟苯氧基)苯基胺(参考例52g)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]酰胺}，为白色固体，m.p.194℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.84(s，1H)，7.55-7.41(m，7H)，7.39-7.27(bs，1H)，7.20(t，2H)，7.00(dd，2H)，6.93(d，2H)，6.89-6.77(bs，1H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)和3.80(t，2H)。
(q)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺} 进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用1-(4-氨基苯甲酰基)-4-异丙基哌嗪(参考例52h)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，为灰白色固体，m.p.206-207℃。MS551[MH]+，449[MH]+。
(r)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-异丙基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}
进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用1-(4-氨基苯甲酰基)-4-异丙基[1，4]二氮杂环庚烷(参考例52i)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-异丙基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}，为灰白色固体，m.p.136-138℃。MS565[MH]+，563[MH]+。
(s)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]酰胺} 进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用4-(3-二甲基氨基丙氧基)-苯基胺(按照下述文献所述方法制备Wyatt等，J.Med.Chem.199538，1657)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]酰胺}，为灰白色固体，m.p.143-145℃。MS498[MH]+，496[MH]+。
(t)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺 进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用2-二氢化茚胺盐酸盐，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺，为白色固体，m.p.241-243℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.54-7.40(m，5H)，7.35-7.23(bs，1H)，7.22-7.08(m，4H)，6.94(d，1H)，6.86-6.70(bs，1H)，4.80(s，2H)，4.50-4.37(m，1H)，3.78(t，2H)，3.65(t，2H)，3.13(dd，2H)和2.84(dd，2H)。
(u)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺 进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用6-氨基喹啉，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，为灰白色固体，m.p.236-238℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.20(s，1H)，8.74(dd，1H)，8.22(d，1H)，8.08(d，1H)，7.92(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.56-7.27(m和bs重叠，7H)，6.93-6.76(bs，1H)，5.01(s，2H)，3.92(t，2H)和3.87(t，2H)。
(v)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]酰胺} 进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用(4-氨基-哌啶-1-基)-吗啉-4-基-甲酮，三氟乙酸盐(参考例59)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]酰胺}，为白色固体，m.p.135-138℃(分解)。MS539[MNa+]，537[MNa]+。
(w)4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸异丙酯 进行与上述实施例2(a)类似的过程，但是在此采用4-氨基-哌啶-1-甲酸异丙酯，三氟乙酸盐(参考例60)，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸异丙酯，为白色固体，m.p.166-167℃。MS512[MNa]+，510[MNa]+。
实施例37-氯-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 将搅拌中的7-氯-6-(四氢吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(36mg，参考例1a)的无水二氯甲烷(3mL)悬浮液用无水三乙胺(40μL)处理，然后用4-氟苯基异氰酸酯(14mg)的无水二氯甲烷(1mL)溶液处理。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物用甲醇(0.5mL)处理，然后减压除去溶剂。将残余物用乙醚和甲醇研制，得到7-氯-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺](23mg)，为白色固体，m.p.266-267℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.87(s，1H)，7.44(dd，2H)，7.30-7.16(bs，1H)，7.09(t，2H)，6.79-6.68(bs，1H)，4.82(s，2H)，4.00(t，2H)，3.93(dd，2H)，3.84(t，2H)，3.39(t，2H)，3.07-2.97(m，1H)，2.19-2.05(m，2H)和1.56(d，2H)。
实施例4(a)7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺] 将搅拌中的7-氯-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺双三氟乙酸盐(110mg，参考例1b)的无水二氯甲烷(11mL)悬浮液用无水三乙胺(0.89mL)处理，然后用4-甲磺酰基苯基异氰酸酯(43mg，按照下述文献所述方法制备Rasmussen等，J.Med.Chem.1978，21，1044)的无水二氯甲烷(1mL)溶液处理。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物过滤。将收集的团体用二氯甲烷洗涤，得到7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基-苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.268-270℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.30(s，1H)，8.66(s，1H)，8.60(d，1H)，7.90(d，1H)，7.76(d，2H)，7.68(d，2H)，7.50(dd，1H)，7.42-7.28(bs，1H)，6.92-6.74(bs，1H)，4.96(s，2H)，3.90(t，2H)，3.80(t，2H)和3.12(s，3H)。
(b)7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 进行与上述实施例4(a)类似的过程，但是在此采用4-氟苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.253-255℃。元素分析C，57.90；H，3.85；N，16.90％。计算值C20H17ClFN5O2C，58.05；H，4.14；N，16.92％。
(c)7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺] 进行与上述实施例4(a)类似的过程，但是在此采用4-四氢吡喃基异氰酸酯(按照WO 96/27588所述的方法制备，中间体26)，制得7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺]，为白色固体，m.p.253-255℃。元素分析C，56.04；H，5.54；N，16.98％。计算值C19H22ClN5O3C，56.51；H，5.49；N，17.34％。
(d)4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯 进行与上述实施例4(a)类似的过程，但是在此采用乙基-4-异氰酸根合苯甲酸酯，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，为白色固体，m.p.252-256℃。1HNMR[(CD3)2SO]δ9.23(s，1H)，8.69(s，1H)，8.63(d，1H)，7.94(d，1H)，7.87(d，2H)，7.62(d，2H)，7.54(dd，1H)，7.44-7.31(bs，1H)，6.93-6.79(bs，1H)，4.99(s，2H)，4.27(q，2H)，3.93(t，2H)，3.84(t，2H)和1.31(t，3H)。
(e)7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]
进行与上述实施例4(a)类似的过程，但是在此采用3-氰基苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.242-246℃。元素分析C，57.34；H，4.21；N，18.70％。计算值C21H17ClN6O2·1.1H2OC，57.24；H，4.39；N，19.07％。
(f)7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺] 进行与上述实施例4(a)类似的过程，但是在此采用3-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.207-209℃。MS466[MH]+，464[MH]+。
(g)7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]
进行与上述实施例4(a)类似的过程，但是在此采用4-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.273-274℃。MS466[MH]+，464[MH]+。
实施例57-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺] 在1小时内，在氮气氛及-70℃下，将搅拌中的三光气(90mg)的无水二氯甲烷(5mL)溶液用4-氰基苯胺(107mg)和三乙胺(0.14mL)的无水二氯甲烷(10mL)溶液进行滴加处理，同时保持温度低于-65℃。在-70℃下再搅拌3小时后，将反应混合物用7-氯-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺双三氟乙酸盐(355mg，参考例1b)和三乙胺(0.28mL)的无水二氯甲烷(20mL)悬浮液处理，同时保持温度低于-65℃。将反应混合物升温至室温，并放置过夜。将反应混合物过滤并将收集的固体用水和乙醚洗涤，得到7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，为白色固体(103mg)；m.p.271-274℃。元素分析C，59.24；H，4.04；N，19.60％。计算值C21H17ClN6O2·0.25H2OC，59.30；H，4.15；N，19.76％。
实施例67-氯-6-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]
将7-氯-6-甲基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(87mg，参考例1c)的无水二氯甲烷(5mL)溶液用无水三乙胺(0.10mL)处理。在室温下搅拌10分钟后，将反应混合物用3-氟苯基异氰酸酯(34mg)的无水二氯甲烷(1mL)溶液处理并继续搅拌2小时。将反应混合物过滤，将收集到的固体用二氯甲烷洗涤，然后用水研制并用水洗涤，得到7-氯-6-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.229-231℃。元素分析C，52.09；H，4.41；N，14.96％。计算值C16H16ClFN4O2·H2OC，52.11；H，4.92；N，15.19％。
实施例7(a)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺] 将7-氰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(217mg，参考例17)的无水二氯甲烷(15mL)悬浮液用无水三乙胺(0.24mL)处理。在室温下搅拌10分钟后，将反应混合物用3-氟苯基异氰酸酯(78mg)的无水二氯甲烷(2mL)溶液处理并继续搅拌2小时。将反应混合物蒸发并将残余物用水处理。收集不溶性物质并用乙醚和乙酸乙酯洗涤，然后用工业甲基化酒精进行重结晶，得到7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺](180mg)，为白色固体，m.p.219-220℃。元素分析C，64.86；H，4.32；N，17.07；F，4.61％。计算值C22H18FN5O2·0.25MeOHC，64.94；H，4.66；N，17.01；F，4.62％。
(b)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺] 进行与上述实施例7(a)类似的过程，但是在此采用4-甲氧基苯基异氰酸酯，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.229-231℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.66(s，1H)，7.62-7.50(m，5H)，7.50-7.40(bs，1H)，7.34(d，2H)，7.10-6.92(bs，1H)，6.84(d，2H)，4.94(s，2H)，4.00(t，2H)，3.80(t，2H)和3.71(s，3H)。
(c)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 进行与上述实施例7(a)类似的过程，但是在此采用4-氟苯基异氰酸酯，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.222-223℃。元素分析C，65.10；H，4.46；N，17.38％。计算值C22H18FN5O2C，65.50；H，4.50；N，17.36％。
(d)4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯
进行与上述实施例7(a)类似的过程，但是在此采用乙基-4-异氰酸根合苯甲酸酯，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，为白色固体，m.p.265-267℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.21(s，1H)，7.87(d，2H)，7.70-7.37(m，8H)，7.17-6.95(bs，1H)，5.00(s，2H)，4.27(q，2H)，4.04(t，2H)，3.85(t，2H)和1.31(t，3H)。
(e)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺] 进行与上述实施例7(a)类似的过程，但是在此采用4-甲磺酰基-苯基异氰酸酯(按照下述文献所述方法制备Rasmussen等，J.Med.Chem.1978，21，1044)，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.260-262℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.31(s，1H)，7.81(d，2H)，7.72(d，2H)，7.62-7.50(m，5H)，7.42-7.50(bs，1H)，7.15-6.96(bs，1H)，5.00(s，2H)，4.05(t，2H)，3.84(t，2H)和3.14(s，3H)。
(f)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺]
进行与上述实施例7(a)类似的过程，但是在此采用4-四氢吡喃基异氰酸酯(按照国际专利申请号WO 96/27588所述的方法制备，中间体26)，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺]，为白色固体，m.p.219-221℃。元素分析C，62.40；H，6.12；N，17.41％。计算值C21H23N5O3·0.5H2OC，62.67；H，6.01；N，17.40％。
(g)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-叔丁基酰胺 进行与上述实施例7(a)类似的过程，但是在此采用异氰酸叔丁酯，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-叔丁基酰胺，为白色固体，m.p.204-206℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.56-7.42(m，5H)，7.42-7.26(bs，1H)，7.06-6.86(bs，1H)，6.06(s，1H)，4.72(s，2H)，3.86(t，2H)，3.60(t，2H)和1.24(s，9H)。
(h)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]
进行与上述实施例7(a)类似的过程，但是在此采用3-氰基苯基异氰酸酯，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.253-255℃。元素分析C，66.57；H，4.60；N，19.96％。计算值C23H18N6O2·0.3H2OC，66.43；H，4.51；N，20.21％。
(i)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺] 进行与上述实施例7(a)类似的过程，但是在此采用4-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.254-256℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.21(s，1H)，7.70(d，2H)，7.67-7.34(m，8H)，7.19-6.98(bs，1H)，4.99(s，2H)，4.04(t，2H)和3.84(t，2H)。
(j)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]进行与上述实施例7(a)类似的过程，但是在此采用3-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.216-218℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.16(s，1H)，7.92(s，1H)，7.76(d，1H)，7.62-7.37(m，7H)，7.31(d，1H)，7.23-6.95(bs，1H)，4.99(s，2H)，4.04(t，2H)和3.84(t，2H)。
(k)(±)-反-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]
进行与上述实施例7(a)类似的过程，但是在此采用(±)-反-2-苯基环丙基异氰酸酯，制得(±)-反-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]，为白色固体，m.p.168-170℃。MS448[MNa]+。
实施例8(a)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺 在1小时内，在氮氛气及-70℃下，将搅拌中的三光气(60mg)的无水二氯甲烷(4mL)溶液用3-氨基吡啶(51mg)和三乙胺(38μL)的无水二氯甲烷(4mL)溶液进行滴加处理，同时保持温度低于-65℃。在-70℃下再搅拌1小时后，将反应混合物用7-氰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(147mg，参考例17)和三乙胺(0.11mL)的无水二氯甲烷(4mL)悬浮液分批进行处理，同时保持温度低于-65℃。将反应混合物在3小时内升温至室温，然后在室温下放置过夜。将反应混合物用甲醇(3mL)处理，蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用甲醇和二氯甲烷(1∶19，v/v)的混合物洗脱。将形成的蜡状固体用甲醇的水溶液进行重结晶，得到7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺(72mg)，为白色固体，m.p.264-266℃。元素分析C，60.70；H，5.15；N，20.19％。计算值C21H18N6O2·1.7H2OC，60.48；H，5.17；N，20.15％。
(b)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环丙基酰胺 进行与上述实施例8(a)类似的过程，但是在此采用环丙基胺，并在0℃下进行反应，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环丙基酰胺，为白色固体，m.p.144-146℃。元素分析C，61.00；H，5.90；N，18.48％。计算值C19H19N5O2·1.3H2OC，61.21；H，5.84；N，18.78％。
(c)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环戊基酰胺 进行与上述实施例8(a)类似的过程，但是在此采用环戊基胺，并在0℃进行反应，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环戊基酰胺，为白色固体，m.p.158-160℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.55-7.45(m，5H)，7.45-7.28(bs，1H)，7.10-6.80(bs，1H)，6.53(d，1H)，4.79(s，2H)，3.99-3.87(m，3H)，3.66(t，2H)，1.87-1.75(m，2H)，1.71-1.58(m，2H)和1.54-1.35(m，4H)。
(d)(±)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-外-二环[2.2.1.]庚-2-基酰胺
进行与上述实施例8(a)类似的过程，但是在此采用(±)-外-2-氨基降冰片烷，并在0℃下进行反应，制得(±)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-外-二环[2.2.1.]庚-2-基酰胺，为白色固体，m.p.158-160℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.55-7.45(m，5H)，7.30-7.43(bs，1H)，7.00-6.90(bs，1H)，6.30(d，1H)，4.74(q，2H)，3.86(t，2H)，3.64-3.58(m，2H)，3.43-3.36(m，1H)，2.14(m，1H)，2.05(m，1H)和1.55-0.97(m，8H)。
(e)(±)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-内-二环[2.2.1.]庚-2-基酰胺 进行与上述实施例8(a)类似的过程，但是在此采用(±)-内-2-氨基-降冰片烷，并在0℃下进行反应，制得(±)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-内-二环[2.2.1.]庚-2-基酰胺，为白色固体，m.p.191-192℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.56-7.43(m，5H)，7.43-7.27(bs，1H)，7.05-6.86(bs，1H)，6.45(d，1H)，4.76(s，2H)，3.87(t，2H)，3.79(m，1H)，3.64(t，2H)，2.23(m，1H)，2.08(m，1H)和1.83-1.73(m，1H)，1.59-1.50(m，1H)，1.46-1.15(m，5H)和0.99-0.91(m，1H)。
(f)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺]
进行与上述实施例8(a)类似的过程，但是在此采用4-吗啉-4-基甲基-苯基胺(参考例47)，在0℃下进行反应，并用0.5M碳酸钠水溶液调节至pH9停止反应，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.145-160℃。1HNMR[(CD3)2SO]δ8.78(s，1H)，7.62-7.30(m，8H)，7.23-7.10(bd，2H)，7.09-6.94(bs，1H)，4.92(s，2H)，3.98(t，2H)，3.77(t，2H)，3.61-3.52(bs，4H)，3.34(s，2H)和2.39-2.18(bs，4H)。
(g)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]酰胺} 进行与上述实施例8(a)类似的过程，但是在此采用4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯基胺(参考例50)，在0℃下进行反应，并用0.5M碳酸钠水溶液调节至pH9停止反应，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]酰胺}，为白色固体，m.p.＞200℃(分解)。MS498[MH]+。
(h)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺}
进行与上述实施例8(a)类似的过程，但是在此采用4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基胺(参考例52a)，在0℃下进行反应并用1M碳酸钠水溶液调节pH值至9停止反应，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺}，为一种白色固体，m.p.169-171℃。MS515[MH]+。
(i)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(吗啉-4-基-乙酰基)-苯基]-酰胺} 进行与上述实施例8(a)类似的过程，但是在此采用1-(4-氨基苯基)-2-吗啉-4-基乙酮(参考例52f)，在0℃下进行反应并用0.5M碳酸钠水溶液调节pH值至9停止反应，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(吗啉-4-基-乙酰基)-苯基]-酰胺}，为黄色固体，m.p.在150-170℃软化。[元素分析C，63.80；H，5.89；N，16.30％。计算值C28H28N6O4·0.7H2OC，64.04；H，5.64；N，16.00％]。
(j)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]
进行与上述实施例8(a)类似的过程，但是在此采用4-氰基苯胺，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.168-170℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.31(s，1H)，7.72(d，2H)，7.68(d，2H)，7.62-7.41(m，6H)，7.18-6.96(bs，1H)，4.98(s，2H)，4.04(t，2H)和3.84(t，2H)。
(k)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺 进行与上述实施例8(a)类似的过程，但是在此采用4-氨基吡啶，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺，为一种白色固体，m.p.245-247℃。MS387[MH]+。
(l)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺 进行与上述实施例8(a)类似的过程，但是在此采用2-二氢茚胺盐酸盐，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺，为一种白色固体，m.p.273-275℃。[元素分析C，69.34；H，5.36；N，16.29％。计算值C25H23N5O4·0.5H2OC，69.11；H，5.57；N，16.12％]。
(m)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺 进行与上述实施例8(a)类似的过程，但是在此采用6-氨基喹啉，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，为一种白色固体，m.p.269-270℃。MS437[MH]+。
(n)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺 进行与上述实施例8(a)类似的过程，但是在此采用4-氯苯胺，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.252-254℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.95(s，1H)，7.62-7.39(m，8H)，7.31(d，2H)，7.17-6.96(bs，1H)，4.96(s，2H)，4.01(t，2H)和3.81(t，2H)。
(o)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]酰胺}
进行与上述实施例8(a)类似的过程，但是在此采用(4-氨基-哌啶-1-基)-吗啉-4-基-甲酮，三氟乙酸盐(参考例59)，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]酰胺}，为一种白色固体，m.p.170℃(分解)。MS528[MNa]+。
(p)4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸异丙酯 进行与上述实施例8(a)类似的过程，但是在此采用4-氨基-哌啶-1-甲酸异丙酯，三氟乙酸盐(参考例60)，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸异丙酯，为一种白色固体，m.p.172-174℃。MS479[MH]+。
实施例9(a)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]
将7-氰基-6-环丙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐[200mg，实施例44(b)]的无水二氯甲烷(15mL)溶液用无水三乙胺(0.24mL)处理，然后用4-氟苯基异氰酸酯(80mg)的无水二氯甲烷(2mL)溶液处理。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物放置过夜，然后进行蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用二氯甲烷与甲醇的混合物(9∶1，v/v)进行洗脱，得到7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺](130mg)，为一种白色固体，m.p.232-234℃。[元素分析C，61.85；H，4.61；N，18.87％。计算值C19H18FN5O2C，62.11；H，4.94；N，19.07％]。
(b)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺] 进行与上述实施例9(a)类似的过程，但是在此采用4-四氢吡喃基异氰酸酯(按照国际专利申请号WO 96/27588所述的方法制备，中间体26)，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.151-153℃。MS358[MH]+。
(c)4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯
进行与上述实施例9(a)类似的过程，但是在此采用乙基-4-异氰酸根合苯甲酸酯，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，为一种白色固体，m.p.262-264℃。[元素分析C，62.91；H，5.90；N，16.75％；计算值C22H23N5O4C，62.70；H，5.50；N，16.62％]。
(d)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺] 进行与上述实施例9(a)类似的过程，但是在此采用4-氯苯基异氰酸酯，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.254-257℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.97(s，1H)，7.49(d，2H)，7.40-7.20(d和bs重叠，3H)，6.90-6.72(bs，1H)，4.83(s，2H)，4.08(t，2H)，3.89(t，2H)，1.93-1.84(m，1H)，1.03-0.96(m，2H)和0.88-0.78(m，2H)。
(e)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺] 进行与上述实施例9(a)类似的过程，但是在此采用4-甲磺酰基苯基异氰酸酯(按照下述文献所述方法制备Rasmussen等，J.Med.Chem.1978，21，1044)，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.272-274℃。1HNMR[(CD3)2SO]δ9.33(s，1H)，7.80(d，2H)，7.70(d，2H)，7.45-7.15(bs，1H)，7.02-6.71(bs，1H)，4.86(s，2H)，4.10(t，2H)，3.92(t，2H)，3.15(s，3H)，1.94-1.84(m，1H)，1.05-0.92(m，2H)和0.91-0.77(m，2H)。
(f)(±)-反-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺 进行与上述实施例9(a)类似的过程，但是在此采用(±)-反-2-苯基环丙基异氰酸酯，制得(±)-反-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.136-138℃。MS390[MH]+。
(g)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯-4-氟苯基)酰胺] 进行与上述实施例9(a)类似的过程，但是在此采用3-氯-4-氟苯基异氰酸酯，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯-4-氟苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.210-211℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.03(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.44-7.37(m，1H)，7.36-7.16(bs和t重叠，2H)，6.99-6.70(bs，1H)，4.83(s，2H)，4.09(t，2H)，3.89(t，2H)，1.93-1.84(m，1H)，1.05-0.93(m，2H)和0.91-0.79(m，2H)。
(h)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺 进行与上述实施例9(a)类似的过程，但是在此采用4-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.247-248℃。[元素分析C，57.98；H，4.17；N，16.96％；计算值C20H18F3N5O2C，57.55；H，4.35；N，16.78％]。
(i)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺] 进行与上述实施例9(a)类似的过程，但是在此采用3-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.244-246℃。[元素分析C，57.46；H，4.44；N，16.76％；计算值C20H18F3N5O2C，57.55；H，4.35；N，16.78％]。
(j)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环己基酰胺
进行与上述实施例9(a)类似的过程，但是在此采用环己基异氰酸酯，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环己基酰胺，为一种白色固体，m.p.215-217℃。MS356[MH]+。
(k)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(5-甲基噻吩-2-基)酰胺] 进行与上述实施例9(a)类似的过程，但是在此采用0.3M 2-异氰酸根合-5-甲基噻吩的甲苯溶液(参考例57)，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(5-甲基噻吩-2-基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.238-244℃(分解)。MS392 [MNa]+。
实施例10(a)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺} 在5分钟内，在氮气氛及0℃下，将搅拌中的三光气(59mg)的无水二氯甲烷(10mL)溶液用1-(4-氨基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪(121mg，参考例48)和三乙胺(0.29mL)的二氯甲烷(12mL)溶液进行滴加处理，同时保持温度低于5℃。在0℃下再搅拌5分钟后，将混合物用7-氰基-6-环丙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐[172mg，实施例44(b)]分批处理，同时保持温度低于5℃。将得到的反应混合物在3小时内升温至室温，然后放置过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)处理，然后分层并将水层进一步用二氯甲烷(25mL)萃取两次。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，然后蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱，用二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇的混合物(1∶19，v/v)洗脱得到7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}(170mg)，为一种白色固体，m.p.150-156℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.05(s，1H)，7.51(d，2H)，7.39-7.23(d和bs重叠，3H)，6.92-6.72(bs，1H)，4.85(s，2H)，4.10(t，2H)，3.90(t，2H)，3.64-3.28(bs，4H)，2.38-2.20(bs，4H)，2.19(s，3H)，1.92-1.85(m，1H)，1.03-0.97(m，2H)和0.88-0.82(m，2H)。
(b)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺] 进行与上述实施例10(a)类似的过程，但是在此采用4-吗啉-4-基甲基苯基胺(参考例47)，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.195-197℃(分解)。元素分析C，63.54；H，6.32；N，18.20％。计算值C24H28N6O3·0.4H2OC，63.25；H，6.37；N，18.44％。
(c)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]酰胺}
进行与上述实施例10(a)类似的过程，但是在此采用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基胺(参考例50)，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基]酰胺}，为白色固体，m.p.＞200℃(分解)。MS462[MH]+。
(d)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺} 进行与上述实施例10(a)类似的过程，但是在此采用4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基胺(参考例52a)，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺}，为一种白色固体，m.p.186-187℃。[元素分析C，61.80；H，6.25；N，17.20％。计算值C25H30N6O4·0.5H2OC，61.59；H，6.41；N，17.24％]。
(e)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(吗啉-4-羰基)苯基]酰胺}
进行与上述实施例10(a)类似的过程，但是在此采用(4-氨基苯基)吗啉-4-基甲酮(参考例52b)，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(吗啉-4-羰基)苯基]酰胺}，为一种白色固体，m.p.230-232℃。1H NMR[(CO3)2SO]δ9.01(s，1H)，7.48(d，2H)，7.38-7.12(d和bs重叠，3H)，6.86-6.68(bs，1H)，4.82(s，2H)，4.06(t，2H)，3.87(t，2H)，3.69-3.30(2 x bs重叠，8H)，1.90-1.80(m，1H)，1.01-0.93(m，2H)和0.86-0.78(m，2H)。
(f)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺] 进行与上述实施例10(a)类似的过程，但是在此采用4-氰基苯胺，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.262-263℃。[元素分析C，63.30；H，4.91；N，22.05％；计算值C20H18N6O2·0.2H2OC，63.55；H，4.91；N，22.23％]。
(g)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氟苯基)酰胺] 进行与上述实施例10(a)类似的过程，但是在此采用3，4-二氟苯胺，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氟苯基)酰胺]，为灰白色固体，208-210℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.05(s，1H)，7.63-7.17(m，4H)，6.99-6.71(bs，1H)，4.84(s，2H)，4.09(t，2H)，3.89(t，2H)，1.92-1.84(m，1H)，1.04-0.92(m，2H)和0.90-0.79(m，2H)。
(h)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]酰胺 进行与上述实施例10(a)类似的过程，但是在此采用4-(4-氟苯氧基)苯基胺(参考例52g)，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]酰胺}，为一种白色固体，m.p.191-193℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.87(s，1H)，7.45(d，2H)，7.38-7.24(bs，1H)，7.20(t，2H)，7.00(dd，2H)，6.94(d，2H)，6.90 6.73(bs，1H)，4.83(s，2H)，4.08(t，2H)，3.89(t，2H)，1.94-1.84(m，1H)，1.04-0.95(m，2H)和0.89-0.81(m，2H)。
(i)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺 进行与上述实施例10(a)类似的过程，但是在此采用6-氨基喹啉，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，为灰白色固体，m.p.269-279℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.23(s，1H)，8.75(dd，1H)，8.22(d，1H)，8.07(d，1H)，7.92(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.41-7.15(bs，1H)，6.95-6.75(bs，1H)，4.90(s，2H)，4.13(t，2H)，3.95(t，2H)，1.95-1.85(m，1H)，1.06-0.96(m，2H)和0.92-0.78(m，2H)。
(j)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲硫基苯基)酰胺] 进行与上述实施例10(a)类似的过程，但是在此采用4-(甲基巯基)苯胺，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲硫基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.215-217℃。MS396[MH]+。
(k)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺] 进行与上述实施例10(a)类似的过程，但是在此采用3-氰基苯胺，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.285-287℃。MS375[MH]+。
(l){4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯基}乙酸乙酯
进行与上述实施例10(a)类似的过程，但是在此采用4-氨基苯基乙酸乙酯，制得{4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯基}乙酸乙酯，为一种白色固体，m.p.263-264℃。MS436[MH]+。
(m)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺 进行与上述实施例10(a)类似的过程，但是在此采用3-氨基吡啶，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺，为一种白色固体，m.p.256-260℃。MS351[MH]+。
(n)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(4-乙酰基苯基)酰胺]8-酰胺 进行与上述实施例10(a)类似的过程，但是在此采用4-氨基苯乙酮，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(4-乙酰基苯基)酰胺]8-酰胺，为一种白色固体，m.p.266-268℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.23(s，1H)，7.88(d，2H)，7.60(d，2H)，7.47-7.12(bs，1H)，6.99-6.69(bs，1H)，4.86(s，2H)，4.10(t，2H)，3.91(t，2H)，2.50(s，3H)，1.93-1.84(m，1H)，1.05-0.93(m，2H)和0.91-0.79(m，2H)。
(o)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺 进行与上述实施例10(a)类似的过程，但是在此采用2-二氢茚胺盐酸盐，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺，为一种白色固体，m.p.219-221℃。[元素分析C，67.50；H，5.94；N，17.92％。计算值C22H23N5O2C，67.85；H，5.95；N，17.98％]。
(p)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲氧基苯基)酰胺] 进行与上述实施例10(a)类似的过程，但是在此采用4-(三氟甲氧基)苯胺，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲氧基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.234-236℃。MS434[MH]+。
(q)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺
进行与上述实施例10(a)类似的过程，但是在此采用4-氨基吡啶，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺，为灰白色固体。MS351[MH]+。
(r)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-苯基]酰胺}进行与上述实施例10(a)类似的过程，但是在此采用1-(4-氨基苯甲酰基)-4-异丙基哌嗪(参考例52h)，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-苯基]酰胺}，为一种白色固体，m.p.174-179℃(分解)。MS504[MH]+。
(s)4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸异丙酯 进行与上述实施例10(a)类似的过程，但是在此采用4-氨基-哌啶-1-甲酸异丙酯，三氟乙酸盐(参考例60)，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸异丙酯，为一种白色固体，m.p.181-182℃。MS465[MNa]+(t)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(1-苯甲酰基哌啶-4-基)酰胺]
进行与上述实施例10(a)类似的过程，但是在此采用(4-氨基-哌啶-1-基)-苯基-甲酮，三氟乙酸盐(参考例61)，制得7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(1-苯甲酰基哌啶-4-基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.227-228℃。MS461[MH]+。
实施例11(a)7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 将7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺双三氟乙酸盐(200mg，参考例6a)的无水二氯甲烷(10mL)悬浮液用无水三乙胺(0.22mL)处理，然后用4-氟苯基异氰酸酯(44mg)的无水二氯甲烷(10mL)溶液处理。在室温下过夜搅拌后，将反应混合物进行蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯和甲醇(99∶1，v/v)的混合物洗脱，在用乙醚研制后，得到7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺](78mg)，为一种白色固体，m.p.210-214℃。MS419[MH]+。
(b)7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺]
进行与上述实施例11(a)类似的过程，但是在此采用4-四氢吡喃基异氰酸酯(按照WO 96/27588所述的方法制备，中间体26)，制得7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.136-146℃。MS409[MH]+。
(c)4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯进行与上述实施例11(a)类似的过程，但是在此采用乙基-4-异氰酸根合苯甲酸酯，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，为一种白色固体，m.p.265-266℃。MS473[MH]+。
实施例12(a)7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 将7-氰基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺双三氟乙酸盐(244mg，参考例6b)的无水二氯甲烷(30mL)悬浮液用无水三乙胺(0.34mL)处理，然后用4-氟苯基异氰酸酯(92mg)的无水二氯甲烷(2mL)溶液处理。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物过滤。将收集到的固体用甲醇洗涤，然后用乙醚洗涤，然后用水洗涤，再用乙醚洗涤，得到7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺](105mg)，为一种白色固体，m.p.275-279℃。[元素分析C，61.03；H，4.20；N，20.01％；计算值C21H17FN6O2·0.5 H2OC，61.01；H，4.39；N，20.33％]。
(b)7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺] 进行与上述实施例12(a)类似的过程，但是在此采用4-甲磺酰基苯基异氰酸酯(按照下述文献所述的方法制备Rasmussen等，J.Med.Chem.1978，21，1044)，制得7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.289-294℃。。
(c)7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺] 进行与上述实施例12(a)类似的过程，但是在此采用3-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.233-235℃。MS455[MH]+。
(d)7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]
进行与上述实施例12(a)类似的过程，但是在此采用4-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.290-292℃。[元素分析C，57.01；H，3.86；N，18.06％；计算值C22H17F3N6O2·0.50 H2OC，57.02；H，3.91；N，18.13％]。
实施例137-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺] 在1小时内，在氮气氛及-70℃下，将搅拌中的三光气(92mg)的无水二氯甲烷(5mL)溶液用4-氰基苯胺(110mg)和三乙胺(0.14mL)的无水二氯甲烷(10mL)溶液进行滴加处理，同时保持温度低于-65℃。在-70℃下再搅拌3.5小时后，将混合物用7-氰基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺双三氟乙酸盐(355mg，参考例6b)和三乙胺(0.28mL)的无水二氯甲烷(20mL)悬浮液处理，同时保持温度低于-65℃。然后将反应混合物升至室温，放置过夜。将反应混合物过滤，将收集到的固体用水洗涤，然后用乙醚洗涤，得到7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，为一种白色固体(83mg)；m.p.291-296℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.28(s，1H)，8.75(s，1H)，8.69(d，1H)，8.01(d，1H)，7.70-7.62(m，4H)，7.58(dd，1H)，7.54-7.32(bs，1H)，7.15-7.00(bs，1H)，4.97(s，2H)，4.03(t，2H)和3.82(t，2H)。
实施例14(a)7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 将7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(130mg，参考例11)的无水二氯甲烷(10mL)悬浮液用无水三乙胺(0.11mL)处理，然后用4-氟苯基异氰酸酯(35mg)的无水二氯甲烷(1mL)溶液处理，在室温下搅拌3小时后，将反应混合物过滤。将收集到的固体用二异丙基醚洗涤，然后在50℃下干燥，得到7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺](109mg)，为一种白色固体，m.p.177-180℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.88(s，1H)，7.44(q，2H)，7.42-7.25(bs，1H)，7.09(t，2H)，7.03-6.83(bs，1H)，4.84(s，2H)，4.06(t，2H)，3.87(t，2H)，3.69(d，2H)，3.03-2.94(m，1H)，2.91(s，3H)，2.87-2.76(m，2H)和2.02-1.89(m，4H)。
(b)7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺] 进行与上述实施例14(a)类似的过程，但是在此采用4-四氢吡喃基异氰酸酯(按照WO 96/27588中描述的方法制备，中间体26)，制得7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺]，为一种白色固体，m.p.183-185℃。MS479[MH]+。
(c)4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯 进行与上述实施例14(a)类似的过程，但是在此采用乙基-4-异氰酸根合苯甲酸酯，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，为一种白色固体，m.p.227-240℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.23(s，1H)，7.87(d，2H)，7.60(d，2H)，7.46-7.21(bs，1H)，7.07-6.82(bs，1H)，4.87(s，2H)，4.27(q，2H)，4.08(t，2H)，3.90(t，2H)，3.69(d，2H)，3.03-2.94(m，1H)，2.91(s，3H)，2.85-2.75(m，2H)，2.02-1.88(m，4H)和1.31(t，3H)。
实施例157-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺
在1小时内，在氮气氛及-70℃下，将搅拌中的三光气(350mg)的无水二氯甲烷(30mL)溶液用4-氰基苯胺(367mg)和三乙胺(0.5mL)的无水二氯甲烷(30mL)溶液进行滴加处理，同时保持温度低于-65℃。再在-70℃下搅拌2小时后，将反应混合物用7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(1.00g，参考例11)和三乙胺(0.75mL)的无水二氯甲烷(30mL)悬浮液处理，同时保持温度低于-65℃。再在-70℃下搅拌5小时后，将反应混合物升温至室温，并将其放置过夜。将反应混合物过滤并收集固体，得到7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺](150mg)，为白色固体，m.p.218-221℃。MS518[MNa]+。
实施例16(a)7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 将7-氯-6-环丙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐[54mg，实施例44(a)]的无水二氯甲烷(8mL)悬浮液用无水三乙胺(64μL)处理，然后用4-氟苯基异氰酸酯(21mg)的无水二氯甲烷(4mL)溶液处理。在室温下搅拌7小时后，将反应混合物放置过夜。然后将反应混合物过滤并将收集到的固体用二氯甲烷洗涤，得到7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺](43mg)，为灰白色固体，m.p.230-231℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.85(s，1H)，7.44(dd，2H)，7.27-7.12(bs，1H)，7.08(t，2H)，6.76-6.55(bs，1H)，4.82(s，2H)，4.02(t，2H)，3.86(t，2H)，1.67-1.58(m，1H)，0.98-0.84(m，2H)和0.78-0.63(m，2H)。
(b)7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺] 进行与上述实施例16(a)类似的过程，但是在此采用4-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.247-250℃。MS429[MH]+，427[MH]+。
(c)(±)-反-7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺] 进行与上述实施例16(a)类似的过程，但是在此采用(±)-反-2-苯基环丙基异氰酸酯，制得(±)-反-7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]，为白色固体，m.p.230-232℃。MS401[MH]+，399[MH]+。
(d)7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]
进行与上述实施例16(a)类似的过程，但是在此采用3-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.245℃(分解)。MS429[MH]+，427[MH]+。
实施例17(a)7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺] 在30分钟内，在氮气氛及-70℃下，将搅拌中的三光气(92mg)的无水二氯甲烷(2mL)溶液用4-氰基苯胺(103mg)和三乙胺(0.13mL)的无水二氯甲烷(3mL)溶液进行滴加处理，同时保持温度低于-65℃。在-70℃下搅拌20分钟后，将混合物用7-氯-6-环丙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐[220mg，实施例44(a)]和三乙胺(0.17mL)的无水二氯甲烷(5mL)悬浮液处理，同时保持温度低于-65℃。然后将反应混合物升温至室温并放置过夜。将反应混合物过滤并将收集到的固体用二氯甲烷(10mL)洗涤两次，然后用水(3mL)洗涤，用戊烷(5mL)洗涤，得到7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺](110mg)，为白色固体，m.p.196-198℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.31(s，1H)，7.70(d，2H)，7.65(d，2H)，7.29-7.13(bs，1H)，6.74-6.59(bs，1H)，4.85(s，2H)，4.04(t，2H)，3.89(t，2H)，1.67-1.58(m，1H)，0.97-0.85(m，2H)和0.76-0.64(m，2H)。
(b)7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺
进行与上述实施例17(a)类似的过程，但是在此采用6-氨基喹啉，制得7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，为白色固体，m.p.248℃(分解)。MS412[MH]+，410[MH]+。
(c)7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-酸8-酰胺2-化茚-2-基酰胺 进行与上述实施例17(a)类似的过程，但是在此采用2-氢化茚胺盐酸盐，制得7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺，为白色固体，m.p.246-248℃。MS399[MH]+，401[MH]+。
(d)7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-苯基]酰胺} 进行类似的过程，但是在此采用1-(4-氨基苯甲酰基)-4-异丙基哌嗪(158mg，参考例52h)，制得7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-甲酸8-酰胺2-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-苯基]酰胺}，为白色固体，m.p.245-247℃(分解)。MS515[MH]+，513[MH]+。
实施例18(a)7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 将7-氯-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(100mg，参考例24)的无水二氯甲烷(10mL)悬浮液用无水三乙胺(92μL)处理，然后用4-氟苯基异氰酸酯(42mg)的无水二氯甲烷(1mL)溶液处理。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物放置过夜。然后将反应混合物过滤并将收集到的固体用二异丙醚洗涤，得到7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺](64mg)，为白色固体，m.p.229-231℃。1HNMR[(CD3)2SO]δ8.86(s，1H)，7.44(dd，2H)，7.33-7.18(bs，1H)，7.08(t，2H)，6.97(s，1H)，6.75-6.58(bs，1H)，4.83(s，2H)，3.98(t，2H)和3.82(t，2H)。
(b)7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺] 进行与上述实施例18(a)类似的过程，但是在此采用4-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.247℃。MS389[MH]+，387[MH]+。
(c)7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]
进行与上述实施例18(a)类似的过程，但是在此采用3-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.228-230℃。MS389[MH]+，387[MH]+。
(d)(±)-反-7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺] 进行与上述实施例18(a)类似的过程，但是在此采用(±)-反-2-苯基环丙基异氰酸酯，制得(±)-反-7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]，为黄色固体，m.p.141℃(分解)。MS361[MH]+，359[MH]+。
实施例19(a)7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺} 在1小时内，在氮气氛及-70℃下，将搅拌中的三光气(65mg)的无水二氯甲烷(2mL)溶液用1-(4-氨基苯甲酰基)-4-异丙基哌嗪(158mg，参考例52h)和三乙胺(0.18mL)的无水二氯甲烷(2mL)溶液进行滴加处理，同时保持温度低于-65℃。在-70℃下搅拌45分钟后，将混合物用7-氯-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(200mg，参考例24)和三乙胺(0.27mL)的无水二氯甲烷(10mL)溶液处理，同时保持温度低于-65℃。在-70℃下搅拌2小时，然后将反应混合物升温至室温并放置过夜。将反应混合物过滤并收集固体得到7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}(171mg)，为白色固体，m.p.249-256℃。MS475[MH]+，473[MH]+。
(b)7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺 进行与上述实施例19(a)类似的过程，但是在此采用2-二氢化茚胺盐酸盐，制得7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺，为白色固体，m.p.223-224℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.30-7.08(m，5H)，6.94(d，1H)，6.92(s，1H)，6.75-6.52(brs，1H)，4.70(s，2H)，4.45-4.34(m，1H)，3.88(t，2H)，3.65(t，2H)，3.12(dd，2H)和2.82(dd，2H)。
(c)7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]
进行与上述实施例19(a)类似的过程，但是在此采用4-氰基苯胺，制得7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.256-258℃。1H NMR[(CD3)2SO]69.31(s，1H)，7.70(d，2H)，7.64(d，2H)，7.34-7.17(bs，1H)，6.98(s，1H)，6.75-6.57(bs，1H)，4.85(s，2H)，4.00(t，2H)和3.85(t，2H)。
实施例207-氯-3,4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2,8-二甲酸8-酰胺2-[(5-吡啶-2-基噻吩-2-基)酰胺] 将7-氯-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(275mg，参考例24)的甲苯(10mL)悬浮液用三乙胺(0.26mL)处理，然后用5-(吡啶-2-基)噻吩-2-羰基叠氮化物(201mg，参考例58)处理。在120℃下搅拌1.5小时后，将反应混合物冷却至室温并放置48小时。减压除去溶剂并将残余物用水和乙酸乙酯处理。分离有机层，然后用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，然后再用乙酸乙酯和甲醇(9∶1，v/v)的混合物洗脱，得到褐色固体。将褐色固体用乙醚研制，得到7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(5-吡啶-2-基噻吩-2-基)酰胺](80mg)，为黄褐色固体，m.p.249-250℃。MS426[MNa]+，424[MNa]+。
实施例21(a)7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2,8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]
将7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺双三氟乙酸盐(239mg，参考例28)的无水二氯甲烷(5mL)悬浮液用无水三乙胺(0.52mL)处理，然后用4-氟苯基异氰酸酯(71mg)的无水二氯甲烷(1mL)溶液处理。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物放置过夜。然后将反应混合物过滤并将收集到的固体用二氯甲烷洗涤，得到7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺](114mg)，为白色固体，m.p.235-238℃(分解)。MS430[MH]+，428[MH]+。
(b)7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺] 进行与上述实施例21(a)类似的过程，但是在此采用3-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.227-230℃(分解)。MS480[MH]+，478[MH]+。
(c)(±)-反-7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]
进行与上述实施例21(a)类似的过程，但是在此采用(±)-反-2-苯基环丙基异氰酸酯，制得(±)-反-7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]，为白色固体，m.p.188℃(分解)。MS452[MH]+，450[MH]+。
实施例22(a)7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺 在30分钟内，在氮气氛及-70℃下，将搅拌中的三光气(78mg)的无水二氯甲烷(2mL)溶液用6-氨基喹啉(83mg)和三乙胺(0.10mL)的无水二氯甲烷(2mL)溶液进行滴加处理，同时保持温度低于-65℃。在-70℃下搅拌15分钟后，将混合物用7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺双三氟乙酸盐(210mg，参考例28)和三乙胺(0.35mL)的无水二氯甲烷(4mL)悬浮液进行处理，同时保持温度低于-65℃。然后将反应混合物升温至室温并放置过夜。将反应混合物过滤并将收集到的固体用二氯甲烷洗涤，然后用戊烷洗涤，得到7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺(23mg)，为黄色固体，m.p.221-222℃。MS463[MH]+，461[MH]+。
(b)7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]
进行与上述实施例22(a)类似的过程，但是在此采用4-氰基苯胺，制得7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.253-254℃(分解)。MS437[MH]+，435[MH]+。
(c)7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺 进行与上述实施例22(a)类似的过程，但是在此采用2-二氢化茚胺盐酸盐，制得7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺，为白色固体，m.p.150-153℃(分解)。MS452[MH]+，450[MH]+。
(d)4-{[8-氨基甲酰基-7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸异丙酯
进行与上述实施例22(a)类似的过程，但是在此采用4-氨基-哌啶-1-甲酸异丙酯，三氟乙酸盐(参考例60)，制得4-{[8-氨基甲酰基-7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸异丙酯，为白色固体，222-233℃。MS505[MH]+，503[MH]+。
实施例237-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺] 将7-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺双三氟乙酸盐(340mg，参考例33)的无水二氯甲烷(90mL)悬浮液用无水三乙胺(0.3mL)处理，然后用4-三氟甲基苯基异氰酸酯(124mg)的无水二氯甲烷溶液处理。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物放置过夜。然后将反应混合物蒸发，将残余物用二氯甲烷(200mL)处理并用水(5mL)洗涤三次。然后将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯和甲醇(9∶1，v/v)的混合物洗脱，得到7-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺](40mg)，为灰白色固体，m.p.285-286℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.30(s，1H)，8.71(s，1H)，8.00(d，1H)，7.79(d，2H)，7.70(d，2H)，7.65-7.00(2bs和d重叠，3H)，5.04(s，2H)，4.11(t，2H)，3.92(t，2H)和2.63(s，3H)。
实施例24(a)7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]
将7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(180mg，参考例36)的无水二氯甲烷(5mL)悬浮液用无水三乙胺(0.19mL)处理，然后用3-三氟甲基苯基异氰酸酯(90mg)的无水二氯甲烷(1mL)溶液处理。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物放置48小时。然后将反应混合物进一步用3-三氟甲基苯基异氰酸酯(90mg)的无水二氯甲烷(1mL)溶液处理。在室温下搅拌15分钟后，将反应混合物蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用二氯甲烷和甲醇(19∶1，v/v)的混合物洗脱，得到7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺](172mg)，为白色固体，m.p.200-202℃(分解)。MS462[MH]+。
(b)7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺] 进行与上述实施例24(a)类似的过程，但是在此采用4-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.287-291℃(分解)。MS462[MH]+。
(c)7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]
进行与上述实施例24(a)类似的过程，但是在此采用4-氟苯基异氰酸酯，制得7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.267-268℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.87(s，1H)，7.51-7.20(bs和dd重叠，3H)，7.09(t，2H)，7.04-6.80(bs，1H)，4.83(s，2H)，4.07(t，2H)，3.96(dd，2H)，3.86(t，2H)，3.40(t，2H)，3.16-3.04(m，1H)，2.05-1.90(m，2H)和1.80-1.65(d，2H)。
(d)(+)-反-7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺] 进行与上述实施例24(a)类似的过程，但是在此采用(±)-反-2-苯基环丙基异氰酸酯，制得(±)-反-7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]，为白色固体，m.p.150℃(分解)。MS456[MNa]+。
(e)7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(5-甲基噻吩-2-基)酰胺]
进行与上述实施例24(a)类似的过程，但是在此采用0.3M的2-异氰酸根合-5-甲基噻吩的甲苯溶液(参考例57)，制得7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(5-甲基噻吩-2-基)酰胺]，为白色固体，m.p.159-161℃。MS414[MH]+。
实施例25(a)7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺 在1小时内，在氮气氛及-70℃下，将搅拌中的三光气(80mg)的无水二氯甲烷(11mL)溶液用6-氨基喹啉(100mg)和三乙胺(0.5mL)的无水二氯甲烷(11mL)溶液进行滴加处理，同时保持温度低于-65℃。在-70℃下搅拌1小时后，将混合物用7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(200mg，参考例36)和三乙胺(0.16mL)的无水二氯甲烷(11mL)悬浮液处理，同时保持温度低于-65℃。然后将反应混合物升温至室温并放置过夜。将反应混合物过滤并将收集到的固体用二氯甲烷洗涤。将固体进行硅胶柱色谱处理，用二氯甲烷和甲醇(9∶1，v/v)的混合物洗脱，得到7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺(161mg)，为灰白色固体，m.p.296-298℃(分解)。MS445[MH]+。
(b)7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺
进行与上述实施例25(a)类似的过程，但是在此采用2-二氢化茚胺盐酸盐，制得7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氢化茚-2-基酰胺，为白色固体，m.p.262-264℃(分解)。MS434[MH]+。
(c)7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺] 进行与上述实施例25(a)类似的过程，但是在此采用4-氰基苯胺，制得7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.289-293℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.30(s，1H)，7.71(d，2H)，7.67(d，2H)，7.50-7.20(bs，1H)，7.10-6.80(bs，1H)，4.87(s，2H)，4.10(t，2H)，3.95(dd，2H)，3.90(t，2H)，3.40(t，2H)，3.16-3.03(m，1H)，2.04-1.90(m，2H)和1.80-1.65(d，2H)。
(d)4-{[8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸异丙酯
进行与上述实施例25(a)类似的过程，但是在此采用4-氨基-哌啶-1-甲酸异丙酯，三氟乙酸盐(参考例60)，制得4-{[8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸异丙酯，为白色固体，m.p.124-126℃。MS509[MNa]+。
实施例267-氰基-6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺] 将7-氰基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(289mg，参考例39)的无水二氯甲烷(5mL)悬浮液用无水三乙胺(0.47mL)处理，然后用4-三氟甲基苯基异氰酸酯(138mg)的无水二氯甲烷(1mL)溶液处理。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物过滤。将收集的固体用二氯甲烷洗涤，得到7-氰基-6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺](196mg)，为白色固体，m.p.243-246℃(分解)。MS446[MH]+。
实施例27(a)7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]
将7-氰基-6-环丙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐[224mg，实施例44(b)]的甲苯(15mL)悬浮液用三乙胺(0.20mL)处理，然后用0.3M 2-三氟甲基吡啶-4-羰基叠氮化物的甲苯溶液(7.00mL，参考例56)处理。在120℃下搅拌4.5小时后，将反应混合物冷却至室温并蒸发。将残余物用水和乙酸乙酯处理。分离有机层，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯和戊烷(2∶1，v/v)的混合物洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱，得到7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺](164mg)，为白色固体，m.p.149-153℃。MS419[MH]+。
(b)7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺] 进行与上述实施例27(a)类似的过程，但是在此采用7-氯-6-环丙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐[实施例44(a)]，制得7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，为白色固体，m.p.265-267℃。MS430[MH]+，428[MH]+。
(c)7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]
进行与上述实施例27(a)类似的过程，但是在此采用7-氯-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(参考例24)，制得7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺](62mg)，为灰白色固体，m.p.279-281℃。MS390[MH]+，388[MH]+。
(d)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺] 进行与上述实施例27(a)类似的过程，但是在此采用7-氰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(参考例17)，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，为白色固体，m.p.162-165℃。MS455[MH]+。
(e)7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺] 进行与上述实施例27(a)类似的过程，但是在此采用7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(参考例36)，制得7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，为白色固体，m.p.277-279℃。MS463[MH]+。
(f)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺] 进行与上述实施例27(a)类似的过程，但是在此采用7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(参考例1)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，为白色固体，m.p.263-265℃。元素分析C，53.99；H，3.61；N，14.77％；计算值C21H17ClF3N5O2C，54.38；H，3.69；N，15.10％。
实施例28(a)4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸 将搅拌中的4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯(202mg，实施例7(d))的乙醇(14mL)溶液用1M氢氧化钠水溶液(14mL)处理。在60℃下搅拌4小时后，将反应混合物冷却至室温，减压除去所有的乙醇。将水残余物用乙酸乙酯洗涤，然后通过用浓盐酸处理酸化至pH 2，过滤。将收集的固体用水洗涤，得到4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸(148mg)，为白色固体，m.p.286-288℃。元素分析C，63.09；H，4.29；N，15.54％；计算值C23H19N5O4·0.5H2OC，63.00；H，4.60；N，15.98％。
(b)4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸 进行与上述实施例28(a)类似的过程，但是在此采用4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯(实施例(1)(aj))，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，为白色固体，m.p.281-283℃。元素分析C，60.00；H，4.41；N，12.55％；计算值C22H19ClN4O4C，60.21；H，4.36；N，12.77％。
(c)4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸 进行与上述实施例28(a)类似的过程，但是在此采用4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯(实施例9(c))，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，为白色固体，m.p.279-280℃。元素分析C，59.05；H，4.87；N，16.80％；计算值C20H19N5O4·0.75H2OC，58.99；H，5.14；N，17.20％。
(d)4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸
进行与上述实施例28(a)类似的过程，但是在此采用4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯(实施例4(d))并用饱和磷酸二氢钠水溶液进行酸化，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，为白色固体，m.p.222-223℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.18(s，1H)，8.75(s，1H)，8.67(d，1H)，8.10(d，1H)，7.80(d，2H)，7.66(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.43-7.26(bs，1H)，6.93-6.74(bs，1H)，4.94(s，2H)，3.91(t，2H)和3.80(t，2H)。
(e)4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸 进行与上述实施例28(a)类似的过程，但是在此采用4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯(实施例11(c))并用饱和磷酸二氢钠水溶液进行酸化，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，为白色固体，m.p.295-298℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.12(s，1H)，8.59(d，1H)，7.80(d和d重叠，3H)，7.54(d，2H)，7.49-7.30(bs和dd重叠，2H)，7.21-6.95(bs，1H)，5.02(d，1H)，4.85(d，1H)，3.94-3.58(m，4H)和2.35(s，3H)。
(f)4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸 进行与上述实施例28(a)类似的过程，但是在此采用4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯(实施例(14c))，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，为白色固体，m.p.285℃。元素分析C，53.37；H，5.14；N，15.90％；计算值C23H26N6O6SC，53.69；H，5.09；N，16.33％。
(g)3-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸 进行与上述实施例28(a)类似的过程，但是在此采用3-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯(实施例(1)(as))，制得3-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，为白色固体，m.p.263-265℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.03(s，1H)，8.09(t，1H)，7.76(d，1H)，7.56-7.41(m，6H)，7.39-7.27(t和bs重叠，2H)，6.89-6.75(bs，1H)，4.97(s，2H)，3.88(t，2H)和3.82(t，2H)。
实施例29(a)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-羟基苯基)酰胺] 在1.5小时内，在氮气氛及-70℃下，将搅拌中的7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-甲氧基苯基)酰胺](21mg，实施例(1)(af))的无水二氯甲烷(1mL)溶液用1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.17mL)进行滴加处理。将反应混合物在1.5小时内升温至室温，然后用水(5mL)和1M盐酸(2mL)处理，然后用乙酸乙酯(15mL)处理。分离有机层，再将水相用乙酸乙酯(15mL)萃取两次。将合并后的萃取液用硫酸镁干燥并蒸发，得到7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-羟基苯基)酰胺](20mg)，为白色固体，m.p.176-180℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.54(s，1H)，8.08(s，1H)，7.50-7.36(m，6H)，7.31-7.24(bs，1H)，6.87(t，1H)，6.82-6.75(d和bs重叠，2H)，6.72(t，1H)，4.91(s，2H)，3.85(t，2H)和3.77(t，2H)。
(b)7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-羟基苯基)酰胺] 进行与上述实施例29(a)类似的过程，但是在此采用7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺](实施例(1)(a))，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-羟基苯基)酰胺]，为白色固体，m.p.193-195℃。MS413[MH]+，411[MH]+。
实施例30(a)7-氯-2-(3-环己基丙酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 将7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(100mg，参考例1)的无水二氯甲烷(10mL)悬浮液用无水三乙胺(0.11mL)处理，然后用3-环己基丙酰氯(45mg)的无水二氯甲烷(5mL)溶液处理。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用水洗涤，然后将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用甲醇和二氯甲烷(1∶19，v/v)的混合物洗脱，得到7-氯-2-(3-环己基丙酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺(80mg)，为白色固体，m.p.181-182℃。MS416[MH]+，414[MH]+。
(b)7-氯-2-(3-环戊基丙酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例30(a)类似的过程，但是在此采用环戊基丙酰氯，制得7-氯-2-(3-环戊基丙酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.172-174℃。元素分析C，66.11；H，6.69；N，10.47％；计算值C22H26ClN3O2C，66.07；H，6.55；N，10.51％。
(c)7-氯-2-苯氧基乙酰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例30(a)类似的过程，但是在此采用苯氧基乙酰氯，制得7-氯-2-苯氧基乙酰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.169-170℃。MS412[MH]+，410[MH]+。
(d)7-氯-2-(吗啉-4-羰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例30(a)类似的过程，但是在此采用4-吗啉羰基氯，制得7-氯-2-(吗啉-4-羰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.219-220℃。MS391[MH]+，389[MH]+。
(e)7-氯-6-苯基-2-(噻吩-2-基乙酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例30(a)类似的过程，但是在此采用2-噻吩基乙酰氯，制得7-氯-6-苯基-2-(噻吩-2-基乙酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，M.P.225-229℃。MS402[MH]+，400[MH]+。
(f)7-氯-2-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例30(a)类似的过程，但是在此采用4-甲氧基苯基乙酰氯，制得7-氯-2-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.146-148℃。MS426[MH]+，424[MH]+。
(g)7-氯-2-(呋喃-2-羰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例30(a)类似的过程，但是在此采用2-糠酰氯，制得7-氯-2-(呋喃-2-羰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.238-239℃。MS372[MH]+，370[MH]+。
(h)7-氯-6-苯基-2-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例30(a)类似的过程，但是在此采用2-噻吩羰基氯，制得7-氯-6-苯基-2-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.236-238℃。元素分析C，59.18；H，3.82；N，10.61％；计算值C19H16ClN3O2SC，59.14；H，4.18；N，10.89％。
(i)7-氯-6-苯基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例30(a)类似的过程，但是在此采用5-(吡啶-2-基)噻吩-2-羰基氯(参考例43)，制得7-氯-6-苯基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.232℃。MS465[MH]+，463[MH]+。
实施例31(a)7-氯-6-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 将7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(100mg，参考例1)的无水乙腈(15mL)悬浮液用无水三乙胺(0.11mL)处理，然后用2-噻吩磺酰氯(52mg)处理。在60℃下搅拌7小时后，将反应混合物冷却至室温，然后放置过夜。减压除去溶剂，将残余物用水和二氯甲烷处理。分离有机层，然后用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用甲醇和二氯甲烷(1∶19，v/v)的混合物洗脱，得到7-氯-6-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺(100mg)，为白色固体，m.p.240-242℃。元素分析C，50.95；H，4.06；N，9.98％；计算值C18H16ClN3O3S2C，51.24；H，3.82；N，9.96％。
(b)7-氯-6-苯基-2-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例31(a)类似的过程，但是在此采用4-甲苯磺酰氯，制得7-氯-6-苯基-2-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.188-190℃。MS432[MH]+，430[MH]+。
(c)2-苯磺酰基-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8甲酸酰胺 进行与上述实施例31(a)类似的过程，但是在此采用苯磺酰氯，制得2-苯磺酰基-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.250-252℃。元素分析C，57.37；H，4.22；N，9.93％；计算值C20H18ClN3O3SC，57.76；H，4.36；N，10.10％。
(d)7-氯-2-(4-氯苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺
进行与上述实施例31(a)类似的过程，但是在此采用4-氯苯磺酰氯，制得7-氯-2-(4-氯苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.123-125℃。元素分析C，53.17；H，3.57；N，8.91％；计算值C20H17Cl2N3O3SC，53.34；H，3.80；N，9.33％。
(e)7-氯-2-(3-氰基苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例31(a)类似的过程，但是在此采用3-氰基苯磺酰氯，制得7-氯-2-(3-氰基苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.243-245℃。MS443[MH]+，441[MH]+。
(f)7-氯-2-(4-氰基苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例31(a)类似的过程，但是在此采用4-氰基苯磺酰氯，制得7-氯-2-(4-氰基苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.205-206℃。MS443[MH]+，441[MH]+。
(g)7-氯-2-(2-氟苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺
进行与上述实施例31(a)类似的过程，但是在此采用2-氟苯磺酰氯，制得7-氯-2-(2-氟苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.239-240℃。MS436[MH]+，434[MH]+。
(h)7-氯-6-苯基-2-(3-三氟甲基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行类似的过程，但是在此采用3-三氟甲基苯磺酰氯，制得7-氯-6-苯基-2-(3-三氟甲基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.158-159℃。元素分析C，50.58；H，3.70；N，8.38％；计算值C21H17ClF3N3O3S·0.75H2OC，50.71；H，3.75；N，8.45％。
(i)7-氯-2-(4-氟苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例31(a)类似的过程，但是在此采用4-氟苯磺酰氯，制得7-氯-2-(4-氟苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.177-178℃。MS436[MH]+，434[MH]+。
(j)7-氯-2-(4-硝基苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例31(a)类似的过程，但是在此采用4-硝基苯磺酰氯，制得7-氯-2-(4-硝基苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.203-205℃。元素分析C，51.97；H，3.66；N，11.84％；计算值C20H17ClN4O5SC，52.12；H，3.72；N，12.16％。
(k)7-氯-2-(4-甲磺酰基苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例31(a)类似的过程，但是在此采用4-甲基磺酰基-苯磺酰氯，制得7-氯-2-(4-甲磺酰基苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.258-259℃。MS496[MH]+，494[MH]+。
(l)7-氯-2-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-磺酰基]-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺
进行与上述实施例31(a)类似的过程，但是在此采用2-[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]噻吩-5-磺酰氯，制得7-氯-2-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-磺酰基]-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.159-161℃。元素分析C，47.57；H，3.83；N，11.52％；计算值C23H19ClF3N5O3S2·0.75H2OC，47.34；H，3.54；N，12.00％。
(m)7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例31(a)类似的过程，但是在此采用1-甲基咪唑-4-磺酰氯，制得7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.260-263℃。MS422[MH]+，420[MH]+。
(n)7-氯-2-(5-异噁唑-3-基噻吩-2-磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例31(a)类似的过程，但是在此采用5-(异噁唑-3-基)噻吩-2-磺酰氯，制得7-氯-2-(5-异噁唑-3-基噻吩-2-磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.186-190℃。MS491[MH]+，489[MH]+。
(o)7-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例31(a)类似的过程，但是在此采用4-三氟甲基-苯磺酰氯，制得7-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，202-203℃。MS486[MH]+，484[MH]+。
(p)7-氯-2-(3，4-二氯苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例31(a)类似的过程，但是在此采用3，4-二氯苯磺酰氯，制得7-氯-2-(3，4-二氯苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.192-193℃。元素分析C，49.37；H，3.31；N，8.49％；计算值C20H16Cl3N3O3SC，49.55；H，3.33；N，8.67％。
(q)7-氯-6-苯基-2-(甲苯-3-磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺
进行与上述实施例31(a)类似的过程，但是在此采用3-甲苯磺酰氯，制得7-氯-6-苯基-2-(甲苯-3-磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.165-167℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.57-7.26(m，10H)，6.82-6.72(bs，1H)，4.53(s，2H)，3.71(t，2H)，3.47(t，2H)和2.35(s，3H)。
(r)7-氯-6-苯基-2-(吡啶-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例31(a)类似的过程，但是在此采用4-吡啶基磺酰氯(按照下述文献所述的方法制备Talik和Plazek，Acta.Pol.Pharm.，1955，12，5)，制得7-氯-6-苯基-2-(吡啶-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.202-204℃。元素分析C，53.19；H，3.84；N，12.90％；计算值C19H17ClN4O3S·0.5H2OC，53.58；H，4.23；N，13.16％。
(s)7-氯-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例31(a)类似的过程，但是在此采用4-甲氧基苯磺酰氯，制得7-氯-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.194-195℃。MS448[MH]+，446[MH]+。
(t)7-氯-6-苯基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例31(a)类似的过程，但是在此采用5-(吡啶-2-基)噻吩-2-磺酰氯，制得7-氯-6-苯基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.222-224℃。元素分析C，54.47；H，3.64；N，10.85％；计算值C23H19ClN4O3S2·0.5H2OC，54.38；H，3.97；N，11.03％。
实施例327-氰基-6-环丙基-2-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 将7-氰基-6-环丙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐[200mg，实施例44(b)]的无水乙腈(50mL)悬浮液用无水三乙胺(0.16mL)处理，然后用4-(三氟甲基)苯磺酰氯(142mg)处理。在60℃下搅拌2.5小时后，将反应混合物冷却至室温并蒸发。将残余物用乙酸乙酯(40mL)和水(40ml)处理。分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯和戊烷(1∶1，v/v)的混合物洗脱，得到7-氰基-6-环丙基-2-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺(109mg)，为白色固体，m.p.253-256℃。1H NMR(CDCl3)δ8.00(d，2H)，7.84(d，2H)，6.50-6.17(bs，1H)，5.71-5.29(bs，1H)，4.64(s，2H)，4.13(t，2H)，3.62(t，2H)，1.72-1.60(m，1H)，1.15-1.01(m，2H)和0.98-0.85(m，2H)。
实施例337-氯-6-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 将7-氯-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺双三氟乙酸盐(162mg，参考例1b)的无水乙腈(50mL)悬浮液用无水三乙胺(0.19mL)处理，然后用4-三氟甲基苯磺酰氯(82mg)处理。在60℃下搅拌2.5小时后，将反应混合物冷却至室温并蒸发。将残余物用乙酸乙酯(40mL)和水(40ml)处理。分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯和戊烷(4∶1，v/v)的混合物洗脱，得到7-氯-6-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺(61mg)，为白色固体，m.p.205-206℃。元素分析C，47.90；H，3.22；N，10.96％；计算值C20H16ClF3N4O3S·0.9H2OC，47.94；H，3.58；N，11.18％。
实施例34(a)7-氯-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 将7-氯-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(156mg，参考例24)的无水乙腈(13mL)的悬浮液用无水三乙胺(0.28mL)处理，然后用5-(吡啶-2-基)噻吩-2-磺酰氯(127mg)处理。在60℃下搅拌4小时后，将反应混合物冷却至室温并蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到7-氯-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺(51mg)，为白色固体，m.p.213-214℃。元素分析C，47.99；H，3.44；N，12.97％；计算值C17H15ClN4O3S2C，48.28；H，3.58；N，13.25％。
(b)7-氯-2-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例34(a)类似的过程，但是在此采用4-三氟甲基苯磺酰氯，制得7-氯-2-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.159-160℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.09-7.98(m，4H)，7.39-7.18(bs，1H)，6.94(s，1H)，6.76-6.57(bs，1H)，4.49(s，2H)，3.97(t，2H)和3.60(t，2H)。
实施例35(a)7-氯-6-苯基-2-苯基氨磺酰基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 将7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(100mg，参考例1)的无水乙腈(5mL)悬浮液用无水三乙胺(0.20mL)处理，然后用苯基氨磺酰氯(100mg，参考例44)处理。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物蒸发并将残余物用水和二氯甲烷处理。分离有机层，然后用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶1v/v)的混合物洗脱，得到7-氯-6-苯基-2-苯基氨磺酰基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺(85mg)，为白色固体，m.p.207-208℃。元素分析C，55.44；H，4.34；N，12.78％；计算值C20H19ClN4O3SC，55.75；H，4.44；N，13.00％。
(b)7-氯-2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例35(a)类似的过程，但是在此采用4-甲氧基苯基-氨磺酰氯(参考例44a)，制得7-氯-2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.152-154℃。MS463[MH]+，461[MH]+。
(c)7-氯-2-(4-三氟甲基苯基氨磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并-[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例35(a)类似的过程，但是在此采用4-三氟甲基-苯基氨磺酰氯(参考例44b)，制得7-氯-2-(4-三氟甲基苯基氨磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.209-211℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.74(s，1H)，7.60(d，2H)，7.50-7.22(m，8H)，6.68(s，1H)，4.68(s，2H)，3.71(t，2H)和3.58(t，2H)。
(d)7-氯-2-(4-氟苯基氨磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例35(a)类似的过程，但是在此采用4-氟苯基-氨磺酰氯(参考例44c)，制得7-氯-2-(4-氟苯基氨磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.183-185℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.21(s，1H)，7.53-7.28(m，6H)，7.22-7.08(m，4H)，6.77(s，1H)，4.67(s，2H)，3.69(t，2H)和3.53(t，2H)。
(e)7-氯-2-甲基氨磺酰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与上述实施例35(a)类似的过程，但是在此采用甲基氨磺酰氯(按照下述文献所述的方法制备Matier等，J.Med.Chem.1972，15，538)，制得7-氯-2-甲基氨磺酰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，为白色固体，m.p.193-196℃。MS371[MH]+，369[MH]+。
实施例378-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苯酯
将7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(100mg，参考例1)的无水二氯甲烷(5mL)悬浮液用无水三乙胺(0.11mL)处理。将形成的溶液再冷却至-40℃并用氯甲酸苯酯(32μL，重蒸馏)的无水二氯甲烷(5mL)溶液处理，同时保持温度为-40℃。在-40℃下再搅拌30分钟后，将反应混合物升温至室温，用水(20mL)洗涤三次。将有机相用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用戊烷和乙酸乙酯(9∶11，v/v)洗脱，得到8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苯酯(40mg)，为白色固体，m.p.196-198℃。元素分析C，63.52；H，4.45；N，10.31％；计算值C21H18ClN3O3C，63.72；H，4.58；N，10.62％。
实施例387-氯-2-(4-甲氧基苯基硫代氨基甲酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 将7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(50mg，参考例1)的无水二氯甲烷(5mL)悬浮液用无水三乙胺(54μL)处理，然后用4-甲氧基苯基异硫氰酸酯(18μL)的无水二氯甲烷(5mL)溶液处理。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物再用二氯甲烷(10mL)处理，用水(5mL)洗涤三次。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用戊烷和乙酸乙酯(1∶1，v/v)的混合物洗脱，得到7-氯-2-(4-甲氧基苯基硫代氨基甲酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺(40mg)，为白色固体，m.p.176-178℃。MS443[MH]+，441MH[MH]+。
实施例392-[(氰基亚氨基)(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺
在氮气氛下，将7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(100mg，参考例1)的无水二氯甲烷(2mL)悬浮液用无水三乙胺(35μL)处理，然后用2M三甲基铝的甲苯溶液(0.30mL)滴加处理。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物用N-4-甲氧基苯基-N′-氰基-O-苯基异脲(64mg，参考例46)处理，然后再在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物在50℃下加热过夜，冷却至室温。将反应混合物用二氯甲烷处理，然后用0.5M碳酸钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用戊烷和乙酸乙酯(1∶1，v/v)的混合物洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱，得到2-[(氰基亚氨基)(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺(10mg)，为白色固体，m.p.170℃。MS451[MH]+，449[MH]+。
实施例406-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺] 将6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(107mg，参考例21)的无水二氯甲烷(7mL)悬浮液用无水三乙胺(0.13mL)处理，然后用4-甲氧基苯基异氰酸酯(49mg)的无水二氯甲烷(3mL)溶液处理。在室温下搅拌4小时后，然后将反应混合物放置过夜，蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯和戊烷(1∶1，v/v)的混合物洗脱，得到6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺](40mg)，为浅黄色固体，m.p.170-173℃。MS391[MH]+。
实施例417-氯-6-吡啶-3-基-8-硫代氨基甲酰基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(4-氟苯基)酰胺 将7-氯-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-硫代甲酸酰胺三氟乙酸盐(283mg，参考例22)的无水二氯甲烷(25mL)悬浮液用无水三乙胺(0.32mL)处理，然后用4-氟苯基异氰酸酯(67mg)的无水二氯甲烷(3mL)溶液处理。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用浓氨水(5滴)处理，蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，在用乙醚研制并用二氯甲烷和乙醚进行重结晶后，得到7-氯-6-吡啶-3-基-8-硫代氨基甲酰基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(4-氟苯基)酰胺(15mg)，为灰白色固体，m.p.214-216℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.69(s，1H)，8.84(s，2H)，8.68(s，1H)，8.63(d，1H)，7.93(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.45(dd，2H)，7.10(t，2H)，4.96(s，2H)，3.93(t，2H)和3.82(t，2H)。
实施例427-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(吗啉-4-羰基)苯基]酰胺}
将剧烈搅拌中的4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸(59mg，实施例28(b))的无水二甲基甲酰胺(4mL)溶液用无水三乙胺(37μL)处理，然后用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(26mg)和1-羟基-苯并三唑水合物(18mg)处理。在室温下搅拌15分钟后，将反应混合物用吗啉(12μL)处理。然后将反应混合物在60℃加热3小时，冷却至室温后，蒸发。将残余物用乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)处理。分离有机层，用氢氧化钠水溶液(10mL，1M)洗涤，然后用水(5mL)洗涤三次，然后用盐水(5mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用戊烷研制，得到7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(吗啉-4-羰基)苯基]酰胺}，为白色固体，m.p.180-182℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.00(s，1H)，7.55-7.22(m，10H)，6.89-6.71(bs，1H)，4.93(s，2H)，3.85(t，2H)，3.77(t，2H)和3.67-3.30(m，8H)。
实施例437-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)苯基]酰胺} 将剧烈搅拌中的4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸(131mg，实施例28(c))的无水二甲基甲酰胺(15mL)溶液用无水三乙胺(93μL)处理，然后用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(64mg)和1-羟基苯并三唑水合物(45mg)处理。在室温下搅拌15分钟后，将反应混合物用4-(2-氨基乙基)吗啉(44μL)处理。然后将反应混合物在50℃下加热2小时，冷却至室温后，蒸发。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液研制。用乙腈重结晶不溶性物质，得到7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)苯基]酰胺}，为白色固体，m.p.197-199℃。元素分析C，60.09；H，5.99；N，18.91％；计算值C26H31N7O4·0.75H2OC，60.16；H，6.31；N，18.89％。
实施例44(a)7-氯-6-环丙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐 将搅拌中的8-氨基甲酰基-7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(100mg，参考例25)的无水二氯甲烷(2mL)溶液用三氟乙酸(1mL)处理。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物蒸发得到油，将其与甲苯一起进行共沸，再用乙醚研制，得到7-氯-6-环丙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(42mg)，为白色固体，m.p.237-239℃。MS242[MH]+，240[MH]+。
(b)7-氰基-6-环丙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐 进行与上述实施例44(a)类似的过程，但在此采用8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(3.73g，参考例7)，制得7-氰基-6-环丙基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(3.52g)，为白色固体，m.p.195-197℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.65-9.37(bs，2H)，7.56-7.26(bs，1H)，7.16-6.84(brs，1H)，4.48(s，2H)，4.20(t，2H)，3.60(t，2H)，1.97-1.88(m，1H)，1.08-1.01(m，2H)和0.84-0.79(m，2H)。
实施例45(a)2-苯并噁唑-2-基-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-8-甲酸酰胺 将碳酸氢钠(76mg)和7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(117mg，参考例1)在异丙醇(1.75mL)和水(0.25mL)中的混合物在回流温度下加热30分钟，然后用2-氯苯并噁唑(47mg)的异丙醇(0.125mL)溶液处理。在回流温度下加热5小时后，将反应混合物冷却至室温，用水(2.5mL)处理。将形成的固体过滤，干燥，得到2-苯并噁唑-2-基-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-8-甲酸酰胺(94mg)，为灰白色固体。MS393[MH]+。
(b)2-苯并噻唑-2-基-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 进行与实施例45(a)类似的过程，但是在此采用2-氯苯并噻唑并用甲醇对粗产物进行重结晶，制得2-苯并噻唑-2-基-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺(40mg)，为白色固体。MS409[MH]+。
参考例17-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐将8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(2.75g，参考例2)的二氯甲烷(60mL)溶液用三氟乙酸(5.64mL)处理。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物再用三氟乙酸(0.5mL)处理，进一步搅拌1小时。将反应混合物蒸发得到一种油，将其与甲苯进行共沸，再用乙醚研制，得到标题化合物(2.61g)，为白色固体，m.p.205-208℃。元素分析C，49.32；H，3.88；N，10.78％。计算值C16H15ClF3N3O3C，49.30；H，3.88；N，10.78％。
类似地进行制备参考例1a7-氯-6-(四氢吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(36mg)，为白色固体。
采用8-氨基甲酰基-7-氯-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(44mg，参考例2a)。
参考例1b7-氯-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺双三氟乙酸盐(299mg)，为白色固体，m.p.194-196℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.44-9.24(bs，2H)，8.66(d，1H)，8.64(s，1H)，7.90(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.53-7.48(bs，1H)，7.00-6.82(bs，1H)，4.55(s，2H)，4.00(t，2H)和3.51(t，2H)。
采用8-氨基甲酰基-7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(214mg，参考例2b)。
参考例1c7-氯-6-甲基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(87mg)，为白色固体。
采用8-氨基甲酰基-7-氯-6-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(78mg，参考例2c)。
参考例28-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯将8-氨基甲酰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(8.0g，参考例3)的二氯甲烷(300mL)溶液用N-氯琥珀酰亚胺(3.12g)处理。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物用水(50mL)洗涤四次，然后用盐水(50mL)洗涤一次。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯和戊烷(3∶7，v/v)的混合物洗脱，得到标题化合物(4.3g)，为白色固体，m.p.183-185℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.52-7.40(m，5H)，7.30(bs，1H)，6.80(bs，1H)，4.81(s，2H)，3.82(t，2H)，3.66(t，2H)，1.43(s，9H)。
类似地进行制备参考例2a8-氨基甲酰基-7-氯-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(55mg)，为白色固体，m.p.229-230℃。1H NMR[(CDCl3)δ6.80-6.62(bs，1H)，5.50-5.34(bs，1H)，4.92(s，2H)，4.09(dd，2H)，3.91(t，2H)，3.83(t，2H)，3.47(t，2H)，3.02-2.93(m，1H)，2.35-2.22(m，2H)，1.50(s，9H)，有2个H被H2O吸收掩盖。
采用8-氨基甲酰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(620mg，参考例3a)的乙腈(25mL)溶液，50℃下。
参考例2b8-氨基甲酰基-7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(247mg)，为白色固体，MS379[MH]+，377[MH]+。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.68(s，1H)，8.64(d，1H)，7.92(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.40-7.26(bs，1H)，6.88-6.76(bs，1H)，4.80(s，2H)，3.84(t，2H)，3.68(t，2H)和1.44(s，9H)。
采用8-氨基甲酰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(962mg，参考例3b)的乙腈(36mL)溶液，50℃下。
参考例2c8-氨基甲酰基-7-氯-6-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(83mg)，为白色固体、Rf0.08(环己烷∶乙酸乙酯2∶1)。1H NMR [CDCl3]86.75-6.65(bs，1H)，5.59-5.49(bs，1H)，4.91(s，2H)，3.86-3.78(m，4H)，2.18(s，3H)，1.49(s，9H)。
采用8-氨基甲酰基-6-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(550mg，参考例3C)。
参考例38-氨基甲酰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯将8-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(3.87g，参考例4(a))的甲醇(200mL)溶液用10M氢氧化钠水溶液(10.45mL)处理，然后用27.5％w/w过氧化氢水溶液(0.74mL)处理。在50℃下搅拌0.75小时后，将反应混合物再用27.5％w/w过氧化氢水溶液(0.74mL)处理。再在50℃下搅拌2小时后，将反应混合物再用27.5％w/w过氧化氢水溶液(0.74mL)处理。再在50℃下搅拌1.5小时后，将反应混合物冷却至室温，用饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)处理。在室温下搅拌15分钟后，将反应混合物蒸发，用乙酸乙酯(650mL)和水(150mL)处理。分离有机层，用水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥。然后将有机相蒸发，得到标题化合物(4.06g)，为白色固体，m.p.208-210℃。MS342[MH]+。
类似地进行制备参考例3a8-氨基甲酰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(2.30g)，为白色固体，m.p.247-248℃。元素分析C，62.06；H，7.87；N，11.92％。计算值C18H27N3O4C，61.87；H，7.79；N，12.02％。
采用8-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(3.00g，参考例4a)。
参考例3b8-氨基甲酰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(4.60g)，为白色固体，MS343[MH]+。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.68(s，1H)，8.52(d，1H)，7.88(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.40-7.32(bs，1H)，6.86-6.76(bs，1H)，6.84(s，1H)，4.84(s，2H)，4.02(t，2H)，3.68(t，2H)和1.44(s，9H)。
采用8-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(6.64g，参考例4b(a))。
参考例3c8-氨基甲酰基-6-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(570mg)，为白色固体，MS280[MH]+。1H NMR[(CDCl3]δ6.01(s，1H)，5.62(bs，2H)，4.90(s，2H)，3.85-3.78(m，4H)，2.18(s，3H)，1.48(s，9H)。
采用8-氰基-6-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(820mg，参考例4C)。
参考例4(a)8-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1 H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯将4-苯甲酰基哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(22.25g，参考例5)的乙醇溶液用10M氢氧化钠水溶液(6.71mL)处理。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物蒸发并将残余物与甲苯共沸，得到一种浅黄色固体(21.95g)，将其溶解于二氯甲烷(350mL)并用对甲苯磺酰氯(12.79g)处理。在搅拌10分钟后，将反应混合物用2-氯丙烯腈(4.87mL)处理，再用三乙胺(8.5mL)处理。在搅拌45分钟后，将反应混合物用三乙胺(8.5mL)处理，并再搅拌60小时。然后将反应混合物用水(160mL)处理，分层，水相用二氯甲烷(160mL)萃取三次。将合并后的有机层用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯和戊烷(1∶9，v/v)的混合物洗脱。收集先洗脱的产物，得到标题化合物(5.30g)，为白色固体，m.p.124-126℃。元素分析C，70.65；H，6.63；N，12.81％。计算值C19H21N3O2C，70.57；H，6.55；N，12.99％。
第二部分洗脱出(b)7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(5.94g)，为黄色固体，m.p.109-111℃。MS324[MH]+。
类似地进行制备参考例4a8-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(8.72g)，为黄色固体，m.p.144-146℃。MS332[MH]+。
采用4-(四氢吡喃-4-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(19.05g，参考例5a)。
参考例4b(a)8-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.75g)，为白色固体，Rf 0.16(乙酸乙酯)。1H NMR [(CDCl3]δ8.68-8.60(m，2H)，7.68(d，1H)，7.40(dd，1H)，6.56(s，1H)，4.84(s，2H)，3.96(t，2H)，3.80(t，2H)，1.52(s，9H)和(b)7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(994mg)，为褐色固体、Rf 0.23(乙酸乙酯)。1H NMR[(CDCl3]δ8.76-8.64(m，2H)，7.84(d，2H)，7.46(dd，1H)，6.36(s，1H)，4.68(s，2H)，3.96(t，2H)，3.78(t，2H)和1.50(s，9H)。
采用4-(吡啶-4-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(8.17g，参考例5b)。
参考例4c8-氰基-6-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(850mg)，为琥珀色胶，Rf 0.14(环己烷∶乙酸乙酯，3∶1)。1H NMR[(CDCl3]δ6.12(s，1H)，4.70(s，2H)，3.85-3.78(m，4H)，2.17(s，3H)和1.51(s，9H)。
采用4-乙酰基哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(2.77g，参考例5C)。
参考例54-苯甲酰基哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯将哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(1.84g，按照WO 96/31478步骤B所述过程制备，94页)的无水二氯甲烷(50mL)溶液用三乙胺(1.1mL)处理，然后，用苯甲酰氯(0.91mL)处理。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物再用二氯甲烷(150mL)处理，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤两次并用盐水(50mL)洗涤两次。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发得到标题化合物(2.58g)，为橙色油。MS363[MH]+。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.50-7.34(m，5H)，5.20-5.00(s，1H)，4.44-4.36(m，1H)，4.21-4.13(m，2H)，3.87-3.78(m，1H)，3.73-3.69(bs，1H)，3.30-3.20(m，2H)，2.98-2.90(m，1H)，1.45-1.38(s，9H)和1.27-1.20(m，3H)。
类似地进行制备参考例5a4-(四氢吡喃-4-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(3.71g)，为橙色油，MS371[MH]+。1H NMR[(CDCl3]δ5.20-5.16(m，1H)，4.61(d，1H)，4.29-4.09(m，4H)，4.08-3.97(m，2H)，3.79-3.70(m，1H)，3.62-3.36(m，3H)，3.03(dd，1H)，2.84-2.78(m，1H)，2.04-1.54(m，4H)，1.45(s，9H)和1.28(t，3H)。
采用四氢吡喃-4-羰基氯(3.18g，按照下述文献所述方法制备Gibson和Johnson，J.Chem.Soc.，1930，2525)。
参考例5b4-(吡啶-4-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(65.5g)，为橙色油，Rf0.20(乙酸乙酯)。1H NMR[CDCl3]δ8.74-8.64(m，2H)，7.82-7.72(m，1H)，7.42-7.28(m，1H)，5.28(s，1H)，4.80-2.64(m，8H)，1.44(s，9H)和1.26(t，3H)。
采用吡啶-3-羰基氯盐酸盐(53.8g)。
参考例5c4-乙酰基哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(2.97g)，为黄色油，Rf 0.05(二氯甲烷∶甲醇，99∶1)。MS301[MH]+。
采用乙酰氯(1.88g)。
参考例6a7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺双三氟乙酸盐进行与参考例1类似的过程，但是在此采用8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(327mg，参考例7a)，制得7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺双三氟乙酸盐(438mg)，为白色固体，MS282[MH]+。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.50-9.27(brs，2H)，8.69(d，1H)，7.78(d，1H)，7.62-7.42(bs，1H)，7.48(dd，1H)，7.35-7.11(bs，1H)，4.63(d，1H)，4.56(d，1H)，3.95-3.86(m，1H)，3.85-3.77(m，1H)，3.63-3.47(m，2H)和2.39(s，3H)。
类似地制备参考例6b7-氰基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺双三氟乙酸盐(438mg)，为白色固体，MS268[MH]+。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.74-9.40(bs，2H)，8.95-8.65(bs，2H)，8.04(d，1H)，7.80-7.15(2 x bs和dd重叠，3H)，4.61(s，2H)，4.17(t，2H)和3.55(t，2H)。
采用8-氨基甲酰基-7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.0g，参考例7b)。
参考例78-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯进行与参考例3类似的过程，但是在此采用7，8-二氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(4.97g，参考例8)并且反应在室温下进行，制得8-氨基甲酰基-7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(3.22g)，为白色固体，m.p.221-222℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.35-7.15(bs，1H)，6.95-6.65(bs，1H)，4.69(s，2H)，4.02(t，2H)，3.74(t，2H)，1.90-1.82(m，1H)，1.43(s，9H)，1.02-0.96(m，2H)和0.85-0.80(m，2H)。
参考例7a8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯进行与参考例3类似的过程，但是在此采用7，8-二氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(2.00g，参考例8a)，制得标题化合物(987mg)，为白色固体，MS382[MH]+。1H NMR[CDCl3]δ8.65(d，1H)，7.55(d，1H)，7.25(dd，1H)，6.50-6.19(bs，1H)，5.70-5.32(bs，1H)，5.01(s，2H)，3.77(t，2H)，3.69-3.55(m，2H)，2.43(s，3H)和1.47(s，9H)。
类似地制备参考例7b8-氨基甲酰基-7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(790mg)，为白色固体，m.p.196-200℃。元素分析C，62.44；H，5.92；N，18.68％。计算值C19H21N5O3C，62.11；H，5.76；N，19.06％。
采用7，8-二氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(2.43g，参考例8b)。
参考例87，8-二氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯在0℃及氮气氛下，将搅拌中的8-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯和7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(6.67g，参考例9)在无水乙腈(370mL)中的混合物用氯磺酰基异氰酸酯(2.75mL)进行滴加处理，同时保持温度低于5℃。在低于5℃下搅拌2.5小时后，将反应混合物用二甲基甲酰胺(18.5mL)处理，升温至室温，再搅拌1小时。然后将反应混合物用三乙胺(21.7mL)处理，再搅拌1小时后，在室温下放置过夜。将反应混合物蒸发并将残余物用二氯甲烷(200mL)和水(80mL)处理。分离有机层，再用水(80mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯和戊烷(2∶3，v/v)的混合物洗脱，得到标题化合物(4.97g)，为黄色油，Rf 0.29(乙酸乙酯∶戊烷，2∶3)。1H NMR[CDCl3)δ4.70(s，2H)，4.03(t，2H)，3.87(t，2H)，1.73-1.65(m，1H)，1.51(s，9H)，1.14-1.07(m，2H)和0.99-0.93(m，2H)。
类似地制备参考例8a7，8-二氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(2.00g)，为白色固体，MS364[MH]+。1H(CDCl3)δ8.67(d，1H)，7.54(d，1H)，7.27(dd，1H)，4.79(s，2H)，3.78(t，2H)，3.71-3.58(m，2H)，2.42(s，3H)和1.48(s，9H)。
采用8-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯和7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(9.29g，参考例9a)的混合物。
参考例8b7，8-二氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(4.89g)，为白色固体，m.p.195-197℃。元素分析C，65.37；H，5.54；N，20.06％。计算值C19H19N5O2C，65.32；H，5.48；N，20.04％。
采用8-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯和7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(18.1g，参考例4b)的混合物。
参考例98-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯和7-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯进行与参考例4类似的过程，但是在此采用4-环丙烷羰基哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(33.17g，参考例10)，制得10.4∶1的标题化合物混合物，为黄色油(5.29g)。
类似地制备参考例9a8-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯和7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯，为黄色油(10.52g)，比例为5∶4。
采用4-(2-甲基吡啶-3-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(17.93g，参考例10a)。
参考例104-环丙烷羰基哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯进行与参考例5类似的过程，但是在此采用环丙烷羰基氯(24.44g)，制得标题化合物(68.1g)，为黄色油，Rf 0.73(Et2O)。MS327[MH]+。
类似地制备参考例10a4-(2-甲基吡啶-3-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯采用2-甲基烟酰氯(36.50g)。
参考例117-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐进行与参考例1类似的过程，但是在此采用8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(317mg，参考例12)，制得标题化合物(352mg)，为灰白色固体，m.p.208-210℃。MS352[MH]+。
参考例128-氨基甲酰基-7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯将搅拌中的6-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-8-氨基甲酰基-7-氰基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(600mg，参考例13)在工业甲基化酒精(100mL)中的溶液用5％Pd/C(100mg)处理，然后置于氢气氛下。在室温下搅拌7小时后，将反应混合物放置过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发得到一种玻璃状物质(411mg)。将少量的玻璃状物质(268mg)悬浮于无水乙腈(20mL)中，并在氮气氛下用无水三乙胺(200μL)处理，然后用甲磺酰氯(58μL)的乙腈(1mL)溶液处理。在40℃下搅拌3小时后，将反应混合物用甲磺酰氯(10μL)的乙腈(1mL)溶液进行处理，继续在40℃下搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至室温并蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯和甲醇(19∶1，v/v)的混合物洗脱，得到标题化合物(260mg)，为白色固体，m.p.220℃。元素分析C，53.16；H，6.90；N，15.22％；计算值C20H29N5O5SC，53.20；H，6.47；N，15.51％。
参考例136-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-8-氨基甲酰基-7-氰基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯进行与参考例3类似的过程，但是在此采用6-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-7，8-二氰基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(4.71g，参考例14)，制得标题化合物(1.23g)，为白色固体，m.p.90℃。1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.30(m，5H)，6.52-6.34(bs，1H)，5.60-5.40(bs，1H)，5.16(s，2H)，4.93(s，2H)，4.50-4.28(bs，2H)，3.91(t，2H)，3.85(t，2H)，2.96-2.72(m，3H)，2.17-1.96(brs，2H)，1.82(d，2H)和1.49(s，9H)。
参考例146-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-7，8-二氰基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯进行与参考例8类似的过程，但是在此采用6-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-8-氰基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯和6-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-7-氰基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(5.00g，参考例15)，制得标题化合物(4.71g)，为黄色油，MS490[MH]+。1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.30(m，5H)，5.15(s，2H)，4.71(s，2H)，4.50-4.28(bs，2H)，3.92(t，2H)，3.86(t，2H)，2.93-2.72(m，3H)，2.20-1.93(bs，2H)，1.80(d，2H)和1.51(s，9H)。
参考例156-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-8-氰基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯和6-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-7-氰基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯进行与参考例4类似的过程，但是在此采用4-(1-苄氧基羰基哌啶-4-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(25.02g，参考例16)，制得3∶2标题化合物的混合物，为黄色油(14.44g)。
参考例164-(1-苄氧基羰基哌啶-4-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯进行与参考例5类似的过程，但是在此采用[1-(苯酯基)-4-哌啶]羰基氯(12.31g；按照下述文献所述方法制备Gueremy等，J.Med.Chem.1980，23，1306)，制得标题化合物(14.85g)，为黄色油，Rf 0.54(乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.28(m，5H)，5.17(d，1H)，5.13(s，2H)，4.61(d，1H)，4.29-4.06(m，5H)，3.72(d，1H)，3.60-3.45(bs，1H)，3.04(d，1H)，2.97-2.67(m，4H)，1.88-1.59(m，4H)，1.46(s，9H)和1.27(t，3H)。
参考例177-氰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐进行与参考例1类似的过程，但是在此采用8-氨基甲酰基-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.80g，参考例18)，制得标题化合物(1.80g)，为乳白色固体，m.p.171-176℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.70-9.40(bs，2H)，7.77-7.46(m，6H)，7.27-7.06(bs，1H)，4.55(s，2H)，4.07(t，2H)和3.50(t，2H)。
参考例188-氨基甲酰基-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯将搅拌中的三乙胺(3.34mL)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.30g)和1-羟基苯并三唑水合物(1.62g)的无水二甲基甲酰胺(120mL)溶液用7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-叔丁酯(4.40g，参考例19)处理。室温下搅拌15分钟后，将反应混合物再用氯化铵(1.28g)处理，然后在80℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温后，蒸发。将残余物用水和乙酸乙酯处理。分离有机层，用1M氢氧化钠水溶液(20mL)处理。然后用水(20mL)处理。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发得到一种褐色的胶状物。将这种胶状物用乙醚研制，得到标题化合物(3.80g)，为白色固体，m.p.214-215℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.59-7.50(m，5H)，7.41-7.27(bs，1H)，7.08-6.93(bs，1H)，4.75(s，2H)，3.92(t，2H)，3.62(t，2H)和1.40(s，9H)。
参考例197-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-叔丁酯将机械搅拌中的双(三苯膦)氯化钯(II)(425mg)、三苯膦(425mg)、4-甲基茴香醚(125mL)和聚乙二醇(平均Mn约4600，850g)用7-氰基-8-碘-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸2-叔丁酯(7.5g，参考例20)处理，然后置于一氧化碳气氛中。将反应混合物加热至80℃，再在30分钟内用氢氧化钠(10.6g)的水(125mL)溶液滴加处理，同时保持温度在80℃。在80℃下剧烈搅拌6小时后，将反应混合物冷却至室温，在室温下放置过夜。将反应混合物用乙醚处理，进行分层并通过硅藻土对碱性的含水部分进行过滤。将滤液用浓盐酸酸化至pH 1，再用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用乙醚研制，得到标题化合物(4.40g)，为灰白色固体，m.p.212-215℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.62-7.50(m，5H)，4.83(s，2H)，3.95(t，2H)，3.68(t，2H)和1.45(s，9H)。
参考例207-氰基-8-碘-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸2-叔丁酯在10分钟内，将7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(8.6g，参考例4(b))的无水二甲基甲酰胺(80mL)溶液用N-碘琥珀酰胺(6.07g)处理。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物用水和乙酸乙酯处理。分离有机层，用水洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用乙醚研制，得到标题化合物(7.50g)，为暗黄色固体，m.p.174-178℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.58-7.48(m，5H)，4.43(s，2H)，3.97(t，2H)，3.65(t，2H)和1.46(s，9H)。
参考例216-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐进行与参考例1类似的过程，但是在此采用8-氨基甲酰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(400mg，参考例3)，制得标题化合物(390mg)，为浅黄色固体，m.p.206-209℃。MS242[MH]+。
参考例227-氯-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-硫代甲酸酰胺三氟乙酸盐进行与参考例1类似的过程，但是在此采用7-氯-6-吡啶-3-基-8-硫代氨基甲酰基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(112mg，参考例23)，制得标题化合物(175mg)，为浅黄色固体。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.84(s，1H)，9.42-9.20(bs，2H)，8.94(s，1H)，8.69(d，1H)，8.66(d，1H)，7.91(d，1H)，7.62(dd，1H)，4.63(s，2H)，4.02(t，2H)和3.56(t，2H)。
参考例237-氯-6-吡啶-3-基-8-硫代氨基甲酰基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯将搅拌中的8-氨基甲酰基-7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(486mg，参考例2b)的甲苯(25mL)悬浮液用4-甲氧基苯基硫羰基膦硫化物二聚物(513mg)处理。在80℃下搅拌2小时后，将反应混合物冷却至室温，蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用二氯甲烷洗脱，然后用甲醇和二氯甲烷(1∶99，v/v)的混合物洗脱，再用甲醇和二氯甲烷(1∶49，v/v)的混合物洗脱，得到标题化合物(129mg)，为灰白色固体，m.p.220-221℃。元素分析C，54.79；H，5.10；N，13.86％。计算值C18H21ClN4O2SC，55.03；H，5.39；N，14.26％。
参考例247-氯-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐进行与参考例1类似的过程，但是在此采用8-氨基甲酰基-7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(3.96g，参考例25a)，制得7-氯-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐(3.31g)，为白色固体，m.p.227-228℃。MS202[MH]+，200[MH]+。
参考例258-氨基甲酰基-7-氯-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯进行与参考例3类似的过程，但是在此采用7-氯-8-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(5.39g，参考例26)，制得标题化合物(4.91g)，为白色固体，m.p.102-104℃。MS342[MH]+，340[MH]+。
类似地制备参考例25a8-氨基甲酰基-7-氯-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(4.74g)，为白色固体，m.p.168-170℃。1H NMR(CDCl3)δ6.85-6.54(bs和s重叠，2H)，5.90-5.50(bs，1H)，4.91(s，2H)，3.90(t，2H)，3.81(t，2H)和1.48(s，9H)。
采用7-氯-8-氰基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(5.02g，参考例26a)。
参考例267-氯-8-氰基-6-环丙基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯进行与参考例4类似的过程，但是在此采用4-环丙烷羰基哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(142g，参考例10)并用2，3-二氯丙烯腈代替2-氯丙烯腈，制得标题化合物(7.65g)，为白色固体，m.p.132-134℃。1H NMR(CDCl3)δ4.66(s，2H)，3.97(t，2H)，3.82(t，2H)，1.58-1.44(m和s重叠，10H)，1.05-0.90(m，2H)和0.85-0.70(m，2H)。
类似地制备参考例26a7-氯-8-氰基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(6.28g)，为灰白色固体，m.p.118-120℃。1H NMR(CDCl3)δ6.57(s，1H)，4.67(s，2H)，3.91(t，2H)，3.82(t，2H)和1.49(s，9H)。
采用4-甲酰基哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(13.50g，参考例27)。
参考例274-甲酰基哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯将哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(38.22g，按照WO96/31478步骤B，94页所述的方法制备)的无水二氯甲烷(400mL)溶液用五氟苯基甲酸酯(43.32g，按照下述文献所述的方法制备Kisfaludy和Otvos，Synthesis，1987，510)处理。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用N，N-二甲基乙二胺(32.5mL)处理并继续搅拌1.5小时。然后将反应混合物用1M盐酸(400mL)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液(400mL)洗涤，再用水(400mL)洗涤，用硫酸钠干燥然后蒸发。将残余物用乙醚和戊烷的混合物进行研制，得到标题化合物(27.21g)，为灰白色固体，MS309[MNa]+。
参考例287-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺双三氟乙酸盐进行与参考例1类似的过程，但是在此采用8-氨基甲酰基-7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.60g，参考例29)，制得标题化合物(1.99g)，为灰白色固体，MS293[MH]+，291[MH]+。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.66-9.28(bs，2H)，8.64(s，1H)，8.00(d，1H)，7.64(d，1H)，7.60-7.40(bs，1H)，7.08-6.82(bs，1H)，4.60(s，2H)，4.01(t，2H)，3.56(t，2H)和2.62(s，3H)。
参考例298-氨基甲酰基-7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯进行与参考例2类似的过程，但是在此采用8-氨基甲酰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(3.47g，参考例30(a))并在50℃下在乙腈(400mL)中进行反应，制得标题化合物(1.60g)，为灰白色固体，Rf 0.29(乙酸乙酯)。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.52(s，1H)，7.79(d，1H)，7.38(d，1H)，7.37-7.25(bs，1H)，6.91-6.74(bs，1H)，4.80(s，2H)，3.82(t，2H)，3.66(t，2H)，2.52(s，3H)和1.43(s，9H)。
参考例30(a)8-氨基甲酰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯在10℃下，将8-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯和7-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(18.30g，参考例31)的2∶3的混合物在甲醇(538mL)中的溶液用氢氧化钠(21.35g)的水(4mL)溶液进行滴加处理。然后将反应混合物用27.5％ w/w过氧化氢水溶液(9mL)处理。在50℃下搅拌2小时后，将反应混合物冷却至室温。将收集到的不溶性物质用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(3.47g)，为白色固体，Rf 0.09(乙酸乙酯)。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.51(s，1H)，7.77(d，1H)，7.40-7.25(bs和d重叠，2H)，6.85-6.74(bs和s重叠，2H)，4.83(s，2H)，3.98(t，2H)，3.66(t，2H)，2.50(s，3H)和1.44(s，9H)。
将滤液用乙酸乙酯(100mL)萃取四次，将合并后的萃取液用硫酸镁干燥，然后蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯洗脱。
第一部分洗脱液为(b)7-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(3.43g)，为白色固体，Rf0.39(乙酸乙酯)。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.60(s，1H)，7.87(d，1H)，7.43(d，1H)，6.52(s，1H)，4.60(s，2H)，4.00(t，2H)，3.66(t，2H)，2.54(s，3H)和1.44(s，9H)。
第二部分洗脱液为另一部分标题化合物(1.73g)。
参考例318-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[L2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯和7-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯进行与参考例4类似的过程，但是在此采用4-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(41.0g，参考例32)，制得标题化合物的2∶3的混合物，为浅黄色胶状物(19.30g)。
参考例324-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌嗪-1，3-二酸1-叔丁酯3-乙酯将搅拌中的6-甲基烟酸(29g)的无水二氯甲烷(400mL)悬浮液用哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(57.58g，按照WO96/31478步骤B，94页所述方法制备)处理，然后用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(40.7g)处理。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用4-二基氨基吡啶(3.00g)处理，继续搅拌过夜。然后将反应混合物用二甲基氨基吡啶(1.00g)处理。再搅拌7小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯和戊烷(2∶1，v/v)的混合物洗脱，得到标题化合物(54.0g)，为黄色油，Rf 0.31(乙酸乙酯)。
参考例337-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺双三氟乙酸盐进行与参考例1类似的过程，但是在此采用8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(310mg，参考例34)，制得标题化合物(340mg)，为灰白色固体，1H NMR[(CD3)2SO]δ9.72-9.23(bs，2H)，8.63(s，1H)，7.94(d，1H)，7.62-7.15(两个bs和d重叠，3H)，4.60(s，2H)，4.14(t，2H)，3.52(t，2H)和2.60(s，3H)。
参考例348-氨基甲酰基-7-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯进行与参考例3类似的过程，但是在此采用7，8-二氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.60g，参考例35)并且反应在室温下进行，制得标题化合物(310mg)，为灰白色固体，Rf 0.22(乙酸乙酯)。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.62(s，1H)，7.90(d，1H)，7.52-7.32(bs和d重叠，2H)，7.18-7.00(bs，1H)，4.80(s，2H)，3.98(t，2H)，3.67(t，2H)，2.55(s，3H)和1.44(s，9H)。
参考例357，8-二氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯进行与参考例8类似的过程，但是在此采用7-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(3.40g，参考例30(b))，制得标题化合物(1.60g)，为灰白色固体，MS364[MH]+。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.64(s，1H)，7.95(d，1H)，7.49(d，1H)，4.77(s，2H)，4.00(t，2H)，3.69(t，2H)，2.56(s，3H)和1.44(s，9H)。
参考例367-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐进行与参考例1类似的过程，但是在此采用8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.43g，参考例37)，制得标题化合物(1.46g)，为灰白色固体，m.p.237-242℃。MS275[MH]+。
参考例378-氨基甲酰基-7-氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯进行与参考例3类似的过程，但是在此采用7，8-二氰基-6-四氢吡喃-4-基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.91g，参考例38)并反应在室温下进行，制得标题化合物(1.45g)，为灰白色固体，m.p.212-221℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.45-7.16(bs，1H)，7.07-6.78(bs，1H)，4.69(s，2H)，4.01(t，2H)，3.94(dd，2H)，3.71(t，2H)，3.40(t，2H)，3.14-3.01(m，1H)，2.03-1.88(m，2H)，1.71(d，2H)和1.42(s，9H)。
参考例387，8-二氰基-6-(四氢吡喃-4-基)-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯方法A进行与参考例4类似的过程，但是在此采用4-(四氢吡喃-4-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(28.51g，参考例5a)并用氯代马来酸二腈(10.22g，按照下述文献所述方法制备Morgan等，Eur.J.Med.Chem.1997，32，21)代替2-氯丙烯腈，制得标题化合物(2.80g)，为褐色胶状物，RfD.60(二氯甲烷∶甲醇，19∶1)。1H NMR[(CD3)2SO]δ4.64(s，2H)，4.08(t，2H)，3.94(dd，2H)，3.75(t，2H)，3.40(t，2H)，3.20-3.05(m，1H)，1.93-1.67(m，4H)和1.43(s，9H)。
方法B将4-(四氢吡喃-4-羰基)-哌嗪-1，3-甲酸1-叔丁酯(31.2g，参考例62)、三乙胺(46g)和乙酸酐(14g)在甲苯(200ml)中的混合物在60℃下加热15分钟。然后在1小时内，用2-氯丁-2-烯-二腈(23g)的甲苯(100ml)溶液经注射泵进行处理，同时保持温度在55-60℃。将反应混合物再搅拌15分钟，然后冷却至室温，在碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(700mL)和乙酸乙酯(700ml)间进行分配。分离有机层，然后用水洗涤，然后进行减压蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱，用二氯甲烷和甲醇(98.5∶1.5，v/v)的混合物洗脱，得到标题化合物(25.8g)，为黄褐色固体。
参考例397-氰基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸盐进行与参考例1类似的过程，但是在此采用8-氨基甲酰基-7-氰基-6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(240mg，参考例40)，制得标题化合物(249mg)，为灰白色固体，1H NMR[(CD3)2SO]δ9.63-9.07(bs，2H)，7.74-7.40(2bs重叠，2H)，4.53(s，2H)，4.27(t，2H)和3.60(t，2H)。
参考例408-氨基甲酰基-7-氰基-6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯进行与参考例3类似的过程，但是在此采用7，8-二氰基-6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(376mg，参考例41)并且反应在室温下进行，制得标题化合物(200mg)，为灰白色固体，Rf 0.32(乙酸乙酯∶戊烷1∶1)。MS359[MH]+。
参考例417，8-二氰基-6-三氟甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯将哌嗪-2-甲酸二盐酸盐(12.03g)的N-甲基-吡咯烷酮(150mL)悬浮液用三乙胺(16.45mL)和三氟乙酸酐(41.70mL)进行处理。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用氯代马来酸二腈(7.38g，按照下述文献所述方法制备Morgan等，Eur.J.Med.Chem.1997，32，21)处理，在70℃下加热19小时。将反应混合物冷却至室温后，蒸发。将残余物用二氯甲烷(100mL)和水(100mL)处理。分离有机层，再将水相用二氯甲烷(100mL)萃取两次。将合并后的有机萃取液用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯和戊烷(1∶4，v/v)的混合物洗脱，然后用乙酸乙酯和戊烷(1∶1，v/v)的混合物洗脱，得到一种灰白色固体(7.93g)。然后将这种灰白色固体(7.93g)的甲醇(200mL)溶液用碳酸钾(6.50g)的水(20mL)溶液处理。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物过滤并将滤液蒸发。将残余物用水(50mL)和二氯甲烷(100mL)处理。分离有机层并将水相再用二氯甲烷(100mL)萃取五次。将合并后的有机萃取液用硫酸镁干燥并蒸发。将在二甲基甲酰胺(120mL)中的残余物用二碳酸二叔丁酯(4.70g)和三乙胺(2.78mL)进行处理。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物放置48小时，然后蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯和戊烷(1∶4，v/v)的混合物洗脱，得到一种灰白色固体，将其用乙醚和戊烷的混合物进行研制，得到标题化合物(376mg)，为白色固体，1H NMR(CDCl3)δ4.80(s，2H)，4.14(t，2H)，3.92(t，2H)和1.50(s，9H)。
参考例42环戊基甲基异氰酸酯在氮气氛下，将环戊基乙酰氯(1.00g)的无水乙腈(10mL)溶液用叠氮化钠(488mg)处理。在回流下搅拌1.5小时后，将反应混合物冷却至室温，然后在室温下放置过夜。然后将反应混合物过滤并将滤液在室温下蒸发，得到标题化合物(0.50g)，为浅黄色油，其不经纯化即可使用。
参考例435-(吡啶-2-基)噻吩-2-羰基氯将5-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲酸(48mg)的无水甲苯(10mL)悬浮液用亚硫酰氯(269μL)处理。在100℃下搅拌2.5小时后，将反应混合物冷却至室温，蒸发。将残余物用甲苯进行共沸处理，得到标题化合物(61mg)，其不经纯化即可使用。
参考例44苯基氨磺酰氯在氮气氛下，将苯基氨基磺酸钠(200mg，按照下述文献所述方法制备Audrieth和Sveda，J.Org.Chem.，1944，9，89)的无水甲苯(5mL)溶液用PCl5(267mg)处理。在80℃下搅拌20小时后，将反应混合物冷却至室温，蒸发，得到标题化合物(100mg)，为褐色油，其不经纯化即可使用。
类似地进行制备参考例44a4-甲氧基苯基氨磺酰氯(47mg)，为黄色油。
采用4-甲氧基苯基氨基磺酸钠(72mg，参考例45)。
参考例44b4-(三氟甲基)苯基氨磺酰氯(200mg)，为黄色油。
采用4-(三氟甲基)苯基氨基磺酸钠(260mg，参考例45a)。
参考例44c4-氟苯基氨磺酰氯(26mg)，为黄色油。
采用4-氟苯基氨基磺酸钠(82mg，参考例45b)。
参考例454-甲氧基苯基氨基磺酸钠将搅拌中的4-甲氧基苯胺(13.95g)的无水二氯甲烷(100mL)溶液用氯磺酸(3.33mL)进行滴加处理。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物过滤。不溶性物质用碳酸钠(7.95g)的水(250mL)溶液处理。将水溶液用乙醚(50mL)洗涤，然后蒸发。将残余物用乙醇研制，然后将不溶性物质用乙醇/水(95∶5)进行重结晶，得到标题化合物(3.30g)。
类似地进行制备参考例45a4-(三氟甲基)苯基氨基磺酸钠(260mg)，为白色固体。
采用4-(三氟甲基)苯胺(2mL)。
参考例45b4-氟苯基氨基磺酸钠(82mg)，为白色固体。
采用4-氟苯胺(14mL)。
参考例46N-4-甲氧基苯基-N′-氰基-O-苯基异脲将二苯基氰基亚氨基甲酸酯(1g)在异丙醇(10mL)中的浆液用4-甲氧基苯胺(517mg)处理。在室温下搅拌2.5小时后，将反应混合物过滤。将不溶性物质用异丙醇洗涤，得到标题化合物(778mg)，为白色固体，其不经纯化即可使用。
参考例474-吗啉-4-基甲基苯基胺将搅拌中的4-(4-硝基苄基)吗啉(500mg)(按照下述文献的改进过程制备Leffler和Volwiler，JACS，1938，60，896)的水(4.15mL)悬浮液用冰醋酸(0.5mL)处理。将反应混合物加热至温和回流，然后用铁粉(500mg)处理10分钟。在回流下再搅拌10分钟后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用水(10mL)处理，用4M氢氧化钠水溶液碱化至pH 12。将水相用乙醚(1×40mL，2×10mL)萃取三次。将合并后的有机萃取液用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(370mg)，为白色固体，m.p.96-97℃。MS193[MH]+。
参考例481-(4-氨基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪将铁粉(30.0g)和浓盐酸(1.5mL)的混合物摇动并在高真空及70℃下干燥1小时。然后将活化后的铁粉冷却至室温。将1-甲基-4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪(15.0g，参考例49)的甲苯(75mL)溶液用活化后的铁粉处理。将反应混合物加热至125℃并在1.25小时内用水(7.5mL)滴加处理。继续搅拌45分钟。当冷却至60℃后，将反应混合物再用甲苯(75mL)和二氯甲烷(75mL)处理，然后冷却至室温。将反应混合物用碳酸钾(5.0g)处理，用硫酸镁干燥，然后蒸发至小体积，再用戊烷(120mL)处理。将收集到的不溶性物质用戊烷洗涤，得到标题化合物(11.9g)，为浅奶油色结晶固体，m.p.149-150℃。1HNMR(CDCl3)δ7.26(d，2H)，6.65(d，2H)，3.99-3.82(bs，2H)，3.81-3.54(bs，4H)，2.52-2.37(brs，4H)和2.33(s，3H)。
参考例491-甲基-4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪在10℃下，将搅拌中的1-甲基哌嗪(14.6mL)和三乙胺(19.2mL)的无水二氯甲烷(132mL)溶液用4-硝基苯甲酰氯(23.2g)分批处理，同时保持温度低于15℃。在10℃下再搅拌1小时后，将反应混合物升温至室温并用水(100mL)处理。然后分离有机相，将水相再用二氯甲烷(50mL)处理。将合并后的有机萃取液用0.5M碳酸钠水溶液(100mL)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤，蒸发至小体积并用石油醚(80-100℃)(100mL)处理。在除去溶剂后，进行研制，将收集到的不溶性物质用石油醚(40-60℃)洗涤，得到标题化合物(30.4g)，为浅橙色结晶状固体，m.p.100-101℃。1H NMR(CDCl3)δ8.29(d，2H)，7.59(d，2H)，3.94-3.71(bs，2H)，3.52-3.29(bs，2H)和2.58-2.30(2 xbrs和s重叠，7H)。
类似地进行制备参考例49a吗啉-4-基(4-硝基苯基)甲酮(3.84g)，为白色固体，m.p.101-103℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.24(d，2H)，7.65(d，2H)，3.72-3.39(2 bs重叠，6H)和3.35-3.14(bs，2H)。
采用吗啉(1.74mL)。
参考例49b1-甲基-4-(3-硝基苯甲酰基)哌嗪(860mg)，为白色固体，1H NMR(CDCl3)δ8.34-8.27(s和d重叠，2H)，7.76(d，1H)，7.64(t，1H)，4.15-3.30(2 x bs重叠，4H)和2.84-2.37(2 x bs和s重叠，7H)。
采用3-硝基苯甲酰氯(1.0g)。
参考例49c1-异丙基-4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪(1.00g)，为黄色固体，1H NMR[(CD3)2SO]δ8.28(d，2H)，7.66(d，2H)，3.67-3.57(bs，2H)，3.28-3.18(bs，2H)，2.75-2.65(m，1H)，2.56-2.47(bs，2H)，2.45-2.35(bs，2H)和0.97(d，6H)。MS278[MH]+。
采用1-异丙基哌嗪(800mg，按照下述文献所述方法制备Renau等，J.Med.Chem.1996，39，729)参考例49d1-异丙基-4-(4-硝基苯甲酰基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.00g)，为浅黄色油，Rf0.25(甲醇∶乙酸乙酯，1∶9)。MS292[MH]+。
采用1-异丙基[1，4]二氮杂环庚烷(1.00g，按照下述文献所述方法制备Renau等，J.Med.Chem.1996，39，729)。
参考例504-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基胺将6M盐酸(38.0mL)和N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基苯基)乙酰胺(3.80g，参考例51)的混合物在95℃下加热2小时，然后冷却至室温并在室温下放置过夜。将反应混合物蒸发，将残余物用4M氢氧化钠水溶液(15mL)和乙醚(200mL)处理。分离有机层，水层进一步用乙醚(50mL)萃取两次。将合并后的有机萃取液用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(3.01g)，为浅黄色结晶状固体，m.p.97-99℃。1H NMR(CDCl3)δ7.05(d，2H)，6.60(d，2H)，3.68-3.50(bs，2H)，3.37(s，2H)，2.63-2.29(bs，8H)和2.26(s，3H)。
参考例51N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基苯基)乙酰胺在-10℃下将搅拌中的甲酸溶液(3.77mL)用1-甲基哌嗪(11.10mL)进行滴加处理，同时保持温度为-10℃。然后将反应混合物升温至室温并用4-乙酰氨基苯甲醛(4.08g)处理。在130℃下搅拌15分钟后，升温至155℃，继续搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温并用二异丙基醚(50mL)处理。将不溶性物质用乙醚洗涤，得到标题化合物(3.98g)，为暗黄色结晶状固体，m.p.106-108℃。MS248[MH]+。
参考例523-吗啉-4-基甲基苯基胺将搅拌中的4-(3-硝基苄基)吗啉(1.0g，参考例33)的乙醇(25mL)溶液用5％Pd/C(15mg)处理，然后置于氢气氛下。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(700mg)，为浅褐色油，Rf 0.08(乙酸乙酯)。1HNMR(CDCl3)δ7.09(t，1H)，6.73-6.67(m，2H)，6.58(d，1H)，3.84-3.45(t和bs重叠，6H)，3.41(s，2H)和2.45(t，4H)。
类似地进行制备参考例52a4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基胺(610mg)，为白色固体，m.p.55-56℃。MS223[MH]+。
采用4-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)吗啉(1.13g，按照下述文献所述方法的改进方法制备Kaye等，JOC，1951，16，1421)。
参考例52b(4-氨基苯基)吗啉-4-基甲酮(0.99g)，为白色固体，m.p.133-136℃。MS207[MH]+。
采用吗啉-4-基(4-硝基苯基)甲酮(1.18g，参考例49a)。
参考例52c1-(3-氨基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪(625mg)，为灰白色固体，m.p.112-114℃。1H NMR(CDCl3)δ7.16(t，1H)，6.75-6.68(m，3H)，3.96-3.37(2 x bs重叠，6H)和2.66-2.25(2 x bs和s重叠，7H)。
采用1-甲基-4-(3-硝基苯甲酰基)哌嗪(800mg，参考例49b)。
参考例52d1-(4-氨基苯甲酰基)-4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷(1.01g)，为白色固体，m.p.153-156℃。MS234[MH]+。
采用1-甲基-4-(4-硝基苯甲酰基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.26g，参考例54)。
参考例52e1-(3-氨基苯甲酰基)-4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷(1.15g)，为白色固体，m.p.91-93℃。MS234[MH]+。
采用1-甲基-4-(3-硝基苯甲酰基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.5g，参考例54a)。
参考例52f1-(4-氨基苯基)-2-吗啉-4-基乙酮(462mg)，为黄色固体，m.p.78-80℃。MS221[MH]+。
采用2-吗啉-4-基-1-(4-硝基苯基)乙酮(700mg，参考例55)。
参考例52g4-(4-氟苯氧基)苯基胺(727mg)，为灰白色固体，m.p.62-64℃。MS204[MH]+。
采用4-氟-4′-硝基二苯基醚(1.00g，按照下述文献所述方法制备Rarick等，JACS，1933，55，1289)。
参考例52h1-(4-氨基苯甲酰基)-4-异丙基哌嗪(320mg)，为黄色油，1H NMR[(CD3)2SO]δ7.10(d，2H)，6.53(d，2H)，5.50(s，2H)，3.45(t，4H)，2.72-2.60(m，1H)，2.41(t，4H)和0.96(d，6H)。MS248[MH]+。
采用1-异丙基-4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪(500mg，参考例49c)。
参考例52i1-(4-氨基苯甲酰基)-4-异丙基[1，4]二氮杂环庚烷(250mg)，为浅黄色油，Rf0.11(甲醇∶乙酸乙酯1∶9)。MS262[MH]+。
采用1-异丙基-4-(4-硝基苯甲酰基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.00g，参考例49d)。
参考例534-(3-硝基苄基)吗啉在5℃下，将吗啉(4.57mL)的甲苯(10mL)溶液用3-硝基苄基氯(4.29g)的甲苯(10mL)溶液处理。在85℃下搅拌2小时后，将反应混合物冷却至室温，在室温下放置过夜。将反应混合物用乙醚(100mL)处理，然后用水(50mL)洗涤3次，然后用盐水(50mL)洗涤3次，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(2.86g)，为白色固体，m.p.48-50℃。1H NMR(CDCl3)δ8.24(s，1H)，8.13(d，1H)，7.70(d，1H)，7.50(t，1H)，3.74(t，4H)，3.60(s，2H)和2.48(s，4H)。
参考例541-甲基-4-(4-硝基苯甲酰基)[1，4]二氮杂环庚烷将搅拌中的1-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷(2.19mL)的无水二氯甲烷(30mL)溶液用4-硝基苯甲酰氯(3.6g)的无水二氯甲烷(30mL)溶液滴加处理10分钟。在室温下搅拌10分钟后，将反应混合物用三乙胺(2.8mL)处理，然后再搅拌3小时。将反应混合物用水(10mL)处理，分离出有机相，再用2M氢氧化钠水溶液(20mL)洗涤2次，然后用水(15mL)洗涤4次。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(4.4g)，为褐色油，Rf 0.64(二氯甲烷∶甲醇，4∶1)。MS264[MH]+。
类似地进行制备参考例54a1-甲基-4-(3-硝基苯甲酰基)[1，4]二氮杂环庚烷(4.2g)，为橙色油，经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯、甲醇和三乙胺(43∶5∶2，v/v/)洗脱，Rf 0.52(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺，40∶10∶1)。MS264[MH]+。
采用3-硝基苯甲酰氯(3.5g)。
参考例552-吗啉-4-基-1-(4-硝基苯基)乙酮将搅拌中的2-溴-4′-硝基苯乙酮(4.0g)的无水四氢呋喃(60mL)溶液用吗啉(2.84mL)处理。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)处理。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用乙醚研制，得到标题化合物(2.72g)，为黄色固体，Rf 0.60(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺，85∶10∶5)。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.32(d，2H)，8.20(d，2H)，3.90(s，2H)，3.58(t，4H)和2.48(t，4H)。
参考例562-三氟甲基吡啶-4-羰基叠氮化物将6-三氟甲基烟酸(2.90g)的甲苯(130mL)悬浮液用二苯基磷酰基叠氮化物(3.30mL)处理，然后用三乙胺(2.30mL)处理。在室温下搅拌3.5小时后，将反应混合物用水(80mL)处理。分离有机层，将水相再用乙酸乙酯(40mL)萃取3次。将合并后的有机相用硫酸镁干燥，在室温下进行减压蒸发，得到标题化合物，为0.3M的甲苯溶液，其不经纯化即可使用。
参考例572-异氰酸根合-5-甲基噻吩在氮气氛下，将5-甲基噻吩-2-羰基叠氮化物(167mg，按照下述文献所述方法制备Binder等，Synthesis 1977，225)的甲苯(3mL)溶液在100℃下加热1小时。然后将反应混合物冷却至室温，得到标题化合物，为0.3M的甲苯溶液，其不经纯化即可使用。
参考例585-(吡啶-2-基)噻吩-2-羰基叠氮化物将5-(吡啶-2-基)噻吩-2-羰基氯(254mg，参考例43)的丙酮(3mL)溶液用叠氮化物(128mg)在水和丙酮的混合物(3.5mL，1∶6，v/v)中的溶液处理。在室温下搅拌75分钟后，将反应混合物用水(4mL)处理。收集不溶性物质并用水洗涤，得到标题化合物(217mg)，为白色固体，其不经纯化即可使用。
参考例59(4-氨基-哌啶-1-基)-吗啉-4-基-甲酮，三氟乙酸盐在氮气氛及0℃下，将双光气(0.99g)的无水二氯甲烷(20mL)溶液用吗啉(0.87mL)进行滴加处理，然后用三乙胺(3.48mL)处理，同时保持温度为0℃。将形成的反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用4-叔丁氧羰基氨基哌啶(2.0g，用WO 94/10146所述方法的改进方法制备，步骤j，第27页)的无水二氯甲烷(20mL)溶液进行滴加处理，同时保持温度为0℃。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物升温至室温并放置过夜。然后将反应混合物用水(50mL)处理并将有机相分离。水相用二氯甲烷(75mL)萃取两次。将合并后的有机萃取液用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物的无水二氯甲烷(170mL)溶液用三氟乙酸(10.37mL)处理。在室温下搅拌7小时后，将反应混合物放置过夜，蒸发，得到标题化合物(2.99g)，为褐色油，其不经纯化即可使用。
参考例604-氨基-哌啶-1-甲酸异丙酯，三氟乙酸盐将4-叔丁氧羰基氨基哌啶(5.0g，用WO 94/10146所述方法的改进方法制备，步骤j，第27页)的无水二氯甲烷(150mL)溶液用三乙胺(6.46mL)处理，然后用氯甲酸异丙酯(24.9mL)处理。在室温下搅拌6小时后，将反应混合物放置48小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤3次，然后用水(50mL)洗涤3次，然后用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物的无水二氯甲烷(30mL)溶液用三氟乙酸(10.8mL)处理。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物蒸发，得到标题化合物(5.36g)，为无色油，其不经纯化即可使用。
参考例61(4-氨基-哌啶-1-基)-苯基-甲酮，三氟乙酸盐将4-叔丁氧羰基氨基哌啶(2.0g，用WO 94/10146所述方法的改进方法制备，步骤j，第27页)的无水二氯甲烷(150mL)溶液用三乙胺(2.78mL)处理，然后用苯甲酰氯(1.48mL)处理。在室温下搅拌3.5小时后，将反应混合物用水(50mL)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，蒸发。将残余物用乙醚研制，将不溶性白色固体溶解于二氯甲烷(50mL)。将该溶液用三氟乙酸(5.9mL)处理，在室温下搅拌2小时后，在室温下放置过夜，将混合物蒸发，得到标题化合物(2.00g)，为无色油，其不经纯化即可使用。
参考例624-(四氢吡喃-4-羰基)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯在0.45小时内，将四氢吡喃-4-羰基氯滴加至哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯(123g，参考例63)和三乙胺(150g)在二氯甲烷(2000mL)中的混合物中。在室温下搅拌3天后，将反应混合物用水(1500mL)处理，加入盐酸(37％)酸化至pH 2。分离有机层，然后用氯化钠水溶液(1％)洗涤。然后减压蒸发，得到黄色泡沫物(157g)，将其用乙醚进行重结晶，再用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(67.9g)，为白色固体。
参考例63哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯在15分钟内，在10-15℃下，将哌嗪-2-甲酸二盐酸盐在二噁烷(1000mL)和水(500mL)中的混合物用氢氧化钠水溶液(50％)处理，调节pH至9.1。然后在1小时内，将该混合物用二碳酸二叔丁酯(114.6g)分批(0.1当量每份)进行处理，同时保持温度为5℃并且pH值大约为8.8。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至10℃，然后通过加入盐酸(37％)将混合物的pH调节至2，然后将混合物在40℃下进行减压浓缩。将形成的固体用甲醇(1500mL)处理，将该混合物在回流温度下加热，过滤除去不溶性无机物质。将滤液蒸发，得到标题化合物(126g)，为灰白色固体。MS231[MH]+。
采用适宜的取代基，按如上对本申请实施例所述制备实施例64、65、66、67、68和69的化合物。
体外和体内实验过程I)胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)的体外实验过程1.化合物对IGF1R的抑制作用使用时间分辨荧光分析法测定化合物对IGF1R自发磷酸化活性的抑制作用。
人IGF1R的胞质结构域被谷胱甘肽-S转移酶(GST)克隆融合入pFastBac-GST标记的杆状病毒表达载体。蛋白已在SF21细胞中表达并纯化至均一性约80％。
激酶的活性在50mM，pH7.5、含有5mM MnCl2、50mM NaCl、3％甘油、0.025％吐温20、120μM三磷酸腺苷的Hepes中检测。酶促反应通过加入100mM pH7.0的Hepes缓冲液终止，其含有0.4M KF、133mM EDTA、0.1％BSA，所述BSA含有XL-665标记的抗GST抗体和与铕穴状化合物(Eu-K)结合的抗磷酸酪氨酸抗体。这两个荧光团XL-665和Eu-K的特征在G Mathis等人，Anticancer Research抗癌研究杂志，1997年，17卷，3011-3014页中有所描述。只有当IGF1R酶发生自发磷酸化时才产生的XL-665的长期特异性信号用Victor分析仪(Perkin-Elmer)检测。本发明化合物对IGF1R激酶活性的抑制作用以相对于不含受试化合物的对照活性的抑制百分率表示。
2.以[14C]胸腺嘧啶核苷摄入法检测的人乳腺癌MCF-7细胞的增殖/繁殖能力2.1细胞培养、MCF-7细胞的标记和分析IGF1诱导细胞增殖，72小时后，用14C-胸腺嘧啶核苷摄入法评价分子对MCF-7细胞的抗增殖作用。
将MCF-7细胞接种于Cytostar 96孔培养板(Amersham)中，每孔25000个细胞。第一天，加入含10％胎牛血清(FCS)的EMEM培养基，于37℃、5％CO2下培养过夜，使细胞贴壁。第二天，换用EMEM/HamF12 50/50培养基，以使细胞剥离24小时。第三天，细胞培养基用新制EMEM代替，所述EMEM含1％丙酮酸钠、青霉素、链霉素和终浓度50ng/ml的IGF1。然后加入0.1μCi的14C-胸腺嘧啶核苷和3μL化合物，终体积213μL。将细胞于37℃、5％CO2条件下孵育72小时。通过检测IGF1诱导细胞增殖后72小时的放射性(Microbeta trilux计数仪，Perkin-elmer)对14C-胸腺嘧啶核苷的摄入进行定量。IC50的测定采用10个逐渐增加的浓度进行，一式两份。
2.2结果计算(i)计算每套一式两份孔的均值±s.e.m.。
(ii)由含有经IGF1刺激的细胞但不含化合物的阳性对照孔计算最强响应信号值。
(iii)由含有未经IGF1刺激的细胞但不含化合物的对照孔计算最弱响应信号值。
(iv)将这些数值分别作为最大值(100％)和最小值(0％)，对数据进行归一化处理，得到占最强响应的百分比。
(v)绘制剂量效应曲线，并通过非线性回归分析计算化合物的IC50(能引起响应信号减少50％的药物浓度)。
3.经IGF1刺激后的MCF7细胞系中IGF1R的自发磷酸化3.1细胞培养和分析通过ELISA技术评价IGF1诱导的细胞中IGF1R的自发磷酸化。
将MCF-7细胞接种于6孔培养板中，每孔600000个细胞，在10％血清中放置过夜，24小时后，血清耗竭。在IGF1刺激前1小时向培养基中加入化合物。用IGF1刺激10分钟后，用50mM，pH7.6的Hepes、1％的Triton X-100、2mM的钒酸盐、蛋白酶抑制剂溶解细胞。将细胞溶解产物放入预先用抗IGF1R抗体包被的96孔培养板中孵育，然后与和过氧化物酶偶联的抗磷酸酪氨酸抗体共同孵育。过氧化物酶的活性(用发光底物以光密度衡量)反映受体磷酸化的水平。
3.2结果计算(i)计算每套一式两份孔的均值±s.e.m.。
(ii)由含有经IGF1刺激细胞的溶解物但不含化合物的阳性对照孔计算最强响应信号值。
(iii)由含有未经刺激细胞的溶解物但不含化合物的对照孔计算最弱响应信号值。
(iv)将这些数值分别作为最大值(100％)和最小值(0％)，对数据进行归一化处理，得到占最强响应的百分比。
(v)绘制剂量效应曲线并计算化合物的IC50(能引起OD值减少50％的药物浓度)。
II)FAK的体外实验
1.化合物对Fak的抑制作用使用时间分辨荧光分析法测定化合物对Fak激酶自身磷酸化的抑制作用。
人体酶的完整cDNA被克隆入pFastBac HTc杆状病毒的表达载体。
蛋白质被表达并纯化至均一性约70％。
激酶的活性在50mM，pH7.2、含有10mM MgCl2、100μM Na3VO4、15μM三磷酸腺苷的Hepes中检测。酶促反应通过加入pH7.0的Hepes缓冲液终止，所述缓冲液含有0.4M KF、133mM EDTA、0.1％BSA，BSA含有XL665标记的抗6-His抗体(Fak是用组氨酸标记的)和与铕穴状化合物(Eu-K)结合的单克隆酪氨酸抗体。这两个荧光团XL-665和Eu-K的特征在G Mathis等人，Anticancer Research抗癌研究杂志，1997年，17卷，3011-3014页中有所描述。只有当Fak酶发生自发磷酸化时才产生的XL-665的长期特异性信号用Packard Discovery Microplate分析仪检测。
本发明的化合物对Fak活性的抑制作用以相对于不合受试化合物的对照活性的抑制百分率表示。
2人子宫颈Hela细胞在纤连蛋白基质的迁移2.1细胞培养和分析Hela细胞(100000)用DiIC12染色(Interchim，目录号D-383)，于37℃、5％CO2下孵育2小时，在37℃、5％CO2下用浓度逐渐增加的化合物预处理0分钟。然后在化合物存在下将它们加载于8μm 24多孔Boyden趋化室(Becton Dickinson Falcon HTS FluoroBlock插入系统，目录号351158)的上部，使其于37℃、5％CO2条件下转移至含纤连蛋白(10μg/ml)的下室中，纤连蛋白作为化学诱引剂处于基本DMEM培养基中。通过荧光分析法对细胞的迁移进行定量。每次分析均一式三份进行。
2.2结果计算(i)计算每套一式三份孔的均值±s.e.m.。
(ii)以含有细胞但不含化合物且实现纤连蛋白迁移的阳性对照孔作为最强响应。
(iii)以含有细胞但不含化合物且向不含化学引诱剂的基本培养基迁移的对照孔作为最弱响应。
(iv)将这些数值分别作为最大值(100％)和最小值(0％)，对数据进行归一化处理，得到占最强响应的百分比。
(v)绘制剂量效应曲线并计算化合物的IC50(能引起细胞迁移减少50％的药物浓度)。
III)1.体外酶分析1.1JNK酶分析1.1.1[33P]-ATP方法用滤过法评价化合物抑制JNK1酶的活性，其中测量了GST-c-Jun底物中摄入的[γ-33P]ATP的γ-磷酸盐。在加入1％磷酸终止反应前，将化合物(0.001μM-30μM)与GST-c-Jun(0.5μM)、JNK1(0.1μM)和[γ33P]ATP(6μM)在96孔微孔培养板(Millipore，MAPH NOB 10)中共同培养30分钟。在用真空使被分析混合物通过滤器前，将培养板在室温下再孵育5分钟。而后滤器用100μl 1％的磷酸洗五遍，用棉纸吸干并于Millipore适配盒中完全干燥。每孔加25μl Microscint闪烁液，并将培养板密封。在PackardTopcount上检测c-Jun中摄入的[33P]-ATP的量。
1.1.2均相荧光分析法所述分析基于均相时间分辨荧光(HTRF)技术，其依据铕穴状化合物供体与XL665受体之间的非放射性能量转移。将GST-ATF2底物与JNK3酶共培养，加入ATP启动酶反应。将XL665标记的抗GST抗体与穴状化合物标记的抗磷酸化ATF2抗体的混合物加入反，以测定底物磷酸化的程度。XL665标记的抗GST抗体/磷酸化GST-ATF2的复合物与穴状化合物标记的抗磷酸化ATF2抗体之间的相互作用诱导了从穴状化合物至XL665的共振能量转移，此能量转移与底物磷酸化成比例关。用LJL Acquest读取665nm和620nm处的荧光发射值，计算二者的比值。活性化合物抑制JNK3的酶活性，表现在665nm/620nm的比值下降。
酶反应的终体积为15μl，于384孔板中进行。每孔含有1.75μg/mlJNK3、25mM Hepes(pH7.4)、100μM氯化镁、0.05％ Triton-X-100、10mM二硫苏糖醇(DTT)、5％甘油、18.2μM ATP和96nM GST-ATF2底物。酶选用人(His)6-JNK3α2，由法国Vitry的Aventis Core Biotech公司的酵母产生(批号HUM414，0.685mg/ml)。酶有明确的分子量56600Da。
继续在37℃孵育30分钟后，加入24μl 2.5g/ml抗GST-XL和0.1μg/ml抗磷酸化ATF2-穴状化合物抗体，将培养板在室温下继续孵育2小时。由GST-ATF2产自E.Coli(分子量38867Da，Aventis Core Biotech，Vitry，法国，批号JCE3224，1.1mg/m)。由CIS Bio提供以下抗体抗磷酸化ATF2-穴状化合物抗体，批号004，310μg/ml；抗GST-XL665抗体，批号012，250μg/ml。
均相时间分辨荧光法的读数由LJL Acquest Reader得出。如果要测量化合物的抑制活性，那么酶反应中应包括所需浓度的受试化合物(通常是10-4至10-9M)。受试化合物的效能以IC50值表示，此值是使用Activity Base软件(IDBS公司)、通过非线性回归分析测定。
2.cJun磷酸化分析用先前出版的方法(Hazzalin等人，1996)评价化合物抑制转录因子c-Jun的能力。
发生在两个丝氨酸残基(Ser63和Ser73)上的磷酸化作用使聚丙烯酰胺凝胶电泳迁移率降低。因此，非磷酸化与磷酸化的c-Jun的迁移不同，这可在进行聚丙烯酰胺凝胶电泳后通过用抗cJun特异性抗体进行Western印迹分析而测定。
化合物的测定在生长于含10％(体积比)胎牛血清(FCS)的DMEM培养基中的C3H10T1/2小鼠成纤维细胞上进行。通过在含有0.5％FCS的DMEM中孵育18-24小时，使融合细胞停止增殖。在用茴香霉素(50ng/ml)刺激30分钟前，用化合物(0.01-10μM)或赋形剂(二甲亚砜)将血清耗竭的C3H10T1/2细胞预处理30分钟。制备全细胞提取液并在15％聚丙烯酰胺凝胶(不含SDS)中进行分离。非磷酸化的与磷酸化的c-Jun通过Western印迹分析和抗磷酸化c-Jun抗体产生的增强的化学发光进行检测(SantaCruz)。
3.3T3成纤维细胞中细胞JNK抑制的测量成纤维细胞系(3T3细胞)得自美国Type Tissue Collection，并如供应商所指示使其于单层培养基中生长。实验当天，在细胞培养箱中将细胞暴露于15ng/mL茴香霉素中达2小时，以激活JNK通路。在加入茴香霉素前，通过预先将指示浓度(1nM至30μM)的受试化合物培养1小时对其进行评价。吸出培养基中的空气以终止反应，然后将单层细胞溶解于电泳加样缓冲液中。
每个样品取一部分(7.5-15μl)装样于Novex聚丙烯酰胺Tris-甘氨酸4-12％梯度凝胶(#EC60355)。在150-200V下使电泳进行1-1.5小时，直至分子量最低的标记物流出凝胶。目标蛋白(c-Jun)迁移至约39kDa的位置。采用Hoeffer半干转移法将蛋白质转移至PVDF膜(Imobilon P，FisherScientific目录号1PVH15150)，历时1小时，使用最大电压且电流设定为200mA。转移完成后，膜用含1％吐温的TBS洗5分钟。在室温条件下将膜置于阻滞缓冲液(5％Carnation’s脱脂干乳-1％吐温20-TBS)中阻滞1小时。然后弃去阻滞缓冲液，将印迹与1∶2000稀释(用阻滞缓冲液稀释)的一抗(Santa Cruz Biotechnology#sc-822)于4℃培养过夜。此一抗是鼠抗人源c-Jun 56-59位氨基酸肽获得的单克隆抗体。一抗反应完成后，室温下将膜于含1％吐温的TBS中洗2次，30分钟。然后，使膜与用阻滞缓冲液1∶10000稀释的二抗(Cell Signaling羊抗鼠IgG#7076)反应1小时。膜用含1％吐温的TBS洗2次，每次30分钟。然后采用1∶1稀释的Pierce Super Signal WestFemto luminol/增强剂溶液(Pierce # 1856189和1856190)使印迹显影5分钟。除去多余的溶液，将膜置于两胶片之间，曝光并显影。
4.对人单核细胞释放肿瘤坏死因子α(TNF-α)的体外抑制作用按以下方法研究化合物对人外周血单核细胞(PBMS)产生TNF-α的作用。
4.1人外周血单核细胞的制备将取自正常健康捐献者的新鲜血液与枸橼酸钠(3.8％，w/v)混合(4∶1，v/v)。按照制造商说明书将血液用Histopaque(Sigma Diagnostic)离心制备单核细胞。富集单核细胞的部分用添加有脱氧核糖核酸酶(37.5U/ml)和0.3％人血清白蛋白的HBSS溶液洗涤、重悬。分化(cytospin)细胞计数显示单核细胞部分通常包含70-80％的单核细胞。
将得自单核白细胞部分的细胞离心(200g，10分钟，20℃)，并以106个细胞/ml的密度重悬于含有1％胎牛血清、青霉素(50U/ml)、链霉素(50μg/mL)的RPMI1640中，并使其粘附于96孔板。孵育(37℃，5％CO2)90分钟后，除去含非贴壁细胞的培养液，细胞用新制培养液洗一遍。
4.2单核细胞释放TNF-α的测定将培养液中的粘附细胞用包含化合物或0.1％二甲亚砜的新配培养基孵育(37℃，5％CO2)1小时。受试化合物浓度范围设置为3×10-9M-3×10-6M。向细胞中加入脂多糖(LPS，10ng/ml)并继续培养18小时。将细胞上清液移至96孔板中，0.22μm滤膜过滤，置-20℃保存。
使用双抗夹心ELISA法对细胞培养上清液中TNF-α的浓度进行定量。简而言之，用于ELISA的培养板用碳酸氢盐缓冲液(pH9.9)稀释的2μg/ml鼠抗人TNF-α抗体包被过夜。用洗涤缓冲液(含0.05％(v/v)吐温的PBS)洗板并阻断未占据位点后(1％BSA)，将单核细胞上清液或重组人TNF-α对照真空过滤至ELISA培养板相应的孔中。生物素化的兔抗人TNF-α多克隆抗体(3μg/ml)作为二抗，且链霉素抗生物素蛋白-辣根过氧化物酶作为检测抗体。在过氧化氢存在的条件下，过氧化物酶的底物是3，3′，5，5′-四甲基对二氨基联苯(TMB)。
对照培养液和LPS刺激的单核细胞培养液的上清液中TNF-α的浓度采用标准(log/log)曲线(0.125-16ng/ml)内插法计算，标准曲线是使用Multicalc软件程序(Wallac U.K.公司)经线性回归拟合得到。
5.化合物对LPS刺激的小鼠血清中TNF-α水平的抑制作用5.1动物的处理及小鼠TNF-α水平的测定每组5只或更多只动物的各组雌性Balb/c小鼠(6-8周龄，体重20-22g)购自Charles River，U.K.，实验动物经口给予混悬于1.5％(w/v)羧甲基纤维素钠中的化合物(1-100mg/kg)。至少30分钟后，小鼠腹腔注射30mg LPS。90分钟后，实验动物用二氧化碳窒息处死，心脏穿刺取血。使血液于4℃凝结，离心(12000g，5分钟)，取血清测定TNF-α。TNF-α含量的测定采用市售可得的购自Genzyme(Cat.no.1509.00)的鼠TNF-α ELISA试剂盒，按照制造商所建议的方法进行。TNF-α的水平由重组鼠TNF-α标准曲线计算。
6.对人扁桃体B-淋巴细胞释放IgE的抑制作用6.1人B-淋巴细胞的分离人扁桃体得自当地医院接受常规扁桃腺切除术的患者。然后对其进行切割，并用Histopaque经浮力密度离心分离单核细胞。分离所得细胞的70-80％为B淋巴细胞、20-30％为T淋巴细胞，NK细胞少于2％。T淋巴细胞通过绵羊红细胞花结实验耗竭，余下的细胞中B细胞的纯度高于98％。
6.2B淋巴细胞的培养和IgE的测定培养B淋巴细胞，每孔1×105个细胞，并与白细胞介素(IL)-4(200U/mL)和抗CD40(0.5，μg/ml)在含10％FCS的200μl培养基中于37℃共同培养7天。从培养液中提取样品，离心(1000g，5分钟)除去细胞碎片，并经ELISA双抗夹心法测定上清液中IgE的含量。
6.3IgE的检测于4℃下用5μg/ml碳酸盐缓冲液(pH9.6)中的抗IgE(克隆577C1)将微孔板包被过夜。然后洗板(PBS/0.1％吐温)，随后在室温下用PBS/3％BSA(200μl/孔)封闭30分钟。洗涤过后，加入IgE的标准品(0-1000I.U/ml，1 I.U相当于2.4ng/ml IgE)和(1∶10稀释)细胞培养上清液(100μl/孔，1.5小时，37℃)。然后加入二抗(1∶500)(与碱性磷酸酶结合的羊抗人IgE)并在37℃下共孵育1小时(100μl/孔)。最后洗涤结束后，加入底物溶液(对硝基苯基磷酸酯)(100μl/孔1mg/ml)，室温孵育30分钟。最后，加入3M的NaOH终止反应，并用Labsystems Multiskan MCC/340平板读数器在405nm处读取吸光值。
7.JNK抑制剂对小脑粒细胞的细胞毒性的作用最近的研究结果(Dev.Br.Res.112，245-253，1999)已提示激活PI3K-Akt信号通路可防止小脑粒细胞神经元的死亡，这种作用是通过抑制JNK的激活和c-jun的表达实现的。LY294002是PI3K的可逆抑制剂，激活JNKs导致细胞死亡。我们已经对JNK抑制剂在小脑粒细胞中防止LY294002诱导的细胞死亡的作用进行了研究。
由7日龄的SD大鼠获得原代小脑细胞培养物。小心收集小脑，分离脑膜并切成5-7份。用VERSENE消化后，组织被缓慢地，机械分离(5分钟，37℃)。将细胞接种于预先用聚-D-赖氨酸(Becton-Dickinson)包被的96孔板中，细胞终浓度为105/孔。将培养物于含有5％CO2的潮湿气氛中保持37℃，并在抗有丝分裂物质(10μM胞核嘧啶阿拉伯糖苷)存在下、在添加有5％胎牛血清、5％马血清和30mM氯化钾的DMEM培养基中培养的第9天后使用。将所示浓度的药物直接加至培养物中，培养24小时。神经元的增殖能力通过Mosmann比色法或MTT法定量评价(1983，J.Immunol.Methods，65，55-63)。每种情况重复测6次或3次，将得到的均值用单因素的ANOVA进行统计学分析，然后进行Dunnett多重比较检验。
当将PI3K抑制剂LY294002加入在高钾培养基中培养的大鼠小脑颗粒神经元细胞时，可诱导神经元死亡(

图1)。LY294002诱导的细胞死亡对于那些在培养基中培养了8天或更多天的细胞来说更具有重现性。通过向培养的小脑颗粒细胞中加入3-100μM LY294002考察LY294002诱导的毒性剂量效应(图1)。为了观察实施例9(a)的神经保护作用，小脑粒细胞必需在培养9天后才能使用。这与出生后发育中JNK的表达增加是一致的。实施例9(a)对LY294002诱导的毒性产生剂量依赖性的保护作用，IC50值为7μM(图2)。
8.体外测量JNK抑制作用雄性Wistar大鼠单独饲养，直到实验开始。实验开始时，每5只大鼠一组，成组饲养，按12小时光/暗时间表给予光照。水和食物任意取用。所有的实验过程均按批准的动物研究协议进行。药物或赋形剂可经皮下、腹腔注射或静脉、在施用红藻氨酸(10mg/kg的无菌水溶液，腹腔注射)之前、之后或之前和之后的不同时间点施用。在一定情况下，药物可通过植入左侧脑室的插管直接施用至脑部。观察动物的情况，对发作的严重程度进行评分，然后在不同的时间点对大鼠实施安乐死，用于评价总的和磷酸化的c-Jun的量。
这种方法也可在小鼠中实施。雄性C57BL/6小鼠(20-25g)购自CharlesRiver实验室。将所有的小鼠每5只一组饲养，按12小时光/暗时间表给予光照。实验当天前水和食物随意取用。所有的实验过程均按批准的动物研究协议进行。红藻氨酸用水溶解，经腹腔注射，剂量30mg/kg。药物或赋形剂可通过皮下、腹腔、静脉内或i.c.v、在施用红藻氨酸之前、之后或之前之后均施用。药物或载体可给药。对动物发作的严重程度进行评分，然后在施用红藻氨酸后的不同时间点对大鼠实施安乐死，以估算总的和磷酸化的c-Jun的量。
在对动物实施安乐死后，快速分离海马、称重并用干冰快速冷冻。超声粉碎海马，用50mM pH7.4的Tris、1％的吐温20加上蛋白酶抑制剂合剂配制溶液，对于大鼠而言，组织浓度为120mg干重/ml，对于小鼠为60mg/ml。样品在冰上孵育30分钟，然后4℃、13500rpm离心30分钟。样品汇集(大鼠60mg或小鼠30mg)，使每个样品的总体积为500μl。使总c-Jun与5μg小鼠抗c-Jun(Becton Dickenson)和蛋白A Sepharose(Amersham)过夜进行免疫沉淀反应。同样地，使磷酸化的c-Jun与5μg小鼠抗磷酸化(丝氨酸63)c-Jun(Santa Cruz)和蛋白A Sepharose(Amersham)过夜进行免疫沉淀反应。次日早晨，样品用20mM pH7.4 Hepes、2mM氯化镁、1mM EDTA洗三遍。然后样品在4X NUPAGE LDS样品缓冲液(Invitrogen)中70℃加热10分钟使之变性。然后，在MOPS缓冲液中、电压200V下、于10％Tris-BisNUPAGE凝胶中使电泳进行1小时以分离样品。然后在1.5小时内使蛋白质在Tris-甘氨酸-甲醇中转移至PVDF膜上。膜在含5％乳的PBS、0.5％吐温20中阻断1小时，而后在4℃下与1∶1000稀释的抗c-Jun抗体(Cell Signaling Technologies)共同孵育过夜。印迹用PBS-吐温洗三次并与1∶10000稀释的抗兔HPR共同孵育1小时。最后，印迹用PBS-吐温洗三次，用West Femto Maximum Luminol试剂显影。记录图象并用Kodak影像工作站(NEN)进行分析。
9.局灶性脑缺血模型进行实验之前，每笼三只大鼠(Charles River)分笼喂养，自由进食、饮水3天。所有的外科手术均在无菌条件下用已消毒器械进行。体重250-350g的大鼠首先用5％(v/v)的异氟烷、30％氧(v/v)和70％(v/v)氧化亚氮麻醉，之后用1-2％异氟烷鼻罩吸入维持麻醉。动物体温通过放在其下的电热毯维持在37℃，并在整个手术过程中用直肠体温探测计(BAT-10温度计，Physitemp，Clifton，美国)监测体温变化。
9.1通过凝固建立的持久性大脑中动脉阻塞(MCAo)模型该持久性MCAo模型根据1981年Tamura等人所述的改良方法建立。将大鼠侧放在显微镜下。在动物右眼眶和听管外部切一个长约3mm的垂直切口。将颞肌偏转，使穿颅术得以进行，用牙科钻头钻一个离前部3mm、靠侧部1mm的椭圆形孔。经硬脑膜切入，暴露右大脑中动脉(MCA)，大约靠近嗅束2mm处用双极电凝细镊(Vetroson，V-10双极电动手术单元，Summit Hill实验室，Navesink，NJ，美国)凝固。凝固后，切除动脉以避免re-canulization。颅骨切开处用骨蜡覆盖，使肌肉回复原位并缝合伤口。
9.2经管腔内细丝导致的短暂局灶性大脑缺血模型短暂MCAo模型根据1996年Belayev等人所述的技术建立。大鼠按上述方法麻醉。用5-0丝线(Deknatel，Fall River，MA 02720，美国)分离右颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉。在手术期间右总动脉的压力每隔2-4分钟释放一次以使再灌注发生。分离右甲状腺上极动脉并灼烧，同时用5-0丝线远侧端结扎颈外动脉。将另一根5-0丝线松散地绕在颈外动脉的底部。分离枕部动脉并用两根5-0丝线结扎并灼烧。然后分离颈内动脉和翼突腭动脉，然后将低于颈内动脉分歧约1mm处的翼突腭动脉用5-0丝线结扎。固定颈总动脉和颈外动脉的同时，将动脉瘤夹子放在颈内动脉内。在颈外动脉末梢处开一个小切口，将涂有聚-L-赖氨酸(Sigma St.Louis，MO 63178，美国)、长约30mm的3-0或4-0尼龙线插入颈外动脉并延伸至颈总动脉。
现将松绕颈外动脉的5-0丝线轻轻绕单丝系紧。旋转带有细丝的颈外动脉的剩余片段以使细丝能插入颈内动脉的内腔。单丝插入颈内动脉内腔18-22mm(取决于动物体重)后，通向MCA的血流被阻断。然后使用间歇式针、用5-0丝线缝合颈部切口。移去温度计并终止麻醉，使动物苏醒。
MCAo后2小时，用与最初使用的相同方法重新麻醉大鼠并放回鼻罩中。如上所述重新开放颈部切口，暴露颈外动脉和颈总动脉。从颈外动脉彻底移去管腔内单丝并解开环绕颈外动脉的线，使血流恢复正常。然后如前所述用间歇式针、5-0丝线缝合切口。使大鼠从麻醉中苏醒并重置笼中。
9.3管腔内细线造成的持久局灶性脑缺血模型该持久性MCAo模型最初由Longa等人在1989年提出，由Belayev等人于1996年进行了改良，方法与上述短暂性MCAo模型相似。不同之处在于一旦单线插入颈内动脉阻塞MCA，即缝合动物伤口并使动物苏醒。丝线不再移走，动物在MCAo后24小时处死。
梗塞体积的测定使动物处于异氟烷(5％，于70％N2O和30％O2中)环境下5分钟以实施安乐死。断头后，迅速取脑，用大鼠脑基质(RBM 4000C，ASI Instruments)切成7个2mm的冠状小块，用2，3，5-三苯基四唑鎓氯化物染色，然后固定于缓冲的福尔马林中。用MClD Imaging软件(MClDM5+，ImagingResearch，INC.)通过电子仪器将各个切片记录成数字影像的形式。用AIS软件(Analytic Imaging Software，Imaging Research Inc.)计算数字影像的梗塞面积。每个动物脑的7个部分加和测定总体积，以直接梗塞体积(mm3)或补偿身体同侧形成水肿(Swanson等人，1990)的间接梗塞体积(梗塞％)表示。
权利要求
1.通式(I)的化合物 其任选地在饱和环中被一个或多个烷基取代基取代，其中R1表示氢、R4、-C(＝Y)-NHR4、-SO2NHR4、-C(＝Z1)-R4、-SO2-R4或-C(＝Z1)-OR4；R2表示氢、氰基、卤素或-C≡C-R5；R3表示氢、酰基、烷氧羰基、烷基、芳酰基、芳基、芳氧基羰基、羧基、环烯基、环烷基、杂芳酰基、杂芳基、杂环烷基或-C(＝O)-NY1Y2；R4表示烷基、环烷基、环烯基或杂环烷基，其分别被选自下述的一个或多个基团取代或未被取代芳基、环烯基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-NY3Y4、-NY1Y2、-N(R10)-C(＝O)-R9、-N(R10)-C(＝O)-OR9、-N(R10)-SO2-R9或-Z2R8；或R4表示芳基或杂芳基，其分别被选自下述的一个或多个基团取代或未被取代亚烷二氧基、链烯基、链烯氧基、链炔基、芳基、氰基、卤素、羟基、杂芳基、杂环烷基、硝基、R7、-C(＝O)-NY3Y4、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R11、-NY3Y4、-N(R10)-C(＝O)-R9、-N(R10)-C(＝O)-NY5Y6、-N(R10)-C(＝O)-OR9、-N(R10)-SO2-R9、-N(R10)-SO2-NY5Y6、-SO2-NY3Y4和-Z2R12；R5表示氢或烷基；R6表示烷基、酰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基磺酰基、芳酰基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂芳基磺酰基、杂芳酰基和杂环烷基；R7表示烷基、环烷基或环烷基烷基，它们可被选自下述的一个或多个取代基取代或未被取代芳基、环烷基、氰基、卤素、杂芳基、杂环烷基、羟基、-CHO(或其5-、6-或7-元的环状缩醛衍生物)、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR8、-NY3Y4、-N(R10)-C(＝O)-R9、-N(R10)-C(＝O)-NY3Y4、-N(R10)-SO2-R9、-N(R10)-SO2-NY3Y4和-OR9；R8表示氢、烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R9表示烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R10表示氢或低级烷基；R11表示烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；或被-NY1Y2取代或未取代的烷基；R12表示芳基或杂芳基；或烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，它们可被选自下述的一个或多个取代基取代或未被取代芳基、环烷基、氰基、卤素、杂芳基、杂环烷基、羟基、-CHO(或其5-、6-或7-元的环状缩醛衍生物)、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR8、-NY1Y2、-N(R10)-C(＝O)-R9、-N(R10)-C(＝O)-NY3Y4、N(R10)-SO2-R9、-N(R10)-SO2-NY3Y4和-OR9；Y表示O、S或NCN；Y1和Y2彼此独立地为氢、烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环烷基；或基团-NY1Y2可形成5-7元环，其任选地包含另一个选自O、S或NR6的杂原子；Y3和Y4彼此独立地为氢、链烯基、芳基、环烷基、杂芳基或烷基，它们可被选自下述的一个或多个基团取代或未被取代芳基、卤素、杂芳基、羟基、-C(＝O)-NY5Y6、-C(＝O)-OR8、-NY5Y6、-N(R6)-C(＝O)-R9、-N(R6)-C(＝O)-NY5Y6、-N(R6)-SO2-R9、-N(R6)-SO2-NY5Y6和-OR9；或基团-NY3Y4可形成环胺；Y5和Y6彼此独立地为氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或基团-NY5Y6可形成环胺；Z表示O或S；Z1表示O或S；Z2表示O或S(O)p；n为0或整数1或2；m为1或2；p为1或2；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)；与一种或多种可药用载体或赋形剂。
2.权利要求1所定义的通式(I)的化合物，其中，R1表示氢。
3.权利要求1所定义的通式(I)的化合物，其中，R1表示R4，特别是杂芳基，尤其是苯并噻唑基或苯并噁唑基。
4.权利要求1所定义的通式(I)的化合物，其中，R1表示-C(＝Y)-NH-R4，其中，R4表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基或杂芳基，它们均可被取代或未被取代，并且Y表示O。
5.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，R1表示-C(＝Y)-NH-R4，其中R4为取代或未取代的芳基，尤其是(i)2，3-二氢化茚基或(ii)苯基，其可被选自下述的一个或多个基团取代或未被取代卤素、氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R11、-Z2R12、R7、-NY3Y4和-C(＝O)-NY3Y4。
6.权利要求1所定义的通式(I)的化合物，其中，R1表示-C(＝Y)-NH-R4，其中，R4为取代或未取代的杂芳基，举例性的取代或未取代的杂芳基包括苯并噻唑基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、噻唑基和噻吩基，任选存在的取代基包括杂芳基和R7。
7.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，R1表示-C(＝Y)-NH-R4，其中，R4为取代或未取代的烷基，任选存在的取代基包括芳基、杂芳基、-C(＝O)-OR8和R7。
8.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，R1表示-(＝Y)-NH-R4，其中，R4为取代或未取代的环烷基，举例性的取代或未取代的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基和降冰片基，任选存在的取代基包括芳基、-C(＝O)-OR8和-Z2R12。
9.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中R1表示-C(＝Y)-NH-R4，其中，R4为取代或未取代的杂环烷基，尤其是四氢吡喃基或取代或未取代的哌啶基，任选存在的取代基包括R7、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-OR8和-Z2R12。
10.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，R1表示-SO2-NHR4，其中，R4为取代或未取代的芳基，尤其是取代或未取代的苯基，任选存在的取代基包括卤素、R7和-Z2R12。
11.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，R1表示-C(＝Z1)-R4，其中Z1为O并且R4为取代或未取代的烷基，任选存在的取代基包括芳基、环烷基、杂芳基、-Z2R8、-C(＝O)-R9和-C(＝O)-NY3Y4。
12.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，R1表示-C(＝Z1)-R4，其中Z1为O并且R4为取代或未取代的芳基，尤其是取代或未取代的苯基，任选存在的取代基包括一个或多个选自卤素、氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R11、-Z2R12、R7、-NY3Y4和-C(＝O)-NY3Y4的基团。
13.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，R1表示-C(＝Z1)-R4，其中，Z1为O并且R4为取代或未取代的杂芳基，举例性的取代或未取代的杂芳基包括咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基，任选存在的取代基包括杂芳基和R7。
14.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，R1表示-SO2-R4，其中，R4为取代或未取代的芳基，尤其是取代或未取代的苯基，任选存在的取代基包括氰基、卤素、杂芳基、硝基、R7和-Z2R12。
15.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，R1表示-SO2-R4，其中，R4为取代或未取代的杂芳基，举例性的取代或未取代的杂芳基包括咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基，任选存在的取代基包括杂芳基和R7。
16.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中R1表示-C(＝Z1)-OR4，其中Z1为O并且R4为烷基、特别是叔丁基。
17.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，R2表示氯。
18.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，R2表示氰基。
19.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，R3表示氢。
20.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，R3表示烷基、特别是甲基或三氟甲基。
21.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中R3表示芳基、特别是苯基。
22.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，R3表示杂芳基，特别是取代或未取代的吡啶基，尤其是取代或未取代的吡啶-3-基。
23.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，R3表示环烷基，特别是环丙基。
24.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，R3表示杂环烷基，特别是四氢吡喃基，尤其是四氢吡喃-4-基或取代的哌啶基，尤其是甲磺酰基哌啶-4-基。
25.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，Y表示O。
26.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，Z表示O。
27.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，n表示1。
28.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其中，m表示1。
29.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其为式(Ia)的化合物 其中，R2、R3、R4和Y如上所定义；和其相应的N-氧化物及前药；以及式(Ia)的化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
30.前述权利要求所定义的式(Ia)的化合物，其中，R2表示氯或氰基。
31.前述权利要求所定义的式(Ia)的化合物，其中R3表示氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基。
32.前述权利要求所定义的式(Ia)的化合物，其中，R4表示(i)取代或未取代的芳基，特别是二氢化茚基，苯基或被一个或多个选自下述的基团取代的苯基卤素、氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R11、-Z2R12、R7、-NY3Y4和-C(＝O)-NY3Y4[例如4-乙酰基苯基、4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)苯基、3-(3-氨基-吡咯烷-1-基)苯基、4-苄氧基苯基、4-羧基-甲基苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-羧基苯基、3-羧基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基、二-(2-甲氧基乙基)氨基甲基苯基、4-(3，5-双三氟甲基)苯基、4-乙氧基苯基、4-乙氧基羰基苯基、3-乙基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-(4-氟苯氧基)苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基、4-碘苯基、4-异丙基苯基、4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基、4-甲磺酰氨基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-(4-甲基哌嗪基)苯基、3-(4-甲基哌嗪基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、4-(4-异丙基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基、4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基、3-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基、3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基、4-(N-甲基哌啶-4-基甲基)苯基、4-(N-甲基哌啶-4-羰基)苯基、4-(吗啉-4-羰基)苯基、4-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯基、4-(吗啉-4-基甲基)苯基、4-(吗啉-4-乙基氨基羰基)苯基、3-(吗啉-4-基甲基)苯基、4-硝基苯基、4-(哌嗪-1-羰基)苯基、4-苯氧基苯基、4-甲硫基苯基、4-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-羰基)苯基、2，3，4-三氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基和4-三氟甲氧基苯基]；(ii)取代或未取代的杂芳基[如呋喃-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基、喹啉-6-基、噻唑-2-基和6-三氟甲基吡啶-3-基]；(iii)取代或未取代的C1-4烷基[如乙基、异丙基、1-苯基乙基、苯乙基、苄基、-CH2-CO2Et、-CH2-CH2-CO2Et、 和 (iv)取代或未取代的环烷基[如环己基、环戊基、环丙基、4-羟基环己-1-基、降冰片基、4-苯基环己-1-基或2-苯基-环丙基]；或(v)取代或未取代的杂环烷基(如1-苯甲酰基哌啶-4-基、1-(1-乙氧基羰基哌嗪-4-羰基)哌啶-4-基、3-(4-氟苯基)环丁基、1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基、1-(2-甲基苯基)磺酰基哌啶-4-基、1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基、1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基、1-苯基磺酰基哌啶-4-基、哌啶-4-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基和四氢吡喃-4-基)。
33.前述权利要求所定义的式(Ia)的化合物，其中，R4表示4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基 4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基 4-甲磺酰基苯基 或4-三氟甲基苯基
34.前述权利要求所定义的式(Ia)的化合物，其中，Y表示O。
35.前述权利要求所定义的式(Ia)的化合物，其中，R2为氯或氰基；R3为氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特别是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特别是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基；R4为(i)取代或未取代的芳基，特别是二氢化茚基、苯基或被一个或多个选自下述的基团取代的苯基卤素、氰基、-C(＝O)-OR8、C(＝O)-R11、-Z2R12、R7、-NY3Y4和-C(＝O)-NY3Y4(特别是4-乙酰基苯基、4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)苯基、3-(3-氨基-吡咯烷-1-基)苯基、4-苄氧基苯基、4-羧基甲基苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-羧基苯基、3-羧基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基、二-(2-甲氧基乙基)氨基甲基苯基、4-(3，5-双三氟甲基)苯基、4-乙氧基苯基、4-乙氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基甲基苯基、3-乙基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-(4-氟苯氧基)苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基、4-碘苯基、4-异丙基苯基、4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基、4-甲磺酰氨基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-(4-甲基哌嗪基)苯基、3-(4-甲基哌嗪基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、4-(4-异丙基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基、4-(4-甲基[1，4 ]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基、3-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基、3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基、4-(N-甲基哌啶-4-基甲基)苯基、4-(N-甲基哌啶-4-羰基)苯基、4-(吗啉-4-羰基)苯基、4-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)苯基、4-(吗啉-4-基甲基)苯基、4-(吗啉-4-乙基氨基羰基)苯基、3-(吗啉-4-基甲基)苯基、4-硝基苯基、4-(哌嗪-1-羰基)苯基、4-苯氧基苯基、4-甲硫基苯基、4-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-羰基)苯基、2，3，4-三氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基和4-三氟甲氧基苯基)；(ii)取代或未取代的的杂芳基[如呋喃-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基]、喹啉-6-基、噻唑-2-基和6-三氟甲基吡啶-3-基]；(iii)取代或未取代的C1-4烷基[如乙基、异丙基、1-苯基乙基、苯乙基、苄基、-CH2-CO2Et、-CH2-CH2-CO2Et、 和 (iv)取代或未取代的环烷基[如环己基、环戊基、环丙基、4-羟基环己-1-基、降冰片基、4-苯基环己-1-基或2-苯基环丙基]；或(v)取代或未取代的杂环烷基(例如1-苯甲酰基哌啶-4-基、1-(1-乙氧基羰基哌嗪-4-羰基)哌啶-4-基、3-(4-氟苯基)环丁基、1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基、1-(2-甲基苯基)磺酰基哌啶-4-基、1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基、1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基、1-苯基-磺酰基哌啶-4-基、哌啶-4-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基和四氢吡喃-4-基)；并且Y为O；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
36.前述权利要求所定义的式(Ia)的化合物，其中R2为氯或氰基；R3为氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特别是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特别是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基；R4为4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基 4-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)苯基 4-甲磺酰基苯基 或4-三氟甲基苯基 并且Y为O；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
37.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其为式(Ib)的化合物 其中R2、R3和R4如上所定义；和其相应的N-氧化物及前药；以及式(Ib)的化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
38.前述权利要求所定义的式(Ib)的化合物，其中，R2表示氯或氰基。
39.前述权利要求所定义的式(Ib)的化合物，其中，R3表示氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基。
40.前述权利要求所定义的式(Ib)的化合物，其中，R4表示取代或未取代的芳基，特别是取代或未取代的苯基[例如苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基和4-甲氧基苯基]。
41.前述权利要求所定义的式(Ib)的化合物，其中R2为氯或氰基；R3为氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特别是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特别是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基；并且R4为取代或未取代的苯基(特别是苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟甲基和4-甲氧基苯基)；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
42.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其为式(Ic)的化合物 其中R2、R3和R4如上所定义；和其相应的N-氧化物及前药；以及式(Ic)的化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
43.前述权利要求所定义的式(Ic)的化合物，其中，R2表示氯或氰基。
44.前述权利要求所定义的式(Ic)的化合物，其中R3表示氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基。
45.前述权利要求所定义的式(Ic)的化合物，其中，R4表示(i)取代或未取代的芳基，特别是取代或未取代的苯基[如4-三氟甲基苯基]；或(ii)取代或未取代的杂芳基[如5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基]。
46.前述权利要求所定义的式(Ic)的化合物，其中R2为氯或氰基；R3为氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特别是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特别是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基；并且R4为(i)取代或未取代的苯基[特别是4-三氟甲基苯基]或(ii)取代或未取代的杂芳基[特别是5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基]；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
47.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其为式(ICC)的化合物 其中R2、R3和R4C表示NHR4，R4如前所定义；和其相应的N-氧化物及前药；以及式(Ic)的化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
48.前述权利要求所定义的式(ICC)的化合物，其中R2表示卤素(Br、Cl、I或F)或氰基。
49.前述权利要求所定义的式(ICC)的化合物，其中，R3表示氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的芳基、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基。
50.前述权利要求所定义的式(ICC)的化合物，其中，R3表示取代或未取代的芳基。
51.前述权利要求所定义的式(ICC)的化合物，其中，R3表示苯基。
52.前述权利要求所定义的式(ICC)的化合物，其中R4C表示NHR4，其中R4表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基或杂芳基，它们均可被取代或未被取代。
53.前述权利要求所定义的式(ICC)的化合物，其中R4C表示NHR4，其中，R4表示烷基、芳基或环烷基，它们均可被取代或未被取代。
54.前述权利要求所定义的式(ICC)的化合物，其中R2为卤素或氰基；R3为取代或未取代的芳基(特别是苯基)，并且R4C表示NHR4，其中，R4表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、芳基或杂芳基，它们均可被取代或未被取代，和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
55.前述权利要求所定义的式(ICC)的化合物，其中R2为氯或氰基；R3为苯基并且R4C表示NHR4，其中，R4表示烷基、环烷基、杂环烷基(特别是六氢吡喃)、苯基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、苯基或杂芳基(特别是四氢喹啉)，它们均可被取代或未被取代，和其相应的N-氧化物及前药；以及该化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
56.前述权利要求所定义的式(ICC)的化合物，其中，R2为氯或氰基；R3为苯基并且R4C表示NHR4，其中，R4表示取代或未取代的烷基；被苯基取代或未被取代的环烷基，所述苯基本身又可以是取代或未取代的；杂环烷基；苯基烷基；环烷基烷基；杂芳基烷基；杂环烷基烷基；杂芳基；或被一个或多个选自下述的取代基取代或未取代的苯基取代或未取代的烷基、取代或未取代的哌啶基和吗啉代；卤素；游离、成盐或酯化的羧基；取代或未取代的烷氧基；取代或未取代的羰基；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
57.前述权利要求所定义的式(ICC)的化合物，其中，R2为氯或氰基；R3为苯基并且R4C表示NHR4，其中R4表示被游离、成盐或被烷基C1-4酯化的羧基取代或未取代的烷基；环烷基(特别是未取代的或被取代或未取代的苯基取代的环戊基或环丙基；杂环烷基(特别是四氢吡喃)；苯基烷基；环烷基烷基(特别是环戊基烷基)；杂芳基烷基；杂环烷基烷基；杂芳基(特别是被烷基或羟基烷基取代或未取代的呋喃基、二氢异喹啉基)；或被一个或多个选自下述的取代基取代或未取代的苯基被哌啶基、烷基哌啶基和吗啉代取代或未取代的烷基；卤素；游离、成盐或酯化的羧基；被游离、成盐或酯化的羧基或吗啉代取代或未取代的烷氧基；烷基哌嗪基羰基；烷基哌啶基羰基；烷基二氮杂环庚烷基羰基；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
58.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其为式(Id)的化合物 其中R2、R3和R4如上所定义；和其相应的N-氧化物及前药；以及式(Id)的化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
59.前述权利要求所定义的式(Id)的化合物，其中，R2表示氯或氰基。
60.前述权利要求所定义的式(Id)的化合物，其中，优选R3表示氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基。
61.前述权利要求所定义的式(Id)的化合物，其中，R4表示(i)取代或未取代的芳基，特别是取代或未取代的苯基(如4-氯苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲磺酰基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基)；或(ii)取代或未取代的杂芳基(如5-(噁唑-3-基)-噻吩-2-基、吡啶-4-基和5-吡啶-2-基噻吩-5-基)。
62.前述权利要求所定义的式(Id)的化合物，其中-R2为氯或氰基；R3为氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特别是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特别是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基；并且R4为(i)取代或未取代的苯基(特别是4-氯苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲磺酰基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基)或(ii)取代或未取代的杂芳基(特别是5-(噁唑-3-基)噻吩-2-基、吡啶-4-基和5-吡啶-2-基噻吩-5-基)；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
63.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其为式(Ie)的化合物 其中，R2和R3如上所定义；和其相应的N-氧化物及前药；以及式(Ie)的化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
64.前述权利要求所定义的式(Ie)的化合物，其中，R2表示氯或氰基。
65.前述权利要求所定义的式(Ie)的化合物，其中，R3表示环丙基。
66.前述权利要求所定义的式(Ie)的化合物，其中R2为氯或氰基；并且R3为环丙基；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
67.前述权利要求所定义的通式(I)的化合物，其为式(If)的化合物 其中R2、R3和R4如上定义；和其相应的N-氧化物及前药；以及式(If)的化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
68.前述权利要求所定义的式(If)的化合物，其中，R2表示氯或氰基。
69.前述权利要求所定义的式(If)的化合物，其中，优选R3表示氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基。
70.前述权利要求所定义的式(If)的化合物，其中，优选R4表示取代或未取代的杂芳基(如苯并噻唑-2-基和苯并噁唑-2-基)。
71.前述权利要求所定义的式(If)的化合物，其中，R2为氯或氰基；R3为氢、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特别是苯基)、环丙基、四氢吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特别是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基；并且R4为取代或未取代的杂芳基(特别是苯并噻唑-2-基和苯并噁唑-2-基)；和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
72.前述权利要求所定义的式(ICC)的化合物，其为如下化合物7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环戊基甲基酰胺7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，4-二氟苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-呋喃-2-基酰胺7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，6-二氟苯基)酰胺][8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]乙酸乙酯7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环戊基酰胺7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-环戊基酰胺{4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-乙酸7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺}7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-吗啉4基甲基苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-吗啉-4-基甲基苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-苯基]-酰胺}7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(1-甲基-哌啶-4-基-甲基)-苯基]-酰胺}(±)-反-7-氰基-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基环丙基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-间甲苯基酰胺7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-甲氧基苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-氯苯基)酰胺]4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氢吡喃-4-基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[2-(2-羟基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-酰胺}7-氯-6-苯基-3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(1-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-酰胺}和其相应的N-氧化物及前药；以及这种化合物和其N-氧化物及前药的可药用盐和溶剂化物(如水合物)。
73.作为药物的如上权利要求任一项所定义的式(I)的产物，所述式(I)的产物可为任何可能的外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，以及所述式(I)的产物与可药用无机和有机酸的加成盐，或者与可药用无机和有机碱的加成盐。
74.作为药物的如上权利要求任一项所定义的由式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(ICC)、(Id)、(Ie)或(If)定义的产物，所述式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(ICC)、(Id)、(Ie)或(If)的产物可为其任何可能的外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，以及所述式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(ICC)、(Id)、(Ie)或(If)定义的产物与可药用无机和有机酸的加成盐，或者与可药用无机和有机碱的加成盐。
75.作为药物的如上权利要求任一项所定义的由式(ICC)定义的产物，所述式(ICC)的产物可为其任何可能的外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，以及所述式(ICC)定义的产物与可药用无机和有机酸的加成盐，或者与可药用无机和有机碱的加成盐。
76.药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种如前述权利要求所定义的式(I)的产物，或该产物的可药用盐或该产物的前药，以及适宜时可药用的载体。
77.前述权利要求所定义的药物组合物，其包含其它抗癌化疗药物作为活性成分，特别是那些基于抗微管剂的药物如taxoids、长春花生物碱，基于烷基化试剂的药物如环磷酰胺，基于DNA-嵌入剂的药物如顺铂，基于拓扑异构酶相互作用剂的药物如喜树碱衍生物，蒽环类物质如阿霉素，抗代谢物如5-氟尿嘧啶及衍生物等。
78.药物组合物，其包含至少一种前述权利要求所定义的药物作为活性成分。
79.前述权利要求所定义的式(I)的产物或其可药用盐在生产用于抑制激酶蛋白活性的药物中的用途。
80.前述权利要求所定义的用途，其中，激酶蛋白为酪氨酸激酶蛋白。
81.前述权利要求所定义的式(I)的产物的用途，其中，激酶蛋白选自EGFR、Fak、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Flt-1、IGF-1R、KDR、PDGFR、tie2、VEGFR。
82.前述权利要求所定义的式(I)的产物的用途，其中，激酶蛋白是IGF-1R。
83.前述权利要求所定义的式(I)的产物的用途，其中，激酶蛋白是FAK。
84.前述任一项权利要求所定义的用途，其中，激酶蛋白是在细胞培养物中。
85.如前述权利要求所定义的用途，其中，激酶蛋白是在哺乳动物中。
86.用于治疗或预防哺乳动物疾病的药物。
87.前述权利要求所定义的式(I)的产物在制备用于治疗肿瘤学疾病的药物中的用途。
88.前述权利要求所定义的式(I)的产物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
89.前述权利要求所定义的式(I)的产物在制备用于治疗实体肿瘤的药物中的用途。
90.前述权利要求所定义的式(I)的产物在制备用于治疗耐细胞毒性剂的癌症的药物中的用途。
91.前述权利要求所定义的式(I)的产物在制备用于治疗下述癌症的药物中的用途乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴系统癌、包括膀胱癌和前列腺癌在内的尿道-泌尿道癌、骨癌和胰腺癌。
92.前述权利要求所定义的式(I)的产物在制备用于治疗下述癌症的药物中的用途乳腺癌、结肠癌或肺癌。
93.前述权利要求所定义的式(I)的产物在制备用于癌症化疗的药物中的用途。
94.前述权利要求所定义的式(I)的产物在制备用于单独使用或组合使用的癌症化疗药物中的用途。
95.前述权利要求所定义的式(I)的产物在制备单独给药，或者与化疗或放射疗法组合给药，或者与其它治疗剂组合给药的药物中的用途。
96.前述权利要求所定义的式(I)的产物的用途，其中的治疗剂是抗肿瘤剂。
97.作为激酶抑制剂的前述权利要求任一项所定义的式(I)的产物，所述式(I)的产物可为任何可能的外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及所述式(I)的产物与可药用无机和有机酸的加成盐，或者与可药用无机和有机碱的加成盐。
98.作为IGF1R抑制剂的前述权利要求所定义的式(I)的产物。
99.作为FAK抑制剂的前述权利要求所定义的式(I)的产物。
100.作为IGF1R抑制剂的前述权利要求所定义的式(ICC)的产物。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物，其中R
文档编号A61K31/5377GK1556807SQ02818460
公开日2004年12月22日 申请日期2002年9月17日 优先权日2001年9月19日
发明者A·J·拉特克利夫, R·J·A·沃尔什, T·N·马吉德, S·图赖拉特南, S·阿门多拉, D·J·奥尔德斯, J·E·苏尼斯, C·内梅切克, S·文茨勒, C·韦诺, A J 拉特克利夫, A 沃尔什, 哦嗬, 奥尔德斯, 睦, 苏尼斯, 道 啬, 非锌, 马吉德 申请人:安万特医药股份有限公司