专利名称：非金属阳离子作桥联剂的脂质卷的制作方法
技术领域：
本发明阐述了一种全新的脂质混合物，用于将通透性差的治疗物质输送穿过组织、生物膜。这种混合物为由负电荷的脂质双层与有机多价阳离子通过静电作用卷曲而形成的柱状多层卷结构。
背景技术：
随着基因重组技术的突飞猛进，临床治疗中涌现出越来越多的生物治疗物质，与之相对的这类物质的输送技术的发展却相对落后。生物治疗物质由于在体内及制备过程中普遍存在稳定性差、对动物组织的透过率低的问题，频繁注射成为主要的给药方式[1]，造成病人的顺从性差。在过去的若干年时间里，更有效的药物输送载体的研究吸引了科学家大量的研究热情和努力[2]。
在所有的给药途径中，口服给药最简单、最方便，尤其当患者进行长时间治疗需要长久、频繁用药时，口服的优点更加突出。针对改善组织渗透性差的药物的口服吸收，文献报道了诸多方法[3]，通常包括1)将药物改构成脂溶性前体药物，2)将药物与脂溶性片断复合，3)将药物进行包封制成颗粒[3]。药物微粒化技术可以避免使用化学手段不改变分子结构实现保护生物治疗物质的活性，然而能够经胃肠道吸收的颗粒通常不足1％[3]。
脂质体的磷脂双层结构与细胞膜类似，曾经一度被认为是药物输送的理想载体，自从其四十年前出现至今已经吸引了大批科学家投入了巨大的研究努力[4]。然而由于物理、化学、生物学不稳定性严重阻碍了脂质体在临床治疗中的实际应用。尽管研发部门坚持不懈地努力，目前只有少数几个脂质体基础的处方开发成商品[5]。为了克服稳定性问题，其他的脂质载体相继被报道，包括隐形脂质体[5]，聚合物脂质体[6]、聚乙二醇包裹的脂质体[7]、脂质囊泡[8]、脂质卷[9]。
脂质卷是由负电荷磷脂双层与多价阳离子桥联剂借助静电(Ca2+、Zn2+)作用将双层结构卷曲而形成的[9]。脂质卷作为一种微粒载体具备独特的性质与脂质体相比，不仅具有磷脂双层结构而且这种固化了的脂质双层结构大大改善了机械强度。机械强度差是脂质体等类生物膜结构的主要缺点之一。脂质卷优越的机械稳定性实现了对包封药物更好的保护作用；处于双层之间的桥联剂一旦被萃取出来，这种固体结构被还原为脂质体。上述独特性质保证了脂质双层卷可以成为理想的载体，用于将难溶成分担载于脂质中再继续制成稳定性好的脂质卷，从而避免了脂质体的不稳定性问题[10]。
最近，本发明人申请了另一专利技术--纳米脂质卷，详细阐述了纳米尺度的脂质卷的结构、制备、应用[11]。例如两性霉素B是一种脂溶性药物，目前通过脂质体或胶束静注方式给药，这种尺寸减小到纳米范围的脂质卷有可能实现两性霉素B口服给药，两性霉素B的研究进展促使本发明人设计了一种全新的脂质卷，这种新载体可以将电荷数高的生物膜不可通透的治疗物质囊包于其中实现口服给药。
脂溶性药物分子先被囊包于磷脂双层结构中，然后加入阳离子桥联剂形成脂质卷结构。药物包封率取决于药物能够在不破坏双层结构的前提下在脂质基质中溶解多少，这种结构限制了脂质卷在脂溶性分子传递中的应用。
曾经文献报道脂质卷可以用于输送DNA、蛋白疫苗[12，13]。这些研究人员认为亲水大分子可以被包封于脂质结构中，然而上述论断尚未找到确凿的科学依据，仅仅在实验中观察到加入阳离子桥联剂之后上清液中的DNA、蛋白浓度减少了。由于多价阳离子(Ca2+、Zn2+)可以与蛋白、DNA通过静电力作用熬合，在形成脂质卷的同时大分子可能直接和Ca2+、Zn2+借助静电力发生共沉淀而不是被包封于脂质结构中。蛋白、DNA大分子由于其粒径、亲水特征等因素导致很难被囊包于脂质双层结构中。
本发明描述了一种新技术，可以将亲水性药物担载于脂质双层结构中制成纳米脂质卷或脂质卷。
发明内容
本发明涉及一种新型脂质卷或纳米脂质卷技术，可以将解离的、组织通透性差的分子包封于脂质双层之间制成脂质卷使之透过组织-生物膜。脂质卷或纳米脂质卷是金属阳离子与磷酸脂的共沉淀物，通过Ca2+、Zn2+促使单室脂质体融合形成大片脂质双层结构，然后在Ca2+、Zn2+桥联剂作用下卷曲形成柱状的脂质卷。这种新型脂质卷或纳米脂质卷不同于以往传统的脂质卷，主要表现在1)单室脂质体的融合不再借助Ca2+、Zn2+等金属阳离子，而是采用囊包的分子充当桥联剂(参见图1)；2)荷电的、组织难以通透的、亲水性分子可以以较高的包封效率担载于这种结构中。既然这种新型脂质卷或纳米脂质卷制备过程中无需使用金属阳离子作桥联剂，那么桥联剂分子就可以保证被担载于脂质卷中，而不会发生传统脂质卷中金属阳离子桥联剂与DNA、蛋白分子共沉淀现象。
另一方面，新型脂质卷或纳米脂质卷保留了传统脂质卷的理化性质及在药物输送中的功能加入EDTA等熬合剂促使这种柱状卷曲结构打开转化为脂质体，可以与细胞膜融合从而将囊包于其中的桥联剂注射到细胞膜的另一端(参见图2)。
本发明尝试采用不同粒径的有机阳离子(例如2，3，4，5-四氨基嘧啶、妥布霉素、多聚赖氨酸)作桥联剂，都可以形成脂质卷，试验结果说明有机阳离子可以代替传统的金属阳离子形成脂质卷，同时被囊包于这种结构之中。
本发明提供一种简单的制备纳米脂质卷的方法，多聚阳离子例如+5价多肽直接加入脂质体混悬液中即可形成纳米脂质卷，不再需要采用复杂的水凝胶隔离技术。
图1为磷脂双层与Ca2+、有机阳离子络合过程的机理示意图。
图2为药物充当桥联剂的脂质卷在细胞膜表面融合从而将药物输送至细胞膜另一端的过程机理示意图。
图3为2，3，5，6-四氨基嘧啶脂质卷作桥联剂显微镜图像。AEDTA处理前；BEDTA处理后。
图4为2，3，5，6-四氨基嘧啶纳米脂质卷作桥联剂显微镜图像。AEDTA处理前；BEDTA处理后。
图5为妥布霉素脂质卷作桥联剂显微镜图像。AEDTA处理前；BEDTA处理后。
图6为妥布霉素纳米脂质卷作桥联剂显微镜图像。AEDTA处理前；BEDTA处理后。
图7为妥布霉素纳米脂质卷粒径分布图。
图8为多聚赖氨酸脂质卷作桥联剂显微镜图像。AEDTA处理前；BEDTA处理后。
图9为37℃孵育大肠杆抗菌，测试妥布霉素对照溶液、脂质卷、纳米脂质卷抗菌活性图。
具体实施例方式
本发明提供了一种新型脂质卷或纳米脂质卷体系，采用有机阳离子代替金属阳离子充当桥联剂将脂质双层卷曲起来形成脂质卷。新型脂质卷体系被定义为通过多价有机阳离子与带负电脂质双层之间的静电作用形成的螺旋状脂质双层结构(参见图1)，外观可能呈柱形，也可能非柱形。
与传统脂质卷不同新型脂质卷可以将带电荷的、亲水性治疗物质例如多肽囊包于脂质卷中；另一方面，新型脂质卷保留了传统脂质卷的理化性质和输送功能，加入阳离子的载体(进行萃取)，很容易被还原为脂质体，能够与细胞膜融合将桥联剂注射至细胞膜的另一端，上述特点使之有潜力成为口服输送多肽药物的新载体。
本发明中介绍的新型脂质卷或纳米脂质卷通过治疗物质作脂质双层间的桥联剂将治疗物质囊包其中。
本发明中的治疗物质包括但不局限于以下类别物质带有两个或更多正电荷的多肽或多聚氨基酸或核苷酸或亲水化学药。
在本发明的一个实施例中，上面描述的新型脂质卷或纳米脂质卷体系可以应用于带两个或更多正电荷的多肽药物或多聚氨基酸或核苷酸或亲水化学药的口服输送，上述体系也可以用于其它类药物，熟悉常规实验操作的技术人员可以独立完成制备本发明中列举的及其他药物脂质卷。
在另一个实施例中，治疗物质的输送体系是通过吸入给药的。
本发明还提供了一种采用直接络合[9]、水凝胶隔离[11]、多价阳离子粒径控制(参见图5)制备新型脂质卷的方法。有机阳离子可以直接加入到脂质体混悬液中进行搅拌或涡旋；也可以加入至水相--两相高分子体系中，脂质体选择性地分配在分散相中形成彼此隔离的小液滴[11]。
本发明的另一个优点是可以不通过操作繁杂的水凝胶隔离技术制备得到纳米脂质卷[11]。超过5个正电荷的有机阳离子，可以通过调节有机阳离子超过脂质电荷数的比例来控制脂质卷的粒径增加有机阳离子超出脂质电荷数的化学计量数值，可以直接将有机阳离子加入到脂质体混悬液中得到脂质卷(例5)。借助高电荷数和长链结构，有机阳离子的部分正电荷与脂质负电荷发生静电作用形成脂质卷，其余的电荷则分布在脂质卷表面保证了彼此相互隔离，本发明提供了一种非常简单的制备纳米尺度脂质卷的操作方法。
参照以下的实施例可以更好地理解我们的这个发明；但是对于这方面的专家来说，他们是完全能够立即明白这些例子只是起了演示作用而并不是为了给在下面被下定义的本发明限定一个研究范围。
实施例实施例1制备2，3，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐脂质卷配制10.5mM多价有机阳离子2，3，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐(TAS)水溶液，HCl调节pH至2。二油酰磷脂酰丝氨酸混悬于水中，在氮气环境下超声，开始阶段呈乳状随后转为淡蓝色澄明液体，样品于光学显微镜下镜检未观察到脂质体，说明颗粒小于1um，得到小单室脂质体。然后将2，3，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐水溶液在磁力搅拌下逐滴滴入到脂质体混悬液中直至生成沉降物，在光学显微镜下观察到沉降物呈针状(参见图3A)。其他有机阳离子例如抗生素、多肽也可作为桥联剂制备得到脂质卷。
为了考察新型脂质卷的理化性质，取沉降物滴加20mM pH8.5的EDTA于显微镜下观察，如图3B所示卷曲的多层针状沉降物伸展打开转变成大脂质体。图3A、图3B结果表明与传统脂质卷中的Ca2+，Zn2+相同，有机多价阳离子可以与脂质体借助静电作用构建脂质卷。
实施例2制备2，3，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐纳米脂质卷2，3，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐纳米脂质卷可以按照本发明人从前申请的专利中的水凝胶隔离技术制得[11]。过程简述如下实施例1中的脂质体混悬液加入到5-25％葡聚糖溶液中，得到0.2-2％脂质浓度的混悬液，再将其分散在5-25％聚乙二醇溶液中进行搅拌，葡聚糖和聚乙二醇溶液不相混溶形成水相-两相体系，搅拌下逐滴加入实施例1中的电荷数超过脂质的2，3，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐(TAS)水溶液，持续搅拌10-60分钟，然后用大量的水清洗，此时葡聚糖和聚乙二醇的浓度足够低至形成均相水溶液，离心回收于显微镜下观察(图4A)。由于颗粒粒径范围，无法在光学显微镜下观察到针状结构。激光散射粒度仪测试结果表明脂质卷粒径小于1um。用EDTA处理后置于显微镜下观察得到脂质体，结果如图4B所示。比较图3B、图4B水凝胶隔离法制得的纳米脂质卷或直接加入制得的脂质卷经EDTA处理后得到的脂质体，前者的粒径远远小于后者。用EDTA处理的纳米脂质卷得到小粒径脂质体这一实验结果仅仅在本发明人从前申请的Ca2+络合的纳米脂质卷发明专利中有过报道[11]。Nicomp(＜1um)粒度分析仪测试结果显示脂质卷的平均粒径在400nm左右。
实施例3制备妥布霉素脂质卷和妥布霉素纳米脂质卷同实施例1和2中的操作步骤，用盐酸妥布霉素代替2，3，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐充当桥联剂制备脂质卷。妥布霉素分子含5个氨基、分子量467，是一种水溶性盐类抗菌素通常注射给药。
100mg妥布霉素溶解于100ml水中配制工作液，分成5份分别调节pH至1.2，2.5，3.5和5，分别逐滴加入实施例1方法制得的脂质体混悬液中，pH＝1.2，2.5的样品中出现可见的沉降物，这一现象说明妥布霉素必须具备足够多的氨基正离子才能制得脂质卷。光学显微镜下观察制得的脂质卷和EDTA处理后的现象，结果分别如图5A，图5B所示沉降物呈针状(图5A)，EDTA处理后得到脂质体(图5B)。
同实施例2中的操作步骤，用pH＝2.5的盐酸妥布霉素水溶液代替2，3，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐溶液充当桥联剂制备纳米脂质卷，光学显微镜下观察见图6A。类似地，EDTA处理纳米脂质卷打开转化为小粒径脂质体(图6B)。Nicomp(＜1um)粒度分析仪测试结果显示脂质卷的平均粒径在300nm左右(图7)。
实施例4制备多聚赖氨酸脂质卷同实施例1中的操作步骤，用多肽溶液充当桥联剂制备脂质卷。多聚赖氨酸(MW＝1000～2000，pH＝4)溶液逐滴加入至按照实施例1方法制得的脂质体混悬液中，生成沉降物。二油酰磷脂酰丝氨酸与多聚赖氨酸的最终比例为1∶1.2。显微镜下观察可见沉降物呈针状(图8A)。用EDTA处理结果同Ca2+、Zn2+、2，3，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐、妥布霉素针状沉降物很容易打开转化为大脂质体(图8B)。
实施例5制备多聚赖氨酸纳米脂质卷如果多肽充当桥联剂，可以避免使用操作繁琐的水凝胶隔离技术[11]制备纳米脂质卷。实验步骤如下同实施例1中的方法制得的脂质体，按照最终脂质或多聚赖氨酸比例为1∶4，同实施例4操作搅拌条件下脂质体加入其中，两个澄明溶液消失出现液体呈云雾状，光学显微镜下观察无可见的颗粒生成。Nicomp(＜1um)粒度分析仪测试结果显示脂质卷的平均粒径在60～100nm，比以上实施例中的粒径小，出现这个实验结果是缘于多聚赖氨酸与脂质体的比例增加，机理类似于DNA与高价阳离子络合。
实施例6脂质卷对桥联剂分子的包封率测试了2，3，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐、妥布霉素的新型脂质卷和纳米脂质卷包封率。
2，3，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐新型脂质卷或纳米脂质卷首先溶于氯仿，之后加入pH＝2水相，强烈振摇分层取出水层，重复上述操作2-3次，合并水层于λ＝380nm测定紫外吸收值。
妥布霉素由于无紫外-可见吸收，参照美国药典方法与一染料进行衍生化。通过测试脂质卷形成后混悬液中上清液中浓度减少量来计算包封率。
流动相配制如下2.0g三羟甲基氨基甲烷溶解于800ml水中，加入1N硫酸20ml，加入乙腈稀释至2000ml。
分析实验要求10mg/ml的2，4-二硝基苯荧光染料乙醇溶液需要5天内配制冰箱存放；浓度15mg/ml的三羟甲基氨基甲烷贮备液需要在分析测试4小时内进行如下稀释取出40ml用DMSO稀释至200ml。
标准曲线制备将550mg妥布霉素、1N硫酸2ml溶解于水中配制成100ml溶液。分析之前溶液被稀释5倍至妥布霉素浓度0.22mg/ml。
调整脂质/妥布霉素比例为1/5，取浓度为5.5mg/ml的妥布霉素溶液1ml加入到脂质体混悬液中，待生成沉降物后收集上清液用水稀释至50ml待测。
量取标准品及样品的上清液2ml，加入5ml预先配制好的2，4二硝基苯荧光染料乙醇溶液、5ml三羟甲基氨基甲烷溶液，于60℃反应50分钟，冷却后乙腈稀释待测样品至25ml。
进行HPLC测试之前，标准品/样品都按照4/1的比例用α-萘酚苯基甲醇的乙腈溶液进行稀释。HPLC测试采用C-18色谱柱于λ＝266nm测试吸收值。
2，3，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐和妥布霉素的包封率测试结果见表1。
表1.2，3，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐和妥布霉素脂质卷的包封率
实施例7妥布霉素脂质卷和纳米脂质卷抗菌活性测试选择妥布霉素作为模型药物考察脂质卷和纳米脂质卷输送药物进入细胞膜能力以及抗菌活性。妥布霉素的活性位点在细胞内核糖体上，妥布霉素的抗菌活性即反应了进入细胞的能力。为了考察本发明中新型脂质卷和纳米脂质卷的抗菌活性，按照实施例2中实验操作制备妥布霉素脂质卷和纳米脂质卷；以妥布霉素溶液剂作空白对照，不同剂量与大肠杆菌一起孵育。
一滴大肠杆菌细胞株DH5a加至2mlLB肉汤溶液于37℃下孵育24小时制备1/10DH5a培养液。量取5ulDH5a培养液稀释至2ml，加入终浓度分别为0，0.5，1.0，2.5和5.0ug/ml妥布霉素脂质卷和纳米脂质卷。与妥布霉素共同孵育的细胞培养液在37℃、200rpm摇床培养24小时；细胞培养液分别以1/100，1/1000，1/10000比例稀释，取50ul置于琼脂培养皿于37℃下孵育24小时，菌落计数，实验结果见图9。
低剂量0.5ug/ml条件下，妥布霉素溶液显示出最强的抗菌活性，高于大脂质卷75倍，轻微超过纳米脂质卷；参照美国药典的给药量，当剂量增加超过1ug/ml时，纳米脂质卷的抗菌活性最强，细胞计数值分别低于对照溶液/大脂质卷10/100倍；当剂量为5ug/ml时，三种处方的细胞计数值都降低至0。上述试验结果说明纳米脂质卷大大提高了妥布霉素的抗菌能力。基于包封率和平均粒径的考虑每个纳米脂质卷中大约囊包2,000,000个分子，因此相同剂量下，纳米脂质卷颗粒攻击大肠杆菌的频率远远低于妥布霉素溶液。然而事实上如图9所示更多的纳米脂质卷担载的药物分子进入大肠杆菌攻击核糖体，这个实验结果支持了我们的假设即脂质卷促使亲水性药物穿过细胞膜，有可能是由于纳米脂质卷两端的脂质双层边界上的张力提供了与细胞融合从而消除张力的驱动力(图2)。
在0.5ug/ml低剂量时，由于脂质卷的数量过少不足以让药物分子与细胞发生足够的作用，同理解释大脂质卷相对低的抗菌活性(图9)，因此对照溶液表现出轻微超过的抗菌能力。
纳米脂质卷能够促使带电荷、不可通透的分子穿过细胞膜，这种特征在药物输送中有广泛的应用前景。许多治疗物质例如多肽属于水溶性、生物膜不可通透，而治疗的活性位点通常作用在细胞内部而不是细胞表面受体，这种载体有潜力实现正电荷多肽的口服输送。例如两性霉素B是一种脂溶性抗真菌药物，通常以注射方式给药，本发明人将从前的纳米脂质卷技术用于研制两性霉素B口服剂型，体内生物利用度和药效学实验结果表现出显著性优势。这种新型脂质卷虽然不同于以往采用金属阳离子桥联剂制备的脂质卷，但是却同样具备传统脂质卷的理化性质，可以与细胞膜发生融合输送药物(图7)，因此这种新型脂质卷有潜力实现通透性差的治疗物质的口服给药。
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权利要求
1.一种脂质卷体系，其特征在于，所述的脂质卷采用有机多价阳离子作桥联剂。
2.根据权利要求1所述的脂质卷体系，其特征在于，所述的脂质卷是纳米脂质卷。
3.根据权利要求1所述的脂质卷体系，其特征在于，所述的脂质卷根据有机阳离子的大小，包括外观可以呈柱状也可以不呈柱状的脂质卷。
4.一种制备权利要求1所述的脂质卷体系的方法，其特征在于，所述的方法包括直接络合法和水凝胶隔离法。
5.一种制备权利要求1所述的脂质卷体系的方法，其特征在于，所述的方法包括通过控制阳离子桥联剂与脂质的比例来控制脂质卷粒度。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的脂质卷粒度分布在40-1000nm。
7.根据权利要求1所述的脂质卷体系，该脂质卷用于微囊包封和输送治疗物质，其特征在于，所述的治疗物质是作桥联剂而被载于脂质的脂质双层之间的。
8.根据权利要求7所述的脂质卷体系，其特征在于，所述的治疗物质包括多肽、聚氨基酸、核苷酸、以及制备条件下带有超过两个净电荷亲水化学药。
9.根据权利要求1所述的脂质卷体系，其特征在于，所述的脂质卷用于组织不可渗透的或亲水性的治疗试剂的输送。
10.根据权利要求1所述的脂质卷体系，其特征在于，所述的脂质卷用于多肽药物口服输送。
11.根据权利要求1所述的脂质卷体系，其特征在于，所述的脂质卷用于治疗物质的吸入给药。
12.一种包括权利要求1所述的脂质卷体系的混合物。
13.一种包括权利要求1所述的脂质卷体系的药用混合物及一种药用载体。
14.一种治疗用到权利要求1所述的脂质卷体系的疾病治疗方法。
15.一种调节脂质卷的脂质双层间距的方法，包括使用经设计的分子大小适宜的有机桥联剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述的脂质双层间距为几个埃到几个纳米之间。
全文摘要
本发明提供脂质卷和纳米脂质卷体系，所述的脂质卷采用有机多价阳离子作桥联剂。本发明还提供一种制备所述的脂质卷体系的方法，该方法包括直接络合法和水凝胶隔离法。该制备方法包括通过控制桥联剂与脂质的比例来控制脂质卷粒度。该脂质卷或纳米脂质卷体系可被用于微囊包封和输送治疗物质，其中，所述的治疗物质是作桥联剂而被载于脂质的脂质双层之间的。最后，本发明提供了该新型脂质卷和纳米脂质卷体系的其他用途。
文档编号A61K9/00GK1674869SQ03818569
公开日2005年9月28日 申请日期2003年8月6日 优先权日2002年8月6日
发明者金拓 申请人:金拓