专利名称：具有脂肪酶抑制活性的噻吩并－(1,3)－噁嗪－4－酮的制作方法
技术领域：
本发明提供了噻吩并噁嗪酮化合物，它们在药物中的应用，特别是用于预防和/或治疗肥胖症或肥胖症相关的障碍(例如，糖尿病)，以及它们在抑制一种酶中的应用，所述酶的优选的作用方式是催化酯官能度的水解。还提供了预防和/或治疗肥胖症或肥胖症相关的障碍和促进/帮助非医疗的重量减轻的方法，以及所述化合物在生产用于前述指征的药物中的应用。本发明还提供了生产所述化合物的方法，包含它们的组合物和生产这类组合物的方法。
在近20年中，发达国家人群中肥胖的倾向日益增多。肥胖症发病率的提高部分地由于，容易通过多种零售销路获得食品和西方化的食物，这样的食物具有高饱和脂肪含量和较低纤维含量，以致食品能量密度大。发达国家人群的生活方式随着社会机械化程度的增大和手工劳动密集型工业的平稳减少也更多变为坐着工作。现在从热量密集的食品摄取的能量与坐着工作的生活方式所需的能量消耗减少之间存在能量不平衡。过多能量摄取的一部分作为脂肪贮存在脂肪组织中，一段时间后它的积累导致肥胖并且可能是其它疾病和障碍的显著贡献因素。
现在医疗行业将肥胖症看成一种代谢病。在美国，估计25％的成人在临床上被诊断为肥胖症(体重指数＞30)。肥胖症可能是一种引起虚弱的病况，它降低生活质量和增大相关障碍(例如，糖尿病、心血管病和高血压)的危险性。估计美国保健费用的$450亿或每年总保健费用的8％直接用于肥胖症。已经证实，长期控制重量的传统方法(例如，饮食和锻炼)对于单独控制肥胖的蔓延是无效的。今天，人们比以前更致力于开发治疗肥胖症的安全、有效的药物。
治疗肥胖症的药理方法集中于开发增大能量消耗的药物或减少能量摄取的药物。
一种减少能量摄取的方法是减小身体消化和吸收食品(特别是脂肪)的能力。脂肪的消化中涉及的关键酶是水解酶。最重要的脂肪降解酶是脂肪酶，主要但不排它地是胰脂肪酶，它由胰腺分泌入肠腔。脂肪酶抑制剂里卜斯他丁构成了抗肥胖症药物奥利司他的基础。欧洲专利申请No.EP 129748涉及奥利司他和相关化合物以及它们在抑制胰脂肪酶和治疗高脂血和肥胖症中的应用。
即使奥利司他提供了治疗肥胖症的有效方法，还需要提供用来控制和治疗肥胖症和肥胖症相关障碍并促进或帮助非医疗重量减轻的备选药物和方法。本文提供了涉及脂肪降解的酶的抑制剂，并且证实在预防和/或治疗肥胖症、肥胖症相关疾病和/或促进美容重量减轻中有效。
US 4,760,063(Hallenbach等)公开了下式的2-氨基-噻吩并噁嗪的合成或 讨论了这些化合物作为非人动物的生长促进剂的应用。
Player等(杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.)，32，1537～1540，(1995))讨论了六种噁嗪酮化合物。这些化合物基于一系列取代的吲哚-、噻吩-和吡咯-稠合的2-二甲氨基-1，3-噁嗪-4-酮。该论文涉及这些化合物的制备和它们作为抗肿瘤剂的评价。
EP-A-0985670和EP-A-0908457(美国Cyanamid Company)公开了1-(3-杂环基苯基)异硫脲、异脲、胍和脒化合物的合成和它们作为除草剂的应用。
这些化合物的合成涉及上述噁嗪酮中间体，其中R1和R2可以是任选被氮、硫或氧隔离并被1～3个甲基或者一个或多个卤原子取代的4～7元环。
国际申请号PCT/GB00/00031、PCT/GB00/00032和PCT/GB01/00171涉及2-氨基、2-氧和2-硫-苯并噁嗪酮化合物。这些申请涉及这些化合物在控制和治疗肥胖症和肥胖症相关的障碍中的应用。
我们现在发现了，一类特别的噻吩并噁嗪酮化合物具有脂肪酶抑制剂的活性。
因此，在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物 或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物在生产用来预防或治疗肥胖症或肥胖症相关障碍的药物中的应用；其中在式(I)中A是一个任选取代的噻吩基部分，Y是O，S，或NR2，而且R1是一个支化或非支化烷基(任选被一个或多个氧原子间隔)，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，还原芳烷基，芳基烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳基烯基，还原芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基或任何前述基的取代衍生物，其中，所述取代基独立地是下列基中的一个或多个卤素，烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基，芳基烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R4，-CO2R5，-SOR4，-SO2R4，-NR6R7，-OR6，-SR6，-C(O)CX1X2NR6R7，-C(O)N(OR5)R6，-C(O)NR5R4，-NR6C(O)R4，-CR6(NH2)CO2R6，-NHCX1X2CO2R6，-N(OH)C(O)NR6R7，-N(OH)C(O)R4，-NHC(O)NR6R7，-C(O)NHNR6R7，-C(O)N(OR5)R6，或者脂质或类固醇(天然的或合成的)，但须R1中的任何杂原子取代基必须与环外杂原子隔离至少两个碳原子(优选是饱和的)；而且其中R2是氢或如前面关于R1定义的基；R4是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，还原杂芳基，还原杂芳烷基，-OR6，-NHCX1X2CO2R6或-NR6R7或任何前述基的取代衍生物；R5是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基杂芳基，杂芳烷基，还原杂芳基或还原杂芳烷基；以及R6和R7独立地是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基或-(CH2)n(OR5)m，其中，n是1～12，优选是2～10，其中，m是1～3，或者任何前述基的取代衍生物；以及R5最优选是C2-C10烷基；以及X1和X2独立地是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，还原杂芳基或还原杂芳烷基其中，对于基R1，R2，R4，R5，R6，R7，X1和X2，优选地所述烷基具有1～30个碳原子，烯基具有2～30个碳原子，炔基具有2～30个碳原子，环烷基具有3～30个碳原子，环烯基具有3～30个碳原子，芳基具有6～12个碳原子，而杂芳基具有5～12个原子。
如下所示，所述噻吩基部分与噁嗪酮在2，3-位，3，4-位或3，2-位稠合；
噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮 噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮 噻吩并[3，4-d][1，3]噁嗪-4-酮优选地，所述噻吩基部分与噁嗪酮在2，3-位或3，2-位稠合。
噻吩基部分A可任选被下列基中的一个或多个取代氢，羟基，卤素，氧，氨基，硝基，氰基，烷基，芳基，烷基芳基，卤代烷基，烷氧基，芳氧基，烷硫基，烷基氨基，芳硫基或芳氨基，其中，芳硫基，芳氨基和芳氧基可被卤原子，烷基，卤代烷基，烷氧基，硫代烷基或氨基烷基中的一个或多个取代；噻吩基部分A可任选被基R12Q取代，其中，Q是O，CO，CONH，NHCO，S，SO，SO2，或SO2NH2，而且R12是氢或如前述定义的基R1；或者基R1R14N，其中，R1如前述定义，而R14是氢或R1，但须R1和/或R14中的任何杂原子取代基必须与芳杂原子取代基隔离至少两个碳原子(优选是饱和的)；其中，对于噻吩基部分A的取代基来说，优选地所述烷基具有1～30个碳原子，烯基具有2～30个碳原子，炔基具有2～30个碳原子，环烷基具有3～30个碳原子，环烯基具有3～30个碳原子，芳基具有6～12个碳原子，而杂芳基具有5～12个原子。
此外，所述噻吩基可进一步与一个或多个五元、六元或七元芳基、杂环或环烷基环稠合。含这样的稠合环的杂环基实例包括苯并噻吩。稠合的环可任选是饱和的。
优选的是，噻吩基部分A任选被下列基中的一个或多个取代烷基，芳基，卤原子，烷氧基，卤代烷基，芳氧基，氨基，杂芳基，或芳烷基。更优选地，噻吩基部分A任选被下列基中的一个或多个取代氢，具有1～20个碳原子的支化或非支化烷基，具有3～10个碳原子的环烷基，芳基，卤代烷基，或卤素；Y优选是O，S或NR2；R1优选是烷基或芳基，任选被下列基取代烷基，卤代烷基，卤原子，氰基，硝基，OR6，SR6，COR6，CO2R6，NR6，R7，或任选被芳氧基，芳硫基，SO-芳基，SO2-芳基烷基芳基，CO-芳基，CO2-芳基，CONR6-芳基，NR6CO-芳基或NR6-芳基取代的芳基，或者任何前述基的取代衍生物。
R2优选是氢或烷基。
至于基R1，R2，R4，R5，R6，R12，X1和X2，任何烷基、烯基和炔基和部分可以是直链(非支化的)或支链。直链烷基、烯基和炔基或部分可包含1～30个碳原子，例如，1～25个碳原子，优选1～20个碳原子。支链烷基、烯基和炔基或部分可包含1～50个碳原子，优选1～30个碳原子。
优选地，如果R1是烷基，该烷基优选具有4～30个碳原子，更优选具有4～20个碳原子。具体地说，R1是具有8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的非支化烷基。
如果R2，R4，R5，R6，R12，X1和X2中的一个或多个是烷基，该烷基可以是直链(非支化的)或支链。直链或支链烷基或部分可包含1～10个碳原子，例如，1～8个碳原子，优选1～5个碳原子。这类烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。
芳基包括例如至多12个碳原子的任选取代的不饱和单环或双环，例如，苯基和萘基，以及部分饱和的双环，例如，四氢萘基。优选的是，所述芳基是苯基。芳基上可能存在的取代基实例包括下列基中的一个或多个卤素，氨基，硝基，烷基，卤代烷基，烷氧基，苯氧基和被卤原子、烷基或烷氧基中的一个或多个取代的苯氧基。优选的基包括烷基，例如甲基、乙基或丙基，卤原子和卤代烷基，例如，三氟甲基或二氯乙基。
杂芳基或部分可能是，例如任选取代的5元或6元杂环芳环，它可能包含选自O、N或S的1～4个杂原子。杂环可任选与苯环稠合。所以，杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁嗪基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、喹噁啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基和吡啶并吡咯基。优选的杂芳基是吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基。合适的取代基包括卤素、氨基、硝基烷基、卤代烷基、烷氧基或芳氧基中的一个或多个。优选的取代基是烷氧基，例如，羟基、甲氧基或乙氧基，最优选是羟基。所述杂芳基或部分可以被全部或部分还原。就本发明来说，术语“还原的”或“还原”涉及在一个原子上添加一个或多个电子，或者在一部分添加一个氢。这样的还原杂芳基或部分的实例包括前述杂芳基的任意全部或部分饱和的衍生物，包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和哌啶基。
卤原子或卤素基是氟、氯、溴或碘中的一个或多个。氨基是NH2、NHR21、NR21R22或其盐(例如，NH3Cl)中的一个或多个。R21和R22独立地选自C1-30烷基(优选是C1-20烷基)或C6-12芳基。
卤代烷基是被一个或多个卤素基取代的前述定义的直链或支链烷基，其中，卤素基是氟、氯、溴或碘。卤代烷基的实例包括三氟甲基和二氯乙基。
烷氧基是前述定义的直链或支链烷基，其中，烷基链被一个或多个氧原子间隔。烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
芳氧基是前述定义的芳基，其中，芳基被一个或多个氧原子取代。芳氧基的实例包括苯氧基和苯基苯氧基。
在第一方面一个更优选的特征中，本发明提供了式II的化合物
或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物在生产用来预防或治疗肥胖症或肥胖症相关障碍的药物中的应用；其中，基A如关于式(I)的定义；优选地，噻吩基A任选被下列基中的一个或多个取代烷基，芳基，卤原子，烷氧基，卤代烷基，芳氧基，氨基，杂芳基或芳烷基。更优选地，噻吩基部分A任选被下列基中的一个或多个取代氢，具有1～10个碳原子的支化或非支化烷基，具有3～10个碳原子的环烷基，具有6～12个碳原子的芳基，具有1～10个碳原子的卤代烷基或卤素；Y如关于式(I)的定义；优选是O，S或NR2，其中R2优选是氢，甲基，乙基或丙基，最优选是氢；R20优选表示选自下列的基OR13，SR13，SOR13，-COR13，CO2R13，SO2R13，CONR13R14，NR14C(O)NR13，C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤代C1-10烷基，氰基，卤原子，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；其中，R13和R14各自独立表示氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10炔基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，还原杂芳基或还原杂芳基C1-10烷基；其中，所述烷基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，环烷基或环烯基可任选被下列基中的一个或多个取代卤原子，C1-10烷基，C1-10烷基卤，C1-10烷氧基，C6-12芳基，C1-10烷基C6-12芳基，C6-12芳氧基，氨基，羟基，硝基，C5-12杂芳氧基或C5-12杂芳基。
更优选地，R20表示苯氧基，苯硫基，SO-苯基，SO2-苯基，烷基苯基，CO-苯基，CO2-苯基，CONR14-苯基，NR14CO-苯基或NR14-苯基，任选被下列基中的一个或多个取代卤原子，C1-10烷基，C1-10烷基卤，C1-10烷氧基，C6-12芳基，C1-10烷基C6-12芳基，C6-12芳氧基，氨基，羟基，硝基，C5-12杂芳氧基或C5-12杂芳基。更优选地，R20是苯氧基，苯硫基，CH2-苯基或CO-苯基，任选被下列基中的一个或多个取代卤原子，C1-10烷基，C1-10烷基卤，C1-10烷氧基，C6-12芳基，C1-10烷基C6-12芳基，C6-12芳氧基，氨基，羟基，硝基，C5-12杂芳氧基或C5-12杂芳基。优选地，所述取代基是烷基(例如，甲基，乙基，正丙基或异丙基)，卤素或烷基卤(例如，三氟甲基或二氯乙基)中的一个或多个。
R20基在苯环上可处于基Y的邻位、间位或对位。优选地，R20基处于基Y的对位。
本发明提供了前文定义的式(I)或(II)的化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物在生产用来控制、预防或治疗肥胖症或肥胖症相关的障碍中的应用。
就本发明来说，肥胖症相关的障碍包括高脂血，高脂血症，高血糖症(II型糖尿病)，高血压，心血管病，中风，胃肠疾病和胃肠病况。肥胖症相关的障碍可能与患者的肥胖状况相关。肥胖症相关的障碍也可能由患者的遗传素因、环境条件或其它因素引起。不受科学理论的限制，认为对于与患者的肥胖状况无关的这类障碍，本申请化合物的应用将通过引起患者减轻重量而预防或治疗这些疾病。这种重量的减轻可能导致上述障碍症状的转佳或减轻。
本发明的化合物特别适合于治疗高血糖症(II型糖尿病)。高血糖症是由胰岛素抗性和胰岛B细胞衰竭的可变组合引起的。虽然循环胰岛素水平可能不会大为降低并且可能甚至高于非糖尿病范围，它们不足以克服组织胰岛素抗性。高血糖症应理解为具有一些可能的起因。这些起因中最重要的一个涉及肥胖症。大量摄取富含能量的多脂肪食物和身体不活动的结合导致了肥胖程度随着胰岛素抗性和高血糖的相应增大而增大，特别是在具有“西方化”生活方式的国家中。通过减轻受试验者的重量，可克服胰岛素抗性，能减轻或治疗高血糖症的症状。因此，本发明一个优选的特征是，前述定义的式(I)或(II)的化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物在生产用来预防或治疗高血糖症(II型糖尿病)的药物中的应用。
本文中，任何障碍的预防和/或治疗表示任何效果，它将任何损伤或任何医学障碍减轻到任意程度，并且包括预防和治疗它们自身和疾病的控制。术语“治疗”表示障碍、疾病、综合征、病况、疼痛或其两种或多种组合的任意改善。术语“控制”表示防止病况恶化或变得更差，例如，阻止疾病的进展而不一定改善病况。
本发明进一步提供了前述定义的式(I)或(II)的化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物在生产药物中的应用，所述药物用来抑制脂肪(包括一种或多种脂质)的代谢或降解中涉及的酶，例如，脂肪酶、磷酸酶或酯酶。优选地，本发明提供了前述定义的式(I)和/或(II)的化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物在生产用来抑制脂肪酶的药物中的应用，更优选的是，其中所述脂肪酶与脂肪的代谢或降解有关。
本发明第一方面进一步提供了前述定义的式(I)或(II)的化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物在生产用来抑制一种酶的药物中的应用，所述酶的优选的作用方式是催化酯官能度的水解。
在第二方面，本发明提供了式I(a)的化合物 或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物；其中，式(Ia)中，A是任选取代的噻吩基部分，如下所示，该噻吩基部分与噁嗪酮环在2，3-位、3，4-位或3，2-位稠合； 噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮 噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮
噻吩并[3，4-d][1，3]噁嗪-4-酮优选的是，噻吩基部分与噁嗪酮环在2，3-位或3，2-位稠合。
Y是O，S或NR2，其中，R2是氢或烷基；而且R1是烷基或芳基，它被下列基中的一个或多个取代卤素，氨基，硝基，氰基，芳基，烷基芳基，烷基，卤代烷基，烷氧基，或者被一个或多个任选取代的芳氧基，芳硫基，SO-芳基，SO2-芳基烷基芳基，CO-芳基，CO2-芳基，CONR6-芳基，NR6CO-芳基或NR6-芳基取代；其中，对于基R1，R2和R6，优选地，烷基具有1～30个碳原子，烯基具有2～30个碳原子，炔基具有2～30个碳原子，环烷基具有3～30个碳原子，环烯基具有3～30个碳原子，芳基具有6～12个碳原子，而杂芳基具有5～12个原子。
在第二方面一个优选的特征中，噻吩基A任选被烷基、芳基、卤原子、烷氧基、卤代烷基、芳氧基、氨基、杂芳基或芳烷基中的一个或多个取代。更优选地，噻吩基部分A任选被下列基中的一个或多个取代氢，具有1～20个碳原子(优选1～15个碳原子)的支化或非支化烷基，具有3～10个碳原子的环烷基，具有6～12个碳原子的芳基(优选是苯基)，烷基芳基，卤代烷基，或卤素。最优选的是，所述噻吩基被卤素、烷基或芳基中的一个或多个取代。在2，3-位或3，2-位稠合的噻吩基可在5-和/或6-位被取代。优选地，噻吩基在6-位被取代。噻吩基还可稠合到六元的芳基、杂环基或环烷基环上，优选稠合到苯基、环己基或吡啶基环上。
Y是O，S或NR2；其中，R2优选是氢或具有1～6个碳原子的烷基，更优选是甲基、乙基或丙基；
R1优选是a)具有4～25个碳原子的非支化烷基，具有4～25个碳原子的支化烷基，或其中烷基部分具有2～25个碳原子的芳烷基；具体地说，R1是具有8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的非支化烷基，具有6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的支化烷基，或者芳基，其中的烷基具有4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子而芳基优选是苯基。所述烷基可被下列基中的一个或多个取代芳基、卤原子、CO2R21、烷基、炔基、烯基卤代烷基、杂芳基、氰基、硝基，其中R21是氢、烷基、芳基或NR6。
b)苯基，它被一个或多个任选取代的苯氧基、苯硫基、SO-苯基、SO2-苯基、烷基苯基、CO-苯基、CO2-苯基、CONR16-苯基、NR16CO-苯基或NR16-苯基取代；其中，所述烷基优选是具有1～4个碳原子的非支化烷基，而且R优选是氢，或烷基，例如，甲基，乙基，正丙基或异丙基；其中，所述苯氧基、苯硫基、SO-苯基、SO2-苯基、烷基苯基、CO-苯基、CO2-苯基、NR16CO-苯基、CONR16-苯基或NR16-苯基任选被下列基中的一个或多个取代卤原子、氰基、硝基、烷基、烷基卤、烷氧基、芳基、烷基芳基、芳氧基、氨基、羟基或杂芳基。
c)任选被下列基中的一个或多个取代的苯基卤原子、NR6R7、OR6、SR6、COR6、CO2R6、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基、卤代烷基或烷氧基。所述苯基可以在邻位、间位或对位被取代。优选的是，所述苯基在间位或对位被取代。对R1来说优选的选择包括氰基取代的苯基、烷氧基取代的苯基和卤代苯基。
在第二方面一个更优选的特征中，本发明提供了式IIa的化合物
或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物；其中，基A如关于式(Ia)的定义，优选是任选被卤素C1-10支化或直链烷基或芳基中的一个或多个取代的噻吩基部分；Y如关于式(Ia)的定义，优选是O，S或NH；而且R20是任选取代的苯氧基，苯硫基，SO-苯基，SO2-苯基，烷基苯基，CO-苯基，CO2-苯基，CONR6-苯基，NR6CO-苯基或NR6-苯基，优选地，R20是苯氧基，苯硫基，CH2-苯基或CO-苯基，任选被下列基中的一个或多个取代卤原子，氰基，烷基，烷基卤，烷氧基，芳基，烷基芳基，芳氧基，氨基，羟基或杂芳基。优选地，所述取代基是下列基中的一个或多个烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)，卤素(例如，氯或溴)或卤烷基(例如，三氟甲基或二氯乙基)。
基R20可位于苯基环上基Y的邻位、间位或对位。优选地，基R20处于基Y的对位。包含基R20的苯基可在邻位、间位或对位被取代，优选地，所述苯基在间位或对位被取代。
本发明第一方面和/或第二方面代表性的化合物包括下列那些表1
上文列举的本发明优选的化合物扩展到它们的互变异构体，及其(但不限于)药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物或者任选连接了一个或多个脂质基(天然的或合成的)的衍生物。
本发明扩展到前述化合物的前体药物。一种前体药物是任意化合物，它可在生理条件下或通过溶剂解被转化为本发明的任何化合物或转化为本发明化合物的药物上可接受的盐。前体药物在给予受试验者时可能是无活性的，但在体内被转化为本发明的活性化合物。
本发明的化合物可包含一个或多个立体异构的(不对称的)碳原子并且可呈外消旋形式和旋光形式(对映体)存在。本发明第一方面包括所有这样的对映体及其混合物，包括外消旋混合物。
式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)化合物的药物上可接受的盐的实例包括来自下列酸的那些盐，有机酸，例如，甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸，无机酸，例如，盐酸和硫酸等，分别提供甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、盐酸盐和硫酸盐等，或者来自碱(例如有机碱和无机碱)的那些盐。形成本发明化合物的盐的适当无机碱的实例包括氨、锂、钠、钙、钾、铝、铁、镁、锌等的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。还可用适当有机碱形成盐。适合与本发明化合物形成药物上可接受的碱加合盐的这类碱包括无毒的且强得足以形成盐的有机碱。这类有机碱是本领域已经熟知的，可能包括，氨基酸，例如，精氨酸和赖氨酸，一、二或三羟基烷基胺，例如，一、二和三乙醇胺，胆碱，一、二和三烷基胺，例如，甲胺、二甲胺和三甲胺，胍；N-甲基葡糖胺；N-甲基哌嗪；吗啉；乙二胺；N-苄基苯乙胺；三(羟甲基)氨基甲烷等。
盐可按常规方式利用本领域熟知的方法制备。所述碱性化合物的酸加合盐可通过将本发明的第一或第二方面的游离碱化合物溶于含有所需酸的水溶液或水性醇溶液或其它适当溶剂来制备。如果式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的化合物含有酸性官能团，所述化合物的碱盐可通过将所述化合物与适当的碱反应来制备。酸盐或碱盐可直接分离或者可通过将溶液浓缩，例如通过蒸发而获得。本发明的化合物还可呈溶剂化或水合形式存在。
第二方面所有优选的特征也适合于本发明第一方面。
本发明第三方面提供了生产本发明第一或第二方面任何一种或多种新型化合物或衍生物的方法。所以，本发明提供了一种制备式(I)、(Ia)、(II)和/或(IIa)的新型化合物的方法，该方法包括方法(A)将式(IV)的化合物
与式(V)的化合物反应 或者方法(B)将式(VI)的化合物环化 其中，R1如前文定义，而且R18是氢或C1-6烷基。
或者方法(C)将式(VII)的化合物 其中，Ha1是卤化物，例如，F、Cl、Br或I，与式(VIII)的化合物反应R1-YH (VIII)或者
方法(D)将式(IX)的化合物 其中，X是O、S或NH与式(X)的化合物反应ICH2R1(X)方法(E) 通过例如下列方法将式(I)、(Ia)、(II)和/或(IIa)的化合物转化为式(I)、(Ia)、(II)和/或(IIa)的不同化合物，(i)将式(I)、(Ia)、(II)和/或(IIa)的化合物，其中，R1或R2或杂环基A上的任何取代基包含一个烯基或炔基或部分，还原成相应的烷基或烯基或部分；或者(ii)将式(I)、(Ia)、(II)和/或(IIa)的化合物烷基化，其中，杂环基A上的一个或多个取代基表示卤原子。
方法(A)可通过将式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应而实施，其中，式(V)的化合物可能是氯代巯基甲酸酯、氯甲酸酯或甲氨酰氯。此外，可用异氰酸酯代替式(V)的化合物。该方法优选在碱性条件下(例如，利用吡啶)进行。应用过量(二当量以上)的式(V)化合物，于是，初始形成的中间体氨基甲酸酯通过与过量的式(V)化合物的反应而被环化。
用于方法(A)中的式(V)化合物可通过本领域熟知的标准方法来制备，例如，通过相应的硫醇R1SH、醇R1OH或胺R1R2NH与光气的反应。
方法(B)可在环化试剂(例如，关于方法(A)中所述的烷基氯甲酸酯)存在下，通过化合物(VI)(其中，R18是氢)的反应来实施。也可通过用脱水剂(例如，浓硫酸)处理而将化合物(VI)环化。
备选地，化合物(VI)(其中，R18是烷基)可通过下列方法制备，即，将与式(IV)相应的酯与例如光气和碱(例如，吡啶)反应得到相应的异氰酸酯，接着用醇、硫醇或胺处理。如果需要的话，可在例如四氢呋喃水溶液或二噁烷水溶液中，利用例如氢氧化锂将所述酯(即，如果R18是烷基)水解成相应的酸(R18＝H)。
应懂得，方法(A)还可通过式(VI)的中间体来进行，所以它是方法(B)的变化形式。
方法(C)可通过式(VII)的化合物与式(VIII)的硫醇、醇或胺在碱(例如，三乙胺)存在下反应而实施。
方法(D)可通过式(IX)的化合物与烷基碘和碳酸钾在溶剂(例如，丙酮)中反应而实施。
式(IX)的化合物可通过式(IV)的化合物与光气、硫光气或溴化氰的环化来制备。[参见Krantz等，医用化学杂志(J.Med.Chem.)，1990，33(2)464～479]。
在方法(E)中，烯基或炔基的还原可例如通过催化氢化而实施，即，应用例如10％披钯炭在醇溶剂(例如，乙醇)中在1大气压氢气中进行。
方法(E)(ii)的烷基化可应用Stille或其它钯催化的交叉偶联方法来实施，即，在升高的温度(例如，50～100℃)下，利用例如四烷基锡(例如，四甲基锡)和PhCH2Pd(PPh3)2Cl在HMPA中反应。其它卤化物或拟卤化物(例如，triflates)可用作原料。
第一和第二方面所有优选的特征也适合于本发明第三方面。
本发明第四方面是用于药物的本发明第一和/或第二方面的化合物(即，式(I)、(Ia)、(II)和/或(IIa)的化合物)。更优选地，第四方面涉及用于药物的第二方面的化合物(即，式(Ia)和/或(IIa)的化合物)。本发明第一和/或第二方面优选的特征也适合于第四方面。本发明第四方面进一步的细节给出于下文中。
用于药物的本发明化合物主要的应用涉及预防和/或治疗医学病况，例如，肥胖症或肥胖症相关的疾病，例如，高脂血，高脂血症，高血糖症(II型糖尿病)，高血压，心血管病，中风，胃肠疾病或胃肠病况。本发明还涉及非医学的重量减轻，例如，美容重量减轻，包括改善一般的身体外表。
本发明第一和第二方面的化合物适用于这些和其它病况是由于它们抑制一种酶的能力，所述酶优选的作用方式是催化酯官能度的水解(在体内，因为所述酶是天然存在的)。因此，第四方面提供了本发明第一和/或第二方面定义的化合物，用于预防或治疗一种需要抑制一种酶的病况，所述酶优选的作用方式是催化酯官能度的水解。优选地，第四方面提供了本发明第一和/或第二方面定义的化合物，用于预防或治疗需要一种病况，它需要抑制与脂肪的代谢或降解有关的酶。
显然，本发明的重要应用涉及人的重量减轻(所有上述类别的)。然而，本发明还适合任何动物的医疗和非医疗的重量减轻。具体地说，本发明适合这样的任何动物，它们的脂肪和脂肪衍生物的代谢涉及一种酶，该酶优选的作用方式是催化酯官能度的水解(在体内，因为所述酶是天然存在的)。所以，本发明具有兽医用途，并且特别适用于涉及宠物(例如宠物猫和狗)以及为人类消费提供肉的动物的医疗和非医疗的重量减轻。
重量减轻将对受试验者提供一些生理和心理益处，这些益处包括但不限于，心血管功能的改善，体形的改善，胆固醇含量的减小和能量的可觉察或实际的增大。此外，重量减轻将有益于肥胖症引起的或加重的病况。这样的病况包括高脂血，高脂血症，高血糖症(II型糖尿病)，高血压，心血管病，中风，胃肠疾病和胃肠病况。
还认为，所述化合物可能适用于减小身体脂肪中贮存的毒素(例如，二噁英类和PCBs)的含量。不想受理论的限制，我们认为，增大通过身体的未消化脂肪的量增强了毒素从身体中贮存的脂肪向血液中的脂肪扩散，从而扩散入肠内。
本发明第四方面还提供了本发明第一或第二方面定义的化合物在生产用于预防或治疗肥胖症或肥胖症相关障碍的药物中的应用。优选地，第四方面提供了第二方面定义的化合物在该用途中的应用。
第一、第二和第三方面的所有优选的特征也适合本发明第四方面。
本发明第五方面涉及用于抑制一种酶的本发明第一和/或第二方面的化合物，所述酶优选的作用方式是催化酯官能度的水解。这包括体内和体外应用和其它应用(例如，工业应用)。这种酶是这样的酶它通过添加水而催化含酯官能度的底物分解，导致化学键的断裂。这样的酶与身体中的关键过程有关。本发明的酶包括脂肪酶(水解脂肪酸酯)，酯酶(水解酯)和磷酸酶(水解磷酸酯)。
所述酶优选是脂肪酶。脂肪酶包括胰脂肪酶，胃脂肪酶，脂蛋白脂肪酶，舌脂肪酶，脂肪组织脂肪酶，激素敏感解脂酶，磷脂酶A1、A2、B、C、D等，肝脂肪酶，以及哺乳动物体内其它三酰基、二酰基和单酰基甘油脂肪酶。植物、真菌和微生物中还已知很多类似这样的脂肪酶。
还包括酯酶和磷酸酶。酯酶包括猪肝酯酶、胆甾烯基酯酶(cholesteryl esterase)、视黄基酯酶、1-烷基-2-乙酰甘油磷酸胆碱酯酶、羧酸酯水解酶和胆固醇酯酶(cholesterol esterase)。磷酸酶包括丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PP1、PP2和PP3，磷蛋白磷酸酶，肌球蛋白轻链磷酸酶，蛋白质磷蛋白2C，以及蛋白质酪氨酸磷酸酶。
本发明第五方面具有重要的用途。它包括测试和诊断方法以及任何工艺或任何产品中不需要的酶(优选是脂肪酶)的控制和抑制。所述工艺或产品(它优选涉及脂肪酶)包括农产品(例如，油籽)的加工，来自生物技术加工(例如，涉及微生物的裂解)的酶的回收和分离，原油(特别是石油和塑料)的生产和提取，甘油三酯或其它脂肪的工业生产，包含表面活性剂、皂或洗涤剂的保健品(例如，沐浴油、膏)的生产，脂质体(例如，保健品、诊断试剂、基因治疗)的生产和加工，工业废物的处理(例如，造纸废水的处理)，以及防止含有脂肪的食品的降解(例如，巧克力加工)。所以，本发明还涉及这些产品和工艺，例如，包含本发明第一方面化合物的食品，特别是具有高脂肪含量的食品，例如，蛋糕，饼干，焙烤食品等，以及巧克力产品。本发明第五方面优选的特征，包括优选的作用方式是催化酯官能度的水解的酶(在体内，因为该酶是天然存在的)如上文关于本发明前述方面中所述。
本发明第一、第二、第三和第四方面所有优选的特征也适合本发明第五方面。
本发明第六方面提供了一种组合物，它包含与药物上可接受的载体或稀释剂组合的本发明第一或第二方面的新型化合物。合适的载体和/或稀释剂是本领域公知的，包括药物级淀粉、甘露糖醇、乳糖、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖(或其它糖)、碳酸镁、明胶、油、酒精、洗涤剂、乳化剂或水(优选是无菌的)。所述组合物可以是组合物的混合制品或者可以是供同时应用、分别应用或依次应用(包括施用)的组合制品。
用于前述指征的本发明化合物可通过任何便利的方法施用，例如，经口(包括通过吸入)，肠胃外，粘膜(例如，颊、舌下、鼻)，直肠或经皮施用，并且相应地采用组合物。
至于经口施药，可将本发明的组合物作为液体或固体配制，例如，作为溶液、糖浆剂、悬浮液或乳液、片剂、胶囊和锭剂。
液体剂型通常将由所述化合物或生理上可接受的盐在适当水性或非水液体载体(例如，水、乙醇、甘油、聚乙二醇或油)中的悬浮液或溶液组成。该制剂还可包含悬浮剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
呈片剂形式的组合物可利用常用于制备固体制剂的任何合适的药物载体来制备。这类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和微晶纤维素。
呈胶囊形式的组合物可利用常规包胶法来制备。例如，可利用标准载体制备含活性组分的粉末、颗粒或丸，然后填充入硬明胶胶囊；也可利用任何合适的药物载体(例如，含水树胶、纤维素、硅酸盐或油)来配制分散液或悬浮液，再将该分散液或悬浮液填入软明胶胶囊。
可将经口施用的组合物设计成保护活性组分以防它通过消化道时被降解，例如，通过片剂或胶囊的制剂外层包衣。
典型的肠胃外组合物由所述化合物或生理上可接受的盐在无菌的水性或非水载体或肠胃外可接受的油(例如，聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)中的溶液或悬浮液组成。也可将该溶液冷冻干燥，再用合适的溶剂就在施药前复配。
经鼻或经口施用的组合物可就便作为气溶胶、滴剂、凝胶剂和粉剂配制。气溶胶制剂通常包括活性物质在生理上可接受的水性或非水溶剂中的溶液或细悬浮液，通常以密闭容器中无菌形式的单剂量或多剂量提供，它可呈与雾化装置一起使用的弹射剂或再充剂的形式。所述密闭容器也可以是单元分配装置，例如，单剂量鼻吸入器或安装了剂量阀的气溶胶分配器，一旦容器的内含物耗尽即可将它废弃。如果剂型包括气溶胶分配器，它将包含药物上可接受的喷射剂。气溶胶剂型还可呈泵-雾化器的形式。
适合经颊或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中，用例如糖和阿拉伯胶，黄蓍胶，或者明胶和甘油这样的载体配制活性组分。
经直肠或阴道施用的组合物可就便呈栓剂(包含常规栓剂基料，例如，可可脂)，阴道栓，阴道片，泡沫体或灌肠剂的形式。
适合经皮施用的组合物包括软膏、凝胶剂、贴剂和注射剂(包括粉末注射剂)。
方便的是，所述组合物呈单元剂型，例如，片剂、胶囊或安瓿。
本发明第六方面的组合物适用于预防和/或治疗肥胖症、肥胖症相关的障碍、其它医疗重量减轻和非医疗相关的重量减轻。本发明这方面优选的特征如上关于本发明第一到第五方面所述。
本发明第七方面提供了一种生产本发明第六方面的组合物的方法。该生产可通过本领域熟知的标准技术进行并且包括，将本发明第二方面的化合物与药物上可接受的载体或稀释剂组合。该组合物可呈任意形式，包括片剂、液体、胶囊和粉末或者呈食品(例如，功能食品)的形式。在后一种形式中，食品本身可起药物上可接受的载体的作用。
第一、第二、第三、第四、第五和第六方面的所有优选的特征也适合本发明第七方面。
本发明第八方面提供了一种预防或治疗肥胖症或肥胖症相关的障碍的方法，该方法包括，施用本发明第一方面或第二方面的化合物，优选与药物上可接受的载体或稀释剂组合(按本发明第六方面那样)。肥胖症相关的障碍包括高脂血，高脂血症，高血糖症，高血压，心血管病，中风，胃肠疾病和胃肠病况。所述化合物或组合物优选被给予需要它的患者，并且以足以预防和/或治疗所述病况、障碍或疾病症状的量施药。对于本发明所有方面来说，特别是医疗方面，所述化合物或组合物的施用具有一个剂量方案，它将最终由主治医师决定并且将考虑如下因素，例如，被施用的化合物、动物类别、年龄、体重、症状严重性、施药方法、不良反应和/或其它禁忌证。特别规定的剂量范围可通过标准设计临床试验充分监测患者的进展和恢复情况来确定。这样的试验可利用逐步增加的剂量设计应用动物中最大耐受剂量的低百分数作为人的起始剂量。
本发明生理上可接受的化合物将通常以日剂量方案(对于成年患者)施用，例如，经口剂量为1mg～2000mg，优选30mg～1000mg，例如10～250mg，静脉、皮下或肌内剂量为0.1mg～100mg，优选0.1mg～50mg，例如1～25mg作为游离碱计算的式(I)化合物或其生理上可接受的盐，每天施用1～4次所述化合物。适当地，将在一段连续治疗时间(例如，一周或更久)施用所述化合物。
第一、第二、第三、第四、第五、第六和第七方面的所有优选的特征也适合本发明第八方面。
本发明第九方面提供了一种美容方法(非治疗的)以保持一定的重量，或者为了美容重量减轻，该方法包括，施用本发明第一或第二方面的化合物，优选与药物上可接受的载体或稀释剂组合(按本发明第六方面那样)。所述化合物或组合物优选被给予需要它或迫切需要它的受试验者，并且以足以保持给定的重量或美容重量减轻的量施用。
本发明第八和第九方面涉及这样的方法，它们适合人和其它动物，特别是宠物(例如，狗和猫)和提供肉供人消费的其它动物，例如，牛、猪和羊(所有动物都是任何年龄段的)。
第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七和第八方面的所有优选的特征也适合本发明第九方面。
现在将参照下列非限制性的实施例描述本发明。
实施例本发明新型化合物的合成前文的描述详述了可用来实施本发明的特定化合物、组合物、方法和用途。然而，本领域技术人员将知道如何应用备选的可靠方法，旨在本文包括的本发明的备选实施方案。
2-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮的合成 用异氰酸苯酯(65μl，0.6mmol)处理2-氨基噻吩-3-甲酸叔丁酯(1)(0.1g，0.5mmol)的吡啶(1mL)溶液并在室温下搅拌18h。然后将混合物倾入10％柠檬酸溶液(10mL)并用乙酸乙酯(3×10mL)提取该水溶液。将合并的有机相干燥(MgSO4)后蒸发而给出膏状固体。将它与乙酸乙酯一起研制，过滤而除去白色固体(25mg)，将它用乙酸乙酯淋洗后弃去。然后在减压下蒸发滤液，将形成的固体与环己烷研制而给出呈灰白色粉末状的叔丁基脲(0.13g)。M/z(ES+)319(MH+)。
在室温下将上述粗的叔丁基脲(2)(50mg，假定0.19mmol)在20％CF3CO2H(TFA)的二氯甲烷(10mL)溶液中搅拌3h。然后蒸发溶剂而给出白色粉末，未经任何纯化而进一步应用它。M/z(ES+)263(MH+)。
将上述粗酸-脲(3)悬浮于二氯甲烷(1mL)，滴加DMF(3～5滴)直到实现溶解。添加1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，44mg，0.23mmol)，在室温下将反应混合物搅拌12h，倾入水中，用二氯甲烷(3×10mL)提取该水溶液。用2份盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)后蒸发溶剂而给出棕色粉末。将它溶于THF，吸附到二氧化硅上，通过色谱法纯化而给出标题化合物(4)(85∶15石油醚∶乙酸乙酯加数滴Et3N)。产率15mg，32％；Rf0.34(85∶15石油醚∶EtOAc)；H(400MHz，CDCl3)6.87(1H，d，J5.8，Th-H)，7.00(1H，s，NH)，7.11(1H，t，J7.5，Ph-H)，7.23(1H，d，J5.8，Th-H)，7.33(2H，t，J7.9，Ph-H)，7.52(2H，d，J8.1，Ph-H)；m/z(ES+)244.9(MH+)。
制备2-(4-苯氧基)-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮IV(化合物5)的反应图解 2-氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯I将1，4-二噻烷-2，5-二醇(1.1g)和氰基乙酸叔丁酯(2.2ml)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液温至～45℃，然后用三乙胺(2ml)缓慢地处理。使温度升高到～54℃而形成黄色。在～50℃下进一步将混合物搅拌75分钟，其间颜色逐渐变深和变成棕色。添加水(200ml)，然后用乙酸酸化该混合物，用乙醚提取。用水洗涤乙醚提取液，在硫酸镁上干燥，过滤后真空浓缩。通过与甲苯共沸蒸馏除去残留的乙酸。通过NMR鉴定所得棕色液体是所需产物。样品没有进一步纯化而直接应用。
NMR(CDCl3)6(ppm)1.6(9H，s)；5.85(2H，br.s)；6.2(1H，d)；6.95(1H，d)。
2-[3-(4-苯氧基-苯基)-脲基]-噻吩-3-甲酸叔丁酯II往2-氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(0.6g)的无水吡啶(20ml)溶液中添加4-苯氧基苯基异氰酸酯(0.84g)。将混合物搅拌48h，然后将深色溶液倾入水(200ml)中。用乙酸酸化搅拌的混合物，沉淀物缓慢地固化而给出棕色固体。约1h后，滤出固体，真空干燥并从乙腈中重结晶，给出米色固体。MP＝203～205℃。产率＝0.6g(48.8％)。
2-[3-(4-苯氧基-苯基)-脲基]-噻吩-3-甲酸III将上述酯II(0.49g)溶于40ml无水二氯甲烷，添加0.5ml三氟乙酸。16小时后，样品的tlc显示反应不完全。将溶液回流加热16小时，此时通过tlc证实没有残余的酯。将溶液真空浓缩至干，将残余固体从乙腈中重结晶。MP＝195～198℃。产率＝0.32g(75.6％)。
2-(4-苯氧基-苯氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮IV往酸III(266mg)在无水二氯甲烷(40ml)和无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中添加1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.2g)。在室温下将溶液搅拌一夜，然后减压浓缩。用水(150ml)稀释残余的液体。搅拌1小时后，将白色沉淀提取入乙酸乙酯。分离有机层，用水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤后真空浓缩，给出米色固体。将它从甲苯中重结晶而给出白色固体。MP＝206～210℃。产率＝129mg(51.2％)。
制备2-(4-苯硫基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3d][1，3]噁嗪-4-酮VII(化合物16)的反应图解 2-[3-(4-苯硫基苯基)-脲基]噻吩-3-甲酸叔丁酯V在室温下搅拌4-苯硫基苯胺(0.21g)的无水二氯甲烷(30ml)溶液，在搅拌时先后添加三光气(0.1g)和三乙胺(0.5ml)。将混合物回流1小时，然后冷却到室温。通过旋转式蒸发除去溶剂，将残余物溶于无水吡啶(30ml)。往该溶液中添加2-氨基噻吩-3-甲酸叔丁酯(0.2g)。在室温下将混合物搅拌48小时。用水稀释溶液并用乙酸酸化。分离乙酸乙酯提取物，在硫酸镁上干燥，过滤后减压蒸发至干而给出粘稠的棕色油。通过急骤柱色谱法纯化该油而给出白色固体，没有将它进一步纯化而直接应用。产率＝0.14g(32.5％)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)1.6(9H，s)；6.6(1H，d)；6.7(1H，br.s)；7.1(1H，d)；7.2(1H，m)；7.3(4H，m)；7.4(4H，m)；10.7(1H，br.s).
2-[3-(4-苯硫基苯基脲基]噻吩-3-甲酸VI在室温下将酯V(125mg)的无水二氯甲烷(50ml)溶液与三氟乙酸(5ml)搅拌一夜。将溶液真空浓缩至干，将灰色残余物从乙腈中重结晶。获得白色固体产物。产率＝53mg(48.6％)。
NMR(CDCl3，DMSO)δ(ppm)6.6(1H，d)；7.2(5H，m)；7.4(4H，M)；7.55(2H，d)；9.85(1H，br.s)；10.55(1H，br.s).
2-(4-苯硫基苯基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮VII往酸VI(52mg)在无水二氯甲烷(20ml)和无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的溶液中添加1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.15g)。将该混合物搅拌一夜，通过旋转式蒸发除去挥发物，然后将残余物倾入水中并在提取入乙醚以前搅拌0.5小时。分离这些有机层，用水充分洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩至干。将形成的浅黄色固体从甲苯中重结晶而给出很浅的黄色固体。MP＝203～204℃。产率＝24mg(49.0％)。
制备6-甲基-2-(4-苯氧基)-4H-苯氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮XI(化合物9)的反应图解
2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酸叔丁酯VIII往氰基乙酸甲酯(1.4g)和硫(0.5g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)悬浮液中添加无水三乙胺(1.01g)。往该反应混合物中滴加丙醛(1.24g)，然后将反应混合物加热到70℃达1小时。将混合物倾入水中，用乙醚提取。用盐水洗涤合并的乙醚提取物，在硫酸镁上干燥，过滤后真空浓缩。通过急骤色谱法在硅胶上(石油醚/乙醚9/1)纯化粗产物而给出标题化合物。产率＝1.54g(72％)。
NMR(CDCl3)1.5(9H，s)；2.25(3H，s)；5.65(2H，br.s)；6.55(1H，s)。5-甲基-2-[3-(4-苯氧基苯基)脲基]-噻吩-3-甲酸叔丁酯IX往5-甲基-2-氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(0.5g)的无水吡啶(5ml)溶液中添加4-苯氧基苯基异氰酸酯(0.31g)。将混合物搅拌一夜，然后蒸发溶液。将固体在二异丙醚中研制，滤出沉淀物。MP＝130～132℃。产率＝0.68g(71％)。
5-甲基-2-[3-(4-苯氧基苯基)脲基]噻吩-3-甲酸X将酯IX(0.42g)的无水二氯甲烷(50ml)溶液与三氟乙酸(4ml)回流两小时。当tlc表明没有残余的原料时，将溶液真空浓缩至干而给出固体残渣。产率＝0.4g(100％)，MP＝213～215℃。
6-甲基-2-(4-苯氧基苯氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮XI往酸X(150mg)在无水二氯甲烷(10ml)和无水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的溶液中添加1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(82mg)。在室温下将溶液搅拌一夜，然后在减压下浓缩。往残余液体中添加水，形成白色沉淀，过滤。将它从甲苯中重结晶而给出白色固体。
产率＝26mg(18％)。NMR(DMSO)2.65(3H，s)；7.15(3H，m)；7.32(3H，m)；7.6(2H，t)；7.8(2H，t)；10.85(1H，s)。
生物试验方法和结果试验化合物用于下列试验的噻吩并噁嗪酮化合物由前文表1中指定的参考号数鉴别。
利用奎宁二亚胺染料比色分析测定脂肪酶活性选定的化合物对胰脂肪酶的抑制活性是利用可得自SigmaLtd(Lipase-PSTM，分类号805-A)的下列检测法测定的胰脂肪酶1，2-二丁精………………………＞2-单酸甘油酯+脂肪酸单酸甘油酯脂肪酶2-单酸甘油酯………………………………＞甘油+脂肪酸甘油激酶甘油+ATP………………………＞甘油-3-磷酸酯+ADP磷酸甘油氧化酶甘油-3-磷酸酯+O2………………………………＞磷酸二羟丙酮+H2O2过氧化物酶H2O2+4-AAP+TOOS………………………………＞奎宁二亚胺染料+4H2O从胰脂肪酶和单酸甘油酯脂肪酶的作用释放的甘油被氧化而释放H2O2。所述过氧化物酶氧化步骤随后产生奎宁染料，它是粉红色的，在550nm波长处吸收光。
抑制剂将各种试验化合物以10mM溶于DMSO(二甲亚砜)。DMSO被用来避免水不溶性化合物的任何问题。
对各种化合物来说，通过应用一系列抑制剂浓度从log-剂量反应曲线测定抑制活性而计算了IC50(脂肪酶活性被抑制到最大值的一半时的浓度)。
利用NaOH滴定法测定脂肪酶活性按Pasquier等，1996，Vol 7，营养生物化学(NutritionalBiochemistry)，293～302描述的测定方法测定了选定化合物对胰脂肪酶的抑制活性。
应用一系列抑制剂浓度绘制了Log剂量/反应曲线。
胆固醇酯酶活性的测定将牛胰胆固醇酯酶(Sigma Cat.No.C5921)以1mg/ml溶于100mMMOPS 2mM CaCl2pH7.3。选定的化合物通常作为5mM溶于DMSO(二甲亚砜)的储备液在-20℃下贮存。在应用前，将储备液进一步用40％DMSO(60％100mM MOPS 2mM CaCl2 pH7.3)稀释而给出一系列稀释液(×20，×100，×200，×1,000，×2,000，×10,000，×20,000和×100,000)。
检测底物包含对-硝基苯基丁酸酯(Sigma Cat.No.N9876)MW209.2，密度1.2和牛磺胆酸钠盐(Sigma Cat.No.T4009)MW 537.7。检测底物是通过将43mg牛磺胆酸(6mM最终浓度)+87μl对-硝基苯基丁酸酯(40μM最终浓度)+50μl 20％Triton X-100(0.08％最终浓度)溶于10ml100mM MOPS 2mM CaCl2pH7.3而制备的。振荡该底物而溶解各组分并离心到变清。
通过将10μl酶、50μl抑制剂和190μl底物在96孔酶联免疫吸附测定板中混合一式三份而预备检测。将所述板放在BioRad BenchmarkMicroplate读出器中在37℃下保温，相对于没有加抑制剂的酶测定在10分钟时间内的显色速率。
胰蛋白酶活性的测定将猪胰蛋白酶(Boehringer)以1mg/ml的浓度溶于100mM含2mMCaCl2的MOPS(3-[N-吗啉代]丙磺酸)pH7.3。在使用前，将酶稀释500倍而给出2μg/ml的最终浓度。
选定的化合物通常作为溶于DMSO(二甲亚砜)的5mM储备液在-20℃下贮存。为进行检测，将等分样解冻，用100mM含2mM CaCl2的MOPS pH7.3制得系列稀释液(×100，×200，×1,000，×2,000，×10,000，×20,000和×100,000)。将底物Bz-Phe-Val-Arg-pNA(苯甲酰-苯丙氨酰-缬氨酰-精氨酸-对硝基苯胺)溶于DMSO而给出10mM溶液。就在应用前，用100mM含2M CaCl2的MOPS将底物稀释到0.3mM(30μl/ml)。
在96孔酶联免疫吸附测定板中一式三份建立检测。依次添加10μl 2μg/ml胰蛋白酶、26μl稀释的抑制剂和190μl底物。然后将所述板放在BioRad Benchmark Microplate读出器中在37℃下保温。在10分钟时间内相对于没有加抑制剂的酶测定405nM处对硝基苯胺的释放速率。
结果用奎宁染料比色分析法(它提供了测定脂肪酶抑制活性的快速方法)检测了一系列标准化合物。没有一种测试的化合物干扰比色反应，即，它们没有给出假阳性结果。
观察到试验化合物的一系列抑制活性，表明这些化合物是人胰脂肪酶的抑制剂。化合物1、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、16、18、19、20、21、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、38、40、41、43、44、45、46、47、48、49和50表现IC50＜100nM。
用NaOH滴定分析法测定了选定的噻吩并噁嗪酮化合物。在该分析中，记录了含有脂质微团的体系中的猪胰脂肪酶的活性。因此，这些条件与胃肠道中遇到的那些相似。
在所述分析中，观察到试验的噻吩并噁嗪酮化合物的一系列抑制活性，表明这些化合物是猪胰脂肪酶的抑制剂。化合物1、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、16、43、44、45、46、47、48、49和50具有小于或等于1微摩尔的IC50值。
上述结果说明了，一些选定的噻吩并噁嗪酮化合物是脂肪消化的抑制剂，所以，这些化合物可能特别适合肥胖症的治疗。
在上述检测中测定了一些选定的噻吩并噁嗪酮化合物对抗胰蛋白酶和胆固醇酯酶的活性。这些化合物对胰蛋白酶或胆固醇酯酶没有抑制活性。所以，所述选定的噻吩并噁嗪酮化合物是高度选择性的脂肪酶抑制剂。
虽然已经阐释并描述了本发明优选的实施方案，但应懂得，可在本文作各种改变而不偏离本发明的精神和范围。
权利要求
1.式(I)的化合物 或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物在生产用来预防或治疗肥胖症或肥胖症相关障碍的药物中的应用；其中，A是一个任选取代的噻吩基部分，Y是O，S，或NR2，而且R1是一个支化或非支化烷基(任选被一个或多个氧原子间隔)，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，还原芳烷基，芳基烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳基烯基，还原芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基或任何前述基的取代衍生物，其中，取代基独立地是下列基中的一个或多个卤素，烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基，芳基烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R4，-CO2R5，-SOR4，-SO2R4，-NR6R7，-OR6，-SR6，-C(O)CX1X2NR6R7，-C(O)N(OR5)R6，-C(O)NR5R4，-NR6C(O)R4，-CR6(NH2)CO2R6，-NHCX1X2CO2R6，-N(OH)C(O)NR6R7，-N(OH)C(O)R4，-NHC(O)NR6R7，-C(O)NHNR6R7，-C(O)N(OR5)R6，或者脂质或类固醇(天然的或合成的)，但须R1中的任何杂原子取代基必须与环外杂原子隔离至少两个碳原子(优选是饱和的)；而且其中R2是氢或如关于R1定义的基；R4是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，还原杂芳基，还原杂芳烷基，-OR6，-NHCX1X2CO2R6或-NR6R7或任何前述基的取代衍生物；R5是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基杂芳基，杂芳烷基，还原杂芳基或还原杂芳烷基；以及R6和R7独立地是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基或-(CH2)n(OR5)m，其中，n是1～12，优选是2～10，其中，m是1～3，或者任何前述基的取代衍生物；以及X1和X2独立地是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，还原杂芳基或还原杂芳烷基。
2.权利要求1的应用，其中，噻吩基部分A与噁嗪酮环在2，3-位或3，2-位稠合并且任选被下列基中的一个或多个取代氢，羟基，卤素，氧，氨基，硝基，氰基，烷基，芳基，烷基芳基，卤代烷基，烷氧基，芳氧基，烷硫基，烷基氨基，芳硫基或芳氨基，其中，芳硫基，芳氨基和芳氧基可被卤原子，烷基，卤代烷基，烷氧基，硫代烷基或氨基烷基中的一个或多个取代；或者被基R12Q取代，其中，Q是O，CO，CONH，NHCO，S，SO，SO2，或SO2NH2，而且R12是氢或如前述定义的基R1；或者基R1R2N，其中，R1如前述定义，而R2是氢或R1，但须R1和/或R2中的任何杂原子取代基必须与芳杂原子取代基隔离至少两个碳原子(优选是饱和的)。
3.权利要求1或2的应用，其中，噻吩基部分A任选被下列基中的一个或多个取代氢，具有1～20个碳原子的低级支化或非支化烷基，具有3～10个碳原子的环烷基，芳基，卤代烷基，或卤素；Y是O，S或NR2，其中，R2是氢或烷基；R1是烷基或芳基，任选被下列基取代烷基，卤代烷基，卤原子，氰基，硝基，OR6，SR6，COR6，CO2R6，NR6，R7，或任选被如下基取代的芳基芳氧基，芳硫基，SO-芳基，SO2-芳基烷基芳基，CO-芳基，CO2-芳基，CONR6-芳基，NR6CO-芳基或NR6-芳基，或者任何前述基的取代衍生物。
4.权利要求3的应用，其中，R1是具有4～30个碳原子的烷基。
5.权利要求1～3任一项的应用，其中，所述化合物是式II的化合物 或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物；其中，基A如关于式(I)的定义；Y如关于式(I)的定义；R20选自OR13，-COR13，CO2R13，SR13，SOR13，SO2R13，CONR13R14，NR14C(O)NR13，C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤代C1-10烷基，氰基，卤原子，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；其中，R13和R14各自独立表示氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10炔基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，还原杂芳基或还原杂芳基C1-10烷基，或者任何前述基的取代衍生物。
6.权利要求5的应用，其中，R20是苯氧基，苯硫基，SO-苯基，SO2-苯基，烷基苯基，CO-苯基，CO2-苯基，CONR13-苯基，NR13CO-苯基或NR13-苯基，任选被下列基中的一个或多个取代卤原子，烷基，烷基卤，烷氧基，芳基，烷基芳基，芳氧基，氨基，氰基，羟基或杂芳基。
7.权利要求1～6任一项的应用，其中，肥胖症相关的障碍是下列中的一种或多种高脂血，高脂血症，高血糖症(II型糖尿病)，高血压，心血管病，中风，胃肠疾病或胃肠病况。
8.式(Ia)的化合物 或其药物上可接受的盐、酯、酰胺和前体药物。其中，A是任选取代的噻吩基部分，Y是O，S或NR2，其中，R2是氢或烷基；而且R1是烷基或芳基，被下列基中的一个或多个取代卤素，氨基，硝基，氰基，芳基，烷基芳基，烷基，卤代烷基烷氧基或者被一个或多个任选取代的芳氧基，芳硫基，SO-芳基，SO2-芳基烷基芳基，CO-芳基，CO2-芳基，CONR-芳基NR6CO-芳基-或NR-芳基取代。
9.权利要求8的化合物，其中，噻吩基A任选被下列基中的一个或多个取代烷基，芳基，卤原子，烷氧基，卤代烷基，芳氧基，氨基，杂芳基，或芳烷基。Y是O，S或NR2；其中R2是氢或具有1～6个碳原子的烷基；而且R1是具有4～25个碳原子的非支化烷基，具有4～25个碳原子的支化烷基，其中烷基部分具有2～25个碳原子的芳烷基或者苯基，被一个或多个任选取代的苯氧基，苯硫基，SO-苯基，SO2-苯基，烷基苯基，CO-苯基，CO2-苯基CONR16-苯基，NR16CO-苯基或NR16-苯基取代；其中，R16是氢或具有1～4个碳原子的烷基其中，所述苯氧基，苯硫基，SO-苯基，SO2-苯基，烷基苯基，CO-苯基，CO2-苯基，CONR-苯基或NR-苯基任选被下列基中的一个或多个取代卤原子，氰基，硝基，烷基，烷基卤，烷氧基，芳基，烷基芳基，芳氧基，氨基，羟基或杂芳基。或者被下列基中的一个或多个取代的苯基卤原子，NR6R7，OR6，SR6，COR6，CO2R6，硝基，氰基，芳基，杂芳基，烷基芳基，烷基，卤代烷基或烷氧基。
10.权利要求8和9的化合物，其中，该化合物是式IIa的化合物 及其药物上可接受的盐、酯、酰胺和前体药物；其中，基A如关于式(Ia)的定义；Y如关于式(Ia)的定义；而且R20是苯氧基，苯硫基，SO-苯基，SO2-苯基，烷基苯基，CO-苯基，CO2-苯基，CONR6-苯基，NR6CO-苯基或NR6-苯基，任选被下列基中的一个或多个取代卤原子，氰基，烷基，烷基卤，烷氧基，芳基，烷基芳基，芳氧基，氨基，羟基或杂芳基。
11.权利要求8～10任一项定义的式IIa的化合物，它选自下列化合物2-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-丁氧基-4H-噻吩并-[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮5-甲基-2-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮5，6-二甲基-2-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮5-苯基-2-苯氨基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-(3-三氟甲基-苯氧基)苯氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮5-(1，1-二甲基乙基)-2-苯氨基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯甲基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯甲酰)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲基-2-(4-苯氧基)苯氧基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-(3-三氟甲基-苯氧基)苯氧基)-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯硫基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮5，6-二甲基-2-(4-苯氧基)苯氧基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-十二烷基氨基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-N-十二烷基-N-甲氨基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-十二烷基氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-十二烷基硫基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-N-(1-甲基乙基)-N-苯氨基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯磺酰)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯基甲氨酰)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-(4-氯苯氧基)-苯氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-(4-甲基苯氧基)-苯氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-氰基苯基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-氰基苯基)氨基-6-丙基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-氰基苯基)氨基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-苯甲基-2-(4-氰基苯基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-氰基苯基)氨基-6-十二烷基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲基-2-(4-苯基丁基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(2-氯乙基)氨基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(庚-6-烯基)氨基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(5-甲氧羰基戊基)氨基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-苯氨基-5，6，7，8-四氢-4H-苯并噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并-[3，4-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-(4-三氟甲基苯氧基)苯氨基)-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-氰基苯基)氨基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮2-十二烷基氨基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(5-甲基己基)氨基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮5-甲基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮6-丙基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-十六烷基氨基-6-甲基-4H-噻吩并-[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-氯-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-十二烷基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-苯甲基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-(4-苯氧基苯氨基)-7-氧杂-9-硫杂-1，5-二氮杂芴-8-酮2(5，5，5-三氟戊基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-二十烷基氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-十八烷基氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-十六烷氧基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(12-硝基十二烷基)-氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(12-苯基十二烷基)-氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(12-(吡啶-2-基)十二烷基)-氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-辛氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(8-苯基辛基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯基亚磺酰)-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯氧基羰基)-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2(4-(4-甲氧基苯氧基)-苯氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2(4-(4-二甲氨基苯氧基)-苯氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2(4-(4-羟基苯氧基)-苯氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2(3-苯氧基)-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2(2-苯氧基)-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(3-氰基苯基)氨基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-氯苯基)氨基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-氨基苯基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-羟基苯基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-甲氧羰基苯基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-三氟甲基苯基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-N-(4-苯氧基)苯基-N-乙氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-N-(4-苯氧基)苯基-N-1-甲基乙氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-环丙基-2-(4-苯氧基)-苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯氧基)苯基-硫基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯氧基)苯氨基-6-三氟甲基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲氧基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-苯氧基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲基-2-(4-甲氧基苯基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮2-(4-苯氧基)苯氨基-6-丙基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-氰基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-氯-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲基-2-(4-苯氧基)苯硫基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲基-2-(4-苯氧基)苯氧基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲基-2-(4-苯氧基)苯氧基-4H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮7-甲基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[3，4-d][1，3]噁嗪-4-酮5-甲基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[3，4-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮6-甲基-2-(3-甲基异噁唑-5-基)氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物。
12.权利要求8～10任一项的式IIa的化合物，它是6-甲基-2-(4-苯氧基)苯氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮。
13.一种制备式(Ia)或式(IIa)的化合物的方法，该方法包括方法(A)将式(IV)的化合物 与式(V)的化合物反应 或者方法(B)将式(VI)的化合物环化 其中，R1如前文定义，而且R18是氢或C1-6烷基。或者方法(C)将式(VII)的化合物 与式(VIII)的化合物反应R1-YH(VIII)或者方法(D) 将式(IX)的化合物 其中，X是O、S或NH与式(X)的化合物反应ICH2R1(X)方法(E) 通过例如下列方法将式(Ia)和/或(IIa)的化合物转化为式(Ia)和/或(IIa)的不同化合物，(i)将式(Ia)和/或(IIa)的化合物，其中，R1或R2或杂环基A上的任何取代基包含一个烯基或炔基或部分，还原成相应的烷基或烯基或部分；或者(ii)将式(Ia)和/或(IIa)的化合物烷基化，其中，杂环基A上的一个或多个取代基表示卤原子。
14.用于药物的权利要求8～12任一项的化合物。
15.用于预防或治疗肥胖症或肥胖症相关障碍的权利要求14的化合物。
16.权利要求15的化合物，其中，所述肥胖症相关的障碍选自下列的一种或多种高脂血，高脂血症，高血糖症(II型糖尿病)，高血压，心血管病，中风，胃肠疾病或胃肠病况。
17.用于预防或治疗一种病况的权利要求14或权利要求15的化合物，所述病况需要抑制脂肪的代谢或降解中涉及的一种酶。
18.用于减小身体脂肪中的毒素含量的权利要求8～12任一项的化合物。
19.对人施用的权利要求8～12或14～18任一项的化合物。
20.对动物施用的权利要求8～12或14～18任一项的化合物。
21.用于预防或治疗一种需要抑制一种酶的病况的权利要求14～20任一项的化合物，所述酶的优选的作用方式是催化酯官能度的水解。
22.一种药物组合物，它包含与药物上可接受的载体或稀释剂组合的权利要求8～12任一项的化合物。
23.一种食品，它包含权利要求8～12任一项的化合物。
24.一种预防或治疗肥胖症或肥胖症相关的障碍的方法，该方法包括，对患者施用权利要求1～12任一项的化合物，或者权利要求22或权利要求23的组合物。
25.用于抑制一种酶的权利要求1～12任一项的化合物，所述酶的优选的作用方式是催化酯官能度的水解。
26.用于抑制酯酶、磷酸酯酶或脂肪酶的权利要求1～12任一项的化合物。
27.权利要求1～12任一项的化合物在减小动物脂肪含量中的应用。
28.一种用于保持给定的重量或用于美容重量减轻的美容方法，该方法包括施用权利要求1～12任一项的化合物。
29.权利要求1～12任一项的化合物在控制和抑制一种过程或产品中不需要的酶中的应用。
30.权利要求1～12任一项的化合物在生产包含表面活性剂、皂或洗涤剂的保健品中的应用。
31.权利要求1～12任一项的化合物在防止含脂肪的食物的降解中的应用。
全文摘要
包含式(I)的化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物在治疗肥胖症和相关的障碍中的应用。本发明还涉及式(I)中的新型化合物，涉及制备它们的方法和包含它们的药物组合物。在式(I)中A是一个任选取代的噻吩基部分，Y是O，S，或NR
文档编号A61P9/00GK1556706SQ02818590
公开日2004年12月22日 申请日期2002年8月23日 优先权日2001年8月30日
发明者H·F·霍德森, C·R·顿克, R·M·J·帕尔默, D·R·米切尔, V·比劳尔特, R·G·亨特, H F 霍德森, J 帕尔默, 亨特, 投, 米切尔, 顿克 申请人:阿利茨默治疗学有限公司