Fpt抑制剂与至少两种抗肿瘤药在治疗癌症中的用途的制作方法

专利名称：Fpt抑制剂与至少两种抗肿瘤药在治疗癌症中的用途的制作方法
背景技术：
1998年12月10日公开的WO 98/54966公开了通过给予至少两种治疗药物治疗癌症的方法，所述治疗药物选自为抗肿瘤药的化合物以及为异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂的化合物(例如法尼基蛋白转移酶抑制剂)。
法尼基蛋白转移酶(FPT)抑制剂为本领域已知的，参见例如1999年2月23日公开的U.S.5,874,442。将FPT抑制剂与抗肿瘤药和/或放疗联合应用治疗增殖性疾病(例如癌症)的方法也是已知地，参见例如2000年8月1日公开的U.S.6,096,757。
Shih等，“The farnesyl protein transferase inhibitor SCH 66336synergizes with taxanes in vitro and enhances their antitumor activity invivo”，Cancer Chemother Pharmacol(2000)46387-393公开SCH 66336与紫杉醇以及SCH 66336与多西他赛的联合药物用于某些癌症细胞系的研究。
2001年6月28日公开的WO 01/45740公开了治疗癌症(乳腺癌)的方法，该方法包括给予选择性雌激素受体调节剂(SERM)和至少一种法尼基转移酶抑制剂(FTI)。FTI-277为示例性的FTI。
WEB地址http//www.osip.com/press/pr/07-25-01公开了OSIPharmaceuticals的新闻稿。该新闻稿宣称开始III期临床试验，评价表皮生长因子抑制剂Tarceva(TM)(OSI-774)在与卡铂(Paraplatin)以及紫杉醇(Taxol)联合用于治疗非小细胞肺癌中的用途。
在2000年12月14公开发表的WEB地址http//cancertrials.nci.nih.gov/types/lung/iressa12100.html中公开了下列关于晚期(IIIB期和IV期)非小细胞肺癌的开放式临床试验，来自NCI临床试验数据库
(1)ZD 1839(IRESSA，表皮生长因子抑制剂)与吉西他滨及顺铂联合用于未接受过化疗的IIIB期或IV期非小细胞肺癌患者的III期随机研究；
(2)ZD 1839(IRESSA，表皮生长因子抑制剂)与紫杉醇及卡铂联合用于未接受过化疗的IIIB期或IV期非小细胞肺癌患者的III期随机研究。
2001年8月9日公开的WO 01/56552公开了FPT抑制剂在制备用于治疗晚期乳腺癌的药用组合物中的用途。FPT抑制剂可以与一种或多种其它治疗晚期乳腺癌的治疗方法联合应用，尤其是联合内分泌疗法，例如抗雌激素药，例如雌激素受体拮抗剂(例如他莫昔芬)或选择性雌激素受体调节剂或芳香化酶抑制剂。除了别的以外，还可以使用的其它抗癌药物包括铂配位化合物(例如顺铂或卡铂)、紫杉烷类(例如紫杉醇或多西他赛)、抗肿瘤核苷衍生物(例如吉西他滨)以及HER2抗体(例如曲妥单抗)。
2001年8月30日公开的WO 01/62234公开了通过缩短至1-5天的给药计划间断给予法尼基转移酶抑制剂治疗哺乳动物肿瘤的治疗方法和给药方案。公开的方案中，先给予法尼基蛋白转移酶抑制剂1-5天，然后至少停止治疗2个星期。在以前的研究中公开了当按照每日2次给药时，证实法尼基蛋白转移酶抑制剂能抑制哺乳动物的肿瘤生长。进一步公开了每日给予法尼基蛋白转移酶抑制剂一次，连续给予1到5天，持续明显抑制肿瘤生长1天到至少21天。还公开了FTI可以与一种或多种其它抗癌药联合应用，例如铂配位化合物(例如顺铂或卡铂)、紫杉烷类化合物(例如紫杉醇或多西他赛)、抗肿瘤核苷衍生物(例如吉西他滨)、HER2抗体(例如曲妥单抗)以及雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(例如他莫昔芬)。
2001年9月7日公开的WO 01/64199公开了具体的FPT抑制剂与紫杉烷类化合物(例如紫杉醇或多西他赛)联合用于治疗癌症。
本领域熟练技术人员一直注重寻找能够提供更有效治疗癌症的各化合物的具体联合药物。特别需要的治疗癌症的方法是能够增加癌症患者存活率的使用各化合物的具体联合药物的方法。本发明提供这样的方法。
发明概述
本发明提供一种治疗需要这样治疗的癌症患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的FPT抑制剂以及治疗有效量的至少两种选自以下的不同抗肿瘤药(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)为抗体的表皮生长因子(EGF)抑制剂，(4)为小分子的EGF抑制剂，(5)为抗体的血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)大环内酯类抗肿瘤药，(10)拓扑异构酶抑制剂，(11)长春花属生物碱，(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体；(13)为αVβ3整联蛋白抑制剂的小分子；(14)叶酸拮抗剂；(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂；(16)蒽环类；(17)生物制剂；(18)沙利度胺(或相关亚胺)；(19)甲磺酸伊马替尼。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的癌症患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的FPT抑制剂和选自以下的抗肿瘤药(1)为抗体的EGF抑制剂，(2)为小分子的EGF抑制剂，(3)为抗体的VEGF抑制剂，(4)为小分子的VEGF抑制剂。
放疗方法也可与以上联合疗法结合使用，即联合使用FPT抑制剂与抗肿瘤药的以上方法还可以包括给予治疗有效量的放射。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)以及慢性骨髓性白血病(CML))患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的FPT抑制剂以及(1)甲磺酸伊马替尼和干扰素用于治疗CML；(2)甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇化干扰素用于治疗CML；(3)抗肿瘤核苷衍生物(例如Ara-C)用于治疗AML；或者(4)抗肿瘤核苷衍生物(例如Ara-C)与蒽环霉素用于治疗AML。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的非何杰金氏淋巴瘤患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的FPT抑制剂以及(1)生物制剂(例如Rituxan)；(2)生物制剂(例如Rituxan)和抗肿瘤核苷衍生物(例如氟达拉滨)；或者(3)Genasense(反义BCL-2)。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的多发性骨髓瘤患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的FPT抑制剂以及(1)蛋白体抑制剂(例如Millenium的PS-341)；或者(2)沙利度胺(或相关亚胺)。
发明详述
除非另有说明，否则本文使用的术语“AUC”是指“曲线下面积”。
除非另有说明，否则本文使用的术语“有效量”是指治疗有效量。例如，导致以下结果的化合物(或药物)或者放射的剂量(a)使癌症引起的一种或多种症状减少、减轻或者消失，(b)减小肿瘤的尺寸，(c)消除肿瘤，和/或(d)使肿瘤长期稳定(生长抑制)。例如在治疗肺癌(例如非小细胞肺癌)中，治疗有效量是减轻或消除咳嗽、呼吸急促和/或疼痛的用量。同样，例如式1.0的FPT抑制剂的治疗有效量是减少法尼基化的用量。法尼基化是否减少可以通过本领域已知的技术分析药效标记例如Prelamin A和HDJ-2(DNAJ-2)来确定。
除非另有说明，否则本文短语“不同抗肿瘤药”中使用的术语“不同”是指化合物或结构不相同的药物。优选本文短语“不同抗肿瘤药”中使用的术语“不同”是指不是选自相同类型的抗肿瘤药。例如，一种抗肿瘤药为紫杉烷类，而另一种抗肿瘤药为铂配位化合物。
除非另有说明，否则本文使用的关于抗肿瘤药的术语“化合物”包括为抗体的药物。
除非另有说明，否则本文使用的术语“连续(地)”是指一个接着另一个。
除非另有说明，否则本文使用的术语“同时”是在指在相同的时间。
除非另有说明，否则本文描述的在一段具体时间内的药物或化合物使用(例如每周1次，或者每3周1次等)是每个治疗周期的药物使用。
本发明方法涉及使用治疗癌症的联合药物(化合物)，即本发明涉及治疗癌症的联合疗法。本领域熟练技术人员能够理解通常各种药物分别以药用组合物单独给药。使用包含一种以上药物的药用组合物属于本发明范围。
抗肿瘤药通常以熟练的临床医师很容易获得的剂型给药，并且通常给予它们的正常处方剂量(例如，Physician′s Desk Reference，第55版，2001介绍的剂量，或者关于药物使用的产品说明书中介绍的剂量)。
例如，式1.0的FPT抑制剂可以为胶囊剂口服给药，抗肿瘤药可以静脉注射(通常为IV溶液剂)给药。使用包含一种以上药物的药用组合物属于本发明范围。
本发明提供一种治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)至少两种选自以下的不同抗肿瘤药
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)为抗体的EGF抑制剂；
(4)为小分子的EGF抑制剂；
(5)为抗体的VEGF抑制剂；
(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；
(8)抗肿瘤核苷衍生物；
(9)大环内酯类抗肿瘤药；
(10)拓扑异构酶抑制剂；
(11)长春花属生物碱；
(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体；
(13)αVβ3整联蛋白的小分子抑制剂；
(14)叶酸拮抗剂；
(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂；
(16)蒽环类；
(17)生物制剂；
(18)沙利度胺(或相关亚胺)；
(19)甲磺酸伊马替尼。
本发明提供一种治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)至少两种选自以下的不同抗肿瘤药
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)为抗体的EGF抑制剂；
(4)为小分子的EGF抑制剂；
(5)为抗体的VEGF抑制剂；
(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；
(8)抗肿瘤核苷衍生物；
(9)大环内酯类抗肿瘤药；
(10)拓扑异构酶抑制剂；
(11)长春花属生物碱；
(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体；
(13)αVβ3整联蛋白的小分子抑制剂；
(14)叶酸拮抗剂；
(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂；
(16)蒽环类；
(17)生物制剂；
(18)沙利度胺(或相关亚胺)。
本发明提供一种治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)至少两种选自以下的不同抗肿瘤药
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)为抗体的EGF抑制剂；
(4)为小分子的EGF抑制剂；
(5)为抗体的VEGF抑制剂；
(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；
(8)抗肿瘤核苷衍生物；
(9)大环内酯类抗肿瘤药；
(10)拓扑异构酶抑制剂；
(11)长春花属生物碱；
(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体；
(13)αVβ3整联蛋白的小分子抑制剂；
(14)叶酸拮抗剂；
(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂；
(16)蒽环类；
(17)生物制剂。
本发明提供一种治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)至少两种选自以下的不同抗肿瘤药
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)为抗体的EGF抑制剂；
(4)为小分子的EGF抑制剂；
(5)为抗体的VEGF抑制剂；
(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；
(8)抗肿瘤核苷衍生物；
(9)大环内酯类抗肿瘤药；
(10)拓扑异构酶抑制剂；
(11)长春花属生物碱；
(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体；
(13)αVβ3整联蛋白的小分子抑制剂。
本发明还提供一种治疗非小细胞肺癌的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)至少两种选自以下的不同抗肿瘤药
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)为抗体的EGF抑制剂；
(4)为小分子的EGF抑制剂；
(5)为抗体的VEGF抑制剂；
(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；
(8)抗肿瘤核苷衍生物；
(9)大环内酯类抗肿瘤药；
(10)拓扑异构酶抑制剂；
(11)长春花属生物碱；
(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体；
(13)αVβ3整联蛋白的小分子抑制剂。
本发明还提供一种治疗非小细胞肺癌的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)至少两种选自以下的不同抗肿瘤药
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)抗肿瘤核苷衍生物；
(4)拓扑异构酶抑制剂；
(5)长春花属生物碱。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的非小细胞肺癌患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)卡铂；
(c)紫杉醇。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的非小细胞肺癌患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)顺铂；
(c)吉西他滨。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的非小细胞肺癌患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)卡铂；
(c)吉西他滨。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的非小细胞肺癌患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)卡铂；
(c)多西他赛(例如Taxotere)。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的癌症患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)选自以下的抗肿瘤药
(1)为抗体的EGF抑制剂；
(2)为小分子的EGF抑制剂；
(3)为抗体的VEGF抑制剂；
(4)为小分子的VEGF激酶抑制剂。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的头颈部鳞状上皮细胞癌患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)一种或多种选自以下的抗肿瘤药
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的头颈部鳞状上皮细胞癌患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)至少两种选自以下的不同抗肿瘤药
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)抗肿瘤核苷衍生物(例如5-氟尿嘧啶)。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的CML患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)甲磺酸伊马替尼；
(c)干扰素(例如甘乐能)。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的CML患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)甲磺酸伊马替尼；
(c)聚乙二醇化干扰素(例如Peg-干扰素α-2b和Pegasys)。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的AML患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)抗肿瘤核苷衍生物(例如阿糖孢苷(即Ara-C))。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的AML患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)抗肿瘤核苷衍生物(例如阿糖孢苷(即Ara-C))；
(c)蒽环霉素。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的非何杰金氏淋巴瘤患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)利妥昔单抗(Rituxan)。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的非何杰金氏淋巴瘤患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)利妥昔单抗(Rituxan)；
(c)抗肿瘤核苷衍生物(例如氟达拉滨(即F-ara-A)。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的非何杰金氏淋巴瘤患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)Genasense(反义BCL-2)。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的多发性骨髓瘤患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)蛋白体抑制剂(例如PS-341(Millenium))。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的多发性骨髓瘤患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)沙利度胺或相关亚胺。
本发明还提供一种治疗需要这样治疗的多发性骨髓瘤患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)沙利度胺。
本发明还涉及一种这样的治疗本文所述癌症(特别是上述癌症)的方法其中除给予FPT抑制剂和抗肿瘤药以外，还在所述治疗周期之前、同时或之后给予放疗。
式1.0的FPT抑制剂和抗肿瘤药以可获得临床上可接受的结果(例如减少或消除症状或肿瘤)的治疗有效剂量给药。因此在治疗方案中，式1.0的FPT抑制剂和抗肿瘤药可以同时或序贯给药。可以根据本领域已知的治疗方案给予抗肿瘤药。
给予式1.0的FPT抑制剂和抗肿瘤药的治疗方案通常持续1至7周，并且常常重复6-12次。一般情况下，治疗方案持续1至4周。也可使用1-3周的治疗方案。还可使用1-2周的治疗方案。在此治疗方案或周期中，每天给予FPT抑制剂，而抗肿瘤药每周给予一次或多次。通常，式1.0的FPT抑制剂可以每天给药(即每日1次)，优选每日2次，而抗肿瘤药每周给予一次或者每三周给予一次。例如，紫杉烷类(例如紫杉醇(例如Taxol)或多西他赛(例如Taxotere))可以每周给予一次或者每三周给予一次。
然而，本领域熟练技术人员能够理解的是治疗方案可以根据患者的需要而变化。因此，本发明方法中联合应用的化合物(药物)可以根据变化的上述方案给药。例如，在治疗周期中，式1.0的FPT抑制剂可以间断给药，而不是连续给药。因此，例如在治疗周期中，式1.0的FPT抑制剂可以先每天给药一个星期，然后停止给药一个星期，在整个治疗周期中重复这种给药模式。或者，式1.0的FPT抑制剂可以先每天给药两个星期，然后停止给药一个星期，在整个治疗周期中重复这种给药模式。因此，在治疗周期中，式1.0的FPT抑制剂可以先每天给药一个或几个星期，然后停止给药一个或几个星期，在整个治疗周期中重复这种给药模式。这种间断治疗也可以基于天数，而不是整个星期。例如，每天给药1-6天，然后停止给药1-6天，在整个治疗方案中重复这种给药模式。不给予FPT抑制剂的天数(或周数)不一定必须等于给予式1.0的FPT抑制剂的天数(或周数)。通常，如果采用间断给药方案，给予FPT抑制剂的天数或周数至少等于或大于不给予式1.0的FPT抑制剂的天数(或周数)。
抗肿瘤药可以通过大剂量快速浓注或连续输注给药。抗肿瘤药在治疗周期中可以每天给药至每周给予1次，或每2周1次，或每3周1次，或每4周1次。如果在治疗周期中每天给药，这样的每天给药在治疗周期的数周中可以是间断的。例如，给予1周(或几天)，停止给药1周(或几天)，在整个治疗周期中重复这种给药模式。
口服给予式1.0的FPT抑制剂，优选为固体剂型，更优选胶囊剂，同时总的治疗有效日剂量可以分为每天1-4次、1-2次的分剂量给药，通常，每日给予一次或两次治疗有效剂量，优选每日给予两次。式1.0的FPT抑制剂可以给予约50至约400mg，每日1次，可以给予约50至约300mg，每日1次。通常，式1.0的FPT抑制剂的给药剂量为约50至约350mg，每日2次；常常为50mg至约200mg，每日2次；优选约75mg至约125mg，每日给予2次；最优选约100mg，每日给予2次。
如果在完成治疗周期后，患者有反应或病情稳定，则可根据熟练临床医师的判断重复该治疗周期。在完成治疗周期后，患者可以继续按照与前面治疗方案相同的剂量给予FPT抑制剂，或者，如果剂量低于200mg，每日2次；剂量可以升至200mg，每日2次。此维持剂量可以继续直至患者病情好转或者不能再耐受该剂量(在此情况下，可以减小剂量，继续给予患者减小的剂量)。
在治疗周期中，与FPT抑制剂联用的抗肿瘤药可以按照它们的常规处方剂量给药(即抗肿瘤药按照给予这些药物的标准实践给药)。例如(a)紫杉烷类，约30至约300mg/m2；(b)顺铂，约30至约100mg/m2；(c)卡铂，约2至约8AUC；(d)为抗体的EGF抑制剂，约2至约4mg/m2；(e)为小分子的EGF抑制剂，约50至约500mg/m2；(f)为抗体的VEGF激酶抑制剂，约1至约10mg/m2；(g)为小分子的VEGF抑制剂，约50至约2400mg/m2；(h)SERM，约1至约20mg；(i)抗肿瘤核苷5-氟尿嘧啶、吉西他滨和卡培他滨，约500至约1250mg/m2；(j)抗肿瘤核苷阿糖孢苷(Ara-C)，100-200mg/m2/天，每3-4周给予7-10天，以高剂量用于顽固性白血病和淋巴瘤，即1-3g/m2，每12小时给予1小时，每3-4个星期给予4-8剂；(k)抗肿瘤核苷氟达拉滨(F-ara-A)，每3-4周给予10-25mg/m2/天；(l)抗肿瘤核苷地西他滨，30to 75mg/m2，每6周给予3天，最多8个周期；(m)抗肿瘤核苷氯代脱氧腺苷(CdA，2-CdA)0.05-0.1mg/kg/天，每3-4周连续输注最多7天；(n)大环内酯类抗肿瘤药，约1至约100mg/m2；(o)拓扑异构酶抑制剂，约1至约350mg/m2；(p)长春花属生物碱，约1至约50mg/m2；(q)叶酸拮抗剂甲氨蝶呤(MTX)，每3-4周口服、IV或IM给予20-60mg/m2，中等剂量方案为80-250mg/m2，每3-4周IV给药60min，高剂量方案为每3-4周以250-1000mg/m2与甲酰四氢叶酸IV给药；(r)叶酸拮抗剂Premetrexed(Alimta)，每3周给予(第1天IV输注10min)300-600mg/m2；(s)核糖核苷酸还原酶抑制剂羟基脲(HU)，20-50mg/kg/天(根据需要使血细胞计数下降)；(t)铂配位化合物奥沙利铂(Eloxatin)，每3-4周给予50-100mg/m2，(优选用于实体瘤，例如非小细胞肺癌、结肠直肠癌和卵巢癌)；(u)蒽环霉素柔红霉素10-50mg/m2/天，每3-4周IV给药3-5天；(v)蒽环霉素阿霉素(亚德里亚霉素)，50-100mg/m2，每3-4周连续IV输注1-4天，或者10-40mg/m2，每周IV；(w)蒽环霉素伊达比星10-30mg/m2/天，每3-4周在10-20分钟内缓慢IV输注1-3天；(x)生物制剂干扰素(甘乐能，Roferon)，每周3次5-20百万IU；(y)生物制剂聚乙二醇化干扰素(Peg-干扰素α-2b，Pegasys)，3-4mg/kg/天，长期皮下注射(直至复发或失去活性)；(z)生物制剂利妥昔单抗(Rituxan)(用于非何杰金氏淋巴瘤的抗体)200-400mg/m2，在6个月中的4-8周内每周一次IV。
甲磺酸伊马替尼可以约200至约800mg/天的剂量口服给药。
沙利度胺(以及相关亚胺)可以约200至约800mg/天的剂量口服给药，并且可以连续给药或者使用直至复发或产生毒性为止。参见例如Mitsiades等，“Apoptotic signaling induced by immunomodulatorythalidomide analoqs in human multiple myeloma cells；therapeuticimplications”，Blood，99(12)4525-30，2002年6月15日。
例如紫杉醇(例如Taxol)可以每周给药一次，剂量为约50至约100mg/m2，优选约60至约80mg/m2。在另一个例子中，紫杉醇(例如Taxol)可以每3周给药1次，剂量为约150至约250mg/m2，优选约175至约225mg/m2。
在另一个例子中，多西他赛(例如Taxotere)可以每周给药一次，剂量为约10至约45mg/m2。在另一个例子中，多西他赛(例如Taxotere)可以每3周给药1次，剂量为约50至约100mg/m2。
在另一个例子中，顺铂可以每周给药一次，剂量为约20至约40mg/m2。在另一个例子中，顺铂可以每3周给药1次，剂量为约60至约100mg/m2。
在另一个例子中，卡铂可以每周给药一次，其剂量可提供约2至约3AUC。在另一个例子中，卡铂可以每3周给药1次，其剂量可提供约5至约8AUC。
因此，在一个例子中(例如治疗非小细胞肺癌)
(1)式1.0的FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次；优选给予约75mg至约125mg，每日2次；最优选给予约100mg，每日2次；
(2)紫杉醇(例如Taxol)每周给予一次，剂量为约50至约100mg/m2，优选约60至约80mg/m2；
(3)卡铂每周给予一次，其剂量可提供约2至约3AUC。
在另一个例子中(例如治疗非小细胞肺癌)
(1)式1.0的FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次；优选给予75mg至约125mg，每日2次；最优选给予约100mg，每日2次；
(2)紫杉醇(例如Taxol)每周给予一次，剂量为约50至约100mg/m2，优选约60至约80mg/m2；
(3)顺铂每周给予一次，剂量为约20至约40mg/m2。
在另一个例子中(例如治疗非小细胞肺癌)
(1)式1.0的FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次；优选给予约75mg至约125mg，每日2次；最优选给予约100mg，每日2次；
(2)多西他赛(例如Taxotere)每周给予一次，剂量为约10至约45mg/m2；
(3)卡铂每周给予一次，其剂量可提供2至约3AUC。
在另一个例子中(例如治疗非小细胞肺癌)
(1)式1.0的FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次；优选给予约75mg至约125mg，每日2次；最优选给予约100mg，每日2次；
(2)多西他赛(例如Taxotere)每周给予一次，剂量为约10至约45mg/m2；
(3)顺铂每周给予一次，剂量为约20至约40mg/m2。
由此，在一个例子中(例如治疗非小细胞肺癌)
(1)式1.0的FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次；优选给予约75mg至约125mg，每日2次；最优选给予约100mg，每日2次；
(2)紫杉醇(例如Taxol)每3周给予1次，剂量为约150至约250mg/m2，优选约175至约225mg/m2；
(3)卡铂每3周给予1次，其剂量可提供约5至约8AUC、优选提供6AUC。
在一个治疗非小细胞肺癌的优选例子中
(1)式1.0的FPT抑制剂给予100mg的剂量，每日2次；
(2)紫杉醇(例如Taxol)每3周给予1次，剂量为175mg/m2；
(3)卡铂每3周给予1次，其剂量可提供6AUC。
在另一个例子中(例如治疗非小细胞肺癌)
(1)式1.0的FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次；优选给予约75mg至约125mg，每日2次；最优选给予约100mg，每日2次；
(2)紫杉醇(例如Taxol)每3周给予1次，剂量为约150至约250mg/m2，优选约175至约225mg/m2；
(3)顺铂每3周给予1次，剂量为约60至约100mg/m2。
在另一个例子中(例如治疗非小细胞肺癌)
(1)式1.0的FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次；优选给予约75mg至约125mg，每日2次；最优选给予约100mg，每日2次；
(2)多西他赛(例如Taxotere)每3周给予1次，剂量为约50至约100mg/m2；
(3)卡铂每3周给予1次，其剂量可提供约5至约8AUC。
在另一个例子中(例如治疗非小细胞肺癌)
(1)式1.0的FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次；优选给予约75mg至约125mg，每日2次；最优选给予约100mg，每日2次；
(2)多西他赛(例如Taxotere)每3周给予1次，剂量为约50至约100mg/m2；
(3)顺铂每3周给予1次，剂量为约60至约100mg/m2。
在一个用FPT抑制剂、多西他赛和卡铂治疗非小细胞肺癌的优选例子中
(1)式1.0的FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次；优选给予约75mg至约125mg，每日2次；最优选给予约100mg，每日2次；
(2)多西他赛(例如Taxotere)每3周给予1次，剂量为约75mg/m2；
(3)卡铂每3周给予1次，其剂量可提供约6AUC。
在以上例子中，多西他赛(例如Taxotere)和顺铂、多西他赛(例如Taxotere)和卡铂、紫杉醇(例如Taxol)和卡铂、或者紫杉醇(例如Taxol)和顺铂优选在同一天给药。
在另一个例子中(例如CML)
(1)式1.0的FPT抑制剂的给药剂量为约100mg至约200mg，每日2次；
(2)甲磺酸伊马替尼的给药剂量为约400至约800mg/天，口服；
(3)干扰素(甘乐能)的给药剂量为约5至约20百万IU，每周3次。
在另一个例子中(例如CML)
(1)式1.0的FPT抑制剂的给药剂量为约100mg至约200mg，每日2次；
(2)甲磺酸伊马替尼的给药剂量为约400至约800mg/天，口服；
(3)聚乙二醇化干扰素(Peg-干扰素α-2b或Pegasys)的给药剂量为约3至约6mg/kg/天。
在另一个例子中(例如非何杰金氏淋巴瘤)
(1)式1.0的FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次；优选给予约75mg至约125mg，每日2次；最优选给予约100mg，每日2次；
(2)Genasense(反义BCL-2)通过连续IV输注给药，剂量为约2至约5mg/kg/天(例如3mg/kg/天)，每3-4周给药5-7天。
在另一个例子中(例如多发性骨髓瘤)
(1)式1.0的FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次；优选给予约75mg至约125mg，每日2次；最优选给予约100mg，每日2次；
(2)蛋白体抑制剂(例如PS-341-Millenium)的给药剂量为约1.5mg/m2，连续两周给药，每周两次，然后停止给药一周。
在另一个例子中(例如多发性骨髓瘤)
(1)式1.0的FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次；优选给予75mg至约125mg，每日2次；最优选给予约100mg，每日2次；
(2)口服给予沙利度胺(或相关亚胺)，剂量为约200至约800mg/天，连续给药直至复发或产生毒性为止。
如果在完成治疗周期后，患者有反应或病情稳定，则可根据熟练临床医师的判断重复该治疗周期。在完成治疗周期后，患者可以继续按照与前面治疗方案相同的剂量使用式1.0的FPT抑制剂，或者，如果剂量低于200mg，每日2次；剂量可以升至200mg，每日2次。此维持剂量可以继续直至患者病情好转或者不能再耐受该剂量(在此情况下，可以减小剂量，继续给予患者减小的剂量)。
本发明方法能够治疗的癌症包括但不限于肺癌(例如非小细胞肺癌)、头和/或颈部癌(例如头或颈部鳞状上皮细胞癌)、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和前列腺癌。
本发明方法可以治疗的癌症有结肠直肠癌、胰腺癌、甲状腺滤泡癌、未分化甲状腺癌、非何杰金氏淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、CMML(慢性粒-单核细胞白血病)、AML、ALL(急性淋巴样白血病、例如ALL PH+)、CML、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)、源自间质的癌症(例如纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、黑素瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、肾癌和肝细胞瘤。
可与式1.0的FPT抑制剂联合应用的抗肿瘤药有
(1)紫杉烷类，例如紫杉醇(例如Taxol)和/或多西他赛(例如Taxotere)；
(2)铂配位化合物，例如卡铂、顺铂和奥沙利铂；
(3)为抗体的EGF抑制剂，例如HER2抗体(例如曲妥单抗(Herceptin)，Genentech，Inc.)、西妥昔单抗(Erbitux，IMC-C225，ImClone Systems)、EMD 72000(Merck KGaA)、抗EFGR单克隆抗体ABX(Abgenix)、TheraCIM-h-R3(Center of Molecular Immunology)、单克隆抗体425(Merck KGaA)、单克隆抗体ICR-62(ICR，Sutton，England)；Herzyme(Elan Pharmaceutical Technologies和RibozymePharmaceuticals)、PKI 166(Novartis)、EKB 569(Wyeth-Ayerst)、GW572016(GlaxoSmithKline)、CI 1033(Pfizer Global Research andDevelopment)、Trastuzmab-maytansinoid conjugate(Genentech，Inc.)、米妥莫单抗(Imclone Systems和Merck KGaA)以及Melvax II(ImcloneSystems和Merck KgaA)；
(4)为小分子的EGF抑制剂，例如Tarceva(TM)(OSI-774，OSIPharmaceuticals，Inc.)和Iressa(ZD 1839，Astra Zeneca)；
(5)为抗体的VEGF抑制剂，例如贝伐单抗(Genentech，Inc.)和IMC-1C11(ImClone Systems)、DC 101(KDR VEGF受体2，ImCloneSystems)；
(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂，例如SU 5416和SU 6688(都来自Sugen，Inc.)；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，例如他莫昔芬、艾多昔芬、雷洛昔芬、反式-2，3-二氢雷洛昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、MDL 103，323和Acolbifene(Schering Corp.)；
(8)抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、吉西他滨或卡培他滨；
(9)大环内酯类抗肿瘤药，例如BMS-247550(Bristol-MyersSquibb)和EPO906(Novartis Pharmaceuticals)；
(10)拓扑异构酶抑制剂，例如托泊替康(Glaxo SmithKline)和盐酸伊立替康(Pharmacia)；
(11)长春花属生物碱，例如诺维本(Anvar and Fabre，France)、长春新碱和长春花碱；
(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体，例如LM-609(参见ClinicalCancer Research，Vol.6，p3056-3061，2000年8月，公开的内容通过引用结合到本文)；
(13)叶酸拮抗剂，例如甲氨蝶呤(MTX)和Premetrexed(Alimta)；
(14)核糖核苷酸还原酶抑制剂，例如羟基脲(HU)；
(15)蒽环类，例如柔红霉素、阿霉素(亚德里亚霉素)和伊达比星；
(16)生物制剂，例如干扰素(例如甘乐能和Roferon)、聚乙二醇化干扰素(例如Peg-干扰素α-2b和Pegasys)和利妥昔单抗(Rituxan，用于治疗非何杰金氏淋巴瘤的抗体)。
优选的抗肿瘤药选自以下紫杉醇、多西他赛、卡铂、顺铂、吉西他滨、他莫昔芬、曲妥单抗、西妥昔单抗、Tarceva、Iressa、贝伐单抗、诺维本、IMC-1C11、SU5416和SU6688。最优选的抗肿瘤药选自以下紫杉醇、多西他赛、卡铂、顺铂、诺维本、吉西他滨和曲妥单抗。
通常，当本发明方法中使用一种以上抗肿瘤药时，各抗肿瘤药以它们的标准剂型在同一天同时或序贯给药。例如，抗肿瘤药常常经由静脉给药，优选用本领域众所周知的IV溶液通过IV滴注给药(例如等渗盐水(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(例如5％葡萄糖))。
当使用两种或两种以上抗肿瘤药时，各抗肿瘤药通常在同一天给药；然而，本领域熟练技术人员能够理解的是抗肿瘤药可以不在同一天以及不在同一周给药。熟练临床医师可以根据药物制造商的推荐剂量进度给予抗肿瘤药，并且可以根据患者的需要(例如基于患者对治疗的反应)调节剂量进度。例如，当吉西他滨与铂配位化合物(例如顺铂)联合用于治疗肺癌，吉西他滨和顺铂都在同一天给药，在治疗周期第一天给药，然后将吉西他滨在第8天单独给予，在第15天再次单独给予。
因此，本发明一个实施方案涉及治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(1.0)、紫杉烷类以及铂配位化合物。
本发明另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(1.0)、紫杉烷类以及铂配位化合物，其中每天给予所述FPT抑制剂，所述紫杉烷类每个周期中每周给予一次，所述铂配位化合物每个周期中每周给予一次。优选所述治疗每个周期给予1-4周。
本发明另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(1.0)、紫杉烷类以及铂配位化合物，其中每天给予所述FPT抑制剂，所述紫杉烷类每个周期中每3周给药1次，所述铂配位化合物每个周期中每3周给药1次。优选所述治疗每个周期给予1-4周。
本发明另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(1.0)、紫杉醇以及卡铂。优选每天给予所述FPT抑制剂，所述紫杉醇每个周期中每周给予一次，所述卡铂每个周期中每周给予一次。优选所述治疗每个周期给予1-4周。
本发明另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(1.0)、紫杉醇以及卡铂。优选每天给予所述FPT抑制剂，所述紫杉醇每个周期中每3周给药1次，所述卡铂每个周期中每3周给药1次。优选所述治疗每个周期给予1-4周。
优选非小细胞肺癌按照上述实施方案的方法治疗。
本发明另一个实施方案涉及治疗需要这样治疗的非小细胞肺癌患者的方法，该方法包括每天给予治疗有效量的FPT抑制剂(1.0)，每个周期中每周给予一次治疗有效量的卡铂，并且每个周期中每周给予一次治疗有效量的紫杉醇，其中所述治疗每个周期给予1-4周。优选所述FPT抑制剂每天给予两次。优选所述卡铂和所述紫杉醇在同一天给药，更优选所述卡铂和所述紫杉醇序贯给予，最优选所述卡铂在所述紫杉醇之后给予。
本发明另一个实施方案涉及治疗需要这样治疗的非小细胞肺癌患者的方法，该方法包括每天给予治疗有效量的FPT抑制剂(1.0)，每个周期中每三周给予一次治疗有效量的卡铂，每个周期中每三周给予一次治疗有效量的紫杉醇，其中所述治疗给予1-3周。优选所述FPT抑制剂每天给予两次。优选所述卡铂和所述紫杉醇在同一天给药，更优选所述卡铂和所述紫杉醇序贯给予，最优选所述卡铂在所述紫杉醇之后给予。
本发明一个优选实施方案涉及治疗需要这样治疗的非小细胞肺癌患者的方法，该方法包括给予约50至约200mg FPT抑制剂(1.0)，每日2次；每个周期中每周给予一次卡铂，其剂量可提供约2至约8(优选约2至约3)AUC，每个周期中每周给予一次约60至约300mg/m2(优选约50至100mg/m2，更优选约60至约80mg/m2)紫杉醇，其中所述治疗每个周期给予1-4周。在一个更优选的实施方案中，所述FPT抑制剂的给药剂量为约75mg至约125mg，每日2次；优选约100mg，每日2次。优选所述卡铂和所述紫杉醇在同一天给药，更优选所述卡铂和所述紫杉醇序贯给予，最优选所述卡铂在所述紫杉醇之后给予。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及治疗需要这样治疗的非小细胞肺癌患者的方法，该方法包括给予约50至约200mg FPT抑制剂(1.0)，每日2次；每个周期中每3周给予1次卡铂，其剂量可提供约2至约8(优选约5至约8)AUC，每个周期中每3周给予1次约150至约225mg/m2(优选约175至约225mg/m2)紫杉醇，其中所述治疗给予1-3周。在一个更优选的实施方案中，所述FPT抑制剂的给药剂量为约75mg至约125mg，每日2次；优选约100mg，每日2次。优选所述卡铂和所述紫杉醇在同一天给药，更优选所述卡铂和所述紫杉醇序贯给予，最优选所述卡铂在所述紫杉醇之后给予。
本发明其它实施方案涉及除了将紫杉醇和卡铂替换之外的上述实施方案中治疗癌症的方法，在这些方法中一起使用的紫杉烷类和铂配位化合物有(1)多西他赛(例如Taxotere)和顺铂；(2)紫杉醇和顺铂；(3)多西他赛和卡铂。在本发明方法中，顺铂优选使用的剂量为约30至约100mg/m2。在本发明方法中，多西他赛优选使用的剂量为约30至约100mg/m2。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(1.0)、紫杉烷类以及为抗体的EGF抑制剂。优选所用的紫杉烷类为紫杉醇，优选EGF抑制剂为HER2抗体(更优选曲妥单抗)或西妥昔单抗，最优选使用曲妥单抗。治疗长短以及FPT抑制剂和紫杉烷类的剂量及给药方式与上述实施方案相同。为抗体的EGF抑制剂每个周期中每周给予1次，优选与紫杉烷类在同一天给药，更优选与紫杉烷类序贯给药。例如，给予曲妥单抗的负荷剂量约3至约5mg/m2(优选约4mg/m2)，然后在治疗周期的剩余时间中(通常该周期为1-4周)每周给予一次维持剂量约2mg/m2。优选所治疗的癌症为乳腺癌。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的以下药物
(1)FPT抑制剂(1.0)；
(2)紫杉烷类；
(3)选自以下的抗肿瘤药
(a)为小分子的EGF抑制剂；
(b)为抗体的VEGF抑制剂；
(c)为小分子的VEGF激酶抑制剂。
优选所述紫杉烷类使用紫杉醇或多西他赛。优选所述抗肿瘤药选自Tarceva、Iressa、贝伐单抗、SU5416和SU6688。治疗长短以及FPT抑制剂和紫杉烷类的剂量及给药方式与上述实施方案相同。为抗体的VEGF激酶抑制剂通常是每个周期中每周给予一次。为小分子的EGF及VEGF抑制剂通常是每个周期中每天给药。优选为抗体的VEGF抑制剂与紫杉烷类在同一天给药，更优选与紫杉烷类序贯给药。当为小分子的EGF抑制剂或为小分子的VEGF抑制剂与紫杉烷类在同一天给药时，优选与紫杉烷类同时给药。通常，EGF或VEGF激酶抑制剂的给药剂量为约10至约500mg/m2。优选所治疗的癌症为非小细胞肺癌。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(1.0)、抗肿瘤核苷衍生物以及铂配位化合物。
本发明另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(1.0)、抗肿瘤核苷衍生物以及铂配位化合物，其中每天给予所述FPT抑制剂，所述抗肿瘤核苷衍生物每个周期中每周给予一次，所述铂配位化合物每个周期中每周给予一次。尽管所述治疗在每个周期可给予1-4周，但是优选所述治疗在每个周期给予1-7周。
本发明另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(1.0)、抗肿瘤核苷衍生物以及铂配位化合物，其中每天给予所述FPT抑制剂，所述抗肿瘤核苷衍生物每个周期中每周给予一次，所述铂配位化合物每个周期中每3周给药1次。尽管所述治疗在每个周期可给予1-4周，但是优选所述治疗在每个周期给予1-7周。
本发明另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(1.0)、吉西他滨以及顺铂。优选每天给予所述FPT抑制剂，所述吉西他滨每个周期中每周给予一次，并且所述顺铂每个周期中每周给予一次。优选所述治疗在每个周期给予1-7周。
本发明另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(1.0)、吉西他滨以及顺铂。优选每天给予所述FPT抑制剂，所述吉西他滨每个周期中每周给予一次，并且所述顺铂每个周期中每3周给药1次。优选所述治疗给予1-7周。
本发明另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(1.0)、吉西他滨以及卡铂。优选每天给予所述FPT抑制剂，所述吉西他滨每个周期中每周给予一次，并且所述卡铂每个周期中每周给予一次。优选所述治疗在每个周期给予1-7周。
本发明另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量FPT抑制剂(1.0)、吉西他滨以及卡铂。优选每天给予所述FPT抑制剂，所述吉西他滨每个周期中每周给予一次，并且所述卡铂每个周期中每3周给药1次。优选所述治疗在每个周期给予1-7周。
在使用吉西他滨的上述方案中，优选治疗非小细胞肺癌。
在使用吉西他滨的以上方案中，FPT抑制剂和铂配位化合物的给药方式与上述使用紫杉烷类的实施方案相同。吉西他滨的给药剂量为约500至约1250mg/m2。吉西他滨优选与铂配位化合物在同一天给药，更优选与铂配位化合物序贯给药，最优选吉西他滨在铂配位化合物之后给药。
本发明另一个实施方案涉及治疗需要这样治疗的癌症患者的方法，该方法包括给予FPT抑制剂(1.0或1.1)以及选自以下的抗肿瘤药(1)为抗体的EGF抑制剂，(2)为小分子的EGF抑制剂，(3)为抗体的VEGF抑制剂，(4)为小分子的VEGF激酶抑制剂，全部与上文介绍的相同。所述治疗在每个周期给予1-7周，通常每个周期给予1-4周。FPT抑制剂按照上述用于本发明其它实施方案的相同方式给药。通常每天给予小分子抗肿瘤药，抗体抗肿瘤药通常每个周期中每周给予一次。所述抗肿瘤药优选曲妥单抗、西妥昔单抗、Tarceva、Iressa、贝伐单抗、IMC-1C11、SU5416和SU6688。优选治疗非小细胞肺癌。
在使用铂配位化合物以及至少一种其它抗肿瘤药，并且这些药物序贯给予的本发明实施方案中，所述铂配位化合物通常在给予其它抗肿瘤药之后用药。
本发明其它实施方案包括除了给予上述实施方案中的FPT抑制剂和抗肿瘤药之外，还给予患者治疗有效量的放射。根据本领域技术人员熟知的技术和方案给予放射。
本发明另一个实施方案涉及药用组合物，该组合物包含至少两种不同的抗肿瘤药以及用于静脉给药的药学上可接受的载体。优选所述药学上可接受的载体为等渗盐水溶液(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(例如5％葡萄糖)。
本发明另一个实施方案涉及药用组合物，该组合物包含FPT抑制剂和至少两种不同的抗肿瘤药以及用于静脉给药的药学上可接受的载体。优选所述药学上可接受的载体为等渗盐水溶液(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(例如5％葡萄糖)。
本发明另一个实施方案涉及药用组合物，该组合物包含FPT抑制剂和至少一种抗肿瘤药以及用于静脉给药的药学上可接受的载体。优选所述药学上可接受的载体为等渗盐水溶液(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(例如5％葡萄糖)。
本领域熟练技术人员能够理解的是对于本发明方法使用的化合物(药物)，熟练临床医师可从制造商获得药用组合物(剂型)，并且以这些组合物形式使用。所以，上述方法中对化合物或化合物类型的描述可以用包含特定化合物或化合物类型的药用组合物的描述替代。例如，涉及治疗癌症方法(该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FPT抑制剂(1.0或1.1)、紫杉烷类以及铂配位化合物)的实施方案包括在本发明范围内的以下治疗癌症的方法该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的含FPT抑制剂(1.0)的药用组合物、含紫杉烷类的药用组合物以及含铂配位化合物的药用组合物。
实际使用的剂量可以根据患者的需要以及所治疗疾病的严重程度变化。确定用于具体情况的合适剂量是本领域常规技术。
给予FPT抑制剂及抗肿瘤药的剂量和频率将由临床医师(主治医师)在考虑各种因素(例如患者的年龄、身体状况及体积以及所治疗癌症的严重程度)后进行调节。
抗肿瘤药可以根据本领域众所周知的治疗方案给药。对本领域熟练技术人员显而易见的是抗肿瘤药的给予将根据所治疗的癌症以及抗肿瘤药对该种癌症的已知效能变化。另外，根据熟练临床医师的知识，治疗方案(例如剂量和给药时间)可以根据给予患者治疗药物后的观测到的效果以及根据给予治疗药物后观测到的癌症反应而变化。
最初给药可以根据本领域已知的确定方案进行，然后根据观测到的效果，由熟练临床医师改变剂量、给药模式以及给药时间。
具体选择抗肿瘤药将取决于主治医师的诊断以及他们对患者身体状况和适当治疗方案的判断。
对所治疗的癌症和患者的身体状况评价后，确定给药顺序以及在治疗方案期间给予肿瘤药物的重复次数为有经验的主治医师所熟知。
因此，根据经验和知识，主治医师能够根据个体患者的需要随着治疗的进行改进给予抗肿瘤药的各个方案。所有这样的改进属于本发明的范围。
临床医师在判断给予的剂量是否有效时，将会考虑患者的一般健康状况以及更明确的征兆，例如癌症相关症状(例如疼痛、咳嗽(针对肺癌)以及呼吸急促(针对肺癌))的缓解、肿瘤生长抑制作用、肿瘤实际减小量或者转移抑制作用。可以通过标准方法(例如放射学研究，例如CAT或MRI扫描)测量肿瘤体积，连续测量可以用于判断肿瘤生长是否被阻碍、甚至逆转。癌症相关症状(例如疼痛)的缓解以及整个身体状况的改善也可用于帮助判断治疗的效果。
本发明方法可使用的式1.0FPT化合物在下文中介绍，除非另有说明，否则本文使用的描述式1.0化合物的术语具有以下定义的含义
MH+在质谱中分子离子加分子的氢；
BOC 叔丁氧基羰基；
CBZ -C(O)OCH2C6H5(即苄氧基羰基)；
CH2Cl2二氯甲烷；
CIMS化学电离化质谱；
DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DEAD偶氮二甲酸二乙酯；
DEC EDCI，1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐
酸盐；
DMF N，N-二甲基甲酰胺；
Et 乙基；
EtOAc 乙酸乙酯；
EtOH 乙醇；
HOBT 1-羟基苯并三唑水合物；
IPA 异丙醇；
i-PrOH 异丙醇；
Me 甲基；
MeOH 甲醇；
MS 质谱；
FAB FABMS，表示快速原子快速原子轰击质谱；
HRMS 高分辨质谱；
NMM N-甲基吗啉；
PPh3三苯基膦；
Ph 苯基；
Pr 丙基；
SEM 2，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；
TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基；
Et3NTEA，三乙胺；
t-BUTYL -C-(CH3)3；
TFA 三氟醋酸；
THF 四氢呋喃；
Tr 三苯甲基；
Tf SO2CF3；
“至少一个”表示一个或多个(例如1-6个)，更优选1-4个，最优选1、2或3个；
烷基为直链和支链碳链并且包含1-20个碳原子，优选1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子；甚至更优选1-2个碳原子。
芳基烷基为被以下定义的芳基取代的以上定义的烷基，这样的基团中另一取代基的化学键连接到烷基部分；
烷氧基表示烷基部分(烷基的定义同上)通过氧原子共价连接到相邻的结构单元，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；
苯氧基表示同上定义的烷氧基部分，其中共价连接的部分为同下定义的芳基，例如-O-苯基；
链烯基为含至少一个碳碳双键的直链和支链碳链，并且包含2-12个碳原子，优选2-6个碳原子，最优选3-6个碳原子；
链炔基为含至少一个碳碳三键的直链和支链碳链，并且含2-12个碳原子，优选2-6个碳原子，最优选2-4个碳原子；
氨基为-NH2部分；
芳基(包括芳基烷基和杂芳基烷基的芳基部分)为含6-15个碳原子以及至少一个芳族环(例如芳基为苯环)的碳环，碳环基的所有有效可取代的碳原子都是可能的连接点，所述碳环基任选被一个或多个(例如1-3个)以下基团取代卤基、烷基、羟基、烷氧基、苯氧基、CF3、-C(O)N(R18)2、-SO2R18、-SO2N(R18)2、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-COOR23或-NO2，其中R18为H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或环烷基，R23为烷基或芳基；
环烷基为3-20个碳原子、优选3-7个碳原子的饱和碳环，所述环烷基任选被一个或多个(例如1、2或3个)相同或不同的烷基(例如甲基或乙基)取代；
环烷基烷基-为被以上定义的环状基团取代的以上定义的烷基，这样的基团中另一取代基的化学键连接烷基部分；
杂环烷基烷基为被以上定义的杂环烷基取代的以上定义的烷基，这样的基团中另一取代基的化学键连接烷基部分；
卤基为卤素，即氟、氯、溴和碘；
卤代烷基为被以上定义的卤基取代的以上定义的烷基，这样的基团中另一取代基的化学键连接烷基部分；
杂芳基烷基为被以下定义的杂芳基取代的以上定义的烷基，这样的基团中另一取代基的化学键连接烷基部分；
杂芳基链烯基为被以下定义的杂芳基取代的以上定义的链烯基，这样的基团中另一取代基的化学键连接烷基部分；
杂烷基为含1-20个碳原子(优选1-6个碳原子)并且插入1-3个选自-O-、-S-和-N-的杂原子的直链和支链碳链；
杂链烯基为含有至少一个碳碳双键和1-20个碳原子(优选1-6个碳原子)并且插入1-3个选自-O-、-S-和-N-的杂原子的直链和支链碳链；
杂链炔基为含有至少一个碳碳三键和1-20个碳原子(优选1-6个碳原子)并且插入1-3个选自-O-、-S-和-N-的杂原子的直链和支链碳链；
芳基杂烷基为被以上定义的芳基取代的以上定义的杂烷基，这样的基团中另一取代基的化学键连接烷基部分；
烷基羰基为以上定义的烷基共价连接至羰基部分(-CO-)，例如-COCH3；
烷氧基羰基为以上定义的烷基通过氧原子共价连接至羰基部分(-CO-)，例如-C(O)-OC2H5；
杂芳基为含有至少一个选自O、S或N的杂原子的任选被R3和R4取代的环状基团，所述杂原子隔断碳环结构并且有足够数量的离域π电子以提供芳族特性，所述芳族杂环基优选包含2-14个碳原子，例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-咪唑基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-或4-哒嗪基、3-、5-或6-[1，2，4-三嗪基]、3-或5-[1，2，4-噻二唑基]、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-唑基、三唑基、2-、3-或4-吡啶基、或2-、3-或4-吡啶基N-氧化物，其中吡啶基N-氧化物可以表示为
或
和
杂环烷基为含3-15个碳原子、优选4-6个碳原子的有支链或无支链的饱和碳环，并且碳环被1-3个选自-O-、-S-或-NR24(例如-NC(O)-NH2)的杂基隔断，其中R24为烷基、芳基、-C(O)N(R18)2，其中R18为以上定义，合适的杂环烷基包括2-或3-四氢呋喃基、2-或3-四氢噻吩基、2、3-或4-哌啶基、2-或3-吡咯烷基、1-、2-、3-或4-哌嗪基、2-或4-二烷基、吗啉基以及
本发明使用的FPT抑制剂为下式化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
a、b、c和d之一为N或N+O-，剩余的a、b、c和d为碳，其中每个碳都有R1或R2连接到所述碳；或者
所有a、b、c和d都为碳，其中每个碳都有R1或R2连接到所述碳；
虚线(---)为任选键；
当不存在任选键(连接C11)时，则X为N或CH，而存在任选键(连接C11)时，则X为C；
当碳原子5(即C-5)和碳原子6(即C-6)之间存在任选键(即C-5和C-6之间为双键)时，则只有一个A取代基连接到C-5，只有一个B取代基连接到C-6并且A或B不为H；
当碳原子5和碳原子6之间不存在任选键(即C-5和C-6之间为单键)时，则有两个A取代基连接到C-5，其中各个A取代基独立选择基团，并且有两个B取代基连接到C-6，其中各个B取代基独立选择基团，即
在式1.0中为
当C-5和C-6之间为单键并且各个A和各个B独立选择基团，其中至少两个A取代基之一或两个B取代基之一为H，其中至少两个A取代基之一或两个B取代基之一不为H，(即当C-5和C-6之间为单键时，四个取代基(A、A、B和B)之一为H并且四个取代基之一不为H)；
A和B独立选自以下基团
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-(CH2)pR26；
(6)-C(O)N(R9)2，其中各个R9可相同或不同；
(7)-C(O)NHR9；
(8)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；
(9)-C(O)NHR26；
(10)-(CH2)pC(R9)-O-R9a；
(11)-(CH2)p(R9)2，其中各个R9可相同或不同；
(12)-(CH2)pC(O)R9；
(13)-(CH2)pC(O)R27a；
(14)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中各个R9可相同或不同；
(15)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(16)-(CH2)pC(O)N(R26)2，其中各个R26可相同或不同；
(17)-(CH2)pN(R9)-R9a；(例如-CH2-N(CH2-吡啶)-CH2-咪唑)；
(18)-(CH2)pN(R26)2，其中R26可相同或不同；(例如
-(CH2)p-NH-CH2-CH3)
(19)-(CH2)pNHC(O)R50；
(20)-(CH2)pNHC(O)2R50；
(21)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中各个R27a可相同或不同；
(22)-(CH2)pNR51C(O)R27，或者R51和R27与它们所连接的原子一起构成5-6元杂环烷基环，前提条件是当R51和R27构成环时，R51不为H；
(23)-(CH2)pNR51C(O)NR27，或者R51和R27与它们所连接的原子一起构成5-6元杂环烷基环，前提条件是当R51和R27构成环时，R51不为H；
(24)-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中各个R27a可相同或不同；
(25)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中各个R51可相同或不同；
(26)-(CH2)pNHCO2R50；
(27)-(CH2)pNC(O)NHR51；
(28)-(CH2)pCO2R51；
(29)-NHR9；
其中R30和R31可相同或不同；
其中R30、R31、R32和R33可相同或不同；
(32)-链烯基-CO2R9a；
(33)-链烯基-C(O)R9a；
(34)-链烯基-CO2R51；
(35)-链烯基-C(O)-R27a；
(36)(CH2)p-链烯基-CO2-R51；
(37)-(CH2)pC＝NOR51；
(38)-(CH2)p-邻苯二甲酰亚胺；
p为0、1、2、3或4；
各个R1和R2独立选自H、卤基、-CF3、-OR10、COR10、-SR10、-S(O)tR15(其中t为0、1或2)、-N(R10)2、-NO2、-OC(O)R10、CO2R10、-OCO2R15、-CN、-NR10COOR15、-SR15C(O)OR15、-SR15N(R13)2(前提条件是-SR15N(R13)2中R15不为-CH2，并且其中各个R13独立选自H或-C(O)OR15)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫基、取代的四唑-5-基硫基、链炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤素、-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4可相同或不同且各自独立为H或任何R1和R2取代基；
R5、R6、R7和R7a各自独立为H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被以下基团取代-OR10、-SR10、-S(O)tR15、-NR10COOR15、-N(R10)2、-NO2、-C(O)R10、-OCOR10、-OCO2R15、-CO2R10、OPO3R10，或者R5与R6合并为＝O或＝S；
R8选自以下基团
和
R9选自以下基团
(1)杂芳基；
(2)取代的杂芳基；
(3)芳基烷氧基；
(4)取代的芳基烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)取代的杂环烷基烷基；
(9)杂芳基烷基；
(10)取代的杂芳基烷基；
(11)杂芳基链烯基；
(12)取代的杂芳基链烯基；
(13)杂芳基链炔基；
(14)取代的杂芳基链炔基；
其中所述取代的R9被一个或多个(例如1、2或3个)选自以下的取代基取代
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素(例如Br、Cl或F)；
(5)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)环烷基(例如环丙基或环己基)；
(10)芳基烷基；
(11)杂芳基；
(12)杂芳基烷基；
其中R14独立选自以下基团H；烷基；芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R9a选自烷基和芳基烷基；
R10选自以下基团H；烷基；芳基和芳基烷基；
R11选自以下基团
(1)烷基；
(2)取代的烷基；
(3)芳基；
(4)取代的芳基；
(5)环烷基；
(6)取代的环烷基；
(7)杂芳基；
(8)取代的杂芳基；
(9)杂环烷基；
(10)取代的杂环烷基；
其中所述取代的R11含有一个或多个(例如1、2或3个)选自以下的取代基
(1)-OH；
(2)卤素(例如Br、Cl或F)；
(3)烷基；
R11a选自以下基团
(1)H；
(2)OH；
(3)烷基；
(4)取代的烷基；
(5)芳基；
(6)取代的芳基；
(7)环烷基；
(8)取代的环烷基；
(9)杂芳基；
(10)取代的杂芳基；
(11)杂环烷基；
(12)取代的杂环烷基；
其中所述取代的R11a含有一个或多个(例如1、2或3个)选自以下的取代基
(1)-OH；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素(例如Br、Cl或F)；
(5)烷基；
(6)环烷基；
(7)杂环烷基；
(8)芳基烷基；
(9)杂芳基烷基；
(10)链烯基；
(11)杂链烯基；
R12选自H和烷基；
R15选自烷基和芳基；
R21、R22和R46独立选自以下基团
(1)-H；
(2)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
(3)芳基(例如苯基)；
(4)取代的芳基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、卤素、CF3和OH；
(5)环烷基(例如环己基)；
(6)取代的环烷基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、卤素、CF3和OH；
(7)下式杂芳基
和
(8)下式杂环烷基
其中R44选自以下基团
(1)-H；
(2)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
(3)烷基羰基(例如CH3C(O)-)；
(4)烷氧基羰基(例如-C(O)O-t-C4H9、-C(O)OC2H5和-C(O)OCH3)；
(5)卤代烷基(例如三氟甲基)；
(6)-C(O)NH(R51)；
当R21、R22或R46为以上结构式(即环V)的杂环烷基时，环V包括
环V的实例包括
R26选自以下基团
(1)-H；
(2)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
(3)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)；
(4)-CH2-CN；
(5)R9；
(6)-CH2CO2H；
(7)-C(O)烷基；
(8)CH2CO2烷基；
R27选自以下基团
(1)-H；
(2)-OH；
(3)烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)；
(4)烷氧基；
R27a选自以下基团
(1)烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)；
(2)烷氧基；
R30、R31、R32和R33独立选自以下基团
(1)-H；
(2)-OH；
(3)＝O；
(4)烷基；
(5)芳基(例如苯基)；
(6)芳基烷基(例如苄基)；
R50选自以下基团
(1)烷基；
(2)杂芳基；
(3)取代的杂芳基；
(4)氨基；
其中所述取代的R50上的所述取代基独立选自以下基团烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)；卤素(例如Br、Cl或F)；-OH；
R50a选自以下基团
(1)杂芳基；
(2)取代的杂芳基；
(3)氨基；
R51选自-H和烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)。
三环系的位置编号为
式1.0化合物包括优选的R异构体
X＝N或CH
a＝N或C
其中C-5和C-6之间存在任选键，B为H，或者C-5和C-6之间的任选键不存在并且各个B为H；优选的S异构体
X＝N或CH
a＝N或C
其中C-5和C-6之间存在任选键并且A为H，或者C-5和C-6之间的任选键不存在并且各个A为H。
优选R1、R2、R3和R4独立选自H或卤基，更优选H、Br、F或Cl，甚至更优选H或Cl。式1.0的代表性化合物包括二卤基(例如3，8-二卤基)和单卤基(例如8-卤基)取代的化合物，例如(3-溴，8-氯)、(3，8-二氯)、(3-溴)和(3-氯)。
取代基a优选为C或N，最优选为N。
优选R8选自以下基团
和
更优选R8为2.0或4.0；最优选R8为4.0。
优选R11a选自以下基团烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基和取代的环烷基；其中，R11a基团的所述取代的芳基、杂芳基和环烷基被独立选自以下的取代基取代卤基(优选F或Cl)、氰基、-CF3和烷基；其中所述取代的烷基R11a基团被选自卤基、(优选F或Cl)、氰基或CF3的取代基取代。最优选R11a选自以下基团烷基、芳基、取代的芳基、环烷基和取代的环烷基，其中，所述取代的芳基和取代的环烷基被独立选自以下的取代基取代卤基(优选F或Cl)、CN和CF3。更优选R11a选自甲基、叔丁基、苯基、氰基苯基、氯苯基、氟苯基或环己基。进一步优选R11a选自以下基团叔丁基、氰基苯基、氯苯基、氟苯基和环己基。进一步R11a选自氰基苯基，更进一步优选对氰基苯基。
优选R11选自烷基、环烷基和取代的环烷基，其中所述取代的环烷基被1、2或3个独立选自以下的取代基取代卤基(优选氯或氟)和烷基(优选甲基或叔丁基)。R11的例子包括甲基、乙基、丙基、叔丁基、环己基或取代的环己基。更优选R11选自甲基、叔丁基、环己基、氯环己基(优选对氯环己基)或氟环己基(优选对氟环己基)。最优选R11选自以下基团甲基、叔丁基和环己基，更优选叔丁基或环己基。
优选R12选自H或甲基。最优选R12为H。
R5、R6、R7和R7a优选为H。
优选R9选自以下基团
(1)杂芳基；
(2)取代的杂芳基；
(3)芳基烷氧基；
(4)取代的芳基烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)取代的杂环烷基烷基；
(9)杂芳基烷基；
(10)取代的杂芳基烷基；
(11)杂芳基链烯基；
(12)取代的杂芳基链烯基；
其中所述取代的R9被一个或多个(例如1、2或3个)独立选自以下的取代基取代
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
其中R14选自H或烷基(例如甲基或乙基)，优选烷基，最优选甲基和乙基；
(3)被一个或多个(例如1、2或3个，优选1个)-OH取代的烷基，例如-(CH2)qOH，其中q为1-4，优选q＝1。
(4)卤基(例如Br、F、I或Cl)；
(5)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基(优选异丙基或叔丁基))；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳基烷基(例如苄基)；
(10)杂芳基(例如吡啶基)；
(11)杂芳基烷基(哌啶-CH3)；
最优选R9选自以下基团
(1)杂环烷基；
(2)取代的杂环烷基；
(3)杂环烷基烷基；
(4)取代的杂环烷基烷基；
(5)杂芳基烷基；
(6)取代的杂芳基烷基；
(7)杂芳基链烯基；
(8)取代的杂芳基链烯基；
其中所述取代的R9基团被独立选自以下的取代基取代
(1)-OH；
(2)-CO2R14；其中R14选自以下基团H或烷基(例如甲基或乙基)，优选烷基，最优选甲基和乙基；
(3)被一个或多个(例如1、2或3个，优选1个)-OH取代的烷基，例如-(CH2)qOH，其中q为1-4，优选q＝1。
(4)卤基(例如Br或Cl)；
(5)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳基烷基；
(10)杂芳基；
(11)杂芳基烷基；
更优选R9选自以下基团
(1)杂环烷基；
(2)取代的杂环烷基；
(3)杂环烷基烷基；
(4)取代的杂环烷基烷基；
(5)杂芳基烷基；
(6)取代的杂芳基烷基；
(7)杂芳基链烯基；
(8)取代的杂芳基链烯基；
其中所述取代的R9的取代基各自独立选自以下基团
(1)卤基(例如Br或Cl)；
(2)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选叔丁基)；
(3)被一个或多个(例如1、2或3个，优选1个)-OH取代的烷基，例如-(CH2)qOH，其中q为1-4，优选q＝1。
(4)氨基；
(5)三苯甲基；
(6)芳基烷基；
(7)杂芳基烷基。
更进一步优选R9选自以下基团
(1)杂环烷基烷基；
(2)取代的杂环烷基烷基；
(3)杂芳基烷基；
(4)取代的杂芳基烷基；
其中所述取代的R9的取代基各自独立选自以下基团
(1)卤基(例如Br或Cl)；
(2)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选叔丁基)；
(3)氨基；
(4)三苯甲基。
更进一步优选R9选自以下基团
(1)杂环烷基烷基；
(2)取代的杂环烷基烷基；
(3)杂芳基烷基；
(4)取代的杂芳基烷基；
其中所述取代的R9的取代基各自独立选自以下基团
(1)卤基(例如Br或Cl)；
(2)烷基，通常为Cl-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选叔丁基)。
更进一步优选R9选自以下基团
(1)哌啶基；
(2)哌嗪基；
(3)-(CH2)p-哌啶基；
(4)-(CH2)p-哌嗪基；
(5)-(CH2)p-吗啉基；
(6)-(CH2)p-咪唑基；
其中p为0-1，其中各个R9基团的环部分任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代
(1)卤基(例如Br或Cl)；
(2)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选叔丁基)。
更进一步优选R9选自以下基团
(1)-哌嗪基；
(2)-(CH2)p-哌啶基；
(3)-(CH2)p-咪唑基；
(4)-(CH2)p-吗啉基，
其中p为1-4，各个R9基团的环部分任选被1、2或3个独立选自甲基、乙基和异丙基的取代基取代。
更进一步优选R9选自-(CH2)-咪唑基，其中所述咪唑基任选被1、2或3个(优选1个)独立选自甲基和乙基的取代基取代。
更进一步优选R9为-(CH2)-(2-甲基)-咪唑。
优选至少R21、R22和R46之一不是H或烷基。更优选R21和R22为H并且R46不是H或烷基。最优选R21和R22为H并且R46选自杂芳基和杂环烷基。
优选所述R21、R22或R46的杂芳基为3-吡啶基、4-吡啶基、3-吡啶基-N-氧化物或4-吡啶基-N-氧化物；更优选4-吡啶基或4-吡啶基-N-氧化物；最优选4-吡啶基-N-氧化物。
优选所述R21、R22或R46的杂环烷基为哌啶环V
其中R44为-C(O)NHR51，优选R51为-C(O)NH2。更优选哌啶环V为
最优选的环V为
因此，R21、R22和R46优选独立选自以下基团
(1)H；
(2)芳基(最优选苯基)；
(3)杂芳基；
(4)杂环烷基(即哌啶环V)
其中至少一个R21、R22或R46不是H，最优选R21和R22为H且R46不是H，更优选R21和R22为H且R46选自杂芳基或杂环烷基，更进一步优选R21和R22为H且R46为哌啶环V；其中杂芳基和哌啶环V的优选定义与上文介绍的相同。
优选A和B独立选自以下基团
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-C(O)NHR9；
(6)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；
(7)-C(O)NHR26；
(8)-(CH2)p(R9)2，其中各个R9可相同或不同；
(9)-(CH2)pC(O)R9；
(10)-(CH2)pC(O)R27a；
(11)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中各个R9可相同或不同；
(12)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(13)-(CH2)pNHC(O)R50；
(14)-(CH2)pNHC(O)2R50；
(15)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中R27a可相同或不同；
(16)-(CH2)pNR51C(O)R27，任选R51和R27与它们所连接的原子一起构成5或6元杂环烷基，前提条件是当R51和R27构成环时，R51不为H；
(17)-(CH2)pNR51C(O)NR27，任选R51和R27与它们所连接的原子一起构成5或6元杂环烷基，前提条件是当R51和R27构成环时，R51不为H；
(18)-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中各个R27a可相同或不同；
(19)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中各个R51可相同或不同；
(20)-(CH2)pNHCO2R50；
(21)-(CH2)pCO2R51；
(22)-NHR9；
其中R30和R31可相同或不同；
其中R30、R31、R32和R33可相同或不同。
最优选A和B独立选自以下基团
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-C(O)NHR9；
(6)-(CH2)p(R9)2，其中各个R9可相同或不同；
(7)-(CH2)pC(O)R9；
(8)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中各个R9可相同或不同；
(9)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(10)-(CH2)pNR51C(O)R27，任选R51和R27与它们所连接的原子一起构成5或6元杂环烷基，前提条件是当R51和R27构成环时，R51不为H；
(12)-(CH2)pNR51C(O)NR27，任选R51和R27与它们所连接的原子一起构成5或6元杂环烷基，前提条件是当R51和R27构成环时，R51不为H；
(13)-NHR9。
A和B的例子包括但不限于
其中p为0、1、2、3或4；
当C-5和C-6之间存在任选键(即C-5和C-6之间为双键)时，则优选A或B之一为H且其余为R9，优选R9选自以下基团
(1)杂芳基；
(2)取代的杂芳基；
(3)芳基烷基；
(4)取代的芳基烷基；
(5)芳基烷氧基；
(6)取代的芳基烷氧基；
(7)杂环烷基；
(8)取代的杂环烷基；
(9)杂环烷基烷基；
(10)取代的杂环烷基烷基；
(11)杂芳基烷基；
(12)取代的杂芳基烷基；
(13)链烯基；
(14)取代的链烯基；
(15)杂芳基链烯基；
(16)取代的杂芳基链烯基，
其中所述取代的R9的取代基各自独立选自以下基团
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤基；
(5)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳基烷基；
(10)杂芳基；
(11)杂芳基烷基，
其中R14独立选自H和烷基；优选甲基或乙基。
更优选当C-5和C-6之间为双键时，A为H且B为R9。最优选当C-5和C-6之间为双键时，A为H且B为R9，其中R9选自以下基团
(1)芳基烷基；
(2)取代的芳基烷基；
(3)芳基烷氧基；
(4)取代的芳基烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)取代的杂环烷基烷基；
(9)杂芳基烷基；
(10)取代的杂芳基烷基；
(11)链烯基；
(12)取代的链烯基；
(13)杂芳基链烯基；
(14)取代的杂芳基链烯基，
其中所述取代的R9的取代基独立选自以下基团
(1)-OH；
(2)卤基(优选Br)；
(3)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)；
(4)氨基；
(5)三苯甲基。
更进一步优选当C-5和C-6之间为双键时，A为H且B为R9，其中R9选自以下基团
(1)杂环烷基烷基；
(2)取代的杂环烷基烷基；
(3)杂芳基烷基；
(4)取代的杂芳基烷基，其中所述取代的R9的取代基为相同或不同烷基(例如C1-C4烷基)。
更进一步优选当C-5和C-6之间为双键时，A为H且B为R9，其中R9选自以下基团
(1)杂芳基(C1-C3)烷基；
(2)取代的杂芳基(C1-C3)烷基，
其中所述取代的R9的取代基同上定义。
更进一步优选当C-5和C-6之间为双键时，A为H且B为R9，其中R9选自以下基团
(1)杂芳基(C1-C3)烷基，优选杂芳基-CH2-；
(2)取代的杂芳基(C1-C3)烷基，优选取代的杂芳基-CH2-，其中所述取代的R9的取代基选自一个或多个(例如1、2或3个，优选1个)相同或不同的烷基(例如-CH3、-C2H5、-C3H4，优选-CH3)。
更进一步优选当C-5和C-6之间为双键时，A为H且B为R9，其中R9选自以下基团
(1)-CH2-咪唑基；
(2)取代的咪唑基-CHx-；
(3)-(CH2)2-咪唑基；
(4)取代的咪唑基-(CH2)2-；
(5)-(CH2)3-咪唑基；
(6)取代的咪唑基-(CH2)3-；
(7)-CH2-哌嗪基；
(8)-CH2-吗啉基；
其中所述取代的R9的取代基选自一个或多个(例如1、2或3个，优选1个)相同或不同的烷基(例如-CH3、-C2H5、-C3H4，优选-CH3)；其中优选取代的咪唑基
或
最优选
更进一步优选当C-5和C-6之间为双键时，A为H且B为R9，其中R9为取代的咪唑基-CH2-，优选
当B为H、A为R9并且C-5和C-6之间为双键时，A的R9为上述用于B的基团。
当C-5和C-6之间不存在任选键时(即C-5和C-6之间为单键)，各个A和各个B独立选择基团，A和B的定义与任选键存在时的定义相同，前提条件是当C-5和C-6之间为单键时，则两个A取代基之一或两个B取代基之一为H(即当C-5和C-6之间为单键时，四个取代基(A、A、B和B)之一必须为H)。
优选C-5和C-6之间为双键。
具有C-11R-和S-立体化学构型的本发明化合物包括
其中X＝N或C；
Q＝Br或C1；
Y＝烷基、芳基烷基或杂芳基烷基。
本发明可使用的化合物包括但不限于
与环系交叉的线表示该键可以连接到任何可取代的环碳原子。
某些本发明化合物可能存在不同的异构体(例如对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)形式。本发明包括所有这样的异构体，既包括纯净形式又包括混合物形式(包括外消旋混合物)。烯醇形式也包括在内。
某些三环化合物具有酸性性质，例如具有羧基或酚羟基的化合物。这些化合物可以形成药学上可接受的盐。这样的盐的例子可以包括钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。还包括与药学上可接受的胺(例如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等)形成的盐。
某些碱性三环化合物也可以生成药学上可接受的盐，例如酸加成盐。例如吡啶基氮原子可以与强酸生成盐，同时具有碱性取代基(例如氨基)的化合物也可与较弱的酸生成盐。用于生成盐的合适的酸实例有盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、丁二酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸以及本领域众所周知的其它无机酸和羧酸。如下制备所述盐使游离碱形式与足量的所需酸按照常规方法生成盐。可以如下处理使游离碱形式再生将盐用合适的碱的稀水溶液(例如NaOH、碳酸钾、氨和碳酸氢钠的稀水溶液)处理。游离碱形式与它们各自的盐形式在某些物理性质(例如极性溶剂中的溶解度)稍微有些不同，但是用于本发明目的时，酸盐和碱盐与它们各自的游离碱形式在其它方面是等价的。
所有这样的酸盐和碱盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，用于本发明目的时，所有的酸盐和碱盐与其相应化合物的游离形式是等价的。
式1.0化合物可以非溶剂化物及溶剂化物形式存在，包括水合物形式，例如半水合物。一般来讲，用于本发明时，含药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化物形式与非溶剂化物形式是等价的。
常规制备流程
可以使用以下方法制备本发明化合物。
吡啶基三环化合物
熟练技术人员能够理解的是本发明式1化合物(其中a、b、c或d之一为N或N+-O-)可以根据以下流程制备
流程1
5-溴三环化合物1b的合成开始用桥接烯烃1a(J.Med Chem(1998)，41，1561-1567)，将其用二溴二甲基乙内酰脲在三氟甲磺酸溶媒中处理。在合适的仲胺存在下，用叔丁醇钾进一步处理溴代乙烯得到5和6-取代的烯胺加合物。当Y为NH(哌嗪)时，可以用标准方法酰化、磺酰化以及生成酰胺。用盐酸水溶液在合适温度处理这些胺加合物生成分别为5和6氮杂酮的1f和1e。
流程2
当需要仲烯胺时，用1f和1e-氮杂酮按照流程2合成。由此在对甲苯磺酸的存在下，将适当的酮和胺在甲苯中用Dean Stark仪器回流。
流程3
间隔3个碳的类似物的合成可以按照流程3的方法制备。由此，利用丙烯酸乙酯并用Pd0催化使三环溴代乙烯1b进行Heck类反应，得到α-β不饱和酯3a。用氯化铜-硼氢化钠还原剂将共轭双键还原。用氢化铝锂将所得酯进一步还原为醇。在合适的质子惰性溶剂中用甲磺酰氯处理醇，然后用合适的钠盐置换得到所需的目标咪唑。在大多数情况下，在此时进行异构体的分离。当3e的R基团为BOC时，用HCl-二烷脱去保护得到胺的盐酸盐。用标准化学过程，将这些胺转化为脲、氨基甲酸酯、磺胺和酰胺。
流程4制备6-取代的碳类似物
6-取代的间隔3个碳的咪唑化合物按照流程4制备。将酮1f和酮1i的混合物用1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺处理获得可分离的混合物5和6-三环三氟甲磺酸酯化合物，采用流程3中用于5-溴三环化合物的类似方案，将6-三氟甲磺酸酯加合物转化为所需间隔3个碳的类似物。
流程5合成间隔两个碳的类似物
间隔两个碳的类似物按照流程5制备。由此，使三氟甲磺酸酯4b进行Stille化学反应用适当的Pd0催化使其与三丁基乙烯锡反应得到三环乙烯基化合物5b。如下获得间隔两个碳的化合物将三环化合物用适当的咪唑处理，所述咪唑预先用Buli-THF在封闭管中处理并在120℃回流。按照前述方法进一步官能化。环庚烷化合物用类似的方法制备。
流程6
流程6举例说明如下制备胺6b的方法用邻苯二甲酰亚氨基置换甲磺酸酯，然后通过肼水解邻苯二甲酰亚氨基部分。胺6b可以转化为含有酰基、磺酰基、氨基甲酰基或脲官能团的目标化合物。
流程7
按照流程7的方法，用胺6b与溴代丁酰氯反应可以制备内酰胺7a。
流程8制备环脲
按照流程8的方法，将以上甲磺酸酯用环脲8a的盐处理可以制备环脲。
流程9制备5-取代的丙酸衍生物
按照流程10的方法，用DEC-HOBT或适当酰氯可将间隔3个碳的羧酸9a和9c转化为酰胺。
流程10
开始用甲磺酸酯aa与CBZ-保护的哌嗪反应制备不在桥接基的哌嗪化合物。然后脱去BOC基团，将所得胺10c适当地官能化。用TMSI从哌嗪脱去CBZ基团。
流程11C-取代的咪唑-3个亚甲基-哌啶
将化合物12A用DIBAL在惰性溶剂中(例如甲苯或四氢呋喃)还原，用酸处理后获得12b。在乙基溴化镁的存在下，将12b用适当取代的三苯甲基化咪唑碘在溶剂中(例如二氯甲烷)于室温下处理得到加合物12c。如下脱去羟基将羟基转化为适当的离去基团，例如用甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或亚硫酰氯转化为甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或卤化物，然后将离去基团用适当的碱(例如三乙胺)脱去得到12e。用酸(例如三氟醋酸或盐酸)脱去三苯甲基得到双键化合物12f，然后在1-55psi氢气氛下，在适当溶剂(例如乙醇)中，用适当的催化剂(例如氧化铂)将12f氢化得到所需产物12g。
或者酯12a可以用适当的碱(例如氢氧化锂)皂化得到酸12h。将酸12h转化为“Weinreb酰胺”，然后在乙基溴化镁存在下，与适当取代的三苯甲基化咪唑碘在溶剂中(例如二氯甲烷)于室温下反应得到加合物12c(如以下流程12所示)。
流程12
流程12a
12L类化合物如上所示制备。可以将羟基化合物12c用DessMartin periodinane氧化得到12j。与Grignard试剂反应得到12k。在上述标准条件下脱去三苯甲基获得所需化合物12L。
流程13一个亚甲基桥接的C-取代的咪唑化合物
一个亚甲基桥接的C-咪唑衍生物(13c)按照以上方法制备。化合物13a首先转化为溴化物13b。将化合物13b用C-咪唑铜化物(cuprates)(用相应的碘代咪唑)处理得到加合物13c。
流程14制备一个亚甲基哌嗪
在溶剂中(例如二氯甲烷)于高温下(例如80-100℃)，用溴化剂(例如NBS)以及少量活化剂(例如过氧化苯甲酰)将酮A溴化获得二溴化合物B。
二溴化合物B与碱(例如DBU)在溶剂中(例如二氯甲烷)于0℃至室温反应获得溴代乙烯C和D。这些溴代乙烯通过色谱法分离，例如用溶剂混合物(例如乙酸乙酯和己烷)的硅胶快速色谱法。或者，溴代乙烯C和D可以用溶剂(例如二氯甲烷)结晶分离。
在溶剂中(例如甲醇或乙醇)于0℃至室温，将分离后的溴代乙烯C和D的酮基团用还原剂(例如NaBH4)还原为相应的醇E和F。
用试剂如SOCl2在含碱(例如2，6-二甲基砒啶)的溶剂(例如二氯甲烷)中将所得E和F的醇官能团转化为离去基团(例如卤化物)，反应温度为0℃至室温。所得中间体卤化物无需提纯，在溶剂中(例如二氯甲烷)于室温下，直接与哌嗪或被保护的哌嗪(例如BOC-哌嗪)反应得到中间体G和H。
在约100psi压力及80℃-100℃下，使用钯催化剂(例如PdCl2)、三苯基膦的甲苯溶液以及DBU和醇(例如甲醇)，将卤代乙烯中间体用CO气体羰基化。如果使用甲醇，则获得甲酯I和J。
将I和J的酯官能团还原为K和L的羟基甲基官能团。可以直接如下完成首先用TFA或HCl-二烷脱去BOC保护基团，然后用还原剂(例如DIBAL-H)还原，接着用二碳酸二叔丁酯重新引入BOC基团。或者，用LiOH和水将酯官能团水解，然后用柠檬酸中和。然后将所得羧酸转化为容易还原的官能团，例如混酐或酰基咪唑。此过程如下完成所得羧酸与氯甲酸酯反应形成混酐或者与羰基二咪唑反应生成酰基咪唑(Synlett.(1995)，839)。将所得活化羧酸用NaBH4在溶剂中(例如甲醇、乙醇、或THF水溶液)还原。
在含碱(例如三乙胺)的二氯甲烷中与适当的磺酰氯反应，使得K和L的羟基官能团转化为离去基团，例如甲磺酸酯或芳基磺酸酯(例如甲苯磺酸酯)。磺酸酯离去基团可以被亲核试剂例如胺置换。亲核试剂也可是碱性杂环，例如咪唑或取代的咪唑。为咪唑时，首先与NaH在DMF中反应形成咪唑的阴离子，然后与以上磺酸酯反应。用亲核试剂置换磺酸酯得到O和P，可以如下将其转化为本发明化合物1.0首先脱去BOC保护基团，然后用所得胺通过本领域众所周知的方法生成所需酰胺、脲、氨基甲酸酯或磺胺。
流程15制备一个亚甲基哌啶
在约100psi压力及80℃-100℃下，使用钯催化剂(例如PdCl2)、三苯基膦的甲苯溶液以及DBU和醇(例如甲醇)，将卤代乙烯或三氟甲磺酸乙烯酯中间体A和B(在其它常规流程中介绍)用CO气体羰基化。如果使用甲醇，则获得甲酯C和D。中间体C和D按照用中间体I和J制备一个亚甲基哌嗪的常规流程反应得到本发明式1.0化合物。
流程15a
或者，在PdCl2存在下，中间体A和B可以与乙烯基乙醚锡E按照Tetrahedron，(1991)，47，1877介绍的方法反应得到乙烯基乙醚F和G(流程15a)。让F和G静置直到NMR检测出醛(至少两个星期)，然后与Hg(OAc)2、KI反应，接着与NaBH4按照J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，(1984)，1069和Tet.Lett.，(1988)，6331介绍的方法反应获得H与J或者I与K的混合物。分离出中间体H和J，并且按照用中间体K和L制备一个亚甲基哌嗪的常规流程反应得到本发明式1.0化合物。
H，n＝1 J，n＝1
I，n＝2 K，n＝2
流程16支链化亚甲基链
开始用取代的丙烯酸乙酯衍生物可以合成沿所述链含取代基的化合物。将咪唑加入烯烃，然后还原得到末端烯烃，可将其在Heck反应条件下加入适当取代的溴代乙烯。选择性还原二取代的烯烃得到饱和衍生物(流程16)。
流程17C-连接的咪唑
适当取代的乙烯基咪唑与适当溴代乙烯通过Heck反应合成C-连接的咪唑。选择性还原所得二取代的烯烃得到目标化合物。用不同的N-取代的咪唑按照类似的方法获得N-烷基咪唑衍生物(流程17)。
环庚基化合物
熟练技术人员能够理解的是a、b、c或d为C的本发明式1.0化合物可以按照以下流程制备
流程18制备环庚基类似物
三环溴代乙烯氮杂酮4b按照Rupard等(J.Med.Chem.1989，32，2261-2268)介绍的方法制备。用NaBH4将酮还原为醇4c。将醇转化为氯化物4d，然后用N-甲基哌啶Grignard试剂处理获得哌啶衍生物4e。用氯甲酸乙酯脱甲基化，然后酸水解，接着衍生反应(即磺酰化、酰化和羰基化等)。按照流程3的类似方法制备在环庚烷三环桥接基上含3碳基团取代的咪唑部分的化合物。
制备中间体和实施例
制备实施例1
步骤A制备化合物(2)
将Loratadine(448g，1.17mol)在2L 70％盐酸水溶液(1.4L浓HCl/600ml H2O)中回流12h。然后冷却反应混合物，倾入冰中。将其用950mL 50％NaOH碱化，接着用二氯甲烷(1×4L，2×2.5L)萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠和硫酸镁干燥，然后过滤。除去所有的挥发分获得368g标题化合物(2)。MH+＝311
步骤B制备化合物(3)
在氮气氛下，制备实施例1步骤A的标题化合物(363g，1.17mol)中加入三氟甲磺酸(1.8Kg)。将反应混合物在170℃回流。反应进程通过1H NMR监测。在4天后，反应仅完成63％。在8天后，根据1HNMR发现反应完成80％；因此再加入130mL CF3SO3H，继续回流24h。然后将其倾入冰中，用800mL NaOH(50％)碱化，用二氯甲烷萃取两次(1×8L，1×7L)。合并有机相，用水洗涤，通过硅藻土过滤。然后用硫酸镁和硫酸钠干燥，再次通过硅藻土过滤。将滤液浓缩获得深褐色半固体，将其用600g硅胶预吸附，然后在2.3Kg硅胶用色谱法处理(首先用5％甲醇-二氯甲烷(含饱和氨)洗脱，然后用10％甲醇-二氯甲烷(含饱和氨)洗脱)得到102g固体标题化合物(3)。mp＝73-75；MS(FAB)m/z 483(MH+)。
步骤C制备化合物(4)
在0℃，向制备实施例1步骤B的标题化合物(145g)的1L二氯甲烷溶液中滴加氯甲酸乙酯(55mL)。在室温搅拌反应混合物过夜。将其进一步用1L二氯甲烷稀释，与pH～7-8的2L稀碳酸氢钠搅拌。分离出有机层，用硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到174g棕黑色树胶状物。粗制化合物用硅胶柱色谱法提纯(用20-60％乙酸乙酯-己烷洗脱)得到标题化合物(4)。MS(FAB)m/z 383(MH+)。
D.制备化合物(6)和(5)
将制备实施例1步骤C的标题化合物(251g，0.65mol)溶于1.65L二氯甲烷，然后加入二溴二甲基乙内酰脲(132g，0.462mol)。搅拌溶液直至该体系均匀。在氮气氛下，将溶液冷却至0℃，在37分钟内加入174mL CF3SO3H。同时保持温度为-1至1℃。将反应混合物搅拌3h，冷却至-10℃，用50％NaOH(170mL)碱化，保持温度低于1℃。水相用二氯甲烷萃取，然后用硫酸镁干燥，干燥后浓缩获得354g黄色泡沫状物，将其用硅胶色谱法提纯(用10-50％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)获得50g化合物(5)(14％收率)和147g所需标题化合物(6)(49％收率)。化合物(6)MS m/z(rel intens)462(MH+)；化合物(5)MSm/z(rel intens)542(MH+)。
E.化合物(7)和(8)的混合物
哌嗪0.186g(2.2mmol，5eq)的5mL THF溶液中加入0.20g(0.4mmol)化合物6(制备实施例1步骤D)。在室温下搅拌反应物直至全部溶解。该混合物中一次性加入叔丁醇钾(0.243g，2.1mmol，5eq)。在室温下搅拌反应混合物2h。旋转蒸发除去所有THF，所得粗产物用快速色谱法提纯(用3-4％(10％甲醇∶饱和 NH4OH)-二氯甲烷洗脱)获得标题化合物(7)和(8)的混合物。FAB m/z 467(MH+)。
F.化合物(9)和(10)的混合物
将制备实施例1步骤E的化合物(43.6g)的100mL浓HCl混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倾入冰中，用浓NH4OH碱化，然后用二氯甲烷萃取获得化合物(9)和(10)的混合物。MS(FAB)m/z399(MH+)。
制备实施例2
A.化合物(11)
制备实施例1步骤D的化合物6(10g，21.7mmol)按照制备实施例1步骤A的相同方法水解得到标题化合物(11)。MH+＝389。
B.化合物(12)
将制备实施例2步骤A的胺产物(20g，0.5mol)和三乙胺(10.4g，14.4mL，1.02mol)溶于无水二氯甲烷(100mL)，向其中加入甲磺酰氯(8.8g，6mL，0.77mol)。在室温下搅拌过夜后，将溶液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后真空浓缩获得粗产物，将其用硅胶柱快速色谱法提纯(用1％甲醇(含饱和氨)-二氯甲烷洗脱)得到标题化合物(12)。MS(FAB)m/z 469(MH+)。
步骤C制备化合物(13)和(14)
将制备实施例2步骤B的产物(21.25g，45.3mmol)按照制备实施例1步骤E的相同方法处理得到22.2g化合物(13)和(14)的混合物。MS(473)(MH+)。
D.制备化合物(15)和(16)
将制备实施例2步骤C的产物(22.5g)溶于150mL浓HCl，搅拌16h。将反应混合物倾入冰中，用浓NH4OH碱化，然后用二氯甲烷萃取获得化合物(15)和(16)的混合物。MS(FAB)m/z 405(MH+)。
E.制备化合物(17)和(18)
用Chiralpack AD柱HPLC(用40-50％异丙醇∶60-50％己烷-0.2％二乙胺洗脱)分离制备实施例2步骤B的化合物获得对映异构体胺(17)和(18)。
化合物17mp＝118-119；[α]22D＝+136.9°(9.00mg/2mL，MeOH)；MS(FAB)m/z 469(MH+)。
化合物18mp＝119-120；[α]22D＝-178.2°(9.90mg/2mL，MeOH)；MS(FAB)m/z 469(MH+)。
制备实施例3
A.化合物(19)
在氮气氛下，制备实施例2步骤B的标题化合物(2.0g，4.3mmol)的DMF(50ml)溶液中加入三乙胺(17ml)、丙烯酸乙酯(2.5ml)、碳酸钾(3g，21.4mmol)、四丁基溴化铵(2.8g，8.6mmol)和醋酸钯(II)(0.1255g，0.56mmol)。将所得混合物加热至100℃，搅拌4h，然后将其冷却至室温，除去溶剂。残余物中加入二氯甲烷和水，然后将混合物用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩至干。粗产物用预吸附的快速硅胶柱色谱提纯(用30-50％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)获得标题化合物(19)。MS 487(MH+)。
步骤B化合物(20)和21)的混合物
制备实施例3步骤A的标题化合物(6.4g，13mmol)的乙醇(500ml)溶液中加入氯化铜(0.96g，9.7mmol)。将反应物冷却至0℃。分批加入硼氢化钠(4.97g，131mmol)。在室温下搅拌反应物过夜。再加入一些硼氢化钠(2.46g，65mmol)，再搅拌反应物2h，然后除去溶剂。残余物中加入饱和碳酸氢钠，将混合物用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤后浓缩至干得到还原的酯(20)和醇(21)标题化合物的混合物。将此粗制混合物直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤C制备化合物(22)
制备实施例3步骤B的产物(5.74g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三乙胺(2.4ml)。缓慢加入甲磺酰氯(0.8ml)，在室温下搅拌混合物过夜。反应物中加入饱和碳酸氢钠，然后将其用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩至干。粗产物混合物在Biotage柱上分离(用30％乙酸乙酯-二氯甲烷洗脱)得到所需标题化合物(22)。MS525(MH+)。(回收未反应的酯(20))
制备实施例4
A.化合物(23)
制备实施例2步骤A的标题化合物(11)(20g，51.32mmol)的甲醇/水(400ml，50∶1)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(16.8g，77.0mmol)。将pH调节至9，搅拌混合物4h。除去溶剂，然后加入水。混合物用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩至干获得标题化合物(23)。MS 491(MH+)。
B.化合物(24)
按照制备实施例3步骤A的类似方法制备标题化合物(24)。MS509(MH+)。
C.化合物(25)
制备实施例3步骤B的标题化合物(19.62g，38.5mmol)的乙醇(150ml)溶液中加入氧化铂(IV)(1.962g)。在氢罐压力、室温下，搅拌反应物过夜。在监测反应后，再加入2％(重量)氧化铂(IV)，在氢罐压力下继续搅拌反应物6h。通过硅藻土过滤混合物，浓缩至干得到白色固体标题化合物(25)。MS 511(MH+)。
步骤D制备化合物(26)
将制备实施例3步骤C的产物(2.0g，3.9mmol)溶于THF(30ml)，在冰浴中冷却至0℃。反应物中加入二异丁基氢化铝(7.8ml，7.8mmol)。搅拌反应物并降至室温过夜。反应没有完成。用冰浴冷却混合物(0℃)，加入新的二异丁基氢化铝/甲苯(7.8ml)。在搅拌反应物4h后，反应仍未完成。将反应混合物冷却至0℃，再加入3.9mL二异丁基氢化铝。搅拌反应物3h。然后将粗制反应混合物用乙酸乙酯10％柠檬酸和1.0N NaOH萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩至干得到所需标题化合物(26)。MS 471(MH+)。
步骤E制备化合物(27)
按照制备实施例3步骤C的类似方法制备标题化合物(27)。MS549(MH+)。
步骤F制备化合物(28)
制备实施例4步骤E的标题化合物(1.6g，3.01mmol)的DMF(50ml)溶液中加入咪唑基钠(Aldrich)(0.407g，4.52mmol)。将反应混合物加热至90℃2h。冷却反应物，除去DMF。加入饱和碳酸氢钠，将混合物用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩至干。粗产物用柱色谱法提纯(用2％甲醇∶饱和氨-二氯甲烷洗脱)得到标题化合物(28)。MS 519(MH+)。
步骤G制备化合物(29)
将制备实施例4步骤F的产物(0.55g，1.08mmol)溶于4N二烷/HCl(20ml)。在室温下搅拌反应混合物3h，然后浓缩至干得到浅黄色固体标题化合物(29)。HRMS 419(MH+)。
制备实施例5
A.化合物(30)
将制备实施例3步骤B的化合物(20)(0.67g，1.37mmol)溶于THF(5ml)。混合物中加入1N NaOH(6.9ml)，将所得溶液在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用10％柠檬酸(w/v)酸化，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩至干得到黄色固体标题化合物(30)。mp 122.7-123.4℃；MS 461(MH+)。
实施例1
制备化合物(31)和(32)
将制备实施例2步骤E的化合物(17)0.31g(0.66mmol)按照制备实施例1步骤E的相同方法处理获得化合物(31)和(32)的混合物，将其用Chiralpack AD柱HPLC(用30％异丙醇-70％己烷-0.2％二乙胺洗脱)进一步分离得到0.04g目标化合物(31)和0.07g目标化合物(32)。
化合物31mp＝174-175；[α]22D＝+96.0°(3.6mg/2mL，二氯甲烷)；MS(FAB)m/z 473(MH+)。
化合物32mp＝173-174；[α]22D＝+21.7°(8.4mg/2mL，二氯甲烷)；MS(FAB)m/z 473(MH+)。
实施例2
制备化合物(33)和(34)
按照以上实施例1的制备方法，将0.31g制备实施例2步骤E的化合物(18)转化为化合物(33)和(34)的混合物，随后将其用Chiralpack AD柱HPLC分离(用30％异丙醇-70％己烷-0.2％二乙胺作为洗脱剂洗脱)获得0.12g目标化合物(33)和0.04g目标化合物(34)。
化合物33mp＝178-179；[α]22D＝-30.5°(9.5mg/2mL，二氯甲烷)；MS(FAB)m/z 473(MH+)。
化合物34mp＝172-173；[α]22D＝-84°(3.5mg/2mL，二氯甲烷)；MS(FAB)m/z 473(MH+)。
实施例3
制备化合物(35)和(36)
将制备实施例2步骤B的产物(0.4g，0.86mmol)按照制备实施例1步骤E的相同方式处理，用替代的高哌嗪(Aldrich)得到化合物35和36的混合物，将其用快速色谱法进一步分离(用10％甲醇∶饱和NH3/二氯甲烷作为洗脱剂洗脱)获得0.13g目标化合物(35)和0.17g目标化合物(36)。
化合物(35)mp＝116-117；MS(FAB)m/z 487(MH+)。
化合物(36)mp＝111-112；MS(FAB)m/z 487(MH+)。
实施例4
制备化合物(37)和(38)
将制备实施例2步骤D的酮(0.50g，1.23mmol)、Histamine(0.21g，1.8mmol)和对甲苯磺酸(一水合物)溶于无水甲苯(40mL)，在DeanStark捕集器装置中回流24h。然后冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠萃取。有机层用硫酸镁干燥后浓缩至干。通过硅胶快速色谱法提纯(用3％甲醇(含饱和NH3)-二氯甲烷洗脱)获得0.17g(28％收率)第一种洗脱产物5-取代的组胺加合物(38)和0.08g(13％收率)第二种洗脱产物6-取代的组胺加合物(37)。
化合物(37)mp＝124-125；MS(FAB)m/z 498(MH+)。
化合物(38)mp＝119-120；MS(FAB)m/z 498(MH+)。
实施例(5)和(6)
利用以上相同的方法以及适当的替代胺，制备以下化合物的混合物
实施例7
制备化合物(43)和44
制备实施例3步骤C的标题化合物(22)(1.0g，2.03mmol)的DMF(20ml)溶液中加入咪唑钠(0.257g，2.85mmol)。将反应混合物加热至90℃2h。冷却反应物后除去DMF。加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤后浓缩至干。粗产物通过Biotage柱色谱法提纯(用3％甲醇∶(含饱和氨)-二氯甲烷洗脱)得到为对映异构体混合物的标题化合物。用Chiral AD柱制备型HPLC(用35-40％异丙醇-己烷∶0.2％二乙胺洗脱)将混合物分离为纯净对映异构体得到标题化合物(43)和(44)。MS 497(MH+)
实施例8
步骤A制备化合物(45)
将2-甲基咪唑溶于DMF(10ml)。向其中加入1当量NaH，将反应物在室温下搅拌1h。
步骤B制备化合物(46)
按照实施例7介绍的类似方法用2-甲基咪唑钠(45)替代咪唑钠制备标题化合物(46)的外消旋混合物。MS 511(MH+)。
实施例9
化合物(47)和(48)的混合物
将化合物(22)按照实施例8的相同方法反应并在步骤A中用替代的4-甲基咪唑得到4-甲基取代的咪唑衍生物(47)和5-甲基取代的咪唑衍生物(48)的混合物。
实施例10
步骤A制备化合物(49)
SEM保护的甲基咪唑(30g，0.141mol)根据文献Whitten，J.P.，J.Org.Chem.1986，51，1891-1894的方法制备，在-78℃，在1h内向它的THF(250ml)溶液中加入2.5M正丁基锂(74ml，0.184mol)。在-78℃搅拌溶液1h，然后在0.5h内加入二苯二硫(34.27g，0.155mol)的THF(125ml)溶液。搅拌混合物，升至室温过夜。除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯(250ml)稀释，依次用1.0M NaOH(5×50ml)、盐水(50ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤后浓缩。将粗产物(45.28g，0.141mol)溶于乙醇(100ml)和5M盐酸水溶液(100ml)，在60℃搅拌12h。除去溶剂，将残余物溶于蒸馏水。加入5M NaOH水溶液直至pH＝8，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩。快速色谱法提纯(用70％己烷∶丙酮洗脱)得到白色固体产物。将胺进一步与NaH(1eq)在DMF中反应1h获得标题化合物(49)。
步骤B制备化合物(50)
将制备实施例4步骤E的化合物(27)与替代的4-甲基-2-苯基硫基-1H-咪唑钠(49)按照实施例8的相同方法反应获得浅黄色固体标题化合物(50)。MS 643(MH+)。
实施例11
步骤A化合物(51)和(52)的混合物
将制备实施例4步骤E的化合物(27)按照以上实施例9的相同方法处理得到标题化合物4-取代的咪唑(51)和5-取代的咪唑(52)的混合物。
步骤B制备纯净(+，-)化合物(53A)&(53B)；纯净(+，-)(54A)&(54B)
用制备型HPLC Chiral AD柱(用20％异丙醇-己烷∶0.2％二乙胺洗脱)将以上步骤A的化合物进一步分离为(+)与(-)的4-取代对映异构体混合物以及(+)与(-)的5-取代对映异构体混合物。MS 532(MH+)。然后将纯净(+)和(-)对映异构体对与三苯基甲基氯(Aldrich)的二氯甲烷开始在0℃反应，然后在3h内升至室温。粗产物用柱色谱法提纯(用50％乙酸乙酯-丙酮洗脱)获得纯净(+)和(-)4-甲基取代的对映异构体(53A)和(53B)；MS 533(MH+)。然后将色谱柱用100％甲醇冲洗，浓缩所需部分，将残余物用含饱和氨的甲醇在回流温度处理过夜。产物用柱色谱法提纯(用50％乙酸乙酯-丙酮洗脱)获得纯净(+)和(-)5-甲基取代的对映异构体(54A)和(54B)；MS 533(MH+)。
实施例12
制备化合物(55)和(56)
用手性AD柱制备型HPLC(用20％异丙醇∶己烷∶0.2％二乙胺洗脱)将制备实施例4步骤F的化合物(28)分离为纯净对映异构体得到纯净标题化合物(55)和(56)。MS 519(MH+)。
实施例13
制备化合物(57)
将制备实施例4步骤G的化合物(29)(0.20g，0.48mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。加入三乙胺(0.30ml，1.92mmol)，接着加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(Aldrich)(1.3ml，9.6mmol)，在室温下搅拌过夜。用1.0N NaOH猝灭反应物，用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤后浓缩。柱色谱法提纯(用3-5％氨饱和的甲醇-二氯甲烷洗脱)获得白色固体标题化合物(57)。MS 464(MH+)。
实施例14和15
用适当的替代异氰酸酯并且按照以上实施例13介绍的方法制备以下化合物
实施例16
制备化合物(60)
按照制备实施例4步骤G的方法将化合物(55)脱去保护得到初始胺的(+)对映异构体，然后与4-氯苯基异氰酸酯(Aldrich)(0.05g，0.34mmol)按照以上实施例13的相同方法反应获得白色固体标题化合物(60)。MS 572(MH+)。
实施例17
制备化合物(61)
按照制备实施例4步骤G的方法将化合物(56)脱去保护获得初始胺的(-)对映异构体。按照以上实施例16的相同方法获得白色固体标题化合物(61)。MS 572(MH+)。
实施例18
制备化合物(62)
按照实施例16介绍的方法，用氯甲酸环己基酯(BASF)代替异氰酸酯获得白色固体标题化合物(62)。MS 545(MH+)。
实施例19
制备化合物(63)
按照以上实施例18的相同方法，用替代的实施例17的初始胺(-)对映异构体获得标题化合物(63)白色固体。MS 545(MH+)。
制备实施例6
A.制备三丁基-(2-乙氧基-乙烯基)-锡(64)
在封闭管中，加入乙氧基乙炔(Fluka)，然后加入三丁基氢化锡(Aldrich)，加热至55℃两天。然后将反应混合物浓缩至棕红色液体。通过蒸馏提纯得到乳白色液体标题化合物(64)。BP 98-115℃，(.35至.2mmHg)。
步骤B制备化合物(65)
制备实施例4步骤A的化合物(23)(6.51g，13.29mM)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(Alrich)(0.373g，0.53mM)以及四丁基氯化铵(Aldrich)(3.69g，13.29mM)的DMF(50mE)溶液中加入制备实施例6步骤A的化合物(64)。在氮气氛、75-80℃下，搅拌反应物过夜。将反应物冷却至室温，然后加入KF(.93g，15.94mM)的水(70ml)溶液。在加入以上溶液后形成沉淀。搅拌反应混合物15min，然后加入二氯甲烷，再搅拌15分钟。反应混合物用二氯甲烷萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。硅胶柱色谱法提纯(用1∶3％-1∶1％乙酸乙酯-己烷洗脱)获得黄色固体标题化合物(65)，mp 86-90℃。
步骤C制备化合物(66)
制备实施例6步骤B的化合物(65)(3.25g，6.76mM)的THF/H2O(33.7ml/7.3ml)溶液中加入醋酸汞(II)。在室温下搅拌反应物15分钟，在此期间形成沉淀。然后向混合物中加入饱和KI溶液(70-80ml)，搅拌5min。加入二氯甲烷，搅拌1h。反应物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩得到浅褐色固体标题化合物(66)。MS 453(MH+)。
D.制备化合物(67)
在7分钟内分两次向制备实施例6步骤C的化合物(66)(3.06g，6.8mM)的乙醇(40ml)溶液中加入硼氢化钠(0.31g，8.1mM)。搅拌反应物45min，然后浓缩，溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤。再用乙酸乙酯萃取盐水层，然后合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤后浓缩为固体。用硅胶柱色谱法(用1∶1-5∶1乙酸乙酯-己烷洗脱)进一步提纯获得白色固体标题化合物(67)。MP120-130℃；MS 455(MH+)。
E.制备化合物(68)
制备实施例6步骤D的化合物(67)按照制备实施例3步骤C的相同方法反应得到桃色固体标题化合物(68)。
F.制备化合物(69)
将制备实施例6步骤D的化合物(68)(0.1g，.19mM)溶于THF(2.5ml)。混合物中加入LiI(Aldrich)(0.064g，.48mM)，在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，溶于二氯甲烷，用盐水(25ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩得到黄棕色固体标题化合物(69)。
实施例20
制备化合物(70)
制备实施例6步骤E的化合物(68)按照实施例8步骤B的相同方法反应得到白色固体标题化合物(70)，mp 94-101℃。
实施例21
制备化合物(71)
制备实施例6步骤F的化合物(69)(0.3g，.05mM)的CH3CN(1ml)溶液中加入咪唑(Aldrich)(0.014g，.2mM)。将反应物加热至52℃，搅拌过夜。冷却反应物，浓缩，然后用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。将产物用硅胶柱色谱法提纯(用0-5％甲醇/饱和氨∶二氯甲烷洗脱)得到白色固体标题化合物(71)。Mp95-104℃；MS 505(MH+)。
实施例22
制备化合物(72)
用2-甲基咪唑替代咪唑并且按照与实施例21基本相同的方法反应，获得浅黄褐色固体标题化合物(72)。mp 93-104℃。
实施例23
制备化合物(73)
将实施例21的化合物(71)(0.31g，0.06mM)溶于4M HCl/二烷(0.5ml)，搅拌1h。浓缩反应混合物获得浅黄色固体标题化合物
(73)。mp 195-205℃。
实施例24
制备化合物(74)
实施例23的化合物(73)(0.026g，0.05mM)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(Aldrich)(0.046ml，0.33mM)，随后加入甲磺酰氯(Aldrich)(0.01ml，0.1mM)。在室温下搅拌反应物36h。将反应物用饱和碳酸氢钠(50ml)猝灭，用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。用制备型薄层色谱法(用90∶10二氯甲烷∶含饱和氨的甲醇洗脱)提纯产物得到标题化合物(74)，mp 105-116℃。
实施例25
制备化合物(75)
将实施例22的化合物(72)与4M HCl/二烷搅拌2h，浓缩反应混合物获得乳白色固体标题化合物(75)，mp 185-203℃。
实施例26-29
按照实施例13的相同方法，使实施例25的化合物(75)和适当的替代异氰酸酯反应制备以下化合物
实施例30
A.制备氯甲酸环己基酯
在1h内，将环己醇(Aldrich)(25ml，0.2mol)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加到0℃的碳酰氯的甲苯溶液中(262mL，1.93M，0.5mol)。在3h内将反应物升至室温，搅拌过夜。除去挥发分得到无色液体标题化合物(80)。
B.制备化合物(81)
按照实施例13的相同方法，用实施例30步骤A的酰氯(80)替代异氰酸酯，使实施例25的化合物(75)反应获得乳白色半固体标题化合物(81)。mp89-98℃。
实施例31
制备化合物(82)
按照实施例13的相同方法并且用甲磺酰氯替代异氰酸酯，使实施例25的化合物(75)反应获得黄褐色半固体标题化合物(82)。mp120-129℃。
实施例32
化合物(75)分离为(+)对映异构体(83)和(-)对映异构体(84)
用制备型chiralpak-AD柱色谱法(用85∶15∶0.2％2-丙醇∶己烷/二乙胺洗脱)将化合物(75)分离为纯净(+)对映异构体和(-)对映异构体获得标题化合物(83)和(84)。
实施例33
制备化合物(85)
化合物(83)按照实施例27的相同方法反应获得白色固体标题化合物(85)。mp122-129℃。
实施例34
制备化合物(86)
化合物(84)按照实施例27的相同方法反应获得白色固体标题化合物(86)。mp118-133℃。
实施例35
制备化合物(87)和(88)
用4-甲基咪唑替代咪唑，将实施例19的化合物(69)按照实施例21的相同方法反应得到4和5取代的咪唑衍生物的混合物。随后，将混合物(0.234g，0.45mM)用三苯甲基氯(Aldrich)(0.047g，0.17mM)处理，通过制备型薄层色谱法(用1∶6％乙酸乙酯-丙酮洗脱)分离获得纯净异构体(87)和(88)。mp(87)97-107℃(白色固体)。
实施例36
制备化合物(89)
实施例35的化合物(87)(0.085g，0.16mM)按照实施例25的相同方法反应。然后将所得对映异构体混合物通过制备型Chiralpak-AD柱色谱法(用15-85％异丙醇-己烷，0.2％二乙胺洗脱)分离获得为乳白色固体的对映异构体1和2。
实施例37
制备化合物(91)
实施例36的对映异构体纯净化合物(89)(0.02g，0.049mM)按照实施例27的类似方法反应得到白色固体标题化合物(91)。mp 130-142℃
实施例38
制备化合物(92)
实施例36的对映异构体纯净化合物(90)(0.023g，0.054mM)按照实施例27的类似方法反应得到标题化合物(92)。mp 125-135℃。
制备实施例7
A.化合物(93A&B)
在-78℃，制备实施例1步骤F的哌嗪基化合物(9)和(10)混合物的THF溶液与LDA(1.1eq.)反应，搅拌1.5h。将混合物升至-20℃，然后加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺(1.1eq.)。在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc萃取混合物，用水洗涤。用硫酸钠干燥后浓缩。通过快速硅胶柱色谱法提纯和分离，获得纯净化合物(93A&93B)。
B.制备化合物(94)
将以上化合物(93A)溶于DMF。依次加入Et3N(29eq.)、丙烯酸乙酯(5.4eq.)、K2CO3(5eq.)、Bu4NBr(2eq.)和醋酸钯(II)(0.13eq.)。将混合物搅拌并加热至100℃4h。在冷却后，浓缩混合物，将残余物溶于二氯甲烷，用二氯甲烷/H2O萃取。有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩，将残余物通过快速二氧化硅柱色谱法提纯得到标题化合物(94)。
C.制备化合物(95)
将化合物(94)溶于在冰浴中冷却的EtOH，与NaBH4(15eq.)反应3min。然后加入CuCl(2eq)，在室温下搅拌2h。将混合物过滤，浓缩，用二氯甲烷萃取。依次用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩获得标题化合物(95)和羟基化合物(96)的混合物。
D.制备化合物(96)
在回流温度，化合物(95)进一步与LiBH4(3eq.)在THF中反应4h。加入EtOAc，将混合物用Na2CO3洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(96)。
E.制备化合物(97)
将化合物(96)溶于二氯甲烷，加入Et3N(3eq.)，随后加入甲磺酰氯(1.5eq.)。在室温下搅拌混合物过夜，然后用二氯甲烷稀释，用Na2CO3洗涤。用NaSO4干燥后浓缩得到标题化合物(97)。
F.化合物(98)和(99)
咪唑钠(Aldrich)的DMF溶液中加入NaH(2eq.)。搅拌15min，然后加入以上化合物(97)(1eq.)，在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用Na2CO3洗涤，用NaSO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用快速二氧化硅柱色谱法提纯。用手性AD柱进一步分离出纯净(+)对映异构体和纯净(-)对映异构体获得标题化合物(98)和(99)。
G.化合物(100)和(101)
在浓HCl中回流5h，将化合物(98)和(99)分别水解为游离胺。将反应混合物分别倾入冰中，用NH4OH碱化。然后将溶液用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到标题化合物(100)和(101)。
制备实施例8
制备化合物(102)和(103)
按照制备实施例7步骤A-G的类似方法，在步骤F中用2-甲基咪唑替代咪唑钠制备标题化合物(102)和(103)。
制备实施例9
A.化合物(104)
制备实施例4的化合物(23)与哌嗪按照制备实施例1步骤E的相同方法反应获得标题化合物(104)。
B.制备化合物(105)
将以上化合物(104)用6N HCl在回流温度水解过夜。冷却的反应混合物用50％w/w NaOH碱化，然后用80％THF-EtOAc萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩至干获得标题化合物(105)。
C.制备化合物(106)和(107)
将化合物(105)溶于50∶1 MeOH∶H2O，然后加入二碳酸二叔丁酯(2eq.)。调节pH至9，在室温下搅拌4h。浓缩反应混合物，用二氯甲烷萃取。有机层用Na2CO3洗涤，干燥，过滤后浓缩至干获得标题化合物(106)和(107)的混合物。
D.制备化合物(107)
在室温下，向以上步骤C的化合物(106)和(107)混合物的80％MeOH/H2O溶液中加入碳酸铯(2eq.)。搅拌反应物过夜。然后将混合物浓缩，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤后浓缩至干获得标题化合物(107)。
E.制备化合物(108A&B)
按照制备实施例7步骤A的类似方法，化合物(107)与1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺反应获得标题化合物(108A&108B)。
F.制备化合物(109)
按照制备实施例7步骤B的类似方法，化合物(108A)与丙烯酸乙酯反应获得标题化合物(109)。
G.制备化合物(110)
按照制备实施例7步骤C的类似方法，化合物(109)与NaBH4和CuCl反应获得标题化合物(110)。
H.制备化合物(111)
将化合物(110)溶于THF，然后加入1M LiAlH4/THF(1eq.)，在室温下搅拌1.5h。混合物中加入H2O和15％NaOH，然后用EtOAc萃取。反应物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。快速二氧化硅柱色谱法提纯(用20％EtOAc/二氯甲烷洗脱)获得羟基标题化合物(111)。
I.制备化合物(112)
按照制备实施例7步骤E的类似方法，化合物(111)与甲磺酰氯反应获得标题化合物(112)。
J.制备化合物(113)、(114)、(115)和(116)
按照制备实施例7步骤F的类似方法，用4-甲基咪唑替代咪唑钠，使化合物(112)反应得到(+，-)4和(+，-)5-甲基咪唑的混合物。将混合物按照实施例11的相同方法处理获得纯净立体异构体(113)、(114)、(115)和(116)。
K.制备化合物(117)和(118)
通过在HCl/二烷中搅拌4h，将化合物(113)和(114)水解为它们的游离胺。然后将混合物浓缩至干获得标题化合物(117)和(118)。
制备实施例10
化合物(119)和(120)
按照制备实施例9步骤A-K的类似方法，在步骤J用替代的4，5-二甲基咪唑制备标题化合物(119)和(120)。
实施例39-45
制备实施例7的化合物(100)或(101)按照实施例13的相同方法与适当的替代异氰酸酯或氯甲酸酯反应制备以下化合物
或
实施例46-51
按照实施例13的相同方法，制备实施例8的化合物(102)或(103)与适当的替代异氰酸酯或氯甲酸酯反应制备以下化合物
或
实施例52-59
按照实施例13的相同方法，制备实施例9的化合物(117)或(118)与适当的替代异氰酸酯、氯甲酸酯或磺酰氯反应制备以下化合物
或
实施例60-69
按照实施例13的相同方法，制备实施例10的化合物(119)或(120)与适当的替代异氰酸酯、氯甲酸酯或磺酰氯反应制备以下化合物
或
制备实施例11
A.制备化合物(182)
将2，2-二甲基丙烯酸乙酯(50.0g，2.0eq.)与咪唑(13.28g，200mmol)在90℃搅拌48h。冷却所得溶液，用300mL H2O-二氯甲烷(1∶1)稀释，然后分离。水层用二氯甲烷(2×75mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥后真空浓缩。粗制混合物用快速色谱法提纯(用10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)获得纯净澄清油状产物。CIMSMH+＝197。
B.制备化合物(183)
制备实施例11步骤A的标题化合物的溶液(10.0g，50.96mmol)用LiAlH4处理(51mL，1M乙醚溶液，1.0eq.)。将反应混合物搅拌1h，然后滴加饱和Na2SO4(～3.0mL)猝灭。所得浆状物用Na2SO4(固体)干燥，用EtOAc(100mL)稀释，通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液获得粗产物，将其直接用于下一步无需再提纯。CIMSMH+＝155。
C.制备化合物(184)
将碘(3.83g，1.2eq.)在15分钟内分批加入Ph3P(3.95g，1.2eq.)和咪唑(1.02g，1.2eq.)的二氯甲烷(30mL)溶液中，随后加入制备实施例11步骤B的标题化合物(3.83g，12.56mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将所得溶液搅拌1h，然后真空浓缩。将残余物溶于THF(100mL)，用KOt-Bu(4.51g，3.2eq.)处理，在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(100mL)和二氯甲烷(100mL)稀释，分离，水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。产物用快速色谱法提纯(依次用净EtOAc、5％MeOH/EtOAc洗脱)获得淡黄色油状物(184)。CIMSMH+＝137。
D.制备化合物(185)
将Pd(OAc)2(0.023g，10mol％)加入制备实施例11步骤C的标题化合物(184)(0.30g，2.0eq.)、化合物(23)(0.50g，1.02mmol)、Bu4NBr(0.66g，2.0eq.)、TEA(2.84mL，20.eq.)和K2CO3(0.70g，5.0eq)的DMF(10mL)溶液。所得溶液加热至100℃48h，冷却至室温，减压浓缩。残余物用水(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀释，分离，水层用二氯甲烷(2×25mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗产物用快速柱色谱法提纯(用8％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)获得化合物(184)和偶合产物(185)的混合物(4∶1)。将此混合物(0.27g)在二氯甲烷TFA(7.0mL，5∶2)中搅拌1.5h。减压浓缩粗产物，用NaOH(1N)中和，接着用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法提纯(用15％(含10％NH4OH的MeOH)溶液/二氯甲烷作为洗脱剂)获得黄褐色固体标题化合物(185)。LCMSMH+＝445。
实施例70
制备化合物(186)
将甲磺酰氯(0.005mL，1.3eq)加入制备实施例11步骤D的化合物(185)(0.02g，0.045mmol)和TEA(0.010mL，1.5eq.)的二氯甲烷(1mL)溶液。在室温下搅拌所得溶液12h，用饱和碳酸氢钠(5mL)稀释，分离，水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥后真空浓缩。粗产物用快速色谱法提纯(用8％(含10％NH4OH的MeOH)溶液/二氯甲烷作为洗脱剂)获得黄褐色固体标题化合物(186)。mp 124-129℃；LCMSMH+＝523。
实施例71
制备化合物(187)
将pTosNHNH2(0.085g，3eq)加入实施例70的化合物(186)(0.08g，0.0153mmol)和DBU(0.11mL，5.0eq.)的甲苯(5mL)溶液，将所得溶液加热至回流。随后，在6h内每2h将溶液冷却，加入pTosNHNH2(3.0eq)，将溶液加热至回流。最后一次加入后，在回流下加热2h，将溶液冷却，用二氯甲烷(25mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(3×20mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗制反应混合物用快速柱色谱法提纯(用5％(含10％NH4OH的MeOH)溶液/二氯甲烷作为洗脱剂)获得黄褐色固体标题化合物(187)。mp 112-116℃；LCMSMH+＝525。
制备实施例12
A.制备化合物(188)
将文献化合物1H-咪唑-4-甲醛按照文献方法(Kelley等；J.Med.Chem 20(5)，(1977)，721)三苯甲基化获得标题化合物(188)。
B.制备化合物(189)
将nBuLi(2.00mL，2.2eq；1.7M的己烷溶液)滴加到Ph3PCH3Br(1.4g，2.3eq)的THF(10mL)。将所得橙色溶液在室温下搅拌30min，然后冷却至-78℃，加入三苯甲基保护的1(3)H-咪唑-4-甲醛(0.50g，1.48mmol)的THF(7.0mL)溶液。所得溶液缓慢升至室温，搅拌过夜。加入水(20mL)使反应物猝灭，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥后真空浓缩。粗产物用快速色谱法提纯(用45％己烷的EtOAc溶液作为洗脱剂)获得白色固体标题化合物(189)。
C.制备化合物(190)
将Pd(OAc)2(0.021g，0.10eq.)加入制备实施例2步骤B的化合物(12)(0.44g，0.95mmol)、制备实施例12步骤B的化合物(189)(0.32g，1.0eq.)、Bu4NBr(0.61g，2.0eq.)和K2CO3(0.66g，5.0eq.)的DMF(8.0mL)溶液。将所得溶液加热至100℃过夜，冷却，减压浓缩。残余物用水(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀释，分离，水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥后真空浓缩。粗产物用快速色谱法提纯(用100％EtOAc作为洗脱剂)。LCMS723(MH+)。
实施例72
制备化合物(191)
制备实施例12步骤C的标题化合物(1.43g，1.97mmol)的水(70mL)溶液中加入AcOH(70mL)。将所得溶液在回流下加热2h，冷却至室温，滴加50％(w/w)NaOH中和。然后将溶液用CH2Cl2(3×200mL)萃取，合并的有机物用Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物用快速色谱法提纯(用10％(含10％NH4OH的MeOH)溶液/二氯甲烷作为洗脱剂)。mp＝190℃(dec.)；LCMSMH+＝483。
实施例73
分离化合物(192)和(193)
用ChiralPak AD柱制备型HPLC(用含0.2％二乙胺的70∶30己烷iPrOH作为洗脱剂洗脱)将实施例72的标题化合物(191)分离为单独的(+)-和(-)-对映异构体。
化合物(192)FABMSMH+＝481；mp＝109-112℃；[α]20D＝+398°(2.0mg/2.0mL MeOH)。
化合物(193)FABMSMH+＝481；mp＝126-129℃；[α]20D＝-367°(2.0mg/2.0mL MeOH)。
实施例74
制备化合物(194)
将实施例72的标题化合物(191)溶于甲苯(50mL)，加入DBU(0.26mL，5.0eq.)和pTosNHNH2(0.33g，3.3eq.)。将所得溶液加热至回流2.5h，然后冷却至室温，再次加入pTosNHNH2(0.33g，3.3eq.)。反应混合物在回流下加热2h，冷却至室温。所得溶液用饱和碳酸氢钠(100mL)稀释，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗产物用快速色谱法提纯(用5％(含10％NH4OH的MeOH)溶液/二氯甲烷作为洗脱剂)获得纯净产物(194)。mp＝158-162；LCMSMH+＝483。
实施例75
分离化合物(195)和(196)
按照以上实施例73的类似方法，分离以下对映异构体
化合物(195)LCMSMH+＝483；mp＝129-131℃；[α]20D＝+134°(2.0mg/2.0mL MeOH)。
化合物(196)LCMSMH+＝483；mp＝125-126℃；[α]20D＝-105°(2.0mg/2.0mL MeOH)。
制备实施例13
制备化合物(197)
将咪唑(2.50g，36.72mmol)和碱性氧化铝(15g)混合，振荡15min，然后加入炔丙基氯(2.66mL，1.0eq.)。将所得混合物搅拌84h，悬浮于EtOAc。过滤浆状物，滤液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤溶液后减压浓缩获得澄清油状物。
实施例76
制备化合物(198)
将化合物(23)(0.50g，1.02mmol)和制备实施例13的化合物(197)(0.22g，2.0eq.)的TEA(3.0mL)和吡啶(0.5mL)溶液脱氧15min，然后加入PdCl2(PPh3)2(0.018g，2.5mol％)和CuI(0.002g，1.0mol％)。将所得溶液加热48h。将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物用快速色谱法提纯(用8％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)。mp 109-112℃；LCMS515MH+)。
制备实施例14
A.制备化合物(199)
将制备实施例3步骤C的化合物(21)(2.83g，6.37mmol)溶于120ml二氯甲烷和0.16ml去离子水。在室温下加入固体Dess-Martinperiodinane(3.85g，9mmol)，将反应混合物搅拌4h。然后加入20％Na2S2O3溶液(50ml)，搅拌15min。分离各层，二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发获得标题产物(199)。FABMS445(MH+)。
B.制备化合物(200)
在无水氮气氛下，将4-碘-1-三苯甲基-咪唑(按照文献Kirk，Kenneth L.；J.Heterocycl.Chem.；EN；22；1985；57-59的方法制备)(0.48g，1.1mmol)溶于5mL二氯甲烷。加入乙基溴化镁(0.36ml)，将反应混合物搅拌。在30min后，将化合物(199)(0.44g，1mmol)溶于5ml二氯甲烷，在搅拌下加入反应混合物。在室温下搅拌4h后，混合物用饱和氯化铵溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发获得固体残余物。产物用快速硅胶柱色谱法提纯(用乙酸乙酯作为洗脱剂)得到标题化合物(200)。FABMS756(MH+)。
实施例77
制备化合物(201)
将化合物(200)(0.6g)溶于10ml三氟醋酸，在室温下搅拌。在7h后，将反应混合物真空蒸发至干，用硅胶色谱法提纯(用5％2N甲醇∶氨/二氯甲烷)得到标题化合物(201)。FABMS514(MH+)。
制备实施例15
A.制备化合物(202)
将化合物(200)(0.5g，0.66mmol)溶于5ml二氯甲烷。加入三乙胺(0.14ml，0.99mmol)和甲磺酰氯(0.062ml，0.79mmol)，将反应混合物搅拌18h。将反应混合物加入盐水，用二氯甲烷萃取三次。用硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩至干获得残余物，将其用硅胶色谱法提纯(用乙酸乙酯作为洗脱剂)得到标题化合物(202)。FABMS537(MH+)
B.制备化合物(203)
按照实施例77的相同方法将化合物(202)脱三苯甲基化获得标题化合物(203)。FABMS495(MH+)。
实施例78
制备化合物(205，206)
在氢气氛下，将化合物(203)(77mg)用PtO2在乙醇中氢化24h。在滤出催化剂后，蒸发乙醇，在Chiral TechnologiesAD HPLC柱上色谱法处理获得两种纯净对映异构体标题产物(205)和(206)。FABMS497(MH+)。
制备实施例16
制备化合物(207)
将化合物(200)(0.15g，0.198mmol)溶于4mL二氯甲烷和5uL去离子水。加入Dess-Martin periodinane(0.12g，0.3mmol)，将反应混合物搅拌4h。加入5mL 20％Na2S2O3溶液，将反应混合物再搅拌15min。分离各层，二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后蒸发得到标题化合物(207)。FABMS753MH+)。
实施例79
制备化合物(208)
按照实施例77的相同方法将化合物(207)脱三苯甲基化获得标题化合物(208)。FABMS511(MH+)。
制备实施例17
制备化合物(209)
将化合物(207)(0.15g，0.2mmol)溶于5mL四氢呋喃。在室温下加入乙基溴化镁(0.1ml，3M乙醚溶液)，在无水氮气氛下搅拌。在2h后，再次加入乙基溴化镁(0.1ml，3M乙醚溶液)。在4h后，将反应混合物用饱和氯化铵洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后蒸发得到标题化合物(209)。产物进一步通过快速二氧化硅柱色谱法提纯(用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)。FABMS783(MH+)。
实施例80
制备化合物(210)
按照实施例77的相同方法将化合物(209)脱三苯甲基化获得标题化合物(210)。FABMS541(MH+)。
制备实施例18
A.制备化合物(212)
通过NaOH水解制备实施例3步骤B的化合物(20)制备化合物(211)(14g，29mmol)，将其溶于400mL DMF。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.3g，43mmol)、1-羟基苯并三唑(5.9g，43mmol)、三乙胺(40ml)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.8g，40mmol)，在无水氮气氛下将反应混合物在室温下搅拌。在24h后，反应混合物倾入盐水中，产物用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸镁干燥，过滤，然后用硅胶色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)提纯获得标题化合物(212)。
B.制备化合物(213)
将化合物(212)(0.53g，1.01mmol)按照制备实施例14步骤B处理，在硅胶色谱法提纯后得到标题化合物(213)。
实施例81
制备化合物(214)和(215)
将化合物(213)(300mg，0.387mmol)溶于甲醇，在搅拌下分批加入硼氢化钠(50mg)。在1h后，将混合物加入1N HCl，随后加入1NNaOH，用乙酸乙酯萃取得到粗产物，将其用净三氟醋酸处理5h，蒸发至干。将混合物溶于甲醇，与二碳酸二叔丁酯(0.2g)反应，同时用1N NaOH将pH在10保持1h。然后将混合物用2N氨的甲醇溶液处理15min，随后蒸发溶剂，用硅胶色谱法处理。用ChiralTechnologiesAD HPLC柱进一步分离异构体获得纯净异构体(214)和(215)。FABMS M+1＝535
实施例82
制备化合物(216)
将制备实施例4步骤A的化合物(23)(25.47g，52mmol)溶于300ml无水甲苯和39.5mL甲醇。加入氯化钯(0.92g)、三苯基膦(6.887g)和DBU(10.5ml)，将反应混合物转移到压力反应容器。反应容器中通入一氧化碳净化，然后用一氧化碳增压至100psi，将混合物在80℃搅拌5h。在冰浴中冷却反应物，用氮净化3-4次。将反应混合物转移到分液漏斗，加入500mL乙酸乙酯。混合物用水洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤后真空蒸发至干获得深褐色树胶状物。树胶状物用硅胶柱色谱法提纯(12.5％-25％乙酸乙酯/己烷)得到12.58g纯净标题产物(216)FABMS469(MH+)和9.16g两种化合物的混合物。
制备实施例19
制备化合物(217)
将实施例82的化合物(216)(5.16g，11mmol)溶于甲醇(150ml)。将10％氢氧化锂(2.9ml)与二烷(50ml)一起加入溶液，搅拌反应物4h。再次加入10％氢氧化锂(5.7ml)，搅拌反应物18h。浓缩反应混合物至很小体积，用50ml水稀释。用10％柠檬酸将混合物酸化至pH＝3，产物用二氯甲烷萃取得到标题化合物(217)。FABMS455(MH+)
制备实施例20
A.制备化合物(218)
在室温下，将制备实施例(6)步骤B的化合物(65)静置大约两周，此后在部分乙醛存在下通过NMR观测到粗产物。然后将此产物按照制备实施例6步骤C和D处理得到化合物(218)和(67)的混合物。粗制混合物用快速二氧化硅柱色谱法分离(用1∶1-3∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱)得到纯净化合物(218)。
B.制备化合物(219)
将以上步骤A的化合物(218)与三乙胺(64.4ml；.462mmol)在二氯甲烷(4ml)中混合，用甲磺酰氯(17.93ml；.231mmol)处理，将其在室温下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷(70ml)稀释，用盐水(25ml)猝灭，然后萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得乳白色固体(219)(93mg；100％)。
C.制备化合物(220)
将以上步骤B的化合物(219)溶于DMF。在该溶液中加入2-甲基咪唑(145.27mg；1.734mmol)和NaH(60％)(69.4mg；1.734mmol)在DMF中预先反应的溶液。在室温下搅拌反应混合物2h。除去DMF，将残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，用2×100ml二氯甲烷萃取。将有机层合并，通过制备型TLC板提纯获得乳白色固体。(220)
D.制备化合物(221)
将以上步骤C的化合物(220)溶于1，4-二烷(3ml)。然后向此溶液加入4M HCl的二烷(5ml)溶液，在室温下搅拌反应物3h。然后将混合物浓缩，高真空干燥过夜得到乳白色固体盐酸盐(221)。
实施例83
制备化合物(222)
在0℃下向制备实施例20步骤D的化合物(221)(51mg；.126mmol)和三乙胺(61.47ml；.441mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入4-三氟甲基苯基异氰酸酯(20.26ml；.139mmol)。在氮气氛下搅拌反应物2-3h。真空除去二氯甲烷和过量三乙胺，所得产物用制备型薄层色谱法提纯(用98∶2二氯甲烷/(sat.)MeOH/NH3)洗脱)获得白色固体标题化合物(222)。
制备实施例21
A.制备哌啶基中间体
将商品4-吡啶基乙酸乙酯(4.5g；27.2mmol)、EtOH(70ml)和10％碳载钯(催化)在55psi氢气氛、室温下振荡94h。通过硅藻土过滤混合物，滤饼用EtOH(4×40ml)洗涤。浓缩滤液，通过快速二氧化硅柱色谱法提纯(用3％(10％NH4OH∶MeOH)/二氯甲烷洗脱)。
B制备(1-氨基甲酰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯
将以上步骤A的4-吡啶基乙酸(2.362g)溶于二氯甲烷(118ml)。向其中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(27.87ml)。搅拌反应物67h，用二氯甲烷(700ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)洗涤。水层用2×200ml二氯甲烷萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。粗产物用快速二氧化硅柱色谱法提纯(用2％(10％NH4OH∶MeOH)/二氯甲烷洗脱)。
C.将以上步骤B的产物(40.63mg；0.1896mmol)溶于EtOH(2ml)和二氯甲烷(2ml)，用1M LiOH(.5ml；.455mmol)处理。将反应混合物加热至50℃，搅拌5h。将反应物冷却至室温，用1N HCl(.57ml；.531mmol)处理，搅拌5min。浓缩所得混合物，高真空干燥4天获得白色固体标题化合物(223)。
实施例84
制备化合物(224)
制备实施例20步骤D的化合物(221)(51mg；.126mmol)、4-甲基吗啉(69.3ml；.630mmol)、DEC(31.44mg；.164mmol)和HOBT(22.2mg；.164mmol)的DMF(2ml)溶液中加入4-吡啶基乙酸1-N-氧化物(US5,719,148；2/17/98)。在室温下搅拌反应物3h。反应物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并有机层，浓缩，通过制备型薄层色谱法提纯(用95∶5二氯甲烷∶sat.MeOH/NH3洗脱)获得白色固体标题化合物(224)。
实施例85
制备化合物(225)
制备实施例20步骤D的化合物(221)(51mg；.126mmol)与制备实施例21步骤C的化合物(223)混合，按照实施例84的相同方法反应得到白色固体标题化合物。(145-155℃dec.)MH+573(225)
实施例86
制备化合物(226)
将制备实施例20步骤D的化合物(221)(51mg；.126mmol)与4-氟苯基乙酸(Acros)(29.29mg；.190mmol)混合，按照实施例84的相同方法反应得到乳白色固体标题化合物。(108-125℃dec.)MH+541.(226)
制备实施例22
制备化合物(227和228)
将制备实施例20步骤C的化合物(220)(150mg；.289mmol)用4MHCl的二烷溶液处理，在室温、氮气氛下将其搅拌2-3h。通过制备型HPLC(用AD柱，用85∶15∶2己烷∶IPA∶DEA洗脱)将粗制混合物分离为纯净(+)异构体(227)和(-)异构体(228)。
实施例87-90
将以上制备实施例22的适当(+)化合物(227)或(-)化合物(228)异构体溶于二氯甲烷，用相应的异氰酸酯处理，在室温下搅拌过夜。粗产物通过制备型薄层色谱直接提纯得到以下化合物(229-232)
制备实施例23
A.制备化合物(233)
将三环酮-化合物(美国专利第5,151,423号)(30.0g；123.2mmol)与NBS(48.2g；271.0mmol)和过氧化苯甲酰(0.42g)的CCl4(210ml)混合。将反应物加热至80℃10h。冷却混合物，将其静置8h。滤出所得沉淀。加入MeOH(200ml)，搅拌混合物2天。滤出固体，真空干燥至恒重。
B.制备化合物(234a)和(234b)
将以上步骤A的二溴化合物(233)(35.72g；88.97mmol)溶于二氯甲烷(1.5L)，冷却至0℃。滴加DBU(15.96ml)，搅拌悬浮液3h。浓缩反应混合物，重新溶于二氯甲烷(1.5L)，通过硅胶垫过滤，用5％EtOAc/二氯甲烷(4L)冲洗。浓缩合并的洗液，通过快速硅胶柱色谱法纯化为纯净5和6单溴代化合物(依次用10-30％EtOAc/Hex、3％EtOAc/二氯甲烷洗脱)。
C.制备化合物(235)
将以上步骤B的5-溴代化合物(234a)(4.0g；12.45mmol)溶于MeOH，冷却至0℃。加入NaBH4(916.4mg；24.2mmol)，将反应混合物搅拌5.5h。除去溶剂，直接使用所得残余物。
步骤D制备化合物(236)
将以上步骤C的醇化合物(235)(3.98g；12mmol)溶于二氯甲烷，冷却至0℃，用2，6-二甲基砒啶(5.73ml；49mmol)处理，加入SOCl2(1.8ml；24.6mmol)，搅拌反应物并在3h内降至室温。将反应混合物倾入0.5N NaOH(80ml)中，萃取后真空浓缩。将粗产物溶于CH3CN，用1，2，2，6，6-五甲基哌啶处理(4.45ml；24.6mmol)(Aldrich)。将反应物加热至60-65℃，用1-哌嗪甲酸叔丁酯(2.32g；12mmol)(Aldrich)处理，在氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，重新溶于二氯甲烷，用饱和碳酸钠水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，通过快速硅胶柱色谱法提纯(用1∶4-1∶2EtOAc/己烷洗脱)得到白色固体产物。
步骤E制备化合物(237)
将BOC-保护的溴代化合物(236)(步骤D；2g；4mmol)、三苯基膦(.54g；2mmol)和氯化钯(.0723g；.4mmol)在MeOH(10ml)和甲苯(30ml)中混合。该混合物中加入DBU(.835ml；5.5mmol)，将混合物密封于Parr压力容器。将反应混合物搅拌，并且置于80℃、90psi CO环境下5h。反应物用EtOAc(200ml)稀释，用2×80ml H2O洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，通过快速二氧化硅柱色谱法提纯(用1∶3EtOAc/己烷洗脱)。
F.制备化合物(238)
将以上步骤E的化合物(237)(1.73g；3.681mmol)用4M HCl的二烷(35ml)溶液处理，在室温下搅拌3h。真空浓缩反应混合物，将所得黄褐色固体进一步高真空干燥。
G.制备化合物(239)
将以上步骤F的HCl盐(238)(1.36g；3.68mmol)溶于THF，冷却至0℃，用1M DIBAL的环己烷(18.41ml；18mmol)溶液处理，在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干，直接用于下一步骤。
H制备化合物(240)
将以上步骤G的醇(239)溶于MeOH(50ml)和H2O(5ml)，用Boc酸酐(1.56g；7.14mmol)处理。用1N NaOH将pH调节至约10。浓缩反应混合物，溶于二氯甲烷，用H2O(2x)洗涤，有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得黄褐色固体，其中既包含产物又包含杂质。
或者，按照以下方法，首先制备酰基咪唑，然后用NaBH4还原使得化合物(237)转化为化合物(240)
将以上步骤E的化合物(237)(7.0mmol)溶于包含25mL 10％LiOH水溶液的15mL甲醇、60mL二烷与6mL水的混合物。将混合物在60℃加热4h，然后将其真空浓缩，用10％柠檬酸水溶液将pH调节至5.2。将残余物溶于二氯甲烷，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥后真空浓缩获得羧酸。然后将该酸溶于含14mmol 1，1′-羰基二咪唑的20mL THF，在38℃加热18h。然后真空浓缩混合物获得酰基咪唑。将残余物溶于21.2mL THF和5.3mL水的混合物，冷却至0℃。溶液中加入35mmol NaBH4，将其搅拌1.5h。然后加入5mL盐水和25mL二氯甲烷。有机层用硫酸镁干燥后真空浓缩获得化合物(240)，基本定量的产量。
I.制备化合物(241)
将以上步骤H的粗产物(240)(200mg；0.45mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，用三乙胺(126ml；0.91mmol)处理，然后用甲磺酰氯(35ml；0.45mmol)处理。在室温下搅拌反应物过夜。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaCl水溶液猝灭。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩得到化合物(241)。
实施例91
制备化合物(242)
制备实施例23步骤I的甲磺酸酯化合物(241)(230mg；.442mmol)按照制备实施例20步骤C的相同方法反应。通过制备型TLC板(依次用95∶5二氯甲烷/MeOH(NH3)、1∶1 EtOAc∶己烷洗脱)提纯粗产物得到浅黄褐色固体标题化合物(242)。105-116℃(dec)MH+506。
制备实施例24
A.制备化合物(243)
将NaCN和3-苯基丙醛(ACROS)真空干燥过夜。然后将醛通过活性Al2O3。将甲苯磺酰基甲基异腈(5g，25.6mmol)(ACROS)和无水3-苯基丙醛(3.36g；25.1mmol)在EtOH(42ml)中混合，搅拌5min。向浑浊的混合物中加入无水NaCN(1.23g；25.1mmol)。观测到放热反应，在5min后，TLC证实初始原料耗尽。将反应物转移到封闭管中，直接用于下一步实验。
B.以上步骤A的粗产物(243)(25mmol)用EtOH稀释至65ml总体积。该混合物中加入7N NH3的MeOH(100ml)溶液，将反应物加热至90℃过夜(20h)。将反应物冷却至室温，搅拌2h，然后浓缩至干。粗产物通过快速二氧化硅柱色谱法提纯(用1-5％MeOH(sat.NH3)/二氯甲烷梯度洗脱)(244)。
制备实施例25
制备化合物(245)
丙醛(1.5g；25.11mmol)(ACROS)和甲苯磺酰基甲基异腈(5g；25.6mmol)按照制备实施例24的相同方法反应得到标题化合物(245)。
制备实施例26
化合物(246)(+)异构体
通过手性AD柱色谱法分离的制备实施例6化合物(67)的(+)异构体进一步按照制备实施例6反应得到化合物(246)。
实施例92和93
制备化合物(247)和(248)
分别用适当的咪唑或异氰酸酯按照实施例(22)、(25)和(29)的相同方法，使制备实施例26的化合物(246)反应得到标题化合物(247)和(248)。
实施例94-96
制备化合物(249)、(250)和(251)
按照制备实施例26的类似方法获得氨基甲酸酯的(+)异构体，然后用适当的替代咪唑，按照与实施例92和93基本相同的方法反应获得下表所示的化合物(249)-(251)。
实施例97-101
制备化合物(252)、(253)、(254)、(255)和(256)
按照与制备实施例(20)和实施例(29)基本相同的方法制备以下化合物
实施例102
制备化合物(257)
化合物(218)的(+)异构体按照与制备实施例(22)基本相同的方法获得，然后进一步按照制备实施例(6)步骤E和F、实施例(21)、(23)和(29)的相同方法制备，在实施例(21)中用2-乙基咪唑替代，得到标题化合物(257)。(146-157℃ dec.)，MH+564
制备实施例27
化合物(258A)和(258B)
按照与制备实施例(20)基本相同的方法，用4-甲基咪唑替代，制备获得化合物(258)的4和5取代的咪唑衍生物混合物。然后将此混合物按照实施例35的类似方法反应，将异构体分离为(258A)和(258B)。
实施例103
制备化合物(259)
纯净4-甲基咪唑异构体(258A)按照制备实施例20步骤D和实施例(29)反应得到白色固体标题化合物(259)。(128-138℃dec.)MH+549
实施例104
制备化合物混合物(260a)和(260b)
步骤A制备实施例9步骤E的化合物(108)与制备实施例6步骤A的化合物(64)按照与制备实施例6步骤B-F基本相同的方法反应得到间隔1个和2个亚甲基的碘代中间体的混合物。
步骤B以上步骤A的中间体混合物按照实施例22基本相同的方法反应得到间隔1个和2个亚甲基的咪唑衍生物的混合物。
步骤C以上步骤B的混合物按照制备实施例20步骤D的相同方法反应，然后与异氰酸苯酯按照实施例15的相同方法反应得到标题化合物混合物(1∶1)(260a)和(260b)(133-145℃dec)；MH+544
制备实施例28
化合物(261)
步骤A.
参考Gazz.Chim.Ital.(1972)102，189-195；J.Org.Chem.(1991)56，1166-1170。
将3-哌啶甲酸乙酯(70.16g，0.446mmol)和D-酒石酸(67g，1.0eq)溶于热的95％EtOH(350mL)。将所得溶液冷却至室温，过滤，晶体用冰冷的95％EtOH洗涤。然后将晶体用95％EtOH(550mL)重结晶获得酒石酸盐(38.5g，56％收率)。将盐(38.5g)溶于水(300mL)，冷却至0℃，然后用3M NaOH中和。溶液用二氯甲烷(5×100mL)萃取，合并的有机物用硫酸钠干燥，减压浓缩获得澄清油状物(19.0g，89％收率)。CIMSMH+＝158。
步骤B
在0℃，20分钟内将LAH(118mL，1.0M Et2O溶液，1.0eq.)加入步骤A产物(18.5g，0.125mmol)的THF(250mL)溶液。所得溶液缓慢升至室温，然后在回流下加热2h。将反应物冷却至室温，缓慢加入饱和Na2SO4猝灭。加入硫酸钠干燥所得浆状物，通过硅藻土过滤，浓缩获得无色油状物(13.7g，98％粗产率)。CIMSMH+＝116；[α]20D＝-8.4°(5.0mg/2mL MeOH)。
步骤C
将步骤B产物(13.6g，0.104mmol)溶于MeOH(100mL)和H2O(100mL)，然后分批加入二碳酸二叔丁酯(27.24，1.2eq.)，通过加入50％NaOH保持pH＞10.5。在室温下搅拌反应混合物2.5h，真空浓缩。残余物用水(350mL)稀释，用二氯甲烷(3×150mL)萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用快速色谱法提纯(用50％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂)获得白色固体(12.13g，48％收率)。FABMSMH+＝216；[α]20D＝+15.2(5.0mg溶于MeOH)。
步骤D
在0℃，将对甲苯磺酰氯(12.75g，1.2eq.)分批加入步骤C产物(12.00g，55.74mmol)的吡啶(120mL)溶液。在0℃搅拌所得溶液过夜。反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，用冷1N HCl(5×300mL)、饱和碳酸氢钠(2×150mL)、H2O(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩获得浅黄色固体(21.0g，100％粗产率)。FABMSMH+＝370。
步骤E
步骤D产物(21.0g，55.74mmol)的DMF(300mL)溶液用咪唑钠(8.37g，1.5eq.)处理，将所得溶液在60℃加热2h。冷却反应混合物至室温，真空浓缩。残余物用水(300mL)稀释，用二氯甲烷(3×150mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物用快速色谱法提纯(用7％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)获得浅黄色固体(7.25g，49％收率)。FABMSMH+＝266；[α]20D＝+8.0(5.0mg溶于MeOH)。
步骤F
在室温下，将步骤E产物(5.50g，20.73mmol)在4M HCl的二烷(50mL)溶液中搅拌过夜。浓缩所得溶液，残余物用乙醚研磨获得黄色固体化合物(261)(4.90g，99％收率)。CIMSMH+＝166。
制备实施例29
化合物(262)
在步骤A中用L-酒石酸替换D-酒石酸，按照制备实施例28所述基本相同的方法制备化合物(262)。
制备实施例30
制备化合物(263)和(264)
步骤A 1N-叔丁氧基羰基-3(R)和3(S)-(1H-咪唑-1-基)甲基)吡咯烷
将3(R)-(3-甲磺酰基氧基甲基)吡咯烷(J.Med.Chem.1990，33，77-77)(0.993g，3.56mmol)溶于无水DMF(25mL)，加入咪唑钠(0.6g，10mmol)。将混合物在60℃加热2h，然后蒸发至干。产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤。将二氯甲烷萃取液蒸发至干获得标题化合物(263)(1.1409g，100％)，ESMSFABMS(M+1)＝2521H NMR(CDCl3)1.45(s，9H)，1.5-1.7(m，1H)，1.9-2.1(m，1H)，2.5-2.7(m，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.3-3.6(m，2H)，3.9(dd，2H)，6.9(s，1H)，7.1(s，1H)，7.45(s，1H)
按照类似的方法，用3(S)-(3-甲磺酰基氧基甲基)吡咯烷(0.993g，3.56mmol)制备(S)异构体获得标题化合物(1.14g，100％)。
步骤B 3(R)和3(S)-(1H-咪唑-1-基)甲基]吡咯烷
将以上步骤A的(R)产物(0.48g，1.91mmol)的4N HCl/二烷(10mL)溶液搅拌2h，然后蒸发至干获得标题化合物(263)的HCl盐。
按照类似的方法，制备(S)异构体获得化合物(264)的HCl盐。制备实施例31
化合物(265)和(266)
步骤A 1N-苄基-3-(R)和(S)-甲磺酰基氧基)-吡咯烷
将1N-苄基-3(R)-羟基-吡咯烷(5g，28.21mmol)和三乙胺(7.86mL，56.35mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，在氮气氛、0℃下搅拌混合物。加入甲磺酰基氯(2.62mL，33.87mmol)，在室温搅拌溶液2h。将溶液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后蒸发至干获得(R)标题化合物(7.2g，96.4％)。FABMS(M+1)＝256；1H NMR(CDCl3)2.2(m，1H)，2.3(m，1H)，2.52(m，1H)，2.7-2.85(m，3H)，2.95(s，3H)，3.65(q，2H)，5.16(m，1H)，7.3(s，5H)。
按照类似的方法，用1N-苄基-3(S)-羟基-吡咯烷(5g，28.21mmol)制备(S)异构体获得(S)标题化合物(7.15g，98％)。
步骤B 1N-苄基-3-(S)和(R)-(1H-咪唑-1-基)-吡咯烷
在氮气氛下，将步骤A(R)产物的溶液(2.0g，7.84mmol)加入搅拌下的咪唑(1.1g，16.17mmol)的DMF(25mL)溶液。在60℃搅拌混合物16h。真空蒸发DMF。所得粗产物用二氯甲烷萃取，萃取液依次用水和盐水洗涤，蒸发二氯甲烷剩下标题残余物，将其用硅胶色谱法提纯(用3％(含10％浓NH4OH的甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂)获得标题化合物(0.95g，50.56％)。FABMS(M+1)＝228。
按照类似的方式制备其它异构体。
步骤C 3-(R)和(S)-(1H-咪唑-1-基)-吡咯烷
在氢气氛下，将步骤B的(S)产物(0.95g)和10％碳载钯(0.5g)的EtOH(20mL)混合物在50psi振荡24h。滤除催化剂，除去溶剂获得标题化合物(266)(0.522g，99.9％)。
按照类似的方法，用1.0g步骤B的初始(R)产物和10％碳载钯(0.6g)制备(R)异构体获得化合物(265)，99％收率。
制备实施例32
化合物(267)和(268)
按照制备实施例31所述基本相同的方法，开始用L或D-脯氨醇，制备标题化合物(267)和(268)。
实施例105
制备化合物(269)
将制备实施例19的化合物(217)(0.227g，0.499mmol)加入制备实施例29的化合物(262)(0.131g，0.649mmol)、DEC(0.249g，1.3mmol)、HOBT(0.175g，1.3mmol)和NMM(0.5mL)的DMF(25mL)溶液。在室温搅拌所得溶液24h。反应混合物用水稀释直至停止沉淀，过滤浆状物。沉淀用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩。粗产物用色谱法提纯(用5％(含10％NH4OH的MeOH)溶液/二氯甲烷作为洗脱剂)获得标题化合物(269)(0.184g，62％收率)。
实施例106-111
制备化合物(270)-(275)
用制备实施例28-32的适当胺，按照与实施例105基本相同的方法制备以下化合物
实施例112
制备化合物(276)
将实施例110的化合物(274)(0.125g，0.213mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液与TFA(10mL)在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物获得TFA盐(0.28g)，将其重新溶于二氯甲烷(50mL)，用冰水浴冷却。依次加入三乙胺(0.1mL)、甲磺酰氯(0.038g，0.319mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用碳酸氢钠和水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，蒸发至干获得标题化合物(276)(0.05g，MH+＝567)
实施例113
制备化合物(277)
开始使用实施例109的化合物(273)，按照与实施例112基本相同的方法制备化合物(277)(MH+＝567)。
制备实施例33
A.化合物(278)
在室温下，向搅拌下的溴(33.0g，210mmol)的CCl4(100ml)溶液中加入二苯并环庚烯酮(37.0g，179mmol)的CCl4(200ml)溶液。在室温搅拌所得溶液1.5h。过滤收集白色晶体获得产物(278)(60.12g，92％收率，M+H＝367)。
B.制备化合物(279)
将二溴代化合物(278)(步骤A，60.0g，163mmol)和NaOH(20.0g，491mmol)的MeOH(500ml)溶液搅拌，加热至回流1.5h。然后冷却反应混合物至室温，搅拌过夜。将混合物蒸发至干，然后用二氯甲烷-水萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤后蒸发至干获得黄色固体(279)(46.34g，100％收率，M＝285)
C.制备化合物(280)
在氮气氛、0下，向搅拌下的步骤B单溴代化合物(279)(10.0g，35.07mmol)的MeOH(200ml)溶液加入NaBH4(1.94g，51.2mmol)。在0℃搅拌所得溶液1.5h，然后蒸发，接着用二氯甲烷-水萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干获得白色固体(280)(10.3g，100％，M＝287)。
D.制备化合物(281)
在0℃向搅拌下的步骤C醇(280)(10.0g，34.8mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入2，6-二甲基砒啶(14.9g，139.3mmol)和亚硫酰氯(8.28g，69.66mmol)。将所得溶液升至室温，搅拌过夜。然后将所得溶液倾入0.5N NaOH溶液，接着用二氯甲烷萃取。合并的水层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干获得粗制褐色油状物(15.5g)。此粗制油状物(15.5g)的乙腈(200ml)溶液中加入2，6-双(二甲基)-1-甲基哌啶(10.81g，69.66mmol)和N-Boc哌啶(6.49g，34.83mmol)。将所得混合物升至65℃过夜。将混合物蒸发至干，接着用二氯甲烷/饱和碳酸氢钠萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱色谱法提纯(用5％EtOAc/95％己烷洗脱)获得保护的N-Boc化合物(281)(5.68g，36％收率，MH+＝455)。
E.制备化合物(282)
步骤D N-Boc化合物(281)(4.0g，8.78mmol)的无水甲苯(100ml)和甲醇(20ml)溶液中加入三苯基膦(1.15g，4.39mmol)、DBU(1.81g，11.9mmol)和氯化钯(II)(0.15g，0.88mmol)。将所得混合物用一氧化碳在80psi至100psi净化，加热至78℃-82℃5h，然后在室温下搅拌过夜。然后将溶液用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，粗产物用硅胶柱色谱法提纯(用10％EtOAc/90％己烷洗脱)获得酯化合物(282)(2.1g，55％收率，MH+＝435)。
F.制备化合物(283)
在0℃，向搅拌下的步骤E酯化合物(282)(1.2g，2.77mmol)的THF(15ml)溶液中加入1M DIBAL溶液(16.62ml，16.62mmol)。在室温搅拌所得溶液4h。溶液中加入10％酒石酸钠钾，接着用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发获得固体(283)(1.1g，100％收率，MH+＝406)。
G.制备化合物(284)
在氮气氛下，步骤F的醇(283)(0.62g，1.52mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三乙胺(0.64ml，4.56mmol)和甲磺酰氯(0.26g，2.29mmol)。在室温搅拌所得溶液过夜。混合物用碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩至干获得甲磺酸酯化合物(284)(0.53g，76％收率，M-CH3SO3H＝389.1)
H.制备化合物(285)
在氮气氛下，向搅拌下的1-甲基-咪唑(1.04g，12.7mmol)的DMF(10ml)溶液中加入NaH(0.305g，12.7mmol)。在室温搅拌所得溶液15min，接着加入步骤G的甲磺酸酯化合物(284)(2.05g，4.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干，用EtOAc-NaHCO3溶液萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩，用硅胶柱色谱法提纯(用2％MeOH/98％NH3-二氯甲烷洗脱)粗产物获得产物(285)(0.775g，39％收率，MH+＝471)。
I.制备化合物(286)
将步骤H产物(285)(0.3g，0.64mmol)的4M HCl/二烷(40ml)溶液在室温下搅拌3h，然后浓缩至干获得盐酸盐标题产物(286)(0.42g，100％收率，MH+＝371)。
实施例114和115
化合物(287)和(288)
通过HPLC(用Chiral AD柱，用15％IPA/75％己烷/0.2％DEA洗脱)将制备实施例33步骤H的外消旋混合物分离为它的纯净异构体得到下表化合物
实施例116-119
按照下表中指出的基本相同的方法，开始用制备实施例33步骤I的哌嗪化合物(286)，使其与适当异氰酸酯或磺酰氯反应制备以下化合物
制备实施例34
A.制备化合物(292)
在氮气氛、-20℃下，搅拌下的制备实施例33步骤C醇(280)(30.0g，104.5mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入亚硫酰氯(106.7mL，1.46mmol)。在室温搅拌所得溶液过夜，然后蒸发至干。粗制混合物用甲苯(50mL)稀释，接着在室温下加入更多的SOCl2(106.7mL)。所得溶液加热至回流2h，直至反应完成。然后冷却反应混合物至室温，浓缩至干获得浅褐色固体(292)(35.67g，100％收率，M-BrCl＝191)。
B.制备化合物(293)
在氮气氛、室温下，Mg(3.63g)的无水THF(95mL)悬浮液中加入4-氯-1-甲基哌啶(3mL，总量的10％)和一粒小的碘晶体。将所得溶液加热至回流，接着加入碘甲烷(0.5mL)和剩余的4-氯-1-甲基哌啶(27mL)。搅拌反应物1h，然后浓缩至干获得粗制Grignard试剂(0.8M)。
在氮气氛、室温下，向搅拌下的制备实施例34步骤A的氯化合物(292)(35.67g，116.7mmol)的无水THF(200mL)溶液中滴加Grignard试剂(以上得到的)(0.8M，146mL，116.7mmol)。在室温下将所得溶液搅拌3h，然后用EtOAc-水萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤后蒸发至干获得产物(293)(49.25g，100％收率，MH+＝368)。
C.制备化合物(294)
在氮气氛下，向搅拌下的化合物(293)(步骤B，42.9g，116.5mmol)的甲苯(400mL)溶液中加入三乙胺(49mL，349.5mmol)。将所得溶液加热至回流，接着滴加氯甲酸乙酯(126g，1165mmol)。继续在回流温度加热溶液2h。将反应物在室温下搅拌过夜，接着用EtOAc-1NNaOH溶液萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，粗产物用标准相硅胶柱色谱法提纯(用30％EtOAc/70％己烷洗脱)获得浅黄色固体(294)(2.99g，12％收率，MH+＝426.3)。
D.制备化合物(295a)和(295b)
将酯(294)(步骤C，3.34g，7.83mmol)的6N HCl(20mL)溶液加热至回流过夜。冷却反应物至室温，用NH4OH溶液碱化，接着用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干获得粗制游离哌啶(2.80g，100％收率，MH+＝534)
粗产物中(以上获得的)(2.77g，7.82mmol)的50％MeOH/1％H2O(200mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.41g，15.64mmol)。将反应混合物调节至pH＝9，在室温下搅拌4h，蒸发至干，然后用二氯甲烷-水萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，通过HPLC提纯(手性AD柱，用15％IPA/75％己烷/0.2％DEA洗脱)获得N-Boc化合物的纯净异构体(295a)和(295b)(3.42g，96％收率，MH+＝454)。
E.制备化合物(296a)和(296b)
搅拌下的以上步骤D的纯净(+)或(-)异构体N-Boc化合物(4.0g，8.78mmol)的无水甲苯(100mL)和甲醇(20mL)溶液中加入三苯基膦(1.15g，4.39mmol)、DBU(1.81g，11.9mmol)和氯化钯(II)(0.15g，0.88mmol)。将所得混合物用一氧化碳在80psi至100psi净化，加热至78℃-82℃5h，然后在室温下搅拌过夜。然后将溶液用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，然后用硅胶柱色谱法提纯(用10％EtOAc/90％己烷洗脱)获得酯(296a)或(296b)(2.1g，55％收率，MH+＝435)。
F.制备化合物(297a)和(297b)
在0℃，搅拌下，向酯的(+)或(-)异构体(步骤E，1.2g，2.77mmol)的THF(15mL)溶液中加入1M DIBAL溶液(16.62mL，16.62mmol)。在室温搅拌所得溶液4h。溶液中加入10％酒石酸钠钾(potential sodiumtartarate)，接着用EtOAc萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发获得固体(297a)或(297b)(1.1g，100％收率，MH+＝406)。
G.制备化合物(298a)和(298b)
在氮气氛下，向搅拌下的醇(以上步骤F)(+)或(-)异构体(0.62g，1.52mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三乙胺(0.64mL，4.56mmol)和甲磺酰氯(0.26g，2.29mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜。混合物用NaCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤后浓缩至干获得甲磺酸酯化合物(298a)或(298b)(0.53g，76％收率，M-CH3SO3H＝389.1)。
H.制备化合物(299a)和(299b)
在氮气氛下，向搅拌下的1-甲基-咪唑(1.04g，12.7mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(0.305g，12.7mmol)。在室温搅拌所得溶液15min，接着加入甲磺酸酯化合物(299)的(+)或(-)异构体(步骤G，2.05g，4.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干，接着用EtOAc-NaHCO3溶液萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，粗产物用硅胶柱色谱法提纯(用2％MeOH/98％NH3-二氯甲烷洗脱)获得产物(299a)或(299b)(0.775g，39％收率，MH+＝471)。
I.制备化合物(300a)和(300b)
在室温下，将以上步骤I产物的(+)或(-)异构体(0.3g，0.64mmol)在含4M HCl的二烷(40mL)溶液搅拌3h，然后浓缩至干获得产物的HCl盐(300a)或(300b)(0.42g，100％收率，MH+＝371)。
实施例120和121
开始用适当化合物(300)的(+)或(-)异构体，按照实施例13的类似方法与适当的异氰酸酯反应制备以下化合物
制备实施例35
A.制备化合物(303a)
在氮气氛下，向搅拌下的溴代化合物异构体1(295a)(制备实施例34步骤D)(0.5g，1.10mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(4.3mL)溶液中加入氯化锂(0.14g，3.3mmol)、三-2-呋喃基膦(0.013g，0.04mmol)和三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.02g，0.02mmol)。在室温搅拌所得溶液5min，接着加入三丁基(乙烯基)锡(0.39g，1.24mmol)。然后将反应物加热至85℃2h，接着用EtOAc-H2O萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，标准相硅胶柱色谱法提纯(用10％EtOAc/90％二氯甲烷洗脱)获得浅黄色液体(303a)(0.06g，15％收率，MH+＝390)。
B.制备化合物(304a)
在氮气氛、-78℃下，向搅拌下的1-甲基咪唑(0.377g，4.6mmol)的无水THF(4mL)溶液中加入2.5M n-BuLi/己烷(0.33mL)。在-78℃搅拌所得溶液30min，然后升至室温。向此搅拌下的溶液加入烯烃化合物(303a)(步骤A，0.78g，2.1mmol)的THF溶液。然后将所得溶液加热至120℃过夜，再冷却至室温，用EtOAc-H2O萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，用标准相硅胶柱色谱法提纯(用3％MeOH/97％NH3-CH2Cl2洗脱)获得浅黄色固体(304a)(0.09g，10％收率，MH+＝456.1)。
C.制备化合物(305a)
在室温下，将产物(304a)(步骤B，0.18g，3.72mmol)的4M HCl/二烷(5mL)溶液搅拌2h，然后浓缩至干获得粗制乳白色固体(305a)(0.22g，100％收率，MH+＝384.2)。
按照制备实施例35的相同方法，开始使用Boc-保护的溴代化合物异构体2(295b)制备异构体2(305b)(MH+＝384.2)。
实施例122-125
开始用化合物(305)的适当(+)或(-)异构体，按照实施例13的类似方法用适当的异氰酸酯制备以下化合物
制备实施例36
A.制备化合物(310)
在氮气氛、室温下，实施例7步骤A的化合物(93A)(5.0g，10.02mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(40mL)溶液中加入LiCl(1.27g，30.06mmol)、三-2-呋喃基膦(0.093g，0.4mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.18g，0.2mmol)。在室温搅拌所得溶液5min，接着加入三丁基(乙烯基)锡(3.3mL，11.3mmol)，在80-85℃搅拌过夜。冷却溶液至室温，然后用EtOAc-H2O萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，用硅胶柱色谱法提纯(用20％EtOAc/80％CH2Cl2洗脱)获得产物(310)(3.88g，95％收率，MH+＝409.1)。
B.制备化合物(311)
在-78℃、氩气氛下，向搅拌下的4，5-二甲基咪唑(25.8g，0.268mmol)的无水THF(0.2ml)溶液中加入2.5M n-BuLi(0.032mL，0.08mmol)。将所得溶液升至室温，然后加入烯烃化合物(310)(步骤A，0.1g，0.24mmol)的无水THF溶液。然后将溶液在油浴中加热至120℃25小时，然后用CH2Cl2-H2O萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法提纯(用5％MeOH/95％CH2Cl2洗脱)获得产物(311)(0.046g，100％收率，MH+＝505)。
C.制备化合物(312a)和(312b)
化合物(311)(步骤B，0.57g，1.28mmol)的6N HCl(20mL)溶液加热至回流24h，然后浓缩至干。残余物中加入饱和碳酸氢钠和NaCl。将溶液用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩至干获得粗产物(0.52g，93％收率)。将粗产物溶于20％EtOH/80％己烷/0.2％DEA，通过制备型AD柱HPLC提纯(用20％-50％IPA/己烷/0.2％DEA洗脱)(UV＝254nm，Attn＝1024，ABS＝2)获得纯净异构体产物(312a)和(312b)(0.225g，MH+＝433)。
实施例126-133
开始用体化合物(312)的适当(+)或(-)异构，按照实施例13的类似方法用适当的异氰酸酯或磺酰氯制备以下化合物
制备实施例37
A.制备化合物(321)
在氮气氛、-78℃下，制备实施例36步骤A的化合物(310)(0.66g，8.1mmol)的THF(4.0mL)溶液中滴加2.5M n-BuLi/己烷(1.5mL)。将所得溶液在-78℃搅拌30min，然后升至室温，接着加入1-甲基咪唑(3.0g，7.3mmol)的THF(3.0mL)溶液。将溶液加热至120℃过周末，然后冷却至室温，浓缩至干。混合物用EtOAc-H2O萃取，用硫酸镁干燥，过滤，硅胶柱色谱法提纯(用3％MeOH/97％NH3-CH2Cl2洗脱)获得产物(321)(1.64g，46％收率，MH+＝491.1)
将制备实施例37步骤A的化合物(321)(0.6g，1.22mmol)的12NHCl(10mL)溶液加热至回流过夜，然后浓缩至干获得树胶状残余物。将残余物溶于饱和碳酸氢钠，搅拌10min，加入NaCl至饱和，然后与二氯甲烷搅拌10min。滤出固体，水层用二氯甲烷萃取两次，有机层用硫酸钠干燥，过滤后浓缩至干获得浅褐色固体化合物(322)(566mg，MH+＝419.1)。
C.制备化合物(323a)和(323b)
在0℃，向化合物(322)(步骤B，0.566g，1.35mmol)的MeOH(20mL)和H2O(1mL)溶液中加入Boc酸酐(0.44g，2.02mmol)。溶液用1NNaOH溶液碱化以保持pH＝8.5-9.5，浓缩至干，接着用二氯甲烷-水萃取。合并的有机层用水洗涤两次，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩至干获得异构体1和2的混合物(0.63g，100％收率)。异构体通过制备型AD柱HPLC(用15％IPA/85％己烷/0.2％DEA洗脱)(波长＝254nm，Attn＝64，ABS＝1)分离获得异构体1(323a)(0.28g，MH+＝519.2)和异构体2(323b)(0.28g，MH+＝519.2)
D.制备化合物(322a)
化合物(323a)异构体1(步骤C，0.24g，0.46mmol)的4N HCl/二烷(20mL)溶液在室温下搅拌1h。将二氯甲烷(7mL)加入溶液，将反应物继续搅拌2h，然后浓缩至干。将溶液与饱和NaHCO3搅拌5min，然后加入NaCl至饱和，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后蒸发至干获得化合物(322a)异构体1(0.163g，84％收率，MH+＝419.2)。
按照步骤D的类似方法制备化合物(322b)，开始用化合物(323b)获得另一异构体(0.193g，84％收率，MH+＝419.2)
实施例134-147
开始用化合物322a(异构体1)或322b(异构体2)，按照实施例13的类似方法用适当的氯甲酸酯、异氰酸酯或磺酰氯(或者为羧酸时，用DEC介导的偶合反应)制备以下化合物
制备实施例38
A.化合物(338)和(339)
在氮气氛、-78℃下，化合物(310)(制备实施例36步骤A，3.0g，7.34mmol)的THF(8mL)溶液中滴加2.5M n-BuLi/己烷(0.65mL，8.07mmol)。将所得溶液在-78℃搅拌30min，然后升至室温，接着加入4-甲基咪唑(0.66g，8.07mmol)的THF溶液。将溶液加热至120℃过夜，冷却至室温后浓缩至干。反应混合物用EtOAc-H2O萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得4-甲基取代的(338)和5-甲基取代的(339)产物的混合物(2.76g，76％收率，M+＝491.1)
B.分离化合物(338a/b)和(339a/b)
按照实施例11的类似方法，用手性HPLC柱色谱法将以上步骤A的产物混合物首先分离为纯净4-(或5-)取代的(+)对映异构体与纯净4-(或5-)取代的(-)对映异构体的混合物，然后按照实施例11中的方法用三苯基甲基氯处理，将化合物进一步分离为纯净异构体4-取代的化合物(338a)(MS M+＝491；mp＝72.1-73.0℃)和(338b)(MSM+＝491；mp＝68.9-69.0℃)以及5-取代的化合物(339a)和(339b)。
C.制备化合物(340a)
化合物(338a)(步骤B，0.035g，0.071mmol)的6N HCl(2.0mL)溶液加热至回流过夜。将溶液冷却至室温，用NH4OH溶液碱化，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得纯净异构体1化合物(340a)(0.0334g，100％收率，MH+＝419.1；mp＝60.3-61.0℃)。
按照以上的类似方法，开始用化合物(338b)(异构体2)制备化合物(340b)(MH+＝419.1)。
实施例148-156
开始用化合物(340)的适当(+)或(-)异构体，按照下表指出的类似方法与适当的氯甲酸酯、异氰酸酯或磺酰氯反应制备以下化合物
制备实施例39
制备化合物(350a)
使化合物(339a)按照制备实施例38步骤C的类似方法反应获得化合物(350a)(异构体1)(0.13g，76％收率，MH+＝419.3)。
化合物(350b)(异构体2)按照以上的相同方法制备。
实施例157-160
开始用化合物(350)的适当(+)或(-)异构体，用下表指出方法以及适当的Boc或异氰酸酯试剂以类似方式反应制备以下化合物
制备实施例40
A.化合物(355)
化合物(93A)(制备实施例7步骤A，2.92g，5.5mmol)的无水甲苯(70mL)和MeOH(10mL)溶液中加入三苯基膦(0.72g，2.75mmol)、DBU(1.11mL，7.42mmol)和PdCl2(0.097g，0.55mmol)。所得溶液用CO(100psi)净化，然后加热至80℃5h。将溶液冷却至室温，用氮气净化后蒸发至干获得褐色油状物。产物用硅胶柱色谱法提纯(用1％MeOH/99％二氯甲烷至4％MeOH/96％二氯甲烷洗脱)获得化合物(355)(2.22g，92.5％收率，MH+＝441.1)。
B.制备化合物(356)
将化合物(355)(制备实施例40步骤A，2.2g，4.99mmol)的6N HCl(50mL)溶液加热至100-110℃过夜。将溶液冷却至室温，蒸发至干获得粗产物。在0℃，向粗产物的MeOH(50mL)和水(1mL)溶液中加入Boc酸酐(1.63g，7.48mmol)。所得溶液用1N NaOH碱化至pH＝8.5-9.5，在0℃搅拌2h，然后蒸发至干，用EtOAc-5％柠檬酸溶液萃取。有机层依次用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩至干获得化合物(356)黄色固体(2.29g，100％收率，MH+＝455.1)。
C.制备化合物(357)
在5分钟内，向化合物(356)(制备实施例40步骤B，2.26g，4.97mmol)的无水苯(18.0mL)和MeOH(2mL)溶液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(3mL，5.99mmol)的2M 1N己烷溶液。在室温搅拌所得溶液1h，然后蒸发至干获得2.33g粗产物(MH+＝369)。
将粗产物(以上获得的)的4N HCl/二烷(25mL)溶液在室温下搅拌1h。将反应物蒸发至干，快速硅胶柱色谱法提纯(先用2％MeOH/98％二氯甲烷至6％MeOH/94％二氯甲烷洗脱，然后用50％(10％NH4OH/甲醇/50％二氯甲烷)洗脱)。将所收集部分蒸发至干，用二氯甲烷稀释。有机溶液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后蒸发至干得到化合物(357)(1.26g，68.3％收率，MH+＝369)。
D.制备化合物(358)
在0℃，向化合物(357)(制备实施例40步骤C，0.6g，1.62mmol)的无水THF(6mL)溶液中加入DIBAL(1M甲苯溶液)(9.78mL，9.78mmol)。将所得溶液升至室温，搅拌过夜。然后将溶液用MeOH猝灭，蒸发至干获得粗产物。
在0℃，粗产物(以上获得的)的MeOH溶液中加入Boc酸酐(1.06g，4.9mmol)。所得溶液用1N NaOH碱化至pH＝8.5-9.5，搅拌1h后蒸发至干。粗产物用二氯甲烷稀释获得浆状物。通过硅藻土过滤沉淀，二氯甲烷溶液用水、盐水洗涤，用硫酸钠过滤，浓缩至干。粗制醇产物(358)(1.27g，100％收率)直接用于下一步骤无需再提纯。
E.制备化合物(359)
在0℃，向醇(358)(步骤D，1.2g，2.73mmol)的无水二氯甲烷(12mL)冷溶液加入三乙胺(1.14mL，8.18mmol)和甲磺酰氯(0.3mL，4.1mmol)。将所得溶液升至室温搅拌过夜，然后用水猝灭，搅拌10min。反应物依次用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后蒸发至干获得化合物(359)(1.22g，86％收率)
F.制备化合物(360a)和(360b)
在0℃，向无水DMF(5mL)溶液中加入NaH(0.19g，8.18mmol)和2-甲基咪唑(0.67g，8.18mmol)。将所得溶液升至室温，搅拌20min。反应物中加入化合物(359)(步骤E，1.22g，2.3mmol)的无水DMF(5mL)溶液。在室温下搅拌所得溶液过夜，然后用EtOAc稀释，依次用水、盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干，用硅胶柱色谱法提纯(用1％MeOH/99％二氯甲烷至5％MeOH/二氯甲烷洗脱)获得产物的异构体混合物(1.18g，100％收率，MH+＝505.2)。通过HPLC(制备型AD柱，用25％IPA/75％己烷/0.2％DEA洗脱)(无梯度60ml/min)分离产物混合物获得为浅粉红色固体的纯净异构体1(360a)(0.251g，MH+＝505.1)和异构体2(360b)(0.251g，MH+＝505.1)。
G.制备化合物(361a)和(361b)
在室温下，将化合物(360a)(异构体1)(步骤F，0.2g，0.4mmol)的4N HCl/二烷(10mL)溶液搅拌2h，然后蒸发至干得到化合物(361a)(0.292g，100％收率)。
开始用制备实施例40步骤F的化合物(360b)按照以上类似方法制备化合物(361b)(异构体2)。
实施例161-166
开始用化合物(361)的适当(+)或(-)异构体，用下表所示的适当异氰酸酯按照实施例13的类似方法制备以下化合物
制备实施例41
化合物(365)
按照与制备实施例23步骤A-D基本相同的方法，用步骤B的6-溴代产物化合物(234b)制备化合物(365)(76.6g，100％收率)。
制备实施例42
A.制备化合物(366)
化合物(365)(制备实施例41，4.0g，8.16mmol)的甲苯(75mL)和MeOH(20mL)溶液中加入三苯基膦(1.099g，4.08mmol)、DBU(1.7g，11.02mmol)和氯化钯(0.145g，0.82mmol)。将所得溶液用CO(100psi)排空，在78℃-82℃加热5h，然后用EtOAc-H2O萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干，柱色谱法提纯(用30％EtOAc/70％己烷洗脱)获得化合物(366)(3.12g，100％收率，MH+＝470.1)。
B.制备化合物(367)
将化合物(366)(步骤A，3.1g，6.6mmol)的4M HCl/二烷(120mL)溶液搅拌3h，然后浓缩至干获得粗制盐化合物(367)(3.89g，100％收率，MH+＝370.2)
C.制备化合物(368)
在0℃，向化合物(367)(步骤B，3.43g，8.45mmol)的THF(60mL)溶液中加入DIBAL(7.21g，50.7mmol)。将所得溶液升至室温，搅拌过夜，然后浓缩至干，接着加入Boc酸酐(3.69g，16.9mmol)。将反应物用二氯甲烷-H2O萃取，用硫酸钠过滤后浓缩至干得到化合物(368)(3.75g，100％收率，MH+＝442.4)。
C.1制备化合物(368)的替代方法
将化合物366(步骤A，23.46g，50.98mmol)的二氯甲烷-MeOH-H2O(分别为120mL，600mL，60mL)溶液与LiOH(12.0g，350.88mmol)混合，在40℃回流过夜。从反应混合物除去溶剂，残余物用二氯甲烷稀释，用1N HCl酸化至pH 6。分离出有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩。在0℃，将产物溶于THF(285mL)。加入三乙胺(6mL，42.97mmol)和氯甲酸乙酯(4.1mL，42.97mmol)，在0℃搅拌1h。过滤反应混合物，将滤液冷却至-70℃。向滤液中加入NaBH4(3.97g，104.94mmol)，在-70℃搅拌1h，此后滴加40mL MeOH。除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩获得固体化合物(368)。
D.制备化合物(369)
化合物(368)(步骤C，3.74g，8.46mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(3.5mL，25.38mmol)和甲磺酰氯(1.45g，2.7mmol)。在氮气氛、室温下，搅拌所得溶液过夜，然后依次用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥获得甲磺酸酯化合物(369)(3.86g，88％收率)
E.制备化合物(370a)和(370b)
369 370a(异构体1)
370b(异构体2)
在氮气氛下，2-甲基咪唑(2.43g，29.68mmol)的DMF(30mL)溶液中加入NaH(0.53g，22.3mmol)，搅拌10min，接着加入化合物(369)(步骤D，3.86g，7.42mmol)。搅拌溶液过夜。然后将溶液浓缩至干，用EtOAc-NaHCO3萃取，用硫酸钠干燥，浓缩。粗产物用柱色谱法提纯(用2％MeOH-NH3/98％CH2Cl2洗脱)得到异构体混合物。通过制备型HPLC Chiral AD柱色谱法(用25％IPA/75％己烷/0.2％DEA洗脱)进一步分离获得纯净化合物(370a)(异构体1)(0.160g)和化合物(370b)(异构体2)(0.140g)(MH+＝506.1)。
F.制备化合物(371a)和(371b)
在室温下，将以上步骤E的化合物(370a)(异构体1)(0.105g，0.21mmol)的4M HCl/二烷(10mL)溶液搅拌3h，浓缩至干得到化合物(371a)(0.147g，100％收率)。
将步骤E的化合物(370b)(异构体2)按照以上异构体1的相同方法处理得到化合物(371b)(异构体2)。
实施例167
制备化合物(372)
化合物371a(1.3g，2.94mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入三乙胺(1.3mL，9.4mmol)和对氰基苯基异氰酸酯(0.466g，3.24mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，然后用二氯甲烷和饱和NaHCO3萃取，有机层用硫酸钠干燥，蒸发后残余物用柱色谱法提纯(用1％-2％MeOH-NH3/98％CH2Cl2洗脱)得到化合物(372)(0.870g，48％收率)，见下表。
实施例168
制备化合物(373)
化合物371b(异构体2)按照实施例13的类似方法与对氰基苯基异氰酸酯反应得到化合物(373)，见下表。
实施例169
制备化合物(374)
化合物371a(异构体1)按照实施例13的类似方法与对氯苯基异氰酸酯反应得到化合物(374)，见下表。
实施例170
制备化合物(375)
化合物371b(异构体2)按照实施例13的类似方法与对氯苯基异氰酸酯反应得到化合物(375)，见下表。
实施例167-170
制备实施例43
A.制备化合物(376a)和(376b)
在氮气氛下，1-乙基咪唑(0.33g，3.46mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(0.083g，3.46mmol)，搅拌10min，接着加入化合物(369)(制备实施例42步骤D，0.6g，1.15mol)，搅拌过夜。然后将溶液蒸发至干，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩至干。反应混合物用硅胶柱色谱法提纯(用3％MeOH/97％二氯甲烷洗脱)获得异构体的混合物。用手性AD柱制备型HPLC进一步分离得到纯净化合物(376a)(异构体1)和化合物(376b)(异构体2)(MH+＝520.1)。
B.制备化合物(377a)和(377b)
在室温下，将化合物(376a)(步骤A，0.107g，0.2mmol)的4M HCl/二烷(10mL)溶液搅拌2h，然后浓缩至干得到化合物(377a)(异构体1)(0.13g，100％收率，MH+＝420.1)。
化合物(376b)按照以上的类似方法反应得到化合物(377b)(异构体2)(MH+＝420.1)。
实施例171-174
开始用化合物(377)的适当(+)或(-)异构体，按照实施例13的类似方法用下表所示的适当异氰酸酯反应制备以下化合物
制备实施例44
化合物(382a)和(382b)
化合物(369)(制备实施例42步骤D，0.5g，0.96mmol)的CH3CN(80mL)溶液中加入哌嗪(0.25g，2.88mmol)和2，6-双(二甲基)-1-甲基哌啶(0.597g，3.84mmol)。在室温搅拌所得溶液4h，浓缩至干，用CH2Cl2-NaHCO3萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，硅胶柱色谱法提纯(用3％MeOH/97％二氯甲烷洗脱)获得2种异构体产物(0.28g，57％收率)。这两种异构体通过手性AD柱HPLC分离获得纯净化合物(382a)(异构体1)(0.136g，MH+＝510.3)和化合物(382b)(异构体2)(0.14g，MH+＝510.3)
制备实施例45
A.化合物(383a)和(383b)
化合物(369)(制备实施例42步骤D，1.2g，2.31mmol)的CH3CN(100mL)溶液中加入吗啉(0.8g，9.23mmol)和2，6-双(二甲基)-1-甲基哌啶(1.9g，12.24mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，浓缩至干，接着用CH2Cl2-NaHCO3萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，硅胶柱色谱法提纯(用1％NH3-MeOH/99％二氯甲烷洗脱)获得两种异构体产物(1.1g，82％收率)。这两种异构体通过手性AD柱HPLC分离获得纯净化合物(383a)(异构体1)(0.24g，MH+＝425.1)和化合物(383b)(异构体2)(0.112g，MH+＝425.1)。
B.制备化合物(384a)
在室温下，将化合物(383a)(步骤A，0.19g，0.37mmol)的4M HCl/二烷(25mL)溶液搅拌2.5h，浓缩至干获得化合物(384a)(0.194g，MH+＝411.1)。
按照以上的类似方法开始用步骤A化合物(383b)制备化合物(384b)。
实施例175
制备化合物(385a)和(385b)
化合物(384a)(制备实施例45步骤B，0.05g，0.11mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(0.036g，0.36mmol)和4-氰基苯基异氰酸酯(0.018g，0.173mmol)。在氮气氛、室温下，搅拌所得溶液4h，浓缩至干，接着用CH2Cl2-NaHCO3萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干获得化合物(385a)(异构体1)(0.06g，100％收率，MH+＝555.4)。
开始用制备实施例45步骤B的化合物(384b)，使其按照以上的相同方法反应制备化合物(385b)(异构体2)(MH+＝555.4)。
制备实施例46
A.制备化合物(386)
化合物(369)(制备实施例42步骤D，3.0g，5.77mmol)的CH3CN(150mL)溶液中加入2，6-双(二甲基)-1-甲基哌啶(7.16g，16.16mmol)和1-哌嗪甲酸苄酯(7.61g，34.62mmol)。搅拌所得溶液过夜，浓缩至干，接着用CH2Cl2-NaHCO3萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干，硅胶柱色谱法提纯(先用1％NH3-MeOH/99％二氯甲烷洗脱，然后用30％EtOAc/70％己烷洗脱)获得标题产物化合物(386)(1.24g，67％收率，MH+＝644.2)
B.制备化合物(387)
将化合物(386)(步骤A，0.5g，0.77mmol)的4M HCl/二烷(50mL)溶液在室温下搅拌2h。然后将溶液倾入冰中，用1N NaOH溶液碱化，接着用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干获得化合物(387)(0.43g，100％收率，MH+＝544.5)。
C.制备化合物(388a)和(388b)
以上步骤B的化合物(387)按照实施例175的类似方法反应获得2种异构体的混合物(0.102g，55％收率)。通过手性AD柱HPLC进一步分离获得纯净化合物(388a)(异构体1)(0.05g，MH+＝688.2)和化合物(388b)(异构体2)(0.048g，MH+＝688.2)。
实施例176和177
按照实施例175的类似方法，制备实施例46步骤B的化合物(387)与下表所示的适当异氰酸酯反应制备以下化合物
实施例178
制备化合物(391a)和(391b)
在0℃，向化合物(388a)(制备实施例46步骤C，0.05g，0.086mmol)的CH3CN(1mL)溶液中加入碘代三甲基硅烷(0.05mL，0.343mmol)。在0℃搅拌所得溶液1h，浓缩至干。然后将残余物倾入1N HCl溶液，接着用乙醚萃取。水层用10％NH4OH溶液碱化，然后用CH2Cl2萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干获得化合物(391a)(异构体1)(0.02g，42.5％收率，MH+＝554.1)。
开始用制备实施例46步骤C的化合物(388b)，按照以上的相同方法制备化合物(391b)(异构体2)(MH+＝554.1)。
制备实施例47
A.化合物(394)
在室温下，向化合物(392)(根据The Journal of Medicinal Chemistry(1998)41(10)，1563中的方法制备)(5.0g，9.24mmol)的MeOH(20mL)和甲苯(50mL)溶液中加入三苯基膦(1.21g，4.62mmol)、DBU(1.90g，12.48mmol)和氯化钯(0.16g，0.92mmol)。在80℃搅拌所得溶液6h，然后在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩至干获得两种产物。所需产物用常规相硅胶柱色谱法提纯(用30％EtOAc/70％己烷洗脱)获得白色固体化合物(394)(2.24g，47％收率，MH+＝521.1)
B.制备化合物(395)
将化合物(394)(步骤A，2.38g，4.58mmol)的浓HCl(40mL)溶液加热至回流过夜。然后将溶液冷却至室温，用NH4OH溶液碱化，接着用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩至干获得白色固体化合物(395)(1.03g，52％收率，MH+＝435.1)。
C.制备化合物(396)
在室温下，步骤B化合物(395)(1.03g，2.37mmol)的EtOH(50mL，100％)溶液中通入无水二氯甲烷气体5min。然后将溶液在60℃加热30min，冷却至室温后浓缩至干得到化合物(396)(1.1g，100％收率，MH+＝463.1)
D.制备化合物(397)
在0℃，步骤C化合物(396)(1.09g，2.19mmol)的THF(10mL)溶液中滴加DIBAL/甲苯(11.0mL，10.95mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，然后用H2O猝灭，浓缩至干获得浅褐色固体化合物(397)(1.2g，100％收率，MH+＝421.1)。
E.制备化合物(398)
在室温下，步骤D化合物(397)(0.92g，2.19mmol)的50％MeOH/1％H2O(50mL)溶液中加入Boc酸酐(0.95g，4.38mmol)。将所得溶液调节至pH＝9，在室温下搅拌4h，浓缩至干，接着用二氯甲烷-水萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩至干获得浅褐色固体化合物(398)(0.91g，80％收率，MH+＝521.1)。
F.制备化合物(399)
步骤E化合物(398)(0.91g，1.75mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.73mL，5.25mmol)和甲磺酰氯(0.3g，2.62mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，然后用碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩至干获得为甲磺酸酯的浅黄色固体化合物(399)(0.94g，90％收率)。
G.制备化合物(400a)和(400b)
在氮气氛下，步骤F化合物(399)(0.93g，1.60mmol)的DMF(10mL)溶液中加入2-甲基咪唑(0.19g，2.3mmol)和NaH(0.037g)。在室温搅拌所得溶液15min，然后在90℃搅拌3h。将溶液冷却至室温后浓缩至干，接着用二氯甲烷-NaHCO3萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，标准相硅胶柱色谱法提纯(用5％MeOH-NH3/95％二氯甲烷洗脱)获得两种异构体的浅红色固体混合物(0.39g，42％收率，MH+＝585.1)。通过手性AD柱制备型HPLC(用15％IPA/85％己烷/0.2％DEA洗脱)将2种异构体分离获得浅褐色固体化合物(400a)(异构体1)(0.10g，11％收率)和白色固体化合物(400b)(异构体2)(0.10g，11％收率)
H.制备化合物(401)
将步骤G化合物(400a)(异构体1)(0.07g，0.12mmol)的4M HCl/二烷(3mL)溶液在室温下搅拌3h，然后浓缩至干获得白色固体化合物(401)(0.06g，100％收率)
I.制备化合物(402)
在氮气氛下，步骤H化合物(401)(0.057g，0.12mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(0.026g，0.20mmol)和4-氰基苯基异氰酸酯(0.019g，0.13mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，然后用二氯甲烷-NaHCO3萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得到白色固体化合物(402)(异构体1)(0.053g，70％收率，MH+＝629.3)
化合物(400b)按照以上步骤H和I的类似方法反应得到化合物(403)(异构体2)(0.059g，79％收率，MH+＝629.3)
制备实施例48
化合物(404)
将化合物(371a)(异构体1)(制备实施例42步骤F，70mg，0.17mmol)溶于1mL乙醇和50uL三乙胺。加入二甲基-N-氰基亚氨基硫代碳酸酯(45mg，0.29mmol)，将反应混合物在85℃搅拌24h。减压蒸发乙醇，产物用硅胶柱色谱法提纯(5％氨的甲醇溶液/二氯甲烷)得到47mg标题产物化合物(404)(FABMS M+1＝504)。
实施例179
制备化合物(405)
对氰基苯胺(53mg，0.45mmol)的1ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入氢化钠(18mg，0.45mmol)。在无水氮气氛下搅拌0.5h，加入化合物(404)(异构体1)(制备实施例48，40mg，0.08mmol)，将反应混合物在55℃搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，加入盐水中。粗产物用二氯甲烷萃取3次。浓缩萃取液，粗产物用硅胶色谱法提纯(用5％氨的甲醇溶液/二氯甲烷)得到17.6mg标题产物(405)。FABMSM+1＝574.1
实施例180和181
制备化合物(407)和(408)
制备实施例59步骤B的化合物(696a)按照制备实施例48和实施例179的相同方法反应，用适当的替代R试剂得到以下化合物
制备实施例49
化合物(51a)和(52a)
实施例11步骤A的化合物(51)和(52)与TFA在二氯甲烷中反应得到化合物(51a)和(52a)。
库制备法


图1图2
一个化合物库通过溶液相平行合成法制备。这些化合物的通用结构如上图1所示。咪唑环的R1基团可以为H或CH3，哌啶上N-1的R2在所述库中是变化的。
用制备实施例4的化合物(29)或制备实施例49的化合物(51a)或(52a)作为模板按照流程A所示制备库化合物。在试管中开始合成使化合物(29)(51a)或(52a)与多当量不同的异氰酸酯、胺、酸、酰氯、磺酰氯和氯甲酸酯在二氯甲烷或氯仿中反应。当所需产物为脲时，直接用异氰酸酯进行反应，或者先用胺处理CDI若干小时，然后将模板与此溶液反应过夜。当使用酸时，反应在偶合剂(例如PyBrop)和碱(例如DIEA)存在下反应过夜。当使用酰氯、磺酰氯或氯甲酸酯时，反应通常在三乙胺存在下进行。反应后，将过量聚苯乙烯氨基甲基树脂加入反应试管中，让反应物静置过夜。在那时，将各个试管通过Bio-Rad Poly-Prep色谱柱过滤到另一试管，将树脂用二氯甲烷和甲醇洗涤。旋转蒸发浓缩合并的滤液。然后将各试管的残余物溶于H2O/CH3CN(50/50，包含1％TFA)，通过Gilson 215液体Handling-HPLC系统提纯获得纯净产物。产物通过质谱鉴定。此方式制备的库化合物见表1和表2。
流程A
实施例182-283
表1
实施例284-377
表2
制备实施例50
A.化合物(605)、(606)和(607)/(608)
605(R1＝H)；(606)或
365 607/608(R1＝(2或4/5)-CH3)
按照制备实施例4基本相同的方法，制备实施例41的化合物(365)与适当的替代咪唑反应得到化合物(605)，其中R1＝H；或化合物(606)和(607)/(608)，其中R1＝(2或4/5)CH3。
B.制备化合物(607a)/(607b)和(608a)/(608b)
将以上步骤A的化合物(607)和(608)按照实施例11的相同方法处理得到纯净(+，-)4-甲基咪唑与纯净(+，-)5-甲基咪唑对映异构体；分别为化合物(607a)、(607b)和化合物(608a)、(608b)。
一个化合物库按照上述方法制备，开始用化合物(605)、化合物(606)、化合物(607)/(608)，(607a)、(607b)或者化合物(608a)或(608b)作为流程2的模板。这些化合物的通用结构见以上图2所示。咪唑环的R1基团可以为H或CH3，哌嗪上N-1的R2在所述库中是变化的。
此方式制备的库化合物见表3、表4和表5。
实施例(378)-(396)
表3
实施例397-401
表4
实施例402-406
表5
制备实施例51
制备化合物(636)
在步骤B中用咪唑替代1-甲基咪唑，其余按照与制备实施例35基本相同的方法使制备实施例41的化合物(365)反应得到化合物(636)(MH+＝406)。然后将化合物(636)按照流程2的方法以上述库方式反应得到下表6的化合物
表6
制备实施例52
用1-甲基咪唑替代咪唑，化合物(365)按照制备实施例51的方法反应得到化合物(641)(MH+＝420)。然后将化合物(641)按照流程2的方法以上述库方式反应得到下表7的化合物
表7
实施例415
按照以上制备实施例52基本相同的方法，替代使用4-甲基咪唑，制备中间体胺模板化合物(646)。然后使其按照与实施例411-414基本相同的方法反应得到产物化合物(647)的4和5-甲基咪唑异构体混合物(质谱MH+＝564)。
制备实施例53
将实施例91的外消旋化合物(242)通过制备型手性色谱法(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，流速100mL/min，20％2-丙醇/己烷+0.2％二乙胺)分离得到两种对映异构体(242a)和(242b)。
化合物(242a)，[α]D25＝+144.8°(3.16mg/2mL MeOH)
化合物(242b)，[α]D25＝-144.8°(2.93mg/2mL MeOH)
制备实施例54
242a 648(+对映异构体，A)
242b 649(-对映异构体，B)
以上制备实施例53的化合物(242a)和(242b)分别按照制备实施例19步骤D的基本相同的方法反应得到化合物(648)和化合物(649)的盐酸盐。
(648)(+对映异构体，异构体A)，MH+＝406.1793
(649)(-对映异构体，异构体B)，MH+＝406.1789
制备实施例55
(650)(+对映异构体，A)
(651)(-对映异构体，B)
R＝H
(652)(+对映异构体，A)
(653)(-对映异构体，B)
3-溴-8-氯氮杂酮(美国专利5,977,128，制备实施例11步骤A，(1999))按照与制备实施例23及实施例91基本相同的方法得到N-BOC衍生物(650)和(651)。然后将化合物(650)和(651)分别按照与制备实施例19步骤D基本相同的方法反应得到对映异构体(652)(+对映异构体，异构体A)和(653)(-对映异构体，异构体B)。
化合物(650)，BOC衍生物，[α]D25＝+69.6°(2.5mg/2mL MeOH)
化合物(651)，BOC衍生物，[α]D25＝-90.0°(3.3mg/2mL MeOH)
化合物(652)(+对映异构体，异构体A)，MH+＝485
化合物(653)(-对映异构体，异构体B)，MH+＝485
制备实施例56
步骤A
将化合物(654a)(202g；0.7mol)(J.Org.Chem.1998，63，445)溶于乙醇(5L)。该混合物中加入12N HCl(80ml)和铁粉(180g)，将反应物回流过夜。再次加入HCl和铁以完成反应物。过滤反应混合物，沉淀用热甲醇(1L)洗涤。真空浓缩滤液至约600ml，然后在4L二氯甲烷和1.3L 1.3N NaOH间分配。有机层用硫酸镁干燥，趁热过滤。真空浓缩滤液获得氨基酮化合物(654)(184g)。
步骤B
将化合物(654)(步骤A，15g；57.98mmol)溶于含3.75g 5％Pd/C(50％水中)和37.69g(579.82mmol)甲酸铵的750mL乙醇。使混合物回流2.5h，然后在室温下搅拌过夜。将反应物过滤真空浓缩，用硅胶色谱法提纯(95∶5二氯甲烷(含饱和氨)和甲醇)获得6.15g纯净产物，黄色固体化合物(655)。
步骤C
在氮气氛，向冷却至0℃的化合物(655)(步骤A，4.79g；21.37mmol)的75mL乙腈浆状物中加入亚硝酸叔丁酯(10.31g；32.05mmol)和CuCl2(3.45g；24.64mmol)。将混合物升至室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物制成30mL 1N HCl的浆状物，然后用NH4OH水溶液中和，用3×100mL乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥。真空浓缩，用硅胶色谱法提纯(己烷∶乙酸乙酯70∶30)得到纯净产物化合物(656)。
步骤D
R＝BOCR＝BOC
(657)(+对映异构体，A) (657.1)(+对映异构体，A)
(658)(-对映异构体，B) (658.1)(-对映异构体，B)
R＝HR＝H
(659)(+对映异构体，A) (659.1)(+对映异构体，A)
(660)(-对映异构体，B) (660.1)(-对映异构体，B)
将以上步骤B的化合物(656)依次按照与制备实施例23、实施例91基本相同的方法反应得到N-BOC衍生物(657)、(658)、(657.1)和(658.1)。然后将化合物(657)、(658)、(657.1)和(658.1)分别按照与制备实施例19步骤D基本相同的方法反应得到对映异构体(659)(+对映异构体，异构体A)、(659.1)(+对映异构体，异构体A)、(660)(-对映异构体，异构体B)和(660.1)(-对映异构体，异构体B)。
化合物(657)，BOC衍生物，[α]D25＝+59.90°(3.3mg/2mL MeOH)
化合物(658)，BOC衍生物，[α]D25＝-57.1°(3.3mg/2mL MeOH)
化合物(659)，(+对映异构体，异构体A)，MH+＝406
化合物(660)，(-对映异构体，异构体B)，MH+＝406
化合物(659.1)，(+对映异构体，异构体A)，MH+＝406
化合物(660.1)，(-对映异构体，异构体B)，MH+＝406
制备实施例57
R＝BOC
(662)(+对映异构体，A)(663)(+对映异构体，A)
(664)(-对映异构体，B)(665)(-对映异构体，B)
R＝H
(666)(+对映异构体，A)(667)(+对映异构体，A)
(668)(-对映异构体，B)(669)(-对映异构体，B)
将化合物(661)依次按照与制备实施例23、实施例91基本相同的方法反应得到N-BOC衍生物(662)、(663)、(664)和(665)。然后将化合物(662)、(663)、(664)和(665)分别按照与制备实施例19步骤D基本相同的方法反应得到对映异构体(666)和(667)(+对映异构体，异构体A)以及(668)和(669)(-对映异构体，异构体B)。按照与制备实施例23步骤B基本相同的方法，通过硅胶色谱法(用己烷∶乙酸乙酯(80∶20))分离C5和C-6溴代乙烯中间体。
化合物(662)，BOC衍生物
化合物(663)，BOC衍生物
化合物(664)，BOC衍生物
化合物(665)，BOC衍生物
化合物(666)(+对映异构体，异构体A)，MH+＝372
化合物(667)(+对映异构体，异构体A)，MH+＝372
化合物(668)(-对映异构体，异构体B)，MH+＝372
化合物(669)(-对映异构体，异构体B)，MH+＝372
制备实施例58
R＝BOC
(670)(+对映异构体，A) (671)(+对映异构体，A)
(672)(-对映异构体，B) (673)(-对映异构体，B)
R＝H
(674)(+对映异构体，A) (675)(+对映异构体，A)
(676)(-对映异构体，B) (677)(-对映异构体，B)
用2-乙基咪唑替代2-甲基咪唑，将化合物(661)按照与制备实施例23和实施例91基本相同的方法反应得到N-BOC衍生物(670)、(671)、(672)和(673)。然后将化合物(670)、(671)、(672)和(673)分别按照与制备实施例19步骤D基本相同的方法反应得到对映异构体(674)和(675)(+对映异构体，异构体A)和(676)和(677)(-对映异构体，异构体B)。按照制备实施例23步骤B的方法，将C5和C-6溴代乙烯中间体通过硅胶色谱法(用己烷∶乙酸乙酯80∶20)分离。
化合物(670)，BOC衍生物，(+对映异构体，A)
化合物(671)，BOC衍生物，(+对映异构体，A)
化合物(672)，BOC衍生物，(-对映异构体，B)
化合物(673)，BOC衍生物，(-对映异构体，B)
化合物(674)，(+对映异构体，异构体A)，MH+＝386
化合物(675)，(+对映异构体，异构体A)，MH+＝386
化合物(676)，(-对映异构体，异构体B)，MH+＝386
化合物(677)，(-对映异构体，异构体B)，MH+＝386
实施例416-419
将以上制备实施例54的适当(+)对映异构体(648)或(-)对映异构体(649)溶于二氯甲烷，用相应的异氰酸酯处理，在室温下搅拌过夜。粗产物通过硅胶制备型薄层色谱法或硅胶柱色谱法直接提纯得到下表8的化合物
表8
实施例420和421
将以上制备实施例55的适当(+)对映异构体(652)或(-)对映异构体(653)溶于二氯甲烷，用相应的异氰酸酯处理，在室温下搅拌过夜。粗产物通过硅胶制备型薄层色谱法或硅胶柱色谱法直接提纯得到下表9的化合物
表9
实施例422和423
将以上制备实施例56的适当化合物(659)(+)对映异构体、(660)(-)对映异构体或(659A)(+)对映异构体溶于二氯甲烷，用相应的异氰酸酯处理，在室温下搅拌过夜。粗产物通过硅胶制备型薄层色谱法或硅胶柱色谱法直接提纯得到下表10的化合物
表10
实施例424和425
将制备实施例57的适当(+)对映异构体(666)或(-)对映异构体(668)溶于二氯甲烷，用相应的异氰酸酯处理，在室温下搅拌过夜。粗产物通过硅胶制备型薄层色谱法或硅胶柱色谱法直接提纯得到下表11的化合物。
表11
实施例426和427
将以上制备实施例58的适当(+)对映异构体(674)或(-)对映异构体(676)溶于二氯甲烷，用相应的异氰酸酯处理，在室温下搅拌过夜。粗产物通过硅胶制备型薄层色谱法或硅胶柱色谱法直接提纯得到下表12的化合物
表12
实施例428和429
将以上制备实施例57的适当(+)对映异构体(667)或(-)对映异构体(669)溶于二氯甲烷，用相应的异氰酸酯处理，在室温下搅拌过夜。粗产物通过硅胶制备型薄层色谱法或硅胶柱色谱法直接提纯得到以下化合物
实施例430和431
将以上制备实施例58的适当(+)对映异构体(675)或(-)对映异构体(677)溶于二氯甲烷，用相应的异氰酸酯处理，在室温下搅拌过夜。粗产物通过硅胶制备型薄层色谱法或硅胶柱色谱法直接提纯得到以下化合物
制备实施例59
A类化合物(696a)，(696b)以及B类化合物(697a)，(697b)
A类 B类
步骤A 制备化合物(694a)和(695a)
在室温下，向搅拌下的2-甲基咪唑(1.80g，21.97mmol)的无水DMF(40mL)溶液中加入NaH(5.3g，21.97mmol)和制备实施例4步骤E的化合物(27)(4.0g，7.33mmol)。在室温下搅拌所得溶液1h，浓缩至干，接着用EtOAc-NaHCO3萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干获得单键和双键化合物的混合物。将这些化合物进一步用硅胶柱色谱法提纯(用2％MeOH/NH3/98％二氯甲烷洗脱)获得纯净A类化合物(694)(0.450g)(MH+＝533)和A类(694)和B类化合物(695)的混合物(2.55g)(MH+＝535)。
将化合物(694)和(695)进一步用制备型HPLC提纯(用15％PA/85％己烷/0.2％DEA洗脱)获得B类化合物(695a)(异构体1；0.58g，MH+＝535.4)和A类化合物(694a)(异构体1；0.61g，MH+＝533)以及化合物(694b)和(695b)的混合物(异构体2产物s；0.84g)。
步骤B 制备化合物(696b)和(697b)
混合物
将化合物(694b/695b)的混合物(步骤A，0.8g，1.5mmol)的4N HCl/二烷(40mL)溶液在室温下搅拌3h，浓缩至干获得脱去保护的化合物的混合物。将产物进一步通过HPLC提纯(用15％IPA/85％己烷/0.2％DEA洗脱)获得纯净A类化合物(696b)(异构体2；0.29g)和纯净B类化合物(697b)(异构体2，0.19g)。
步骤C 制备化合物(696a)和(697a)
将化合物(694a)和(695a)(纯净异构体1)分别用4N HCl/二烷按照上述用于异构体2产物的基本相同的方法脱去保护得到相应的N-H产物(696a)A类(异构体1)和(697a)B类(异构体1)。
实施例432-437
按照实施例13基本相同的方法，将化合物(696a)(异构体1)与适当的氯甲酸酯或异氰酸酯反应制备下表13的化合物。
表132-甲基丙基咪唑-5-取代的桥接双键类似物
实施例438-442
按照实施例13基本相同的方法，化合物(697a)(异构体1)与适当的氯甲酸酯或异氰酸酯反应制备下表14的化合物。
表142-甲基丙基咪唑-5-取代的桥接单键类似物
制备实施例60
化合物(711a)、(711b)、(712a)和712b)
步骤A 制备化合物(709a)、(709b)、(710a)和(710b)
在室温下，将搅拌下的4，5-二甲基咪唑(1.08g，11.25mmol)的无水DMF(35mL)溶液中加入NaH(0.27g，11.2mmol)，搅拌10min，接着加入化合物(27)(制备实施例4步骤E，4.0g，7.32mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。溶液中加入4，5-二甲基咪唑(0.35g，3.65mmol)和NaH(0.088g，3.67mmol)的DMF(5mL)溶液。将所得溶液在80-90℃加热4h，然后冷却至室温，接着用EtOAc-H2O萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩至干，用硅胶柱色谱法提纯(用50％EtOAc/50％己烷至5％MeOH/二氯甲烷洗脱)获得混合产物A类化合物(709)以及B类化合物(710)(1.2g，MH+＝547.3)。将产物进一步用制备型HPLC提纯(手性AD柱，用15％PA/85％己烷/0.2％DEA洗脱)获得4个单独的化合物
化合物(709a)异构体1，A类(0.291g，MH+＝547.3)，化合物(710a)异构体1，B类(0.305g，MH+＝549.3)以及
化合物(709b)异构体2，A类(0.280g，MH+＝547.3)，化合物(710b)异构体2，B类(0.2g，MH+＝549.3)
步骤B 制备化合物(711a)、(711b)、(712a)和(712b)
异构体1 异构体2
将B类异构体1化合物(710a)(0.245g，0.45mmol)的4N HCl/二烷(2mL)溶液在室温下搅拌3h，然后浓缩至干获得化合物(711a)异构体I，B类产物(0.184g，98％收率)(MH+＝455.1)。
化合物(711b)，(异构体2；B类)；(712a)(异构体1；A类)和(712b)(异构体2；A类)都按照以上步骤B中用于B类异构体1化合物(711a)的类似方法制备。
(711b)(0.085g，75％收率)，
(712a)(0.141g，75％收率)，
(712b)(0.106g，59％收率)。
实施例443-447
按照实施例13的方法，将化合物(711a)和(711b)分别与适当的氯甲酸酯或异氰酸酯反应制备下表15的化合物。
表154，5-二甲基丙基咪唑-5-取代的桥接单键类似物
实施例448-454
按照实施例13的方法，化合物(712a)和(712b)分别与适当的氯甲酸酯或异氰酸酯反应制备下表16的化合物。
表164，5-二甲基丙基咪唑-5-取代的桥接双键类似物
制备实施例61
制备化合物(727a)、(727b)、(728a)和(728b)
步骤A 制备化合物725a)、(725b)、(726a)和(726b)
用4-甲基咪唑替代4，5-二甲基咪唑，制备实施例4步骤E的化合物(27)按照与制备实施例60步骤A基本相同的方法反应得到四个独立化合物产物。
BOC衍生物
化合物(725a)异构体1，A类(0.69g，MH+＝533.1)
化合物(725b)异构体2，A类(0.10g，MH+＝533.1)
化合物(726a)异构体1，B类(0.35g，MH+＝535.1)
化合物(726b)异构体2，B类(0.22g，MH+＝535.1)
步骤B 制备化合物(727a)、(727b)、(728a)、(728b)
按照与制备实施例60步骤B基本相同的方法制备-NH衍生物
化合物
(727a)异构体1，B类(0.3g，100％收率，MH+＝435.1)，
(727b)异构体2，B类；
(728a)异构体1，A类；
(728b)异构体2，A类。
实施例455-459
按照实施例13的方法，化合物(727a)和(727b)分别与适当的氯甲酸酯或异氰酸酯反应制备下表17的化合物。
表174-甲基丙基咪唑-5-取代的桥接单键类似物
实施例460-469
按照实施例13的方法，化合物(728a)和(728b)分别与适当的氯甲酸酯和异氰酸酯反应制备下表18的化合物。
表184-甲基丙基咪唑-5-取代的桥接双键类似物
实施例470
制备化合物(748)
步骤A 制备化合物(744)
在氮气氛、室温下，向搅拌下的化合物(24)(制备实施例4步骤D，4.0g，8.2mmol)溶液中加入CuCl(0.7g，8.2mmol)。然后将溶液冷却至0℃，接着分批加入NaBH4(4.66g，123.2mmol)。在0℃搅拌所得溶液6h，浓缩至干，然后用二氯甲烷-饱和碳酸氢钠萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用200mL标准相硅胶柱色谱法提纯(用20％EtOAc/CH2Cl2洗脱)获得化合物(744)(3.62g，99％收率，MH+＝447)。
步骤B 制备化合物(745)和(20)
在氮气氛、室温下，向搅拌下的化合物(744)(步骤A，3.0g，5.7mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(2.4mL，17.1mmol)和甲磺酰氯(0.98g，8.7mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，然后用饱和碳酸氢钠洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，通过Biotage柱色谱法提纯(用30％EtOAc/70％二氯甲烷洗脱)获得白色固体化合物(745)(1.19g，MH+＝525.1)和化合物(20)(1.31g，MH+＝489.1)
步骤C 制备化合物(746)
在氮气氛、室温下，向搅拌下的化合物(745)(步骤B，2.17g，4.3mmol)的DMF(50mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚氨钾衍生物(1.20g，0.5mmol)。将所得溶液加热至90℃4h.，冷却至室温，浓缩至干，用二氯甲烷-饱和碳酸氢钠萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，硅胶柱色谱法提纯(用50％-70％EtOAc/己烷洗脱)获得白色固体化合物(746)(1.76g，71％收率，MH+＝577.0)。
步骤D 制备化合物(747)
在室温下，向搅拌下的化合物(746)(步骤C，1.67g，2.9mmol)的EtOH(50mL)溶液中加入肼一水合物(0.29g，5.8mmol)。将所得溶液加热至回流4h。冷却至室温，浓缩至干，用二氯甲烷-水萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩至干获得白色固体化合物(747)(1.23g，95％收率，MH+＝446.1)
步骤E 制备化合物(748)
在氮气氛、室温下，向搅拌下的化合物(747)(步骤D，0.1g，0.22mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入TEA(0.06mL，0.45mmol)和甲磺酰氯(0.038g，0.34mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，然后用饱和NaHCO3洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱色谱法提纯(用3％MeOH-NH3/CH2Cl2洗脱)获得白色固体化合物(748)(0.087g，76％收率，MH+＝524.0)。
实施例471
制备化合物(749)
按照与实施例470步骤E基本相同的方法，使实施例470步骤D的化合物(747)与替代的乙酰氯反应制备化合物(749)(0.048g，45％收率，MH+＝488.2)。
实施例472
步骤A 制备化合物(750)
按照与实施例470步骤E基本相同的方法，使实施例470步骤D的化合物(747)与替代的4-氯丁酰氯(ACROS)反应制备化合物(750)(0.67g，100％收率，MH+＝514.1)。
步骤B 制备化合物(751)
在氮气氛、室温下，向搅拌下的化合物(750)(步骤A，0.575g，1.11mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入K2CO3(0.55g，4.01mmol)。在室温下搅拌所得溶液过周末，然后加热至55℃7h。然后将溶液冷却至室温，过滤，浓缩至干，柱色谱法提纯(用1.5％MeOH-NH3/98.5％二氯甲烷洗脱)获得白色固体化合物(751)(0.15g，26％收率，MH+＝524.1)
实施例473
步骤A 制备化合物(752)
向搅拌下的化合物(20)(实施例470步骤B，0.67g，1.37mmol)的THF(5mL)溶液中加入1N NaOH溶液(6.9mL，6.88mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，浓缩至干。然后将溶液用10％柠檬酸酸化，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩至干获得浅黄色产物化合物(752)(0.33g，52％收率，MH+＝461.1)
步骤B 制备化合物(753)
在氮气氛、室温下，向搅拌下的化合物(752)(步骤A，0.1g，0.23mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入乙二酰氯(0.97g，7.62mmol)和二乙胺(0.47g，6.43mmol)。在室温下搅拌所得溶液1h，浓缩至干。然后将粗产物用柱色谱法提纯(用2％MeOH-NH3/98％二氯甲烷洗脱)获得白色固体化合物(753)(0.051g，49.5％收率，MH+＝516.1)
实施例474
制备化合物(754)
向搅拌下的2-咪唑啉酮(0.22g，2.0mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(0.28g，2.0mmol)。在室温搅拌所得溶液1h。然后在氮气氛、室温下，将该溶液加入化合物(22)(制备实施例3步骤C，0.67g，1.3mmol)的DMF(20mL)溶液。将所得溶液加热至90℃2h，浓缩至干，然后用二氯甲烷-饱和碳酸氢钠萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，硅胶柱色谱法提纯(用3％MeOH-NH3/97％二氯甲烷洗脱)获得浅黄色固体(754)(0.17g，25％收率，MH+＝515.1)。
实施例475
制备化合物(762)
步骤A制备化合物(755)
在氮气氛、室温下，向搅拌下的化合物(12)(制备实施例2步骤B，15.75g，0.336mmol)的DMF(200mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(12.14g，124mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.47g，0.67mmol)、Et3N(13.1mL，94mmol)、CuI(0.89g，4.7mmol)和NaI(1.53g，10mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，浓缩至干，然后用二氯甲烷-水萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，硅胶柱色谱法提纯(用20％EtOAc/80％己烷洗脱)获得产物(755)(12.35g，M＝485)。
步骤B制备化合物(756)
将化合物(755)(步骤A，4.48g，9.24mmol)的浓HCl(100mL)溶液加热至回流过夜。然后将溶液冷却至室温，用50％NaOH溶液(w/w)碱化，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩至干获得乳白色固体(756)(4.40g，100％收率，MH+＝353.1)。
步骤C制备化合物(757)
向搅拌下的化合物(756)(步骤B，3.15g，8.93mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入Et3N(2.5mL，17.85mmol)和甲磺酰氯(0.51g，4.46mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜。然后将溶液用饱和碳酸氢钠洗涤，有机层用MgSO4干燥，过滤后浓缩至干获得粗产物(4.31g，100％收率，MH+＝431.1)
步骤D制备化合物(758)
化合物(757)(步骤C，3.84g，8.91mmol)的4％NaClO(150mL)和45％NaOH(15mL)溶液加热至回流2h，然后冷却至室温，接着加入饱和亚硫酸氢钠溶液(150mL)。然后将溶液调节至pH＝6.5，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩至干获得浅黄色固体(3.31g，86％收率，MH+＝433.1)。
步骤E制备化合物(759)
在氮气氛、室温下，向搅拌下的化合物(758)(步骤D，3.31g，7.65mmol)的甲苯(80mL)和MeOH(50mL)溶液中加入0℃的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M己烷溶液)(3.4mL，68.8mmol)直至无色溶液变成黄色溶液。在0℃搅拌所得溶液0.5小时，浓缩至干获得粗产物(759)。
搅拌下的粗产物(759)的THF(30mL)冷溶液(0℃)中加入DIBAL(15.3mL，15.3mol)。在0℃搅拌所得溶液2h，接着用10％柠檬酸和1N NaOH溶液萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩至干获得浅黄色固体(760)(2.90g，90％收率，MH+＝419.1)。
步骤F制备化合物(761)
按照与以上步骤C基本相同的方法使化合物(760)反应制备化合物(761)。
步骤G制备化合物(762)
在室温下，向搅拌下的2-苄基氨基吡啶(0.115g，0.624mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(9.81g，0.41mmol)，搅拌0.5h。在氮气氛下，向搅拌下的甲磺酸酯化合物(步骤F，0.2g，0.41mmol)的DMF(10mL)溶液中加入以上2-苄基氨基吡啶的DMF溶液。将所得溶液加热至90℃3h，浓缩至干，接着用二氯甲烷-饱和碳酸氢钠萃取，然后用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，通过硅胶柱色谱法提纯(用5％MeOH-NH3/二氯甲烷洗脱)获得浅黄色固体(762)(0.03g，13％收率，MH+＝585.1)。
实施例476
制备化合物(768)
步骤A制备化合物(763)
按照与实施例475步骤E基本相同的方法制备化合物(763)。
步骤B制备化合物(764)
向搅拌下的4(5)-咪唑甲醛(20.0g，0.208mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入Et3N(29.0mL，0.208mmol)。然后将溶液在0℃冷却，在0℃加入三苯基甲基氯(52.8g，0.18mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，用盐水、水洗涤，浓缩至干获得白色固体(63.0g，98％收率，MH+＝339.1)
步骤C制备化合物765
在氮气氛、室温下，向搅拌下的初始原料苄基胺(0.99g，8.87mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入醋酸钠(0.73g，8.87mmol)、3分子筛(3.0g)和醛(3.0g，8.87mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，接着加入NaBH4(0.67g，17.74mmol)，然后搅拌4h，浓缩至干，接着用二氯甲烷-1N NaOH萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，硅胶柱色谱法提纯(用2％MeOH-NH3/98％二氯甲烷洗脱)获得浅黄色油状物(3.75g，98％收率，MH+＝430.2)
步骤D制备化合物(767)
在氮气氛、室温下，向搅拌下的化合物(764)(步骤B，0.41g，1.14mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(0.02g，0.84mmol)。在室温搅拌所得溶液1h。
在氮气氛、室温下，向搅拌下的化合物(763)(步骤A，0.4g，0.84mmol)的丙酮(30mL)溶液加入NaI(0.12g，0.84mmol)。所得溶液加热至回流1h，然后浓缩至干得到化合物(766)。粗制化合物(766)中加入DMF(10mL)、以上化合物(764)和NaH(0.02g，0.84mmol)的溶液。将所得溶液加热至90℃过夜，然后浓缩至干，硅胶柱色谱法提纯(用2％MeOH-NH3/98％二氯甲烷洗脱)获得黄色固体化合物(767)(0.23g，33％收率，MH+＝830.4)
步骤E制备化合物(768)
将化合物(767)(步骤C，0.238g，0.29mmol)的80％乙酸/水溶液加热至回流2h，然后浓缩至干，接着用二氯甲烷-1N NaOH萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，硅胶柱色谱法提纯(用3％MeOH-NH3/97％二氯甲烷洗脱)获得白色固体(0.10g，62％收率，M＝588.2)。
制备实施例62
步骤A 1N-叔丁氧基羰基-3(R)和3(S)-(1H-咪唑-1-基)甲基)吡咯烷
将3(R)-(3-甲磺酰基氧基甲基)吡咯烷(J.Med.Chem.1990，33，77-77)(0.993g，3.56mmol)溶于无水DMF(25mL)，加入咪唑钠(0.6g，10mmol)。将混合物在60℃加热2h，然后蒸发至干。产物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤。将二氯甲烷萃取液蒸发至干获得标题化合物(1.1409g，100％)，ESMSFABMS(M+1)＝252；δH(CDCl3)1.45(s，9H)，1.5-1.7(m，1H)，1.9-2.1(m，1H)，2.5-2.7(m，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.3-3.6(m，2H)，3.9(dd，2H)，6.9(s，1H)，7.1(s，1H)，7.45(s，1H)
按照类似的方法，用3(S)-(3-甲磺酰基氧基甲基)吡咯烷(0.993g，3.56mmol)制备(S)异构体获得标题化合物(1.1409g，100％)。
步骤B 3(R)和3(S)-(1H-咪唑-l-基)甲基]吡咯烷
将以上步骤A的标题化合物(0.48g，1.91mmol)在4N HCl的二烷溶液(10mL)中搅拌2h，然后蒸发至干获得标题化合物，将其用于和三环酸偶合。
按照类似的方法制备(S)异构体。
实施例477
制备化合物(771)
步骤A制备化合物(769)
向搅拌下的化合物(20)(制备实施例3步骤B，4.86g，9.94mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入1N LiOH(80mL)。然后将所得溶液在室温下搅拌过夜，浓缩至干，随后溶于二氯甲烷。然后用1N HCl将溶液调节至pH＝6.5-7.0。分离出水层，浓缩至干，溶于THF获得锂盐(4.86g，100％收率，M+Li＝467.1)
步骤B制备化合物(771)
在氮气氛、室温下，向搅拌下的化合物(769)(步骤A，0.38g，0.84mmol)的DMF(10mL)溶液中加入化合物(770)(制备实施例62，0.163g，1.09mmol)、苯并三唑基-N-氧基三-(二甲基-氨基)磷六氟磷酸盐(0.44g，1.01mmol)和Et3N(0.5mL，3.36mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，浓缩至干，接着用二氯甲烷-10％柠檬酸萃取。然后将合并的有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，硅胶柱色谱法提纯(用3％MeOH-NH3/二氯甲烷洗脱)获得浅黄色固体(0.12g，M＝594.2)。
制备实施例63
化合物(772)
步骤A 1N-叔丁氧基羰基-4-羟基-哌啶
4-羟基-哌啶(2g，19.78mmol)和三乙胺(4.16mL，29.67mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(5.18g，23.72mmol)，在室温下搅拌16h。溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后蒸发获得标题化合物(3.95g，99％)。FABMS(M+1)＝202。
步骤B 1N-叔丁氧基羰基-4-甲磺酰基氧基-哌啶
将步骤A的标题化合物(3.5g，17.39mmol)和三乙胺(4.85mL，34.79mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，在氮气氛、0℃下，搅拌混合物。加入甲磺酰氯(1.62mL，20.88mmol)，在室温搅拌溶液2h。将溶液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后蒸发至干获得标题化合物(4.68g，96.4％)。ESMSm/z＝280(MH+)
步骤C 1N-叔丁氧基羰基-4-(1H-咪唑-1-基)-哌啶
在氮气氛下，将步骤B的标题化合物(4.0g，14.32mmol)的DMF(120mL)溶液加入搅拌下的NaH(0.52g，21.66mmol)和咪唑(1.46g，21.47mmol)的DMF(20mL)溶液中。在60℃搅拌混合物16h。真空蒸发DMF。所得粗产物用二氯甲烷萃取，萃取液依次用水和盐水洗涤，蒸发二氯甲烷剩下标题残余物，将其用硅胶色谱法提纯(用3％(10％浓NH4OH的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂)获得标题化合物(0.94g，26％)。FABMS(M+1)＝252；δH(CDCl3)1.4(s，9H)，1.6-1.8(m，2H)，2.0(dd，2H)，2.8(dt，2H)，4.05(m，1H)，4.2m，2H)，6.9(s，1H)，7.0(s，1H)，7.65(s，1H)。
步骤D 4-(1H-咪唑-1-基)-哌啶
将步骤C的标题化合物(0.21g，0.836mmol)在4N HCl的二烷溶液(5mL)中搅拌2h，然后蒸发至干获得标题化合物(772)，将其用于和三环酸偶合。
实施例478
制备化合物(773)
在氮气氛、室温下，向搅拌下的化合物(758)(实施例475步骤D，0.2g，0.46mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入化合物(772)(制备实施例63步骤D，0.19g，0.55mmol)、苯并三唑基-N-氧基-三-(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(0.25g，0.55mmol)和Et3N(0.3mL，1.85mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜，浓缩至干，接着用二氯甲烷-10％柠檬酸萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，硅胶柱色谱法提纯(用3％MeOH-NH3/二氯甲烷洗脱)获得白色固体(773)(0.013g，5％收率，M＝566.2)
实施例479
制备化合物(774-777)
R＝N-BOC
(774)(对映异构体1)，(M+1＝584)
(775)(对映异构体2)(M+1＝584)
R＝H
(776)(对映异构体1)
(777)(对映异构体2)
按照与制备实施例23以及实施例91基本相同的方法，使3-溴-8-氯氮杂酮(美国专利5,977,128，制备实施例11步骤A，(1999))反应得到N-BOC衍生物(774)和(775)。然后将化合物(774)和(775)分别按照与制备实施例19步骤D基本相同的方法反应得到对映异构体(776)和(777)
实施例480
制备化合物(778)和(779)
按照与实施例(420)和(421)基本相同的方法制备化合物(778)和(779)。
物理数据
(778)1H-NMR(Varians 400MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.564(1H，d，J＝2Hz)，7.784(1H，d，J＝2Hz)，7.624(1H，d，J＝2Hz)，7.51-7.37(5H，m)，7.305(1H，s)，7.267(1H，s)，6.870(1H，s)，6.867(1H，s)，6.579(1H，s)，5.282(1H，d，J＝16Hz)，5.031(1H，d，J＝17Hz)，4.576(1H，s)，3.176(4H，br ddd，J＝6，14和58Hz)，2.485(3H，s)，1.950(4H，dd，J＝6和9Hz)；MS(m/e)630(M+H)，340，327，293，263，249；HRMS(Jeol JMS-HX110A)C31H27BrClN7O计算值628.1227(M+1)，实测值628.1229。
实施例481
制备化合物(780)和(781)
按照与实施例70基本相同的方法制备化合物(780)和(781)。
制备实施例64
步骤A 化合物(782)
在0℃，将化合物(368)(制备实施例42步骤C，2.34g，5.29mmol)溶于25mL二氯甲烷。加入PPh3(1.66g，6.34mmol)和NBS(1.03g，5.82mmol)。在90min后，反应物用二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。粗产物用硅胶柱提纯(4∶1己烷/EtOAc至2∶1)获得1.8g浅黄色固体化合物(782)。MS M+1 504。
步骤B 化合物(783)
在室温下，将5-碘-1N-甲基咪唑(455mg，2.18mmol)溶于10mLTHF。滴加EtMgBr(2.4mL，1.0M THF溶液)。在30min后，将反应混合物冷却至0℃。然后加入CuCN(175mg，1.96mmol)和LiCl(166mg，3.9mmol)的10mL THF溶液。在10min后，加入化合物(782)(步骤A，989mg，1.96mmol，10mL的THF溶液)。搅拌反应物过夜。加入饱和NH4Cl溶液猝灭反应物。将所得乳状液通过烧结漏斗过滤，滤液用EtOAc萃取两次。有机层用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后真空蒸发。所得粗产物用硅胶柱色谱法提纯(用1∶1己烷/EtOAc洗脱，然后用10∶1二氯甲烷/MeOH洗脱)得到330mg标题产物。MS M+1＝506。用手性AD柱分离对映异构体。
实施例482
制备化合物(784)
在室温下，将化合物(783)(制备实施例64步骤B，40mg)溶于二氯甲烷(5mL)，随后加入TFA(0.5mL)。在2h后，真空蒸发溶剂，与PhCH3共同蒸发两次。然后将粗制混合物溶于二氯甲烷(4mL)，滴加Et3N直到PH试纸检测溶液变为碱性为止。加入4-氰基苯基异氰酸酯(14mg)。在5min后，将反应混合物真空蒸发至干。粗产物用制备型TLC板(10∶1 CH2Cl2/MeOH)提纯获得23mg白色固体化合物(784)。MS M+1 550。
实施例(483)
制备化合物(785)
用4-碘-1-三苯甲基咪唑替代5-碘-1N-甲基咪唑，按照与制备实施例64和实施例482基本相同的方法制备化合物(785)。
实施例484
制备化合物(786)和(787)
或
按照与制备实施例7基本相同的方法，用制备实施例2步骤D的酮(15)和(16)替代酮(9)和(10)制备化合物(786)和(787)。
化合物(786)MH+＝497；[α]D20＝+15.3；
化合物(787)MH+＝497；[α]D20＝-13.4。
实施例485
制备化合物(788)
除了用化合物(365)替代化合物(281)并且用2-羟基甲基咪唑替代1-甲基咪唑外，按照与制备实施例33步骤E-H基本相同的方法制备化合物(788)。
(788)1H-NMR(Varians 400MHz，CDCl3，ppm)δ＝8.5(1H，dd)，7.34(1H，s)，7.59(1H，d)，7.4(2H，m)，7.25(2H，m)，7.04(1H，s)，6.9(1H，s)，6.6(1H，s)，5.37(2H，dd)，4.8(2H，dd)，4.6(1H，s)，3.2(5H，br s)，2.0(2H，br s)，1.9(2H，br s)，1.4(9H，s)。
制备实施例65
步骤A 化合物(789)
在氮气氛下，醇(3.8g，8.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入MnO2(40g)。在室温搅拌所得溶液4天。然后将混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(500mL)作为洗脱剂。滤液浓缩获得黄色液体(4.0g，MH+ 440.1)。通过HPLC(手性AD柱，用20％IPA/80％己烷/0.2％DEA洗脱)将粗产物分离为它的纯净异构体(异构体1，810mg；异构体2，806mg)。
步骤B 化合物(790)
用5-碘-1N-甲基咪唑(312mg，1.5mmol，制备实施例64步骤B)制备的咪唑Grignard的溶液中加入醛(791)(380mg，0.86mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。在室温下搅拌过夜后，将混合物加热至40℃1h。再次冷却至室温后，加入饱和NH4Cl溶液猝灭反应物。干燥有机层，蒸发溶剂。然后将残余物通过硅胶柱提纯(2％-10％MeOH的二氯甲烷溶液)获得褐色油状产物(207mg，46％收率，MH+＝522.1)。通过HPLC(手性AD柱，用20％IPA/80％己烷/0.2％DEA洗脱)分离非对映异构体。
步骤C 化合物(791)
在室温下，向(790)(200mg，0.38mmol)的THF(5mL)溶液中加入DPPA(210mg，0.76mmol)，随后加入DBU(120mg，0.76mmol)。搅拌混合物过夜，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。干燥有机层，蒸发溶剂。残余物通过制备型TLC(10％MeOH的二氯甲烷溶液，含0.2％NH3)提纯获得产物(791)(102.8mg，MH+547.1)。也回收初始原料(790)(58mg)。用手性AD柱分离出(791)的非对映异构体。
实施例486
制备化合物(792)
在室温下，(791)(48mg，0.09mmol)的湿THF(3mL)溶液中加入PPh3(32mg，0.12mmol)。在搅拌过夜后，浓缩反应混合物，残余物用制备型TLC(10％MeOH的二氯甲烷溶液，含0.2％NH3)提纯获得白色固体(24.3mg)。然后将白色固体重新溶于THF/H2O(5mL/0.5ml)，将混合物加热至回流过夜。然后将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。干燥有机层，浓缩。残余物用制备型TLC(5％MeOH的CH2Cl2溶液，含0.2％NH3)提纯获得黄色固体(792)(8.3mg，MH+521.1)。
实施例487
制备化合物(793)
按照与实施例482基本相同的方法将化合物(790)转化为化合物(793)。MS M+1 566.1。
实施例488
制备化合物(794)
按照与制备实施例65步骤A基本相同的方法将化合物(790)转化为化合物(794)。MS M+1 520.1。
实施例489
步骤A.化合物(795)
将制备实施例65步骤A的醛(789)(150mg，0.34mmol)溶于THF(6mL)。此溶液中滴加MeMgBr(0.3mL，3.0M乙醚溶液)。在室温下搅拌4h后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥后浓缩获得黄色固体(150mg)。然后将粗产物溶于二氯甲烷(5mL)。此溶液中加入Dess-Martin Periodinane(210mg)和一滴水。在1h后，加入Na2S2O3水溶液(4mL，10％)。搅拌混合物10min，用二氯甲烷萃取。有机层用碳酸氢钠洗涤，干燥后浓缩。提纯粗产物(用制备型TLC板，5％甲醇/二氯甲烷)获得黄色固体甲基酮产物(795)(70mg)。
步骤B 化合物(795.1)
用5-碘-1N-甲基咪唑制备的咪唑Grignard(624mg，3mmol，参见制备实施例64步骤B，用ClCH2CH2Cl替代THF作为溶剂)溶液中加入甲基酮(795)(272mg，0.6mol)的ClCH2CH2Cl(6mL)溶液。将混合物加热至60℃1.5h。在冷却至室温后，加入饱和NH4Cl溶液猝灭反应物。干燥有机层，然后蒸发至干。然后将残余物通过硅胶柱提纯(2％-10％MeOH/二氯甲烷)获得褐色固体产物(795.1)(63mg，10∶1非对映异构体选择性，MH+＝536.1)。主要非对映异构体(CDCl3，300MHz)8.47(d，1H)，7.66(d，1H)，7.57(s，1H)，7.54(s，1H)，7.34(d，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.05(s，1H)，6.89(s，1H)，6.82(s，1H)，4.61(s，1H)，3.84(s，3H)，3.24(br s，4H)，2.24(m，2H)，2.02-2.00(m，2H)，1.88(s，3H)，1.41(s，9H)。
步骤C 化合物(795.2)
化合物(795.1)与1eq醋酸酐和2eq吡啶反应可以转化为乙酸酯化合物(795.2)。
步骤D 化合物(795.3)
化合物(795.2)与1.5eq NaN3、15-冠-5和催化量Pd(dba)2/PPh3反应可以转化为化合物(795.3)。
或者，可以如下合成(795.3)将(795.1)用NaN3、TFA处理，然后用(Boc)2O和三乙胺处理。
步骤E 化合物795.4
(795.3)与P(CH3)3/H2O反应可以制备化合物(795.4)。
制备实施例66
化合物(796)-(803)
R＝BOC R＝BOC
(796)(+对映异构体，A) (797)(+对映异构体，A)
(798)(-对映异构体，B) (799)(-对映异构体，B)
R＝H R＝H
(800)(+对映异构体，A) (801)(+对映异构体，A)
(802)(-对映异构体，B) (803)(-对映异构体，B)
将化合物661按照与制备实施例23基本相同的方法反应，然后按照实施例91反应得到N-BOC衍生物(796)、(797)、(798)和(799)。然后将化合物(796)、(797)、(798)和(799)进一步分别按照与制备实施例19步骤D基本相同的方法反应得到对映异构体(800)、(801)(+对映异构体，异构体A)和(802)、(803)(-对映异构体，异构体B)。按照制备实施例23步骤B的方法，通过硅胶色谱法(用己烷∶乙酸乙酯80∶20)将C5和C-6溴代乙烯中间体分离。
实施例490-491
制备化合物(804)和(805)
或
将制备实施例66的适当(+)对映异构体(800)或(-)对映异构体(802)溶于二氯甲烷，用相应的异氰酸酯处理，在室温下搅拌过夜。粗产物通过硅胶制备型薄层色谱法或硅胶柱色谱法直接提纯得到下表化合物
制备实施例67
步骤A 化合物(807)
将15.4g(115mmol)CuCl2和17mL(144mmol)亚硝酸叔丁酯加入400mL无水CH3CN。将反应混合物冷却至0℃，加入25g酮(564)。将反应物升至室温，搅拌2天。真空浓缩混合物。然后将1N HCl加入残余物直到pH为中性，然后加入NH4OH直到pH为碱性。用乙酸乙酯萃取后，有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩获得化合物(807)。或者，564的相应醇可以如上反应，随后与MnO2在二氯甲烷中氧化反应获得化合物(807)。
步骤B 化合物(808)-(815)
(808)(对映异构体1) (809)(对映异构体1)
(810)(对映异构体2) (811)(对映异构体2)
R＝H R＝H
(812)(对映异构体1) (813)(对映异构体1)
(814)(对映异构体2) (815)(对映异构体2)
将以上步骤B的化合物(807)按照与制备实施例23基本相同的方法反应，然后按照实施例91反应得到N-BOC衍生物(808)、(809)、(810)和(811)。将这些化合物分别按照与制备实施例19步骤D基本相同的方法反应得到对映异构体(812)和(814)以及对映异构体(813)和(815)。按照制备实施例23步骤B的方法，将C5和C-6溴代乙烯中间体通过硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯)分离。
实施例493
制备化合物(816)和(817)
或
将制备实施例67步骤B的适当对映异构体(812)(对映异构体1)或(814)(对映异构体2)溶于二氯甲烷，用4-氰基苯基异氰酸酯处理，在室温下搅拌过夜。粗产物通过硅胶制备型薄层色谱法或硅胶柱色谱法直接提纯得到下表的化合物
实施例494
制备化合物(818)和(819)
或
将以上制备实施例67步骤B的适当对映异构体(813)(对映异构体1)或(815)(对映异构体2)溶于二氯甲烷，用4-氰基苯基异氰酸酯处理，在室温下搅拌过夜。粗产物通过硅胶制备型薄层色谱法或硅胶柱色谱法直接提纯得到下表的化合物
制备实施例68
化合物(820)-(827)
(820)(对映异构体1) (821)(对映异构体1)
(822)(对映异构体2) (823)(对映异构体2)
R＝H R＝H
(824)(对映异构体1) (825)(对映异构体1)
(826)(对映异构体2) (827)(对映异构体2)
将以上制备实施例67步骤A化合物(807)依次按照与制备实施例23、实施例91基本相同的方法反应，用2-乙基咪唑替代2-甲基咪唑，得到N-BOC衍生物(820)、(821)、(822)和(823)。这些化合物分别按照与制备实施例19步骤D基本相同的方法反应得到对映异构体(824)和(826)以及对映异构体(825)和(827)。按照制备实施例23步骤B的方法，将C5和C-6溴代乙烯中间体通过硅胶色谱法分离(用己烷∶乙酸乙酯)。
实施例495
制备化合物(828)和(829)
或
将制备实施例的68适当对映异构体(824)(对映异构体1)或(826)(对映异构体2)溶于二氯甲烷，用4-氰基苯基异氰酸酯处理，在室温下搅拌过夜。粗产物通过硅胶制备型薄层色谱法或硅胶柱色谱法直接提纯得到下表的化合物
实施例496
制备化合物(830)和(831)
将以上制备实施例68的适当对映异构体(825)(对映异构体1)或(827)(对映异构体2)溶于二氯甲烷，用4-氰基苯基异氰酸酯处理，在室温下搅拌过夜。粗产物通过硅胶制备型薄层色谱法或硅胶柱色谱法直接提纯得到下表的化合物
制备实施例69
化合物(832)-(835)
R＝BOC
(832)(对映异构体，A)
(833)(对映异构体，B)
R＝H
(834)(对映异构体，A)
(835)(对映异构体，B)
用2-乙基咪唑替代2-甲基咪唑，将3-溴-8-氯氮杂酮(美国专利5,977,128，制备实施例11步骤A，(1999))依次按照与制备实施例23、实施例91基本相同的方法反应得到N-BOC衍生物(832)和(833)。这些化合物分别按照与制备实施例19步骤D基本相同的方法反应得到对映异构体(834)和(835)。
实施例497
制备化合物(836)和(837)
或
将以上制备实施例69的适当对映异构体(834)(对映异构体1)或(835)(对映异构体2)溶于二氯甲烷，用4-氰基苯基异氰酸酯处理，在室温下搅拌过夜。粗产物通过硅胶制备型薄层色谱法或硅胶柱色谱法直接提纯得到下表的化合物
制备实施例70
化合物(838)-(841)
R＝BOC
(838)
(839)
R＝H
(840)
(841)
用2-异丙基咪唑替代2-甲基咪唑，将化合物661依次按照与制备实施例23、实施例91基本相同的方法反应得到N-BOC衍生物(838)和(839)。这些化合物分别按照与制备实施例19步骤D基本相同的方法反应得到对映异构体(840)和(841)。
实施例498
制备化合物(842)和(843)
或
将以上制备实施例70的适当对映异构体(840)(对映异构体1)或(841)(对映异构体2)溶于二氯甲烷，用4-氰基苯基异氰酸酯处理，在室温下搅拌过夜。粗产物通过硅胶制备型薄层色谱法或硅胶柱色谱法直接提纯得到下表的化合物
制备实施例71
化合物(844)-(847)
R＝BOC
(844)
(845)
R＝H
(846)(对映异构体A)
(847)(对映异构体B)
使3-甲氧基-8-氯氮杂酮(美国专利5,977,128(1999)，实施例2，步骤D)按照与制备实施例23和实施例91相同的方法反应得到N-BOC衍生物(844)和(845)。这些化合物分别按照与制备实施例19步骤D基本相同的方法反应得到对映异构体(846)(A)和(847)(B)。
实施例499
制备化合物(848)和(849)
或
将以上制备实施例71的适当对映异构体(846)(对映异构体A)或(847)(对映异构体B)溶于二氯甲烷，用4-氰基苯基异氰酸酯处理，在室温下搅拌过夜。粗产物通过硅胶制备型薄层色谱法或硅胶柱色谱法直接提纯得到下表的化合物
实施例500
制备化合物(850)
按照与实施例482基本相同的方法可以制备化合物(850)。
实施例501
制备化合物(851)
开始用制备实施例23步骤H的化合物(240)，按照与制备实施例65步骤A和B基本相同的方法可以制备化合物(851)。
实施例502
制备化合物(852)
开始用制备实施例23步骤H的化合物(240)，按照与制备实施例65步骤A和实施例489步骤A-E基本相同的方法可以制备化合物(852)。
制备实施例72
步骤A.制备化合物(853)和(854)
将初始三环酮化合物(美国专利5,151,423)(56.5g；270mmol)与NBS(105g；590mmol)和过氧化苯甲酰(0.92g)在CCl4中混合。将反应物在80℃加热5h。冷却混合物，过滤所得沉淀，用DBU(25.59ml)的THF(300mL)溶液处理。在室温搅拌所得溶液24h，然后蒸发，接着用二氯甲烷-水萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤后蒸发至干获得两种化合物的混合物，将其用快速硅胶柱(用己烷-50％EtOAc洗脱)分离获得标题化合物(853)δH(CDCl3)8.8(dd，1H)，8.45(dd，1H)，7.99(m，1H)，7.92(s，1H)，7.59-7.64(m，3H)，7.23(dd，1H)和(854)δH(CDCl3)8.19(dd，1H)，7.99(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.25-7.65(m，4H)，7.22(s，1H)
步骤B 制备化合物(855)
将化合物(853)(25g)、三苯基膦(13.75g)和氯化钯(1.5g)在MeOH(30ml)和甲苯(200ml)中混合。混合物中加入DBU(18ml)，将混合物封闭在parr压力容器。搅拌混合物，置于100psi CO、80℃环境下5h。反应物用EtOAc稀释，用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤后快速色谱法提纯(用二氯甲烷-10％EtOAc洗脱)获得标题化合物(855)。δH(CDCl3)8.8(dd，1H)，8.40(dd，1H)，8.2(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.59-7.64(m，4H)，3.95(s，3H)。
步骤C 制备化合物(856)
化合物(854)按照以上步骤B基本相同的方法反应获得标题化合物(856)。δH(CDCl3)8.85(dd，1H)，7.85-8.0(m，2H)，7.8(s，1H)，7.25-7.31(m，4H)
步骤D 制备化合物(857)
将化合物(855)(19.5g，73.5mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，冷却至0℃。加入四丁基硝酸铵(31.36g，103nmol)和三氟醋酸酸酐(18.52g，88mmol)，将混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物浓缩至干，接着用二氯甲烷-NaHCO3萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩至干，残余物用硅胶色谱法(二氯甲烷-EtOAc(25％))提纯获得标题化合物(857)(12.4g)，δH(CDCl3)9.45(dd，1H)，9.05(dd，1H)，8.28(s1H)，8.0(dd，1H)，7.65(m，3H)，3.98(s，3H)。
步骤E 制备化合物(858)
化合物(856)按照以上步骤D基本相同的方法反应获得标题化合物(858)。MH+＝311
步骤F 制备化合物(859)
在室温下，将化合物(857)(6g)在MeOH(100mL)中用Raney-Ni(4.2g)气罐氢化过夜。滤除催化剂，将滤液蒸发至干获得标题化合物(859)(4.66g)MH+＝281
步骤G.制备化合物(860)
化合物(858)按照以上步骤F基本相同的方法反应获得标题化合物(860)MH+＝281。
步骤H 制备化合物(861)
在0℃，向化合物(859)(2.1g)的48％HBr悬浮液中加入亚硝酸钠(1.55g)，随后加入溴(2.11mL)。在室温下搅拌混合物过夜。然后滴加浓NH4OH直至变为pH(石蕊试纸)。反应物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂获得标题化合物(861)(1.75g)MH+＝345。
步骤I.制备化合物(862)
化合物(861)按照以上步骤H基本相同的方法反应获得标题化合物(862)MH+＝345。
步骤J 制备化合物(863)
在氮气氛、0℃下，向搅拌下的化合物(861)(1.6g，4.64mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入NaBH4(0.3g，7.9mmol)。在室温搅拌所得溶液24h，然后蒸发，接着用二氯甲烷-H2O萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤后蒸发至干获得标题化合物(863)(1.58g)MH+＝347。
步骤K 制备化合物(864)
化合物(862)按照以上步骤J基本相同的方法反应获得标题化合物(864)。MH+＝347
步骤L 制备化合物(865)
在室温下，将化合物863(1.57g)在亚硫酰氯(10mL)中搅拌4h，然后蒸发至干。将所得粗制油状物溶于乙腈(50mL)，与N-Boc-哌嗪(1.41g)和三乙胺(3.91g)回流过夜。将混合物蒸发至干，接着用二氯甲烷-NaHCO3萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤后蒸发至干获得褐色树胶状物，将其用硅胶柱色谱法(用己烷-20％EtOAc洗脱)提纯获得标题化合物(865)(0.69g)；MH+＝515
步骤M 制备化合物(866)
化合物(864)按照以上步骤L基本相同的方法反应获得标题化合物(866)MH+＝515。
步骤N 制备化合物(867)
将化合物(865)(0.65g，1.26mmol)与LiOH(0.45g，18.79mmol)在MeOH(15mL)和水(1mL)中回流2h。加入10％柠檬酸水溶液直至pH＝3.5，接着用二氯甲烷-盐水萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤后蒸发至干获得白色固体(867)(0.60g)MH+＝501
步骤O 制备化合物(868)
化合物(866)按照以上步骤N基本相同的方法反应获得标题化合物(868)。MH+＝501
步骤P 制备化合物(869)
在40℃，将化合物(867)(0.60g，1.21mmol)与羰基二咪唑(0.59g，3.63mmol)在THF(15mL)中搅拌过夜。反应混合物在冰浴中冷却，然后加入NaBH4(0.28g，7.31mmol)，在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发至干，接着用二氯甲烷-水萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤后蒸发获得褐色树胶状物，将其用硅胶柱色谱法提纯(用己烷-50％EtOAc洗脱)获得标题化合物(869)(0.493g)MH+＝487。
步骤Q 制备化合物(870)
化合物(868)按照以上步骤P基本相同的方法反应获得标题化合物(870)。MH+＝487
步骤R 制备化合物(871)
在室温下，将化合物(869)(0.0.38g，0.78mmol)与甲磺酰氯(0.33g，1.296mmol)和三乙胺(0.68g，6.72mmol)在THF(10mL)中搅拌过夜。将混合物蒸发至干，接着用二氯甲烷-水萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤后蒸发至干获得标题化合物(871)(0.369g)。MH+＝565
步骤S 制备化合物(872)
化合物(870)按照以上步骤R基本相同的方法反应获得标题化合物(872)。MH+＝565
步骤T 制备化合物(873)和(874)
在室温下，将化合物(871)(0.0.369g，0.653mmol)与2-甲基咪唑(0.188g，2.28mmol)在DMF(5mL)中搅拌过夜。将混合物蒸发至干，接着用二氯甲烷-水萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，然后用硅胶制备型板色谱法提纯(用二氯甲烷-5％(MeOH-10％NH4OH)洗脱)获得异构体的混合产物(1.126g)MH+＝551。通过HPLC(制备型AD柱，用20％IPA/80％己烷/0.2％DEA洗脱)(无梯度60ml/min)分离混合产物获得纯净异构体1(873)(0.06g，MH+＝551和异构体2(874)(0.0061g)MH+＝551。
步骤U 制备化合物(875)和(876)
化合物(872)按照以上步骤T基本相同的方法反应获得标题化合物(875)。MH+＝551和(876)MH+＝551。
实施例503
化合物(877)
在室温下，将化合物(873)(0.043g，0.078mmol)与TFA(5mL)在二氯甲烷(5mL)中搅拌4h。然后将混合物蒸发至干。残余物中加入对氰基苯基异氰酸酯(0.0123g，0.086mmol)和三乙胺(0.5mL)的二氯甲烷(5mL)溶液，将混合物在室温下搅拌2h。将混合物蒸发至干，接着用二氯甲烷-盐水萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤后蒸发至干获得褐色树胶状物，将其用制备型板硅胶色谱法(用二氯甲烷-5％(MeOH-10％NH4OH)洗脱)提纯获得标题化合物(877)(0.0394g)。MH+＝595，δH(CDCl3)8.6(1H)；8.05(1H)；7.22-7.5(8H)；6.99(1H)；6.95(1H)；6.93(1H)；4.99-5.25(2H)；4.6(1H)；3.1-3.25(4H)；2.25(3H)，1.8-2.05(4H)。
实施例504
化合物(878)
化合物(874)按照以上实施例503基本相同的方法反应获得标题化合物(878)。MH+＝595，δH(CDCl3)8.6(1H)；8.05(1H)；7.22-7.5(8H)；6.99(1H)；6.95(1H)；6.93(1H)；4.99-5.25(2H)；4.6(1H)；3.1-3.25(4H)；2.25(3H)，1.8-2.05(4H)。
实施例505
化合物(879)
化合物(875)按照以上实施例503基本相同的方法反应获得标题化合物(879)。MH+＝595，δH(CDCl3)8.55(1H)；7.78(1H)；7.65(1H)；7.4-7.51(6H)；6.98(1H)；6.9(1H)；6.85(1H)；5.05-5.3(2H)；4.6(1H)；3.1-3.25(4H)；2.5(3H)，1.8-2.00(4H)。
对于用本发明化合物制备药用组合物，惰性的药学上可接受的载体可以为固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可以包含约5％至约95％活性成分。合适的固体载体为本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体及制造各种组合物的方法的例子可以参考A.Gennaro(主编)，Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可作为例子的有用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液剂、加入甜味剂或遮光剂的口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式制剂还可包括鼻内给药的溶液剂。
适合吸入的气雾剂可以包括溶液剂和粉末形式的固体，它们可以联合药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体，例如氮)。
还包括这样的固体形式制剂它可以在临用前转化为液体形式的制剂，用于口服或胃肠外给药。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明化合物还可以透皮给药。透皮组合物可以采用乳膏、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，并且可以包括在基质型或贮库型透皮贴剂中，它们是本领域中用于此目的常规形式。
优选药用制剂为单位剂型。在这样的剂型中，制剂被分为适当大小的单元剂量，其中包含适当数量的活性成分，例如实现所需目的的有效剂量。
虽然结合了上述具体实施方案介绍本发明，但是它的许多替代、改进以及变化方案对于本领域普通技术人员是显而易见的。所有这样的替代、改进和变化方案都属于本发明的实质范畴。
权利要求
1.式1.0的FPT抑制剂在制备用于治疗癌症的药物中的一种用途，所述治疗包括给予治疗有效量的所述药物以及至少两种选自以下的不同抗肿瘤药
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)为抗体的EGF抑制剂；
(4)为小分子的EGF抑制剂；
(5)为抗体的VEGF抑制剂；
(6)为小分子的VEGF激酶抑制剂；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；
(8)抗肿瘤核苷衍生物；
(9)大环内酯类抗肿瘤药；
(10)拓扑异构酶抑制剂；
(11)长春花属生物碱；
(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体；
(13)αVβ3整联蛋白的小分子抑制剂；
(14)叶酸拮抗剂；
(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂；
(16)蒽环类；
(17)生物制剂；
(18)沙利度胺(或相关亚胺)；
(19)甲磺酸伊马替尼；
其中所述式1.0的FPT抑制剂为下式化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
a、b、c和d之一为N或N+O-，剩余的a、b、c和d为碳，其中每个碳都有R1或R2连接到所述碳；或者
所有a、b、c和d都为碳，其中每个碳都有R1或R2连接到所述碳；
虚线(---)为任选键；
当不存在任选键时，则X为N或CH，而存在任选键时，则X为C；
当碳原子5和碳原子6之间存在任选键时，则只有一个A取代基连接到碳原子5，只有一个B取代基连接到碳原子6并且A或B不为H；
当碳原子5和碳原子6之间不存在任选键时，则有两个A取代基连接到碳原子5并且有两个B取代基连接到碳原子6，其中各个A和B取代基独立选自以下基团
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-(CH2)pR26；
(6)-C(O)N(R9)2，其中各个R9可相同或不同；
(7)-C(O)NHR9；
(8)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；
(9)-C(O)NHR26；
(10)-(CH2)pC(R99)-O-R9a；
(11)-(CH2)p(R9)2，其中各个R9可相同或不同；
(12)-(CH2)pC(O)R9；
(13)-(CH2)pC(O)R27a；
(14)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中各个R9可相同或不同；
(15)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(16)-(CH2)pC(O)N(R26)2，其中各个R26可相同或不同；
(17)-(CH2)pN(R9)-R9a；
(18)-(CH2)pN(R26)2，其中R26可相同或不同；
(19)-(CH2)pNHC(O)R50；
(20)-(CH2)pNHC(O)2R50；
(21)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中各个R27a可相同或不同；
(22)-(CH2)pNR51C(O)R27，或者R51和R27与它们所连接的原子一起构成5-6元杂环烷基环，前提条件是当R51和R27构成环时，R51不为H；
(23)-(CH2)pNR51C(O)NR27，或者R51和R27与它们所连接的原子一起构成5-6元杂环烷基环，前提条件是当R51和R27构成环时，R51不为H；
(24)-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中各个R27a可相同或不同；
(25)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中各个R51可相同或不同；
(26)-(CH2)pNHCO2R50；
(27)-(CH2)pNC(O)NHR51；
(28)-(CH2)pCO2R51；
(29)-NHR9；
(30)
其中R30和R31可相同或不同；
(31)
其中R30、R31、R32和R33可相同或不同；
(32)-链烯基-CO2R9a；
(33)-链烯基-C(O)R9a；
(34)-链烯基-CO2R51；
(35)-链烯基-C(O)-R27a；
(36)(CH2)p-链烯基-CO2-R51；
(37)-(CH2)pC＝NOR51；
(38)-(CH2)p-邻苯二甲酰亚胺；
p为0、1、2、3或4；
各个R1和R2独立选自H；卤素；-CF3；-OR10；COR10；-SR10；-S(O)tR15，其中t为0、1或2；-N(R10)2；-NO2；-OC(O)R10；CO2R10；-OCO2R15；-CN；-NR10COOR15；-SR15C(O)OR15；-SR15N(R13)2，前提条件是-SR15N(R13)2中R15不为-CH2，并且其中各个R13独立选自H或-C(O)OR15；苯并三唑-1-基氧基；四唑-5-基硫基；取代的四唑-5-基硫基；链炔基；链烯基；或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤素、-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4可相同或不同且各自独立为H或任何R1和R2取代基；
R5、R6、R7和R7a各自独立为H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选被以下基团取代-OR10、-SR10、-S(O)tR15、-NR10COOR15、-N(R10)2、-NO2、-C(O)R10、-OCOR10、-OCO2R15、-CO2R10、OPO3R10，或者R5与R6合并为＝O或＝S；
R8选自以下基团
和
R9选自以下基团
(1)杂芳基；
(2)取代的杂芳基；
(3)芳基烷氧基；
(4)取代的芳基烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)取代的杂环烷基烷基；
(9)杂芳基烷基；
(10)取代的杂芳基烷基；
(11)杂芳基链烯基；
(12)取代的杂芳基链烯基；
(13)杂芳基链炔基；
(14)取代的杂芳基链炔基；
(15)芳基烷基；
(16)取代的芳基烷基；
(17)链烯基；
(18)取代的链烯基；
其中所述取代的R9被一个或多个选自以下的取代基取代
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)环烷基；
(10)芳基烷基；
(11)杂芳基；
(12)杂芳基烷基；
(13)
其中R14独立选自以下基团H；烷基；芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R9a选自烷基和芳基烷基；
R10选自以下基团H；烷基；芳基和芳基烷基；
R11选自以下基团
(1)烷基；
(2)取代的烷基；
(3)芳基；
(4)取代的芳基；
(5)环烷基；
(6)取代的环烷基；
(7)杂芳基；
(8)取代的杂芳基；
(9)杂环烷基；
(10)取代的杂环烷基；
其中所述取代的R11含有1、2或3个选自以下的取代基
(1)-OH；
(2)卤素；
(3)烷基；
R11a选自以下基团
(1)H；
(2)OH；
(3)烷基；
(4)取代的烷基；
(5)芳基；
(6)取代的芳基；
(7)环烷基；
(8)取代的环烷基；
(9)杂芳基；
(10)取代的杂芳基；
(11)杂环烷基；
(12)取代的杂环烷基；
其中所述取代的R11a含有一个或多个选自以下的取代基
(1)-OH；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)环烷基；
(7)杂环烷基；
(8)芳基烷基；
(9)杂芳基烷基；
(10)链烯基；
(11)杂链烯基；
R12选自H和烷基；
R15选自烷基和芳基；
R21、R22和R46独立选自以下基团
(1)-H；
(2)烷基；
(3)芳基；
(4)取代的芳基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、卤素、CF3和OH；
(5)环烷基；
(6)取代的环烷基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、卤素、CF3和OH；
(7)下式杂芳基
和
(8)下式杂环烷基
其中R44选自以下基团
(1)-H；
(2)烷基；
(3)烷基羰基；
(4)烷氧基羰基；
(5)卤代烷基；
(6)-C(O)NH(R51)；
当R21、R22或R46为以上结构式的杂环烷基时，环V选自以下的环
和
R26选自以下基团
(1)-H；
(2)烷基；
(3)烷氧基；
(4)-CH2-CN；
(5)R9；
(6)-CH2CO2H；
(7)-C(O)烷基；
(8)CH2CO2烷基；
R27选自以下基团
(1)-H；
(2)-OH；
(3)烷基；
(4)烷氧基；
R27a选自以下基团
(1)烷基；
(2)烷氧基；
R30-R33独立选自以下基团
(1)-H；
(2)-OH；
(3)＝O；
(4)烷基；
(5)芳基；
(6)芳基烷基；
R50选自以下基团
(1)烷基；
(2)杂芳基；
(3)取代的杂芳基；
(4)氨基；
其中所述取代的R50上的所述取代基独立选自以下基团烷基；卤素；-OH；
R50a选自以下基团
(1)杂芳基；
(2)取代的杂芳基；
(3)氨基；
R51选自-H和烷基。
2.权利要求1的用途，其中使用两种抗肿瘤药，其中一种抗肿瘤药为紫杉烷类，而另一种抗肿瘤药为铂配位化合物。
3.权利要求2的用途，其中所述紫杉烷类选自紫杉醇或多西他赛，而所述铂配位化合物选自卡铂或顺铂。
4.权利要求2的用途，其中所述紫杉烷类为紫杉醇且所述铂配位化合物为卡铂。
5.权利要求2的用途，其中所述紫杉烷类为紫杉醇且所述铂配位化合物为顺铂。
6.权利要求2的用途，其中所述紫杉烷类为多西他赛且所述铂配位化合物为顺铂。
7.权利要求2的用途，其中所述紫杉烷类为多西他赛且所述铂配位化合物为卡铂。
8.权利要求2的用途，其中所述紫杉烷类为紫杉醇，其给药剂量为约150至约300mg/m2，每个周期中每3周给药1次；所述铂配位化合物为卡铂，其给药剂量可提供约5至约8AUC，每个周期中每3周给药1次。
9.权利要求2的用途，其中所述紫杉烷类为多西他赛，其给药剂量为约50至约100mg/m2，每个周期中每3周给药1次；所述铂配位化合物为顺铂，其给药剂量为约60至约100mg/m2，每个周期中每3周给药1次。
10.权利要求2的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次。
11.权利要求10的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约75mg至约125mg，每日2次。
12.权利要求2的用途，其中所述治疗每个周期给予1-4周。
13.权利要求2的用途，其中所治疗的癌症为非小细胞肺癌。
14.权利要求1的用途，其中使用两种抗肿瘤药，其中一种抗肿瘤药为紫杉烷类，而另一种抗肿瘤药是为抗体的EGF抑制剂。
15.权利要求14的用途，其中所述紫杉烷类为紫杉醇并且所述EGF抑制剂为曲妥单抗。
16.权利要求1的用途，其中使用两种抗肿瘤药，其中一种抗肿瘤药为抗核苷衍生物，而另一种抗肿瘤药为铂配位化合物。
17.权利要求16的用途，其中所述抗核苷衍生物为吉西他滨并且所述铂配位化合物为顺铂。
18.权利要求16的用途，其中所述抗核苷衍生物为吉西他滨并且所述铂配位化合物为卡铂。
19.权利要求1的用途，其中治疗需要这种治疗的患者的非小细胞肺癌，所述治疗包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)卡铂；
(c)紫杉醇。
20.权利要求19的用途，其中所述FPT抑制剂每天给予两次；所述卡铂每个周期中每3周给药1次；所述紫杉醇每个周期中每3周给药1次；所述治疗每个周期给予1-4周。
21.权利要求20的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次；所述卡铂每个周期中每3周给药1次，给药剂量提供约5至约8AUC；所述紫杉醇每个周期中每3周给药1次，给药剂量为约150至约300mg/m2；并且其中所述卡铂和所述紫杉醇在同一天给药。
22.权利要求21的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约75mg至约125mg，每日2次。
23.权利要求22的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约100mg，每日2次。
24.权利要求1的用途，其中治疗需要这种治疗的患者的非小细胞肺癌，所述治疗包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)顺铂；
(c)吉西他滨。
25.权利要求24的用途，其中所述FPT抑制剂每天给予两次，所述顺铂每个周期中每3周或4周给予1次；所述吉西他滨每个周期中每周给予1次；所述治疗每个周期给予1-7周。
26.权利要求25的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次；所述顺铂每个周期中每3周或4周给予1次，给药剂量为约60至约100mg/m2；所述吉西他滨每个周期中每周给予1次，给药剂量为约750至约1250mg/m2。
27.权利要求26的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约75mg至约125mg，每日2次。
28.权利要求27的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约100mg，每日2次。
29.权利要求1的用途，其中治疗需要这种治疗的患者的非小细胞肺癌，所述治疗包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)卡铂；
(c)吉西他滨。
30.权利要求29的用途，其中所述FPT抑制剂每天给予两次；所述卡铂每个周期中每3周给药1次；所述吉西他滨每个周期中每周给予1次；所述治疗每个周期给予1-7周。
31.权利要求30的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次；所述卡铂每个周期中每3周给药1次，给药剂量提供约5至约8AUC；所述吉西他滨每个周期中每周给予1次，给药剂量为约750至约1250mg/m2。
32.权利要求31的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约75mg至约125mg，每日2次。
33.权利要求32的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约100mg，每日2次。
34.权利要求1的用途，包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)选自以下的抗肿瘤药
(1)为抗体的EGF抑制剂；
(2)为小分子的EGF抑制剂；
(3)为抗体的VEGF抑制剂；
(4)为小分子的VEGF激酶抑制剂。
35.权利要求34的用途，其中所述抗肿瘤药选自曲妥单抗、西妥昔单抗、Tarceva、Iressa、贝伐单抗、IMC-1C11、SU5416和SU6688。
36.权利要求35的用途，其中所述FPT抑制剂每天给予两次，为抗体的所述抗肿瘤药每个周期中每周给予1次；每天给予为小分子的所述抗肿瘤药；所述治疗每个周期给予1-4周。
37.权利要求36的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次；为抗体的所述抗肿瘤药每个周期中每周给予1次，给药剂量为约2至约10mg/m2；为小分子的所述抗肿瘤药的给药剂量为约50至约2400mg/m2。
38.权利要求37的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约75mg至约125mg，每日2次。
39.权利要求38的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约100mg，每日2次。
40.权利要求2的用途，其中所述紫杉烷类为紫杉醇，给药剂量为约150至约300mg/m2，每个周期中每周1次；所述铂配位化合物为卡铂，给药剂量可提供约5至约8AUC，每个周期中每周1次。
41.权利要求2的用途，其中所述紫杉烷类为多西他赛，给药剂量为约50至约100mg/m2，每个周期中每周1次；所述铂配位化合物为顺铂，给药剂量为约60至约100mg/m2，每个周期中每周1次。
42.权利要求1的用途，其中所述式1.0的FPT抑制剂选自实施例1-505中任何一种化合物。
43.权利要求34的用途，其中所述式1.0的FPT抑制剂选自实施例1-505中任何一种化合物。
44.权利要求1的用途，其中所述式1.0的FPT抑制剂选自以下化合物
45.权利要求1的用途，其中所述式1.0的FPT抑制剂选自以下化合物
46.权利要求1的用途，其中所治疗的癌症为CML，所述抗肿瘤药物为甲磺酸伊马替尼和干扰素。
47.权利要求1的用途，其中所治疗的癌症为CML，所述抗肿瘤药物为甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇化干扰素。
48.权利要求1的用途，其中所治疗的癌症为AML，所述治疗包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)抗肿瘤核苷衍生物。
49.权利要求48的用途，其中所述抗核苷衍生物为阿糖孢苷。
50.权利要求48的用途，进一步包括给予治疗有效量的蒽环霉素。
51.权利要求49的用途，进一步包括给予治疗有效量的蒽环霉素。
52.权利要求1的用途，其中所治疗的癌症为非何杰金氏淋巴瘤，所述治疗包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)利妥昔单抗。
53.权利要求52的用途，进一步包括给予治疗有效量的抗肿瘤核苷衍生物。
54.权利要求53的用途，其中所述抗肿瘤核苷衍生物为氟达拉滨。
55.权利要求1的用途，其中所治疗的癌症为非何杰金氏淋巴瘤，所述治疗包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)Genasense。
56.权利要求1的用途，其中所治疗的癌症为多发性骨髓瘤，所述治疗包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)蛋白体抑制剂。
57.权利要求1的用途，其中所治疗的癌症为多发性骨髓瘤，所述治疗包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)沙利度胺或相关亚胺。
58.权利要求57的用途，其中给予沙利度胺。
59.权利要求46的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次。
60.权利要求59的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约75mg至约125mg，每日2次。
61.权利要求60的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约100mg，每日2次。
62.权利要求47的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次。
63.权利要求62的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约75mg至约125mg，每日2次。
64.权利要求63的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约100mg，每日2次。
65.权利要求49的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次。
66.权利要求65的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约75mg至约125mg，每日2次。
67.权利要求66的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约100mg，每日2次。
68.权利要求51的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次。
69.权利要求68的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约75mg至约125mg，每日2次。
70.权利要求69的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约100mg，每日2次。
71.权利要求54的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次。
72.权利要求71的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约75mg至约125mg，每日2次。
73.权利要求72的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约100mg，每日2次。
74.权利要求55的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次。
75.权利要求74的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约75mg至约125mg，每日2次。
76.权利要求75的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约100mg，每日2次。
77.权利要求56的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次。
78.权利要求77的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约75mg至约125mg，每日2次。
79.权利要求78的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约100mg，每日2次。
80.权利要求58的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次。
81.权利要求80的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约75mg至约125mg，每日2次。
82.权利要求81的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约100mg，每日2次。
83.权利要求1的用途，其中所治疗的癌症为头颈部鳞状上皮细胞癌，所述治疗包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)至少两种选自以下的不同抗肿瘤药
(1)紫杉烷类；
(2)铂配位化合物；
(3)抗肿瘤核苷衍生物。
84.权利要求83的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次。
85.权利要求84的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约75mg至约125mg，每日2次。
86.权利要求85的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约100mg，每日2次。
87.权利要求1的用途，其中所治疗的癌症为非小细胞肺癌，所述治疗包括给予治疗有效量的以下药物
(a)式1.0的FPT抑制剂；
(b)卡铂；
(c)多西他赛。
88.权利要求87的用途，其中
(1)所述FPT抑制剂的给药剂量为约50mg至约200mg，每日2次；
(2)所述多西他赛的给药剂量为约50至约100mg/m2，每3周1次；
(3)所述卡铂的给药剂量可提供约5至约8AUC，每3周1次。
89.权利要求88的用途，其中所述多西他赛每3周给予1次，给药剂量为约75mg/m2；所述卡铂每3周给予1次，给药剂量可提供约6AUC。
90.权利要求89的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约75mg至约125mg，每日给药2次。
91.权利要求89的用途，其中所述FPT抑制剂的给药剂量为约100mg，每日给药2次。
全文摘要
本发明公开了FPT抑制剂在制备用于治疗癌症(例如非小细胞肺癌、头颈部鳞状上皮细胞癌、CML、AML、非何杰金氏淋巴瘤和多发性骨髓瘤)的药物中的用途，所述治疗包括给予所述药物以及治疗有效量的一种或多种抗肿瘤药。
文档编号A61K31/501GK1849122SQ0282779
公开日2006年10月18日 申请日期2002年12月3日 优先权日2001年12月3日
发明者D·L·卡特勒, C·鲍姆, S·L·扎克诺恩 申请人:先灵公司