用于治疗促炎细胞因子水平升高相关性疾病的方法与药物的制作方法

专利名称：用于治疗促炎细胞因子水平升高相关性疾病的方法与药物的制作方法
背景技术：
本发明涉及免疫炎性疾病的治疗。
免疫炎性疾病的特征是机体免疫防御的不恰当活化。免疫应答靶向并损害机体自身组织或移植组织，而不是靶向感染性入侵者。随疾病的不同，免疫系统所靶向的组织也不同。例如，在多发性硬化中，免疫应答针对神经元组织，而在节段性回肠炎(Crohn′s disease)中则靶向消化道。免疫炎性疾病侵袭数以百万计的个体，包括的病症例如哮喘、过敏性眼内炎性疾病、关节炎、特应性皮炎、特应性湿疹、糖尿病、溶血性贫血、炎性皮肤病、炎性肠病或肠胃病(例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)、多发性硬化、重症肌无力、瘙痒/炎症、银屑病、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。
目前对于免疫炎性疾病的治疗方案通常依赖于免疫抑制剂。这些药物的疗效不同，并且它们的应用常伴有毒副作用。因此，需要可用于治疗免疫炎性疾病的改进的治疗药物和方法。
发明概述在一方面，本发明的特征为一种组合物，所述组合物包含选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)(或其类似物或代谢物)和皮质类固醇，其总用量足以治疗有需要的患者的免疫炎性疾病。如有需要，所述组合物可以包括一种或多种额外的化合物(例如糖皮质激素受体调节剂、NSAID、COX-2抑制剂、DMARD、生物制剂、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体神经钙蛋白抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、视黄醛衍生物或5-氨基水杨酸)。所述组合物可配制成例如供局部给药或系统给药用。
在另一方面，本发明的特征为一种减少患者体内促炎细胞因子分泌或产生的方法，所述方法包括同时给予或者在14天内分别给予所述患者SSRI(或其类似物或代谢物)和皮质类固醇，其用量足以减少所述患者体内促炎细胞因子的分泌或产生。
在一个相关方面，本发明的特征为一种用于治疗经诊断患有免疫炎性疾病或者有发生免疫炎性疾病危险的患者的方法，所述方法包括同时给予或者在14天内分别给予所述患者SSRI(或其类似物或代谢物)和皮质类固醇，其用量足以治疗所述患者。
在任一上述方法中，也可给予所述患者一种或多种额外的化合物(例如糖皮质激素受体调节剂、NSAID、COX-2抑制剂、DMARD、生物制剂、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体神经钙蛋白抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、视黄醛衍生物或5-氨基水杨酸)。
如有需要，可以按低剂量或高剂量给予SSRI和/或皮质类固醇。所述药物适合在10天内分别给予，更好在5天内分别给予，甚至更好在24小时内分别给予或者甚至一齐给予(即同时给予)。
在一个相关方面，本发明的特征为一种用于治疗有需要的患者的免疫炎性疾病的方法，所述方法包括同时给予所述患者SSRI(或其类似物或代谢物)和皮质类固醇，其总用量比在没有SSRI时给予皮质类固醇对治疗免疫炎性疾病来说更有效。
在又一相关方面，本发明的特征为一种用于治疗有需要的患者的免疫炎性疾病的方法，所述方法包括同时给予所述患者SSRI(或其类似物或代谢物)和皮质类固醇，其总用量比在没有皮质类固醇时给予SSRI对治疗免疫炎性疾病来说更有效。
在再一相关方面，本发明的特征为一种用于治疗有需要的患者的免疫炎性疾病的方法，所述方法包括给予所述患者皮质类固醇；和给予所述患者SSRI(或其类似物或代谢物)；其中(i)同时给予皮质类固醇和SSRI和(ii)给予所述患者皮质类固醇和SSRI各自的剂量比在没有SSRI时给予皮质类固醇或者在没有皮质类固醇时给予SSRI对治疗免疫炎性疾病来说更有效。
本发明的特征也为一种单位剂型的药用组合物，所述组合物包括皮质类固醇；和SSRI或其类似物或代谢物，其中当给予所述患者时，皮质类固醇和SSRI的用量比在没有SSRI时给予皮质类固醇或者在没有皮质类固醇时给予SSRI对治疗免疫炎性疾病来说更有效。
本发明的特征也为一种药盒，所述药盒包括(i)组合物，所述组合物包括SSRI或其类似物或代谢物，以及皮质类固醇；和(ii)说明书，该说明书指示将所述组合物给予经诊断患有免疫炎性疾病的患者。
在一个相关方面，本发明的特征为一种药盒，所述药盒包括(i)SSRI(或其类似物或代谢物)；(ii)皮质类固醇；和(iii)说明书，该说明书指示将SSRI和皮质类固醇给予经诊断患有免疫炎性疾病的患者。
如有需要，可以用糖皮质激素受体调节剂或其它类固醇受体调节剂替代本发明的方法、组合物和药盒中的皮质类固醇。
因此，在另一方面，本发明的特征为一种组合物，所述组合物包括SSRI(或其类似物或代谢物)和糖皮质激素受体调节剂，其总用量足以治疗有需要的患者的免疫炎性疾病。如有需要，所述组合物可以包括一种或多种额外的化合物。所述组合物可配制成例如供局部给药或系统给药用。
在另一方面，本发明的特征为一种用于减少患者体内促炎细胞因子分泌或产生的方法，所述方法包括同时给予或者在14天内分别给予所述患者SSRI(或其类似物或代谢物)和糖皮质激素受体调节剂，其用量足以减少所述患者体内促炎细胞因子的分泌或产生。
在另一方面，本发明的特征为一种用于减少患者体内促炎细胞因子分泌或产生的方法，所述方法包括同时给予或者在14天内分别给予所述患者SSRI(或其类似物或代谢物)和糖皮质激素受体调节剂，其用量足以减少所述患者体内促炎细胞因子的分泌或产生。
在一个相关方面，本发明的特征为一种用于治疗经诊断患有免疫炎性疾病或者有发生免疫炎性疾病危险的患者的方法，所述方法包括同时给予或者在14天内分别给予所述患者SSRI(或其类似物或代谢物)和糖皮质激素受体调节剂，其用量足以治疗所述患者。所述药物适合在10天内分别给予，更好在5天内分别给予，甚至更好在24小时内分别给予或者甚至一齐给予(即同时给予)。
在一个相关方面，本发明的特征为一种用于治疗有需要的患者的免疫炎性疾病的方法，所述方法包括同时给予所述患者SSRI(或其类似物或代谢物)和糖皮质激素受体调节剂，其总用量比在没有SSRI时给予糖皮质激素受体调节剂对治疗免疫炎性疾病来说更有效。
在又一相关方面，本发明的特征为一种用于治疗有需要的患者的免疫炎性疾病的方法，所述方法包括同时给予所述患者SSRI(或其类似物或代谢物)和糖皮质激素受体调节剂，其总用量比在没有糖皮质激素受体调节剂时给予SSRI对治疗免疫炎性疾病来说更有效。
在再一相关方面，本发明的特征为一种用于治疗有需要的患者的免疫炎性疾病的方法，所述方法包括给予所述患者糖皮质激素受体调节剂；以及给予所述患者SSRI(或其类似物或代谢物)；其中(i)同时给予糖皮质激素受体调节剂和SSRI和(ii)给予所述患者糖皮质激素受体调节剂和SSRI各自的用量比在没有SSRI时给予糖皮质激素受体调节剂或者在没有糖皮质激素受体调节剂时给予SSRI对治疗免疫炎性疾病来说更有效。
本发明的特征也为一种单位剂型的药用组合物，所述组合物包括糖皮质激素受体调节剂；以及SSRI(或其类似物或代谢物)，其中当给予所述患者时，糖皮质激素受体调节剂和SSRI的用量比在没有SSRI时给予糖皮质激素受体调节剂或者在没有糖皮质激素受体调节剂时给予SSRI对治疗免疫炎性疾病来说更有效。
本发明的特征也为一种药盒，所述药盒包括(i)组合物，所述组合物包括SSRI(或其类似物或代谢物)和糖皮质激素受体调节剂；和(ii)说明书，该说明书指示将所述组合物给予经诊断患有免疫炎性疾病的患者。
在一个相关方面，本发明的特征为一种药盒，所述药盒包括(i)SSRI，或其类似物或代谢物；(ii)糖皮质激素受体调节剂；和(iii)说明书，该说明书指示将SSRI和糖皮质激素受体调节剂给予经诊断患有免疫炎性疾病的患者。
如本文所述，在没有皮质类固醇时，SSRI或其类似物或代谢物也具有抗炎活性。因此，本发明的特征也为一种用于抑制有需要的患者体内一种或多种促炎细胞因子分泌的方法，所述方法包括给予所述患者SSRI，其用量足以抑制所述患者体内促炎细胞因子的分泌。
在一个相关方面，本发明的特征为一种用于治疗经诊断患有免疫炎性疾病的患者的方法，所述方法包括给予所述患者SSRI(或其类似物或代谢物)，其用量和持续时间足以治疗所述患者。
本发明的特征也为一种药盒，所述药盒包括(i)SSRI(或其类似物或代谢物)和(ii)说明书，该说明书指示将SSRI给予经诊断患有免疫炎性疾病的患者。
在另一方面，本发明的特征为一种药用组合物，所述组合物包含SSRI(或其类似物或代谢物)和选自以下的第二化合物黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体神经钙蛋白抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、视黄醛衍生物或5-氨基水杨酸。
本发明的特征也为一种用于抑制需要这种治疗的患者体内促炎细胞因子分泌的化合物组合的鉴定方法，所述方法包括(a)使细胞在体外接触SSRI(或其类似物或代谢物)和候选化合物；和(b)相对于接触SSRI但不接触所述候选化合物的细胞或者接触所述候选化合物但不接触SSRI的细胞，确定SSRI和所述候选化合物的组合是否降低受刺激分泌细胞因子的血细胞中所述细胞因子的水平，其中从所述细胞因子水平的降低鉴别出可用于治疗需要这种治疗的患者的联合药物。
用于本发明的化合物包括呈任何其药学上可接受的形式的本文所述化合物，包括其非对映体和对映体等异构体、盐、酯、溶剂合物和多晶型物，以及本文所述化合物的外消旋混合物和纯的异构体。
“SSRI”是指具有以下特性的化合物的任何成员(i)抑制中枢神经系统神经元对5-羟色胺的摄取，(ii)其抑制常数(Ki)为10nM或10nM以下，和(iii)对5-羟色胺的选择性大于去甲肾上腺素(即Ki(去甲肾上腺素)与Ki(5-羟色胺))的比值大于100。当SSRI用作抗抑郁药时，其给药剂量通常大于10mg/天。本文描述了用于本发明的示例性SSRI。
“皮质类固醇”是指以氢化甾环系为特征的任何天然存在的或合成的化合物，其具有免疫抑制和/或抗炎活性。天然存在的皮质类固醇通常由肾上腺皮质产生。合成的皮质类固醇可被卤化。本文提供了皮质类固醇的实例。
“非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂”或“NsIDI”是指减少促炎细胞因子的产生或分泌、结合亲免素或引起促炎反应下调的任何非甾体药物。NsIDI包括环孢菌素、他克莫司、子囊霉素、吡美莫司等神经钙蛋白抑制剂，以及抑制神经钙蛋白的磷酸酶活性的其它药物(肽、肽片段、化学修饰肽或肽模拟物)。NsIDI也包括雷帕霉素(西罗莫司)和依维莫司，这些药物与FK506结合蛋白、FKBP-12结合，并阻断白细胞的抗原诱导性增殖和细胞因子的分泌。
“低剂量”是指比配制用于治疗任何人类疾病或病症的特定给药途径的具体化合物的最低标准推荐剂量至少低5％(例如至少低10％、20％、50％、80％、90％或者甚至低95％)。例如，配制供吸入给药用皮质类固醇低剂量与配制供口服给药用皮质类固醇低剂量不同。
“高剂量”是指比用于治疗任何人类疾病或病症的特定给药途径的具体化合物的最高标准推荐剂量至少高5％(例如至少高10％、20％、50％、100％、200％或者甚至高300％)。
“中等剂量”是指介于低剂量和高剂量之间的剂量。
“相当于泼尼松龙剂量的剂量”是指皮质类固醇与给定剂量的SSRI或其类似物或代谢物联用时的剂量，该剂量与泼尼松龙剂量联用时在患者体内产生相同的抗炎效应。
“治疗”是指给予或指定药用组合物用于治疗或预防免疫炎性疾病。
“患者”是指任何动物(例如人)。可用本发明的方法、组合物和药盒治疗的其它动物包括马、狗、猫、猪、山羊、兔、仓鼠、猴、豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、绵羊、牛、鱼和鸟类。在本发明的一个实施方案中，接受本文所述治疗的患者没有临床抑郁症、焦虑症或恐慌病、强迫性障碍、酒精中毒、进食障碍、注意力不集中症、边缘人格病、睡眠障碍、头痛、经前综合征、不规则心跳、精神分裂症、图雷特综合征(Tourette’s syndrome)或恐怖症。
“足够的剂量”是指在本发明的联合用药中，以临床相关方式治疗或预防免疫炎性疾病所需要的化合物的用量。在本发明的实践中用于治疗性治疗由免疫炎性疾病引起的或者引起免疫炎性疾病的病症的活性化合物的足够的剂量将随给药方式、患者的年龄、体重和一般健康状况的不同而变化。最终，由有处方权的医生决定合适剂量和给药方案。此外，有效量可以是本发明组合中化合物的剂量，按照法定管理部门(例如美国食品及药品管理局)的确定和批准，所述组合比每种药物单用来说在治疗患有免疫炎性疾病的患者时更安全、更有效。
“更有效”是指对所比较的其它疗法而言，治疗表现出更大功效，或者更小毒性、更安全、更方便，或者更便宜。技术人员可采用适合于给定适应症的任何标准方法来测定功效。
术语“免疫炎性疾病”包括各种病症，包括自身免疫病、增生性皮肤病和炎性皮肤病。免疫炎性疾病由于炎性过程、免疫系统调节紊乱和不想要的细胞增殖而导致健康组织被破坏。免疫炎性疾病的实例是寻常痤疮；急性呼吸窘迫综合征；艾迪生病(Addison′sdisease)；过敏性鼻炎；过敏性眼内炎性疾病，ANCA相关性小血管性脉管炎；关节强硬性脊椎炎；关节炎，哮喘；动脉粥样硬化；特应性皮炎；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性肝炎；贝赫切特综合征(Behcet′s disease)；面神经麻痹(Bell′s palsy)；大疱性类天疱疮；脑缺血；慢性阻塞性肺部疾病；科根综合征(Cogan′s syndrome)；接触性皮炎；COPD；节段性回肠炎；库欣综合征(Cushing′s syndrome)；皮肌炎；糖尿病；盘状红斑狼疮；嗜酸性筋膜炎；结节性红斑；剥脱性皮炎；纤维性肌痛；局灶性肾小球硬化症；巨细胞性动脉炎；痛风；痛风性关节炎；移植物抗宿主病；手湿疹；亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)；妊娠疱疹；多毛症；特发性角膜-巩膜炎；特发性肺纤维化；特发性血小板减少性紫癜；炎性肠病或胃肠疾病，炎性皮肤病；扁平苔藓；狼疮性肾炎；淋巴瘤性气管支气管炎；斑点性水肿；多发性硬化；重症肌无力；肌炎；骨关节炎；胰腺炎；妊娠性类天疱疮；寻常性天疱疮；结节性多动脉炎；风湿性多肌痛；阴囊瘙痒；瘙痒/炎症，银屑病；银屑病性关节炎；类风湿性关节炎；复发性多软骨炎；结节病所致酒渣鼻；硬皮病所致酒渣鼻；斯威特综合征(Sweet′s syndrome)所致酒渣鼻；系统性红斑狼疮所致酒渣鼻；荨麻疹所致酒渣鼻；带状疱疹疼痛所致酒渣鼻；结节病；硬皮病；节段性肾小球硬化症；败血症性休克综合征；肩腱炎或滑囊炎；斯耶格伦综合征(Sjogren′s syndrome)；斯蒂尔病(Still′s disease)；中风导致的脑细胞死亡；斯威特综合征；系统性红斑狼疮；系统性硬化；无脉病(Takayasu′s arteritis)；颞动脉炎；毒性表皮坏死溶离；结核病；I型糖尿病；溃疡性结肠炎；色素层炎；脉管炎；和韦格纳肉芽肿症(Wegener′s granulomatosis)。
“非皮肤性炎性疾病”包括例如类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘和慢性阻塞性肺部疾病。
“皮肤性炎性疾病”或“炎症性皮肤病”包括例如银屑病、急性热性嗜中性白细胞皮肤病、湿疹(例如干性湿疹、汗疱、手足水疱性湿疹)、浆细胞性局限性龟头炎、龟头包皮炎、贝赫切特病、离心性环形红斑、持久性变色红斑、多形红斑、环形肉芽肿、光泽苔藓、扁平苔藓、硬化萎缩苔藓、单纯慢性苔藓、小棘苔藓、钱币形皮炎、坏疽性脓皮症、结节病、角质层下脓疱皮肤病、荨麻疹和短暂性棘层松解皮肤病。
“增生性皮肤病”是指以表皮或真皮加速细胞分裂为特征的良性或恶性疾病。增生性皮肤病的实例是银屑病、特应性皮炎、非特应性皮炎、刺激物原发性接触性皮炎、变应性接触性皮炎、皮肤的基细胞癌和鳞状细胞癌、板层状鱼鳞病、表皮松解性角化过度症、恶化前角化病、痤疮和脂溢性皮炎。
正如本领域技术人员理解的，一种特定疾病、障碍或病症可以以增生性皮肤病和炎性皮肤病为特征。所述疾病的实例是银屑病。
“缓释”或“控释”是指治疗活性成分以受控速率从制剂中释放出来，使得该成分治疗有益的血液水平(但低于毒性水平)保持一段较长时间，其时间范围例如约12小时至约24小时，因此，提供例如12小时或24小时的剂型。
在本发明化合物上位描述中，取代基中具体种类的原子数通常会给出范围，例如含有1-7个碳原子的烷基或C1-7烷基。至于所述范围预期包括具体涉及在指定范围内每一种具有整数数目原子的基团。例如，1-7个碳原子的烷基分别包括C1、C2、C3、C4、C5、C6和C7。C1-7杂烷基，例如除了包括一个或多个杂原子以外，还包括1-7个碳原子。其它原子数和其它种类的原子可按相似方式来表示。
“酰基”是指具有式R-C(O)-的化学部分，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
“烷氧基”是指式-OR的化学取代基，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
“芳氧基”是指式-OR的化学取代基，其中R为C6-12芳基。
“C6-12芳基”是指具有含共轭π电子的碳原子的环系的芳基(例如苯基)。所述芳基具有6-12个碳原子。芳基可任选包括单环、双环或三环，其中每个环最好是5元环或6元环。所述芳基可被取代或不被取代。示例性的取代基包括烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤基、氟代烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氨基烷基、一取代氨基、二取代氨基和季铵基。
“酰氨基”是指式-NRR′的化学取代基，其中氮原子是酰胺键的一部分(例如-C(O)-NRR′)，且其中R和R′各自独立选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基和C1-7杂烷基，或者-NRR′形成如上定义但含有至少一个氮原子的C2-6杂环基，例如哌啶子基、吗啉代和氮杂双环基。
“卤”或“卤基”是指溴、氯、碘或氟。
术语“药学上可接受的盐”代表在合理的药疗判断范围内适用于接触人体组织和低等动物组织而没有过度的毒性、刺激性、变态反应等其它问题并且具有相当合理的利益/风险比的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或者通过将其游离碱官能团与合适的有机酸反应经分离制备所述盐。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、葡糖二酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、羟乙磺酸盐、乳二糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲磺酸盐(methanesulfonate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等，以及无毒铵盐、季铵盐和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等的盐。
用于本发明的化合物包括呈任何其药学上可接受的形式的本文所述化合物，包括其非对映体和对映体等异构体、盐、酯、酰胺、硫酯、溶剂合物和多晶型物，以及本文所述化合物的外消旋混合物和纯的异构体。作为实例，“帕罗西汀”是指游离碱及其任何药学上可接受的盐(例如马来酸帕罗西汀、盐酸帕罗西汀半水合物和甲磺酸帕罗西汀)。
从以下详述和权利要求书中可清楚地了解本发明的其它特点和优势。
发明详述本发明的特征为用于给予有效量的单独的SSRI或其类似物或代谢物、或者联合给予SSRI或其类似物或代谢物以及皮质类固醇或其它化合物以治疗免疫炎性疾病的方法、组合物和药盒。
在本发明的一个实施方案中，通过给予需要这种治疗的患者SSRI(或其类似物)和皮质类固醇，来治疗免疫炎性疾病。
下面将会更详细地描述本发明。
选择性5-羟色胺重摄取抑制剂本发明的方法、组合物和药盒使用SSRI或其结构类似物或功能类似物。合适的SSRI包括西立氯胺(例如盐酸西立氯胺)；西酞普兰(例如氢溴酸西酞普兰)；氯伏胺；氰度硫平(cyanodothiepin)；达泊西汀；依他普仑(草酸依他普仑)；非莫西汀(例如盐酸非莫西汀)；氟西汀(例如盐酸氟西汀)；氟伏沙明(例如马来酸氟伏沙明)；伊福西汀；吲达品(例如盐酸吲达品)；茚洛秦(例如盐酸茚洛秦)；利托西汀；米那普仑(例如盐酸米那普仑)；帕罗西汀(例如盐酸帕罗西汀半水合物；马来酸帕罗西汀；甲磺酸帕罗西汀)；舍曲林(例如盐酸舍曲林)；盐酸他美曲林；维喹啉；和齐美定(例如盐酸齐美定)。
西立氯胺西立氯胺具有以下结构 西立氯胺结构类似物是具有下式结构的那些化合物及其药学上可接受的盐 其中R1为C1-C4烷基，R2为H或C1-4烷基，R3为H、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基烷基或具有3-6个环碳原子的环烷基烷基、烷酰基、苯基烷酰基或具有3-6个环碳原子的环烷基羰基，或者R2和R3与连接它们的氮原子一起形成杂环，所述杂环被其可以具有氧、硫或氮的5-7个链键所饱和，同时第二个杂原子不直接连接到该氮原子上，而后面的氮杂原子可能携带有C2-4烷基。
示例性的西立氯胺结构类似物是2-甲基-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇、2-戊基-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇、2-甲基-2-甲氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇、2-甲基-2-二甲氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇；及所有上述化合物的药学上可接受的盐。
西酞普兰西酞普兰具有以下结构 西酞普兰结构类似物是具有下式结构的那些化合物及其药学上可接受的盐 其中R1和R2各自独立选自溴、氯、氟、三氟甲基、氰基和R-CO-，其中R为C1-4烷基。
示例性的西酞普兰结构类似物(因此是本发明的SSRI结构类似物)是1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-溴酞烷(phthalane)；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯酞烷；1-(4′-溴苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯酞烷；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯酞烷；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-三氟甲基-酞烷；1-(4′-溴苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-三氟甲基-酞烷；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-三氟甲基-酞烷；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟酞烷；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟酞烷；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-酞烷甲腈；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-酞烷甲腈；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-酞烷甲腈；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯酞烷；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-三氟甲基酞烷；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-酞烷甲腈；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-紫罗兰基酞烷；1-(4-(氯苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-丙酰酞烷；及所有上述化合物的药学上可接受的盐。
氯伏胺氯伏胺具有以下结构 氯伏胺结构类似物是具有下式结构的那些化合物及其药学上可接受的盐 其中Hal为氯基、溴基或氟基，R为氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基或氰基甲基。
示例性的氯伏胺结构类似物是4′-氯-5-乙氧基苯戊酮O-(2-氨乙基)肟；4′-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯戊酮O-(2-氨乙基)肟；4′-氯-6甲氧基苯己酮O-(2-氨乙基)肟；4′-氯-6-乙氧基苯己酮O-(2-氨乙基)肟；4′-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯戊酮O-(2-氨乙基)肟；4′-溴-5-甲氧基苯戊酮O-(2-氨乙基)肟；4′-氯-6-氰基苯己酮O-(2-氨乙基)肟；4′-氯-5-氰基苯戊酮O-(2-氨乙基)肟；4′-溴-5-氰基苯戊酮O-(2-氨乙基)肟；及所有上述化合物的药学上可接受的盐。
非莫西汀非莫西汀具有以下结构 非莫西汀结构类似物具有下式结构 其中R1代表C1-4烷基或C2-4炔基，或任选被以下基团取代的苯基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、溴、氯、氟、硝基、酰基氨基、甲基磺酰基、亚甲二氧基或四氢萘基，R2代表C1-4烷基或C2-4炔基，R3代表氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟烷基、羟基、溴、氯、氟、甲硫基或芳烷氧基。
示例性的非莫西汀结构类似物公开于美国专利第3,912,743号的实施例7-67，所述专利文献通过引用结合到本文中。
氟西汀氟西汀具有以下结构 氟西汀结构类似物是具有下式的化合物及其药学上可接受的盐 其中每个R1独立地为氢或甲基；R为萘基或 其中R2和R3各自独立地为溴、氯、氟、三氟甲基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或C3-4烯基；且n和m各自独立地为0、1或2。当R为萘基时，它可以是α-萘基或β-萘基。
示例性的氟西汀结构类似物是3-(对异丙氧基苯氧基)-3-苯基丙胺甲磺酸酯、3-(3′，4′-二甲氧基苯氧基)-3-苯基丙胺对羟基苯甲酸N，N-二甲酯、溴化N，N-二甲基3-(α-萘氧基)-3-苯基丙胺、碘化N，N-二甲基3-(β-萘氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺、3-(2′-甲基-4′，5′-二氯苯氧基)-3-苯基丙胺硝酸酯、3-(对叔丁基苯氧基)-3-苯基丙胺戊二酸酯、3-(2′-氯-对甲苯氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺乳酸N-甲酯、3-(2′，4′-二氯苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙胺柠檬酸酯、3-(间茴香基氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺马来酸N，N-二甲酯、3-(对甲苯氧基)-3-苯基丙胺硫酸N-甲酯、3-(2′，4′-二氟苯氧基)-3-苯基丙胺2，4-二硝基苯甲酸N，N-二甲酯、3-(邻乙基苯氧基)-3-苯基丙胺磷酸二氢盐、3-(2′-氯-4′-异丙基苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙胺马来酸N-甲酯、3-(2′烷基-4′-氟苯氧基)-3-苯基-丙胺琥珀酸N，N-二甲酯、3-(邻异丙氧基苯氧基)-3-苯基-丙胺苯乙酸N，N-二甲酯、3-(邻溴苯氧基)-3-苯基-丙胺β-苯基丙酸N，N-二甲酯、3-(对碘苯氧基)-3-苯基-丙胺丙酸N-甲酯和3-(3-正丙基苯氧基)-3-苯基-丙胺癸酸N-甲酯。
氟伏沙明氟伏沙明具有以下结构 氟伏沙明结构类似物是具有下式结构的那些化合物及其药学上可接受的盐 其中R为氰基、氰基甲基、甲氧基甲基或乙氧基甲基。
吲达品吲达品具有以下结构 吲达品结构类似物是具有下式结构的那些化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为氢原子、C1-C4烷基或其烷基具有1个或2个碳原子的芳烷基，R2为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、羟基或氨基，后者任选被一个或两个以下基团取代C1-4烷基、酰基或C1-4烷基磺酰基；A代表-CO或-CH2-基团；且n为0、1或2。
示例性的吲达品结构类似物是吲哚基-3(哌啶基-4甲基)酮；(甲氧基-5-吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(氯-5-吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(吲哚基-3)-1(哌啶基-4)-3丙酮，吲哚基-3哌啶基-4酮；(甲基-1吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮，(苄基-1吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；[(甲氧基-5吲哚基-3)-2乙基]-哌啶，[(甲基-1吲哚基-3)-2乙基]-4-哌啶；[(吲哚基-3)-2乙基-4哌啶；(吲哚基-3甲基)-4哌啶，[(氯-5吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶；[(吲哚基-b 3)-3丙基]-4哌啶；[(苄基-1吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶；及所有上述化合物的药学上可接受的盐。
茚洛秦茚洛秦具有以下结构 茚洛秦结构类似物是具有下式结构的那些化合物及其药学上可接受的盐 其中R1和R3各自代表氢、C1-4烷基或苯基；R2代表氢、C1-4烷基、C4-7环烷基、苯基或苄基；虚线中的一个是指单键，而另一个是指双键，或其互变异构体的混合物。
示例性的茚洛秦结构类似物是2-(7-茚基氧基甲基)-4-异丙基吗啉；4-丁基-2-(7-茚基氧基甲基)吗啉；2-(7-茚基氧基甲基)-4-甲基吗啉；4-乙基-2-(7-茚基氧基甲基)吗啉；2-(7-茚基氧基甲基)-吗啉；2-(7-茚基氧基甲基)-4-丙基吗啉；4-环己基-2-(7-茚基氧基甲基)吗啉；4-苄基-2-(7-茚基氧基甲基)-吗啉；2-(7-茚基氧基甲基)-4-苯基吗啉；2-(4-茚基氧基甲基)吗啉；2-(3-甲基-7-茚基氧基甲基)-吗啉；4-异丙基-2-(3-甲基-7-茚基氧基甲基)吗啉；4-异丙基-2-(3-甲基-4-茚基氧基甲基)吗啉；4-异丙基-2-(3-甲基-5-茚基氧基甲基)吗啉；4-异丙基-2-(1-甲基-3-苯基-6-茚基氧基甲基)吗啉；2-(5-茚基氧基甲基)-4-异丙基-吗啉，2-(6-茚基氧基甲基)-4-异丙基吗啉；和4-异丙基-2-(3-苯基-6-茚基氧基甲基)吗啉；及所有上述化合物的药学上可接受的盐。
米那普仑米那普仑具有以下结构 米那普仑结构类似物是具有下式结构的那些化合物及其药学上可接受的盐 其中每个R独立代表氢、溴、氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基或氨基；R1和R2各自独立代表氢、C1-4烷基、C6-12芳基或C7-14烷基芳基，它们任选被溴、氯或氟取代(最好在对位取代)，或者R1和R2与相邻氮原子一起形成具有5元或6元的杂环；R3和R4代表氢或C1-4烷基，或者R3和R4与相邻氮原子一起形成具有5元或6元的杂环，该杂环任选还含有选自氮、硫和氧的杂原子。
示例性的米那普仑结构类似物是1-苯基1-氨基羰基2-二甲氨基甲基环丙烷；1-苯基1-二甲氨基羰基2-二甲氨基甲基环丙烷；1-苯基1-乙氨基羰基2-二甲氨基甲基环丙烷；1-苯基1-二乙氨基羰基2-氨基甲基环丙烷；1-苯基2-二甲氨基甲基N-(4′-氯苯基)环丙烷甲酰胺；1-苯基2-二甲氨基甲基N-(4′-氯苄基)环丙烷甲酰胺；1-苯基2-二甲氨基甲基N-(2-苯乙基)环丙烷甲酰胺；(3，4-二氯-1-苯基)2-二甲氨基甲基N，N-二甲基环丙烷甲酰胺；1-苯基1-吡咯烷基羰基2-吗啉基甲基环丙烷；1-对氯苯基1-氨基羰基2-氨基甲基环丙烷；1-邻氯苯基1-氨基羰基2-二甲氨基甲基环丙烷；1-对羟基苯基1-氨基羰基2-二甲氨基甲基环丙烷；1-对硝基苯基1-二甲氨基羰基2-二甲氨基甲基环丙烷；1-对氨基苯基1-二甲氨基羰基2-二甲氨基甲基环丙烷；1-对甲苯基1-甲氨基羰基2-二甲氨基甲基环丙烷；1-对甲氧基苯基1-氨基甲基羰基2-氨基甲基环丙烷；及所有上述化合物的药学上可接受的盐。
帕罗西汀帕罗西汀具有以下结构 帕罗西汀结构类似物是具有下式结构的那些化合物及其药学上可接受的盐 其中R1代表氢或C1-4烷基，且氟原子可位于任一可用的位置上。
舍曲林舍曲林具有以下结构 舍曲林结构类似物具有下式结构 其中R1选自氢和C1-4烷基；R2为C1-4烷基；X和Y各自选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-3烷氧基和氰基；W选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基和C1-3烷氧基。优选的舍曲林类似物呈顺式异构体构型。术语“顺式异构体”是指环己烯环上NR1R2和苯基部分的相对取向(即它们都位于该环的同侧)。因为1-碳和4-碳都被不对称取代，所以每种顺式化合物均具有两种旋光对映体形式，表示为(对于1-碳)顺式-(1R)对映体和顺式-(1S)对映体。
呈(1S)-对映体形式或(1S)(1R)外消旋体形式和它们的药学上可接受的盐的下列化合物特别有用顺式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；顺式-N-甲基-4-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；顺式-N-甲基-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；顺式-N-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；顺式-N-甲基-4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；顺式-N，N-二甲基-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；顺式-N，N-二甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；和顺式-N-甲基-4-(4-氯苯基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。顺式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺的(1R)-对映体也是有价值的。
齐美定齐美定具有以下结构 齐美定结构类似物是具有下式结构的那些化合物及其药学上可接受的盐 其中所述吡啶核与相邻碳原子在邻位、间位或对位结合，其中R1选自H、氯、氟和溴。
示例性的齐美定类似物是(e)-和(z)-3-(4′-溴苯基-3-(2″-吡啶基)-二甲基烯丙胺；3-(4′-溴苯基)-3-(3″-吡啶基)-二甲基烯丙胺；3-(4′-溴苯基)-3-(4″-吡啶基)-二甲基烯丙胺；及所有上述化合物的药学上可接受的盐。
本文认为任何上述SSRI的结构类似物都是SSRI类似物，因此都可用于任何本发明的方法、组合物和药盒。
代谢物任何上述SSRI的药理学活性代谢物也可用于本发明的方法、组合物和药盒。示例性的代谢物是二去甲西酞普兰、去甲西酞普兰、去甲舍曲林和诺氟西汀。
类似物SSRI的功能类似物也可用于本发明的方法、组合物和药盒。下面提供了示例性的SSRI功能类似物。一类SSRI类似物是SNRI(选择性5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂)，其包括文拉法辛和度洛西汀。
文拉法辛文拉法辛具有以下结构 文拉法辛结构类似物是具有下式结构的那些化合物及其药学上可接受的盐
其中A为下式部分 或 其中虚线表示任选的不饱和；R1为氢或烷基；R2为C1-4烷基；R4为氢、C1-4烷基、甲酰基或烷酰基；R3为氢或C1-4烷基；R5和R6独立地为氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基氧基、氰基、硝基、烷基巯基、氨基、C1-4烷基氨基、二烷基氨基、C1-4烷酰氨基、卤基、三氟甲基，或者结合在一起为亚甲二氧基；且n为0、1、2、3或4。
度洛西汀度洛西汀具有以下结构
度洛西汀结构类似物是美国专利第4,956,388号中公开的化合物，所述专利通过引用结合到本文中。
其它SSRI类似物是1，2，3，4-四氢-N-甲基-4-苯基-1-萘胺盐酸盐；1，2，3，4-四氢-N-甲基-4-苯基-(E)-1-萘胺盐酸盐；N，N-二甲基-1-苯基-1-酞烷丙胺盐酸盐；γ-(4-(三氟甲基)苯氧基)-苯丙胺盐酸盐；BP554；CP53261；O-去甲文拉法辛；WY 45,818；WY 45,881；N-(3-氟丙基)帕罗西汀；和Lu 19005。
标准推荐剂量示例性的SSRI的标准推荐剂量见下表1。其它标准剂量在以下文献中提供例如Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版，MHBeers等，Merck & Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，Medical Economics Staff等，Medical Economics Co.，2002)。
表1
皮质类固醇如有需要，在本发明的方法中可给予一种或多种皮质类固醇，或者可在本发明的组合物中与SSRI或其类似物或代谢物一起配制。合适的皮质类固醇包括11-α，17-α，21-三羟基孕-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羟孕-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羟孕-1，4-二烯-3，20-二酮；11-β，17-α，21-三羟基-6-α-甲基孕-4-烯-3，20-二酮；11-脱氢皮质酮；11-脱氧皮质醇；11-羟基-1，4-雄甾二烯-3，17-二酮；11-酮基睾酮；14-羟基雄甾-4-烯-3，6，17-三酮；15，17-二羟孕酮；16-甲基氢化可的松；17，21-二羟基-16-α-甲基孕-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮；17-α-羟基孕-4-烯-3，20-二酮；17-α-羟基孕烯诺龙；17-羟基-16-β-甲基-5-β-孕-9(11)-烯-3，20-二酮；17-羟基-4，6，8(14)-孕三烯-3，20-二酮；17-羟基孕-4，9(11)-二烯-3，20-二酮；18-羟基皮质酮；18-羟基可的松；18-氧代皮质醇；21-脱氧醛甾酮；21-脱氧可的松；2-脱氧蜕皮素；2-甲基可的松；3-脱氢蜕皮素；4-孕烯-17-α，20-β，21-三醇-3，11-二酮；6，17，20-三羟基孕-4-烯-3-酮；6-α-羟基皮质醇；6-α-氟泼尼松龙，6-α-甲泼尼龙，6-α-甲泼尼龙21-醋酸酯，6-α-甲泼尼龙21-半琥珀酸钠盐，6-β-羟基皮质醇，6-α，9-α-二氟泼尼松龙21-醋酸酯17-丁酸酯，6-羟基皮质酮；6-羟基地塞米松；6-羟基泼尼松龙；9-氟可的松；二丙酸阿氯米松；醛甾酮；阿尔孕酮；1％氢化可的松乳膏；阿马地酮；安西奈德；阿那孕酮；雄烯二酮；醋酸阿奈可他；倍氯米松；二丙酸倍氯米松；二丙酸倍氯米松一水合物；17-戊酸倍他米松；倍他米松醋酸钠；倍他米松磷酸钠；戊酸倍他米松；勃拉睾酮；布地奈德；卡普睾酮；氯地孕酮；氯泼尼松；醋酸氯泼尼松；胆固醇；氯倍他索；丙酸氯倍他索；氯倍他松；氯可托龙；新戊酸氯可托龙；氯孕酮；氯泼尼醇；皮质酮；皮质醇；醋酸皮质醇；丁酸皮质醇；环戊丙酸皮质醇；辛酸皮质醇；皮质醇磷酸钠；皮质醇琥珀酸钠；戊酸皮质醇；可的松；醋酸可的松；可托多松；daturaolone；地夫可特，21-脱氧皮质醇，脱氢表雄酮；地马孕酮；脱氧皮质酮；地泼罗酮；地西龙；地奈德；去羟米松；dexafen；地塞米松；21-醋酸地塞米松；醋酸地塞米松；地塞米松磷酸钠；二氯松；二氟拉松；双醋二氟拉松；二氟可龙；二氢喷瓜苦素a；多泼尼酯；多倍他索；蜕皮素；蜕皮甾酮；恩甲羟松；甘草次酸；flucinolone；氟氢可的松；醋酸氟氢可的松；氟孕酮；氟米松；新戊酸氟米松；氟莫奈德；氟尼缩松；氟轻松；氟轻松；醋酸氟轻松；9-氟可的松；氟可龙；氟羟基雄烯二酮；氟米龙；醋酸氟米龙；氟甲睾酮；氟泼尼定；氟泼尼龙；氟氢缩松；氟替卡松；丙酸氟替卡松；甲酰勃龙；福美坦；福莫可他；孕诺酮；glyderinine；哈西奈德；hyrcanoside；卤米松；卤泼尼松；卤孕酮；环戊丙酸氢化可的松；氢化可的松；氢化可的松21-丁酸酯；醋丙氢可的松；醋酸氢可的松；氢化可的松丁丙酸酯；氢化可的松丁酸酯；环戊丙酸氢化可的松；氢化可的松半琥酯；氢化可的松probutate；氢化可的松磷酸钠；氢化可的松琥珀酸钠；戊酸氢化可的松；羟孕酮；牛膝甾酮；异氟泼尼龙；醋酸异氟泼尼龙；异泼尼定；甲氯松；mecortolon；美屈孕酮；甲羟孕酮；甲羟松；甲地孕酮；醋酸甲地孕酮；美仑孕酮；甲泼尼松；美雄酮；甲泼尼龙；醋丙甲泼尼龙；醋酸甲泼尼龙；半琥珀酸甲泼尼龙；琥钠甲泼尼龙；甲睾酮；美曲勃龙；莫米松；莫米松糠酸酯；莫米松糠酸酯一水合物；nisone；诺美孕酮；诺孕美特；诺乙烯酮；羟甲睾酮；帕拉米松；醋酸帕拉米松；松甾酮；泼尼索酯；泼尼松龙；泼尼松龙21-半琥珀酸酯；醋酸泼尼松龙；法尼酸泼尼松龙；半琥珀酸泼尼松龙；泼尼松龙-21(β-D-葡糖苷酸)；泼尼松龙间磺基苯甲酸酯；泼尼松龙磷酸钠；司替泼尼松龙；泼尼松龙叔丁乙酯；泼尼松龙四氢邻苯二甲酸酯；泼尼松；强的松龙戊酸酯；泼尼立定；孕烯诺龙；普西奈德；曲洛奈德；黄体酮；普美孕酮；rhapontisterone；利美索龙；罗昔勃龙；rubrosterone；stizophyllin；替可的松；托普雄酮；曲安西龙；曲安奈德；曲安奈德21-棕榈酸酯；双醋曲安西龙；己曲安奈德；曲美孕酮；土克甾酮；和渥曼青霉素。
各种类固醇/疾病组合所用的标准推荐剂量见下表2。
表2-标准推荐的皮质类固醇剂量
例如在以下文献中提供了皮质类固醇的其它标准推荐剂量Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等，Merck &Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，Medical EconomicsStaff等，Medical Economics Co.，2002)。在一个实施方案中，如本文定义，给予的皮质类固醇剂量相当于泼尼松龙剂量的剂量。例如，低剂量的皮质类固醇被认为是相当于低剂量泼尼松龙的剂量。
类固醇受体调节剂类固醇受体调节剂(例如拮抗剂和激动剂)可用作本发明方法、组合物和药盒中皮质类固醇的代用品或附加剂。因此，在一个实施方案中，本发明的特征为SSRI(或其类似物或代谢物)和糖皮质激素受体调节剂或其它类固醇受体调节剂的联合用药，并且提供将其用于治疗免疫炎性疾病的方法。
可用于本发明的方法、组合物和药盒的糖皮质激素受体调节剂包括下列文献中描述的化合物美国专利第6,380,207，6,380,223，6,448,405、6,506,766和6,570,020号，美国专利申请公布号20030176478、20030171585、20030120081、20030073703、2002015631、20020147336、20020107235、20020103217和20010041802，以及PCT公布号WO00/66522，每个所述文献都通过引用结合到本文中。下列文献描述了也可用于本发明方法、组合物和药盒的其它类固醇受体调节剂美国专利第6,093,821、6,121,450、5,994,544、5,696,133、5,696,127、5,693,647、5,693,646、5,688,810、5,688,808和5,696,130号，每个所述文献都通过引用结合到本文中。
其它化合物可用作本发明方法、组合物和药盒中皮质类固醇的代用品或附加剂的其它化合物包括A-348441(Karo Bio)、肾上腺皮质提取物(GlaxoSmithKline)、阿沙克肽(Aventis)、安布可特(Schering AG)、阿洛米松(Taisho)、ATSA(Pfizer)、比托特罗(Elan)、CBP-2011(InKinePharmaceutical)、西巴西坦(Novartis)、CGP-13774(Kissei)、环索奈德(Altana)、ciclometasone(Aventis)、丁酸氯倍他松(Glaxo SmithKline)、氯泼尼醇(Hoffmann-La Roche)、collismycin A(Kirin)、葫芦素E(NIH)、地夫可特(Aventis)、丙酸地泼罗酮(SSP)、乙呋地塞米松(Schering-Plough)、亚油酸地塞米松(GlaxoSmithKline)、戊酸地塞米松(Abbott)、二氟泼尼酯(Pfizer)、多泼尼酯(Hoffmann-La Roche)、依比拉肽(Aventis)、etiprednol dicloacetate(IVAX)、氟扎可特(Vicuron)、氟莫奈德(Hoffmann-La Roche)、氟可丁酯(Schering AG)、氟可龙一水合物(Schering AG)、GR-250495X(GlaxoSmithKline)、卤米松(Novartis)、卤泼尼松(Dainippon)、HYC-141(Fidia)、醋丁艾可米(Hovione)、伊曲奈德(AstraZeneca)、L-6485(Vicuron)、Lipocort(DraxisHealth)、地西洛可龙(Aventis)、甲氯松(Schering-Plough)、萘非可特(Bristol-Myers Squibb)、NCX-1015(NicOx)、NCX-1020(NicOx)、NCX-1022(NicOx)、烟可奈德(Yamanouchi)、NIK-236(NikkenChemicals)、NS-126(SSP)、Org-2766(Akzo Nobel)、Org-6632(AkzoNobel)、P16CM、丙基美睾酮(Schering AG)、RGH-1113(GedeonRichter)、罗氟奈德(AstraZeneca)、棕榈酸罗氟奈德(AstraZeneca)、RPR-106541(Aventis)、RU-26559(Aventis)、Sch-19457(Schering-Plough)、T25(Matrix Therapeutics)、TBI-PAB(Sigma-Tau)、丙酸替卡贝松(Hoffmann-La Roche)、替氟朵(Solvay)、替莫贝松(Hoffmann-LaRoche)、TSC-5(Takeda)和ZK-73634(Schering AG)。
治疗本发明的特征为用于抑制促炎细胞因子分泌的方法，所述方法可作为治疗以下疾病的方法免疫炎性疾病、增生性皮肤病、器官移植排斥或移植物抗宿主病。通过给予一种或多种SSRI，任选与一种或多种类固醇组合，可以抑制细胞因子的分泌。尽管实施例描述了单用SSRI和单用类固醇，但是人们知道，常常期望多种药物的组合。例如甲氨蝶呤、羟氯喹和柳氮磺吡啶一般联合用于治疗类风湿性关节炎。下面描述其它疗法。
慢性阻塞性肺部疾病在一个实施方案中，本发明的方法、组合物和药盒用于治疗慢性阻塞性肺部疾病(COPD)。如有需要，一种或多种通常用于治疗COPD的药物可用作本发明方法、组合物和药盒中皮质类固醇的代用品或附加剂。所述药物包括黄嘌呤(例如茶碱)、抗胆碱能化合物(例如异丙托铵、噻托铵)和β受体激动剂/支气管扩张药(例如硫酸异丁特罗、甲磺酸比托特罗、肾上腺素、富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、盐酸左沙丁胺醇、硫酸奥西那林、醋酸吡布特罗(pirbuterol scetate)、沙美特罗昔萘酸酯和特布他林)。因此，在一个实施方案中，本发明的特征为SSRI(或其类似物或代谢物)和支气管扩张药的联合用药，并且提供用其治疗COPD的方法。
银屑病本发明的方法、组合物和药盒可用于治疗银屑病。如有需要，一种或多种通常用于治疗银屑病的抗银屑病药可用作本发明方法、组合物和药盒中皮质类固醇的代用品或附加剂。所述药物包括生物制剂(例如alefacept、英夫利昔单抗(inflixamab)、adelimumab、efalizumab、依那西普和CDP-870)、非甾体神经钙蛋白抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、维生素D类似物(例如卡泊三烯、卡泊三醇)、补骨脂素(例如甲氧沙林)、视黄醛衍生物(例如阿维A、tazoretene)、DMARD(例如甲氨蝶呤)和地蒽酚。因此，在一个实施方案中，本发明的特征为SSRI(或其类似物或代谢物)和抗银屑病药的联合用药，并且提供用其治疗银屑病的方法。
炎性肠病本发明的方法、组合物和药盒可用于治疗炎性肠病。如有需要，一种或多种通常用于治疗炎性肠病的药物可用作本发明方法、组合物和药盒中皮质类固醇的代用品或附加剂。所述药物包括生物制剂(例如英夫利昔单抗、adelimumab和CDP-870)、非甾体神经钙蛋白抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、5-氨基水杨酸(例如美沙拉秦、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠和奥沙拉秦钠)、DMARD(例如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤)和阿洛司琼。因此，在一个实施方案中，本发明的特征为SSRI(或其类似物或代谢物)和任何上述药物的联合用药，并且提供用其治疗炎性肠病的方法。
类风湿性关节炎本发明的方法、组合物和药盒可用于治疗类风湿性关节炎。如有需要，一种或多种通常用于治疗类风湿性关节炎的药物可用作本发明方法、组合物和药盒中皮质类固醇的代用品或附加剂。所述药物包括NSAID(例如奈普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、双水杨酸(双水扬酯)、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、美洛昔康、噁丙嗪、舒林酸和托美汀)、COX-2抑制剂(例如罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔和鲁米考昔(lumiracoxib))、生物制剂(例如英夫利昔单抗、adelimumab、依那西普和CDP-870)、非甾体神经钙蛋白抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、5-氨基水杨酸(例如美沙拉秦、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠和奥沙拉秦钠)、DMARD(例如甲氨蝶呤、来氟米特、二甲胺四环素、金诺芬、金硫丁二钠、金硫葡糖和硫唑嘌呤)、硫酸羟氯喹和青霉胺。因此，在一个实施方案中，本发明的特征为SSRI(或其类似物或代谢物)和任何上述药物的联合用药，并且提供用其治疗类风湿性关节炎的方法。
哮喘本发明的方法、组合物和药盒可用于治疗哮喘。如有需要，一种或多种通常用于治疗哮喘的药物可用作本发明方法、组合物和药盒中皮质类固醇的代用品或附加剂。所述药物包括β2激动剂/支气管扩张药/白三烯调节剂(例如扎鲁司特、孟鲁司特和齐留通)、生物制剂(例如omalizumab)、抗胆碱能化合物、黄嘌呤、麻黄碱、愈创甘油醚、色甘酸二钠、奈多罗米钠和碘化钾。因此，在一个实施方案中，本发明的特征为SSRI(或其类似物或代谢物)和任何上述药物的联合用药，并且提供用其治疗类风湿性关节炎的方法。
非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂在一个实施方案中，本发明的特征为使用SSRI和非甾体亲免素依赖性免疫抑制剂(NsIDI)、任选与皮质类固醇或本文所述其它药物联用的方法、组合物和药盒。
在健康个体中，免疫系统利用B细胞和T细胞等细胞效应器来靶向感染性微生物和异常细胞种类，而不会针对正常细胞。在患有自身免疫病的个体或具有移植器官的个体中，活化T细胞损伤健康组织。神经钙蛋白抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司、吡美莫司)和雷帕霉素靶向包括T细胞在内的多种类型的免疫调节细胞，并抑制器官移植和自身免疫病中的免疫应答。
环孢菌素环孢菌素是真菌代谢物，其包含一类用作免疫抑制剂的环状寡肽。环孢菌素A及其氘化类似物ISAtx247是由11个氨基酸组成的疏水性环状多肽。环孢菌素A与胞内受体环孢菌素结合蛋白结合并形成复合物。环孢菌素/环孢菌素结合蛋白复合物结合并抑制神经钙蛋白(一种Ca2+-钙调蛋白依赖性丝氨酸-苏氨酸-特异性蛋白磷酸酶)。神经钙蛋白介导T细胞活化所需的信号转导事件(综述参见Schreiber等，Cell 70365-368，1991)。环孢菌素及其功能类似物和结构类似物通过抑制抗原触发的信号转导而抑制T细胞依赖性免疫应答。这种抑制降低IL-2等促炎细胞因子的表达。
真菌可产生多种环孢菌素(例如环孢菌素A、B、C、D、E、F、G、H和I)。环孢菌素A是市售的，其商品名为NEORAL，由Novartis生产。环孢菌素A结构类似物和功能类似物包括具有一个或多个氟化氨基酸的环孢菌素(描述于例如美国专利第5,227,467号)；具有修饰氨基酸的环孢菌素(描述于例如美国专利第5,122,511和4,798,823号)；和氘化环孢菌素，例如ISAtx247(描述于美国专利公布号20020132763)。其它环孢菌素类似物描述于美国专利第6,136,357、4,384,996、5,284,826和5,709,797号。环孢菌素类似物包括但不限于D-Sar(α-SMe)3Val2-DH-Cs(209-825)、Allo-Thr-2-Cs、正缬氨酸-2-Cs、D-Ala(3-乙酰氨基)-8-Cs、Thr-2-Cs和D-MeSer-3-Cs、D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs和D-Ser-8-Cs，这些类似物描述于Cruz等(Antimicrob.Agents Chemother.44143-149，2000)。
环孢菌素高度疏水，在有水的情况下易沉淀(例如接触到体液时)。以下文献描述了提供具有改进的生物利用度的环孢菌素制剂的方法美国专利第4,388,307、6,468,968、5,051,402、5,342,625、5,977,066和6,022,852号。环孢菌素微乳剂组合物描述于美国专利第5,866,159、5,916,589、5,962,014、5,962,017、6,007,840和6,024,978号。
环孢菌素可经静脉内或口服给予，但优选口服给药。为了降低环孢菌素A的疏水性，通常在给药前，将静脉用环孢菌素A溶于乙醇-聚氧乙基化蓖麻油溶媒中。环孢菌素A可以是例如25mg或100mg片剂的微乳剂，或者是100mg/ml口服溶液剂(NEORALTM)。
通常，患者口服环孢菌素的剂量随所述患者的病症而变化。但是本文提供了一些现有技术治疗方案中的标准推荐剂量。经历器官移植的患者通常接受口服环孢菌素A的起始剂量在12mg/kg/天和15mg/kg天之间。然后每周将剂量逐渐降低5％，直至达到7-12mg/kg/天的维持剂量。对于静脉内给药，对大多数患者优选2-6mg/kg/天。对于经诊断患有节段性回肠炎或溃疡性结肠炎的患者，通常给予剂量为6-8mg/kg/天。对于经诊断患有系统性红斑狼疮的患者，通常给予剂量为2.2-6.0mg/kg/天。对于银屑病或类风湿性关节炎，通常的剂量为0.5-4mg/kg/天。其它有效剂量包括0.5-5mg/kg/天、5-10mg/kg/天、10-15mg/kg/天、15-20mg/kg/天或20-25mg/kg/天。通常将环孢菌素与糖皮质激素等其它免疫抑制剂组合。其他信息见下表3。
表3-NsIDI
符号说明CsA＝环孢菌素ARA＝类风湿性关节炎UC＝溃疡性结肠炎SLE＝系统性红斑狼疮他克莫司他克莫司(PROGRAF，Fujisawa)也称为FK506，是靶向T细胞胞内细胞转导途径的免疫抑制剂。他克莫司结合胞内蛋白FK506结合蛋白(FKBP-12)，所述蛋白与环孢菌素结合蛋白没有结构相关性(Harding等，Nature 341758-7601，1989；Siekienka等，Nature 341755-757，1989；和Soltoff等，J.Biol.Chem.26717472-17477，1992)。FKBP/FK506复合物与神经钙蛋白结合并抑制神经钙蛋白的磷酸酶活性。这种抑制阻止脱磷酸化和NFAT向核内转移，NFAT是一种起始淋巴因子(例如IL-2，γ干扰素)的产生和T细胞活化所需基因转录的核成分。因此，他克莫司抑制T细胞活化。
他克莫司是由Streptomyces tsukubaensis产生的大环内酯抗生素。它抑制免疫系统并延长移植器官的存活时间。目前可用的有口服和注射制剂。他克莫司胶囊在明胶胶囊壳中含有0.5mg、1mg或5mg无水他克莫司。注射制剂含有溶于蓖麻油和乙醇的5mg无水他克莫司，所述制剂在注射前用9％氯化钠或5％葡萄糖稀释。尽管优选口服给药，但是不能口服胶囊的患者可接受注射用他克莫司。移植后6小时，就应该通过连续静脉内输注给予起始剂量他克莫司和他克莫司类似物在以下文献中有描述Tanaka等(J.Am.Chem.Soc.，1095031，1987)，和美国专利第4,894,366、4,929,611和4,956,352号。包括FR-900520、FR-900523和FR-900525在内的FK506相关化合物，描述于美国专利第5,254,562号；O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基大环内酯，描述于美国专利第5,250,678、532,248、5,693,648号；氨基O-芳基大环内酯，描述于美国专利第5,262,533号；亚烷基大环内酯，描述于美国专利第5,284,840号；N-杂芳基、N-烷基杂芳基、N-烯基杂芳基和N-炔基杂芳基大环内酯，描述于美国专利第5,208,241号；氨基大环内酯及其衍生物，描述于美国专利第5,208,228号；氟代大环内酯，描述于美国专利第5,189,042号；氨基O-烷基、O-烯基和O-炔基大环内酯，描述于美国专利第5,162,334号；和卤代大环内酯，描述于美国专利第5,143,918号。
尽管推荐剂量随患者病症而改变，但是下面提供了现有技术治疗方案采用的标准推荐剂量。给予经诊断患有节段性回肠炎或溃疡性结肠炎的患者0.1-0.2mg/kg/天口服他克莫司。具有移植器官的患者通常接受的剂量为0.1-0.2mg/kg/天口服他克莫司。治疗类风湿性关节炎的患者通常接受的剂量为1-3mg/天口服他克莫司。对于治疗银屑病，给予患者0.01-0.15mg/kg/天口服他克莫司。通过一天两次在受感染部位涂抹含有0.03-0.1％他克莫司的乳膏剂，可治疗特应性皮炎。接受口服他克莫司胶囊的患者通常接受的第一次给药，是在移植后6小时给予，或者在静脉内输注他克莫司停止后8-12小时给予。其它推荐的他克莫司剂量包括0.005-0.01mg/kg/天、0.01-0.03mg/kg/天、0.03-0.05mg/kg/天、0.05-0.07mg/kg/天、0.07-0.10mg/kg/天、0.10-0.25mg/kg/天或0.25-0.5mg/kg/天。
他克莫司被混合功能的氧化酶系统充分代谢，具体地讲，被细胞色素P-450系统代谢。代谢的主要机制是去甲基化和羟基化。尽管各种他克莫司代谢物可能显示出免疫抑制生物活性，但是据报道，13-去甲基代谢物具有与他克莫司相同的活性。
吡美莫司和子囊霉素衍生物子囊霉素是FK506的结构类似物，是有效的免疫抑制剂。它与FKBP-12结合并抑制其脯氨酸旋转异购酶活性。子囊霉素-FKBP复合物抑制神经钙蛋白(一类2B磷酸酶)。
吡美莫司(也称为SDZ ASM-981)是子囊霉素的33-表-氯衍生物。它是由菌株Streptomyces hygroscopicus var.ascomyceitus产生的。与他克莫司类似，吡美莫司(ELIDELTM，Novartis)结合FKBP-12，抑制神经钙蛋白磷酸酶活性并通过阻断细胞因子早期转录而抑制T细胞活化。具体地讲，吡美莫司抑制IL-2的产生和其它促炎细胞因子的释放。
吡美莫司结构类似物和功能类似物描述于美国专利第6,384,073号。吡美莫司在治疗特应性皮炎中特别有用。目前可用的吡美莫司是1％乳膏剂。尽管个体剂量将随所述患者的病症不同而改变，但是下面提供了一些标准推荐剂量。可以按40-60mg/天的剂量口服给予吡美莫司，用于治疗银屑病或类风湿性关节炎。对于治疗节段性回肠炎或溃疡性结肠炎，可以给予吡美莫司的剂量为80-160mg/天。可以给予具有器官移植的患者160-240mg/天吡美莫司。经诊断患有系统性红斑狼疮的患者可给予40-120mg/天吡美莫司。吡美莫司其它有效剂量包括0.5-5mg/天、5-10mg/天、10-30mg/天、40-80mg/天、80-120mg/天或者甚至120-200mg/天。
雷帕霉素雷帕霉素(Rapamunet西罗莫司，Wyeth)是由吸水链霉菌(Steptomyces hygroscopicus)产生的环状内酯，是抑制T淋巴细胞活化和增殖的免疫抑制剂。与环孢菌素、他克莫司和吡美莫司类似，雷帕霉素与亲免素FKBP-12形成复合物，但是雷帕霉素-FKBP-12复合物并不抑制神经钙蛋白磷酸酶活性。雷帕霉素-亲免素复合物结合并抑制哺乳动物体内雷帕霉素的靶(mTOR)结合，该靶是一种细胞周期进程所需的激酶。抑制mTOR激酶活性则阻断了T淋巴细胞增殖和淋巴因子的分泌。
雷帕霉素结构类似物和功能类似物包括一酰化和二酰化雷帕霉素衍生物(美国专利第4,316,885号)；雷帕霉素水溶性前体药物(美国专利第4,650,803号)；甲酸酯(PCT公布号WO 92/05179)；氨基甲酸酯(美国专利第5,118,678号)；酰胺酯(美国专利第5,118,678号)；生物素酯(美国专利第5,504,091号)；氟化酯(美国专利第5,100,883号)；缩醛(美国专利第5,151,413号)；甲硅烷基醚(美国专利第5,120,842号)；二环衍生物(美国专利第5,120,725号)；雷帕霉素二聚体(美国专利第5,120,727号)；O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基衍生物(美国专利第5,258,389号)；和氘化雷帕霉素(美国专利第6,503,921号)。其它雷帕霉素类似物描述于美国专利第5,202,332和5,169,851号。
依维莫司(40-O-(2-羟乙基)雷帕霉素；CERTICANTM；Novartis)是与雷帕霉素结构相关的免疫抑制性大环内酯，并已发现当其与环孢菌素A联用时在预防急性器官移植排斥中特别有效。
目前供口服给药用的雷帕霉素是液体制剂或片剂制剂。RAPAMUNETM液体制剂含有1mg/mL雷帕霉素，在给药前，用水或橙汁稀释。也可以使用含有1mg或2mg雷帕霉素的片剂。最好在移植后尽快地每天给予雷帕霉素一次。口服给药后，其吸收迅速而完全。尽管患者的雷帕霉素剂量通常随所述患者的病症不同而改变，但是下面提供了一些标准推荐剂量。雷帕霉素的起始负荷剂量每天为6mg。随后的维持剂量通常每天是2mg。或者，可使用的负荷剂量每天为3mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg，而维持剂量每天为1mg、3mg、5mg、7mg或10mg。当患者体重小于40kg时，雷帕霉素剂量通常可按体表面积进行调整；通常为3mg/m2/天的负荷剂量和1mg/m2/天的维持剂量。
肽部分肽、肽模拟物、肽片段，无论是天然的、合成的或经化学修饰的，只要能降低神经钙蛋白介导的脱磷酸化和NFAT向核内转移，就适合用于本发明的实践。以下文献描述了通过抑制NFAT活化和NFAT转录因子而起到神经钙蛋白抑制剂作用的肽的实例例如Aramburu等，Science 2852129-2133，1999和Aramburu等，Mol.Cell 1627-637，1998。作为一类神经钙蛋白抑制剂，这些药物可用于本发明的方法。
给药在任何本发明方法的具体实施方案中，在10天内、5天内、24小时内分别给予或同时给予所述化合物。所述化合物可配制在一起成为一种组合物，或者可分别配制和给予。一种或两种化合物可按低剂量或高剂量给予，这两种剂量如本文定义。理想的是可以给予所述患者其它化合物，例如皮质类固醇、NSAID(例如奈普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、双水杨酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、美洛昔康、噁丙嗪、舒林酸和托美汀)、COX-2抑制剂(例如罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔和鲁米考昔)、糖皮质激素受体调节剂或DMARD。本发明的联合疗法在与下列其它药物联用时对治疗免疫炎性疾病尤其有用抗细胞因子药物，或调节免疫应答以便正面影响疾病的药物(例如影响细胞粘附的药物)，或者生物制剂(即阻断IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或TNFα的作用的药物(例如依那西普、adelimumab、英夫利昔单抗或CDP-870))。在该实例(药物阻断TNFα的作用)中，联合疗法减少了细胞因子的产生，作用于炎性细胞因子剩余部分的依那西普或英夫利昔单抗提供了增强的疗效。
可单独进行或与其它疗法一起进行本发明的治疗，并且可以在家里、在医生办公室、诊所、医院门诊部或医院内提供治疗。治疗任选在医院开始，以便医生能仔细观察治疗效果并作出必要的调整，或者治疗可在门诊部开始。治疗的持续时间取决于待治疗疾病或障碍的种类、患者年龄和病症、患者疾病的时期和种类以及患者对所述治疗的反应情况。此外，有发生炎性疾病较大危险的患者(例如经历年龄相关激素变化的患者)可接受治疗，以抑制或延迟症状的发作。
不同实施方案的给药途径包括但不限于局部、经皮和系统给药(例如静脉内、肌内、皮下、吸入、直肠、口腔含化、阴道、腹膜内、关节内、眼部或口服给药)。本文所用的“系统给药”是指所有非皮肤给药途径，具体不包括局部给药途径和经皮给药途径。
在联合疗法中，可独立控制联合用药中每种成分的给药剂量和频率。例如，一种化合物可每天给予3次，而第二种化合物可每天给予1次。联合疗法可在间断的周期内给予，其中包括休养期，使所述患者身体有机会从任何无法预知的副作用中得到恢复。所述化合物也可配制在一起，以便一次给予2种化合物。
药用组合物制剂本发明联合疗法可以按导致抑制靶部位促炎细胞因子水平的任何合适方式给药。所述化合物可在任何合适载体物质中含有任何合适的剂量，并且通常占所述组合物总重量的1-95％(重量)的量。所述组合物可呈适合以下途径的剂型口服、胃肠外(例如静脉内、肌内)、直肠、皮肤、鼻腔、阴道、吸入、皮肤(贴剂)或眼部给药途径。因此，所述组合物可呈以下形式例如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、包括水凝胶在内的凝胶剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、硬膏剂、浸液(drench)、等渗释药装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物、喷雾剂或气雾剂。所述药用组合物可按照常规制药准则配制(参见例如RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，第20版，2000，A.R.Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins编著，Philadelphia，and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，J.Swarbrick和J.C.Boylan编著，1988-1999，Marcel Dekker，New York)。
联合疗法中的每种化合物可按本领域已知的不同方式配制。例如，第一和第二药物可配制在一起或者分开配制。最好将第一和第二药物配制在一起用于同时或几乎同时给予所述药物。所述共配制组合物可以包括配制在一起呈丸剂、胶囊剂、液体制剂等的SSRI和类固醇。人们知道，当涉及“SSRI/类固醇组合”制剂时，所用的制剂技术也可用于配制联合用药中的单个药物，以及本发明的其它组合(例如SSRI/糖皮质激素受体调节剂组合)。随着对不同药物使用不同的制剂策略，可以适宜地匹配每种药物的药代动力学特性。
单独或分别配制的药物可作为药盒包装在一起。非限制性实例包括盛有例如两种丸剂、一种丸剂和一种粉剂、一种栓剂和一种盛于小瓶的液体制剂、两种局部用乳膏剂等的药盒。所述药盒可以包括有助于将单位剂量给予患者的任选成分，例如用于重建粉针剂形式的小瓶，用于注射的注射器、定制的静脉给药系统、吸入器等。此外，单位剂量药盒可以包括所述组合物的制备和给药说明书。可将所述药盒制成用于一位患者一次使用的单位剂量、一个具体患者多次使用(按恒定剂量，或其中单独的化合物可以按治疗进程而改变效力)；或者所述药盒可以包括适合于多位患者给药的多剂量(“大包装”)。所述药盒的成分可装入纸盒、泡眼包装、瓶、管等中。
控释制剂本发明SSRI/类固醇组合的给药可用于当SSRI或类固醇具有以下特点时，其中将一种或两种活性药物配制成缓释药物(i)较窄的治疗指数(例如产生毒副作用或毒性反应的血浆浓度与产生治疗作用的血浆浓度之间的差异很小；通常，治疗指数TI定义为半数致死剂量(LD50)与半数有效剂量(ED50)的比值)；(ii)胃肠道中具有窄的吸收窗口；(iii)较短的生物半寿期；或(iv)每种成分当一起使用时，必须将其药代动力学特性调整到最佳发挥每种药物的分布，使其用量对细胞因子的抑制具有治疗有效性。因此，缓释制剂可用于避免为了维持药物在血浆中的治疗水平而频繁给药。例如，在本发明优选的口服药用组合物中，对于本发明组合的一种或两种药物，观察到的半寿期和平均滞留时间从10小时到20小时。
可以采取许多策略获得控制释放，其中治疗性化合物的释放速率超过其代谢速率。例如，可通过适当选择制剂参数和成分(例如合适的控释组合物和包衣)，以达到控制释放。实例包括单一单位或多单位片剂组合物或胶囊组合物、油性溶液剂、混悬剂、乳剂、微囊剂、微球体、纳米粒、贴剂和脂质体。可以控制释放机制，以便SSRI和/或类固醇按周期时间间隔释放，这样的释放可以同时，或者当优选早期先释放一种具体药物时，可以让组合中的一种药物延迟释放。
控释制剂可以包括可降解或不可降解的聚合物、水凝胶、有机凝胶或其它改变了药物的生物吸收、半寿期或生物降解的物理结构。控释制剂可以是一种材料，该材料可以涂布于或施用于所需要的表面，无论是内表面或是外表面。在一个实例中，本发明提供一种生物可降解的大丸剂或植入物，其可以经外科手术嵌入到目标部位或其附近(例如靠近关节炎关节处)。在另一个实例中，所述控释制剂植入物可以嵌入到器官内，例如在肠道下段，用于治疗炎性肠病。
在本发明SSRI/类固醇组合的控释制剂中，可以使用水凝胶。所述聚合物由大分子单体形成，具有可聚合、不可降解区，所述区被至少一个可降解区所分隔开。例如，水溶性的不可降解区可形成大分子单体的中心，具有与该中心连接的至少两个可降解区，当降解时，不可降解区(特别是聚合凝胶)被分隔开，如美国专利第5,626,863号所述。水凝胶可以包括丙烯酸酯，它可以通过例如伊红染料、紫外线或可见光等一些引发系统，容易地聚合。水凝胶也可以包括高度亲水并具有生物相容性的聚乙二醇(PEG)。水凝胶也可以包括低聚乙醇酸，它是聚(α-羟基酸)，其酯键易被水解成乙醇酸(一种无毒代谢物)。其它链延伸可以包括聚乳酸、聚己酸内酯、聚原酸酯、聚酐或多肽。整个网络可以胶凝成生物可降解的网络，用于捕获和均匀分散本发明的SSRI/类固醇组合，而以受控速率递药。
壳聚糖以及壳聚糖和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)混合物已用作药物缓释的载体，如Inouye等，Drug Design and Delivery 1297-305，1987所述。这些化合物的混合物和本发明SSRI/类固醇组合的药物，在200kg/cm2下压制成片剂，给予患者后，活性药物即可从中缓慢释放出来。可以通过改变壳聚糖、CMC-Na和活性药物的比率，来改变释放特性。所述片剂也可含有其它添加剂，包括乳糖、CaHPO4二水合物、蔗糖、结晶纤维素或交联羧甲基纤维素钠。一些实例见下表4。
表4
Baichwal在美国专利第6,245,356号中描述了缓释口服固体剂型，所述剂型包括非晶形形式的治疗活性药物(例如本发明的SSRI/类固醇组合或其组分)的凝集颗粒、胶凝剂、可电离的胶凝强度增强剂和惰性稀释剂。所述胶凝剂可以是黄原胶和刺槐豆胶混合物，当所述胶接触环境液体时刺槐豆胶能与黄原胶交联。可电离的胶凝强度增强剂最好能起到增强黄原胶和刺槐豆胶之间交联强度的作用，并因此延长制剂中药物成分的释放。除了黄原胶和刺槐豆胶之外，也可使用的可接受的胶凝剂包括本领域众所周知的胶凝剂。实例包括天然胶或改性天然胶，例如藻酸盐、角叉菜胶、果胶、瓜尔胶、改性淀粉、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和其它纤维素材料或聚合物，例如羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素和上述组分的混合物。
在用于本发明组合的另一制剂中，Baichwal和Staniforth在美国专利第5,135,757号中描述了用作药用赋形剂的自由流动的缓释颗粒，所述赋形剂包括约20％至约70％或70％以上(重量)的亲水性材料，以及约30％(重量)至约80％(重量)的惰性药用填充剂(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、果糖或其混合物)，所述亲水性材料包括杂多糖(例如黄原胶或其衍生物)和在水溶液存在下能与该杂多糖交联的多糖材料(例如半乳甘露聚糖，最优选刺槐豆胶)。将赋形剂与本发明的SSRI/类固醇组合或组合药物混合后，将所述混合物直接压制成片剂等固体剂型。因此，当摄入并接触胃液时，如此形成的片剂缓慢释放药物。改变赋形剂相对于药物的用量，可得到缓释特性。
在另一个用于本发明组合的制剂中，Shell在美国专利第5,007,790号中描述了缓释口服药物剂型，所述剂型在溶液中按该药物溶解度控制的速率来释放药物。所述剂型包含片剂或胶囊剂，所述制剂包括分散在亲水的、水溶胀的、交联聚合物中的大量有限溶解度的药物颗粒(所述药物例如泼尼松龙、帕罗西汀或本发明SSRI/类固醇组合的任何其它药物)，它们在给药期间保持物理完整性、但给药后迅速溶出。一旦被摄取，则颗粒溶胀，以促使其在胃内滞留并允许胃液渗透到颗粒中，溶解药物并从颗粒中沥滤，以保证这些药物以溶解状态(该状态比起固态来说对胃的损害更小)到达胃中。聚合物程序化最终溶出取决于该聚合物的性质和交联程度。聚合物在其未交联状态时是非原纤维化的且基本上是水溶性的，其交联程度足以保证让聚合物在所需时间内保持不溶性，通常的时间是至少约4小时至8小时，至多12小时，其选择取决于掺入的药物和涉及的药物治疗。可用于本发明的合适交联聚合物实例是明胶、白蛋白、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯醇和壳多糖。按照聚合物的不同，可通过加热或辐射处理或者通过使用交联剂来完成交联，所述交联剂例如乙醛、多聚氨基酸、金属离子等。
以下文献描述了用于本发明SSRI/类固醇组合制剂的用pH控制胃肠给药的硅酮微球体Carelli等，Int.J.Pharmaceutics 17973-83，1999。所述微球体是pH敏感性半互穿聚合物水凝胶，是由不同比例的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit L100或Eudragit S100)和交联聚乙二醇8000制成，将它们以500-1000μm的大小范围包入硅酮微球体中。
缓释制剂可以包括一层不易溶于水、但可被水缓慢浸蚀而去除的包衣层，或者水可通过包衣而缓慢渗透。因此，例如可以在描述于以下文献的连续流化条件下，将本发明SSRI/类固醇组合用粘合剂溶液喷雾包衣Kitamori等，美国专利第4,036,948号。水溶性粘合剂的实例包括预胶化淀粉(例如预胶化玉米淀粉、预胶化白马铃薯淀粉)、预胶化改性淀粉、水溶性纤维素(例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糊精、阿拉伯胶和明胶，可溶于有机溶剂的粘合剂，例如纤维素衍生物(例如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素)。
也可通过喷雾干燥技术，配制具有缓释特性的本发明组合或其组分。在一个实例中，按照Espositio等，Pharm.Dev.Technol.5267-78，2000所述，用190型微型喷雾干燥器(Buchi，Laboratorium TechnikAG，Flawil，德国)，将泼尼松龙包入到甲基丙烯酸酯微颗粒(EudragitRS)中。微颗粒制剂的最佳条件是含50mg泼尼松龙的10mL乙腈溶液的进料(泵)速度为0.5mL/min，雾状空气流速为600L/hr，干燥空气温度在80℃加热，干燥空气的抽气流速为28m3/hr。
可通过将组合药物颗粒在膜上的微囊化，制备缓释SSRI/类固醇组合的又一种形式，所述膜作为微透析小室。在这样的制剂中，胃液渗透该微囊壁并使微囊溶胀，让活性药物渗出(参见例如Tsuei等，美国专利第5,589,194号)。一种此类市售缓释系统包括具有阿拉伯胶/明胶/乙醇膜的微囊剂。该产品得自Eurand Limited(法国)，商品名为DiffucapsTM。如此制备的微囊剂可包入常规明胶胶囊剂中或者制成片剂。
SSRI和皮质类固醇的缓释和/或控释制剂是已知的。例如PaxilCR，是GlaxoSmithKline的市售产品，是在可降解聚合基质中的盐酸帕罗西汀的缓释形式(GEOMATRIXTM，也参见美国专利第4,839,177、5,102,666和5,422,123号)，它也可具有肠溶衣，以延迟药物释放的开始，直到该片剂通过胃以后。例如美国专利第5,102,666号中描述了聚合的控释组合物，所述组合物包含通过以下化合物相互作用形成的反应复合物，所述反应在在选自SSRI(例如帕罗西汀)的活性药物的存在下进行(1)聚卡波非钙成分，所述成分是水溶胀但却是水不溶性的、纤维状交联羧基官能团的聚合物，所述聚合物含有(a)至少约80％的含有至少一个羧基官能团的大量重复单元，和(b)约0.05％-约1.5％基本上不含聚烯基聚醚的交联剂，该百分比分别以未聚合重复单元和交联剂的重量为基准，和(2)水。聚卡波非钙的用量为约0.1％至约99％(重量)，例如约10％。活性药物的用量为约0.0001％至约65％(重量)，例如在约5％和20％之间。水的用量为约5％至约200％(重量)，例如在约5％和10％之间。该相互作用在pH约为3至约10之间(例如约6-7)进行。聚卡波非钙起先呈钙盐形式，其含有约5％至约25％的钙。
其它缓释制剂的实例描述于美国专利第5,422,123号。因此，用于SSRI活性物质(例如帕罗西汀)的控释系统包含(a)贮库片心，所述片心包含有效量的活性物质并具有确定几何形式，和(b)用于贮库片心的支持平台，其中所述贮库片心至少含有活性物质和至少一个选自以下的膜(1)聚合材料和可胶凝聚合材料，所述聚合材料在接触水或水性液体时可溶胀，其中可溶胀聚合材料与可胶凝聚合材料之比的范围为1∶9至9∶1，和(2)单一聚合材料，所述材料既具有可溶胀性又具有胶凝特性，并且其中支持平台是用于所述贮库片心的弹性支持体，使之可以部分覆盖所述贮库片心表面并因贮库片心的水合作用而随之改变，并且在水性液体中缓慢溶解和/或缓慢胶凝。所述支持平台可包含羟丙基甲基纤维素等聚合物、甘油酯等增塑剂、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂、乳糖和硅石等亲水性试剂和/或硬脂酸镁和甘油酯等疏水性试剂。所述聚合物通常由30-90％(重量)、例如约35-40％的支持平台组成。增塑剂可由至少2％(重量)、例如约15-20％的支持平台组成。粘合剂、亲水性试剂和疏水性试剂通常合计占支持平台的约50％(重量)，例如约40-50％。
在另一个实例中，一种文拉法辛的缓释制剂(Effexor XR)是Wyeth Pharmaceuticals的市售产品。该制剂包括用乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素混合物包衣的盐酸文拉法辛、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素(参见美国专利第6,403,120和6,419,958号)。一种用于治疗炎性肠病的布地奈德控释制剂(3mg胶囊)是AstraZeneca的市售产品(作为“EntocortTM”售卖)。美国专利第5,792,476号中也描述了一种用于皮质类固醇的缓释制剂，其中所述制剂包括2.5-7mg作为活性物质的糖皮质激素的控释制剂，使得当所述糖皮质激素进入患者小肠后约1-3小时开始，至少90％(重量)的糖皮质激素在约40-80分钟的时间内释放。为了能制备这些低剂量水平的活性物质，将活性物质(即泼尼松龙或泼尼松等糖皮质激素)微粉化，与淀粉和乳糖等已知稀释剂适当地混合，并与PVP(聚乙烯吡咯烷酮)一起造粒。然后，将所述颗粒用耐受pH6.8的缓释内层和耐受pH1.0的缓释外层包衣。内层由EudragitRL(丙烯酸和甲基丙烯酸酯与少量季铵基团的共聚物)构成，而外层由EudragitL(由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的阴离子型聚合物)构成。
可以配制用于本发明SSRI/类固醇组合的双层片剂，其中可以制备该组合的每种药物的不同的常规颗粒，而且两种药物可以压制在双层上以形成一种片剂。例如可将制成控释制剂的12.5mg、25mg、37.5mg或50mg帕罗西汀(使帕罗西汀的t1/2为15-20小时)与3mg泼尼松龙的同一片剂组合，泼尼松龙配制成其t1/2约为帕罗西汀的t1/2。在美国专利第6,548,084号中，可以找到包括用于双层片剂在内的帕罗西汀缓释制剂的实例。除了控制泼尼松龙的体内释放速率外，还可以包括肠溶包衣和延迟释放包衣，以延迟药物开始释放，使泼尼松龙的Tmax约为帕罗西汀的Tmax(即5至10小时)。
环糊精是含有的天然D(+)-吡喃葡萄糖单元以α-(1，4)键连接的环状多糖。最常用的是分别含有6、7或8个吡喃葡萄糖单元的α-、β-和γ-环糊精，其合适的实例描述于WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148。从结构上看，环糊精的环状性质形成具有内部无极性或疏水性空穴的环面或不规则环的形状，其仲羟基位于环糊精环面的一侧，而伯羟基位于另一侧。仲羟基所在的一侧与伯羟基所在的一侧相比，直径更宽。环糊精内部空穴的疏水性使其能包合多种化合物。(Comprehensive Supramolecular Chemistry，第3卷，J.L Atwood等编著，Pergamon Press(1996)；Cserhati，Analytical Biochemistry 225328-32，1995；Husain等，Applied Spectroscopy 46652-8，1992。通过与适于环糊精疏水性空穴的各种药物形成包合配合物，或者通过与其它生物活性分子形成非共价缔合配合物，环糊精已用于作为各种治疗性化合物的递药载体。美国专利第4,727,064号描述了由水溶性差的药物与基于非晶形、水溶性环糊精的混合物组成的药物制剂，其中所述药物与混合物中的环糊精形成包合配合物。
药物-环糊精复合物的形成可以改变药物的溶解度、溶出速率、生物利用度和/或稳定性。例如，以下文献描述了用于改进泼尼松龙生物利用度的环糊精Uekama等，J.Pharm Dyn.6124-7，1983。通过将β-环糊精和泼尼松龙加入到水中并于25℃搅拌7天，制备β-环糊精/泼尼松龙复合物。回收的所得沉淀是1∶2泼尼松龙/环糊精复合物。
磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD，是CyDex，Inc，Overland Park，KA，USA的市售产品，以CAPTISOL的商品名售卖)，也可用作制备本发明组合药物缓释制剂的助剂。例如，可以制备包括压制在羟丙基甲基纤维素基质中的泼尼松龙和SBE-β-CD的缓释片剂(参见Rao等，J.Pharm.Sci.90807-16，2001)。在使用不同环糊精的另一个实例中，EP1109806 B1描述了环糊精与帕罗西汀的复合物，其中可得到药物与环糊精之比为1∶0.25-1∶20的α-、γ-或β-环糊精[包括eptakis(2-6-二-O-甲基)-β-环糊精、(2，3，6-三-O-甲基)-β-环糊精、单琥珀酰eptakis(2，6-二-O-甲基)-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精]的无水形式或水合形式的复合物。
也可按以下文献所述，制备聚合环糊精美国专利申请顺序号10/021,294和10/021,312。如此形成的环糊精聚合物可用于配制本发明组合的药物。这些多官能聚合环糊精是Insert Therapeutics，Inc.，Pasadena，CA，USA的市售产品。
作为与药物直接复合的替代方法，环糊精可用作辅助添加剂，例如作为载体、稀释剂或增溶剂。可通过本文所述制备环糊精制剂的类似方法，制备包括环糊精和本发明组合(即SSRI和/或类固醇)的其它药物的制剂。
脂质体制剂本发明SSRI/类固醇组合的一种或两种成分或这两种成分的混合物可掺入到给药用脂质体载体中。所述脂质体载体由3类通用囊泡形成脂质成分组成。第一类包括在脂质体中形成大量囊泡结构的囊泡形成脂质。通常，这些囊泡形成脂质包括具有疏水性和极性头部基团部分的任何两亲性脂质，并且所述脂质(a)以磷脂为例，可在水中自发形成双层囊泡，或(b)稳定掺入到脂质双层中，其疏水部分接触内部，即双层膜的疏水区，而其极性头部基团部分朝向外部，即膜的极性表面。
此类囊泡形成脂质最好是具有两条烃链(通常是酰基链)和一个极性头部基团的脂质。此类脂质包括磷脂，例如磷脂酰胆碱(PC)、PE、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)和神经鞘磷脂(SM)，其中这两条烃链的长度通常约为14-22个碳原子，并具有各种不饱和度。其酰基链具有不同饱和度的上述脂质和磷脂可以是市售的，或者可按照公开的方法制备。可以包括在本发明中的其它脂质是糖脂和固醇，例如胆固醇。
第二类通用成分包括囊泡形成脂质，所述脂质与聚合物链衍生，使在其组成中形成聚合物层。可用作第二类通用囊泡形成脂质成分的囊泡形成脂质是任何第一类通用囊泡形成脂质所述成分。优选具有二酰基链的囊泡形成脂质，例如磷脂。一种示例性磷脂是磷脂酰乙醇胺(PE)，其提供便于与活化聚合物偶联的活性氨基。一种示例性的PE是二硬脂酰PE(DSPE)。
衍生脂质中优选的聚合物是聚乙二醇(PEG)，优选PEG链的分子量在1,000道尔顿和15,000道尔顿之间，更优选在2,000道尔顿和10,000道尔顿之间，最优选在2,000道尔顿和5,000道尔顿之间。其它适合的亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉基、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺和聚二甲基丙烯酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸和衍生纤维素，例如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。
此外，这些聚合物(特别是包括PEG片段)的嵌段共聚物或无规共聚物是合适的。用亲水性聚合物(例如PEG)衍生的脂质的制备方法是众所周知的，例如描述于美国专利第5,013,556号。
任选的第三类通用囊泡形成脂质成分是脂质锚，通过该脂质锚，将靶向部分经锚上的聚合物链锚定在所述脂质上。此外，靶向基团定位在聚合物链的远端，以此方式使得靶向部分的生物活性不会丧失。该脂质锚具有疏水部分、极性头部基团和游离(外部)聚合物端；所述疏水部分使其锚定于脂质体双层表面外层的脂质上，所述聚合物内端与极性头部基团是共价连接的，而游离(外部)聚合物端因靶向部分的共价偶联而活化、或者可以因靶向部分的共价偶联而活化。下面描述了制备这类脂质锚分子的方法。
用于形成脂质体的脂质成分的摩尔比最好是约70-90％囊泡形成脂质、1-25％聚合物衍生脂质和0.1-5％脂质锚。一个示例性制剂包括50-70摩尔百分数的未衍生PE、20-40摩尔百分数的胆固醇、0.1-1摩尔百分数的PE-PEG(3500)聚合物(其化学活性基团在其用于偶联靶向部分的游离端)、5-10摩尔百分数的用PEG 3500聚合物链衍生的PE，以及1摩尔百分数α-生育酚。
最好是制备在所选大小范围内大小基本均一的脂质体，通常在约0.03-0.5微米之间。一种有效测量REV和MLV大小的方法包括将所述脂质体的水性悬浮液从具有选定相同孔径的一系列聚碳酸酯膜中挤出，所述选定相同孔径范围为0.03-0.2微米，通常为0.05微米、0.08微米、0.1微米或0.2微米。膜的孔径大致相当于通过过膜挤出而产生的脂质体的最大尺寸，特别是当制剂通过同一膜挤出两次或多次时。匀浆方法也可用于将脂质体的大小缩小到100nm或100nm以下。
本发明的脂质体制剂包括至少一种表面活性剂。用于本文所述SSRI/类固醇组合制剂的合适表面活性剂包括属于以下种类的化合物聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯交换产物、脂肪酸聚甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯混合物、单甘油酯和二甘油酯、固醇和固醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脱水山梨醇脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯和离子型表面活性剂。下面提供市售的各类赋形剂的实例。
聚乙氧基化脂肪酸可用作本文所述SSRI/类固醇组合制剂的赋形剂。市售聚乙氧基化脂肪酸单酯表面活性剂的实例包括PEG 4-100单月桂酸酯(Crodet L系列，Croda)、PEG 4-100单油酸酯(Crodet O系列，Croda)、PEG 4-100单硬脂酸酯(Crodet S系列，Croda和Myrj系列，Atlas/ICI)、PEG 400二硬脂酸酯(Cithrol 4DS系列，Croda)、PEG100、200或300单月桂酸酯(Cithrol ML系列，Croda)、PEG 100、200或300单油酸酯(Cithrol MO系列，Croda)、PEG 400二油酸酯(Cithrol4DO系列，Croda)、PEG 400-1000单硬脂酸酯(Cithrol MS系列，Croda)、PEG-1硬脂酸酯(Nikkol MYS-1EX，Nikko和Coster K1，Condea)、PEG-2硬脂酸酯(Nikkol MYS-2，Nikko)、PEG-2油酸酯(NikkolMYO-2，Nikko)、PEG-4月桂酸酯(Mapeg 200 ML，PPG)、PEG-4油酸酯(Mapeg 200 MO，PPG)、PEG-4硬脂酸酯(Kessco PEG 200 MS，Stepan)、PEG-5硬脂酸酯(Nikkol TMGS-5，Nikko)、PEG-5油酸酯(Nikkol TMGO-5，Nikko)、PEG-6油酸酯(Algon OL 60，AuschemSpA、PEG-7油酸酯(Algon OL 70，Auschem SpA)、PEG-6月桂酸酯(Kessco PEG300 ML，Stepan)、PEG-7月桂酸酯(Lauridac 7，Condea)、PEG-6硬脂酸酯(Kessco PEG300 MS，Stepan)、PEG-8月桂酸酯(Mapeg 400 ML，PPG)、PEG-8油酸酯(Mapeg 400 MO，PPG)、PEG-8硬脂酸酯(Mapeg 400 MS，PPG)、PEG-9油酸酯(Emulgante A9，Condea)、PEG-9硬脂酸酯(Cremophor S9，BASF)、PEG-10月桂酸酯(Nikkol MYL-10，Nikko)、PEG-10油酸酯(Nikkol MYO-10，Nikko)、PEG-12硬脂酸酯(Nikkol MYS-10，Nikko)、PEG-12月桂酸酯(KesscoPEG 600 ML，Stepan)、PEG-12油酸酯(Kessco PEG 600 MO，Stepan)、PEG-12蓖麻油酸酯(CAS #9004-97-1)、PEG-12硬脂酸酯(Mapeg 600 MS，PPG)、PEG-15硬脂酸酯(Nikkol TMGS-15，Nikko)、PEG-15油酸酯(Nikkol TMGO-15，Nikko)、PEG-20月桂酸酯(KesscoPEG 1000 ML，Stepan)、PEG-20油酸酯(Kessco PEG 1000 MO，Stepan)、PEG-20硬脂酸酯(Mapeg 1000 MS，PPG)、PEG-25硬脂酸酯(Nikkol MYS-25，Nikko)、PEG-32月桂酸酯(Kessco PEG 1540 ML，Stepan)、PEG-32油酸酯(Kessco PEG 1540 MO，Stepan)、PEG-32硬脂酸酯(Kessco PEG 1540 MS，Stepan)、PEG-30硬脂酸酯(Myrj 51)、PEG-40月桂酸酯(Crodet L40，Croda)、PEG-40油酸酯(Crodet O40，Croda)、PEG-40硬脂酸酯(Emerest 2715，Henkel)、PEG-45硬脂酸酯(Nikkol MYS-45，Nikko)、PEG-50硬脂酸酯(Myrj 53)、PEG-55硬脂酸酯(Nikkol MYS-55，Nikko)、PEG-100油酸酯(Crodet O-100，Croda)、PEG-100硬脂酸酯(Ariacel 165，ICI)、PEG-200油酸酯(Albunol200 MO，Taiwan Surf)、PEG-400油酸酯(LACTOMUL，Henkel)和PEG-600油酸酯(Albunol 600 MO，Taiwan Surf)。本发明SSRI/类固醇组合中一种或两种成分的制剂可以包括上述一种或多种聚乙氧基化脂肪酸。
聚乙二醇脂肪酸二酯也可用作本文所述SSRI/类固醇组合的赋形剂。市售聚乙二醇脂肪酸二酯的实例包括PEG-4二月桂酸酯(Mapeg200 DL，PPG)、PEG-4二油酸酯(Mapeg 200 DO，PPG)、PEG-4二硬脂酸酯(Kessco 200 DS，Stepan)、PEG-6二月桂酸酯(Kessco PEG300 DL，Stepan)、PEG-6二油酸酯(Kesseo PEG 300 DO，Stepan)、PEG-6二硬脂酸酯(Kessco PEG 300 DS，Stepan)、PEG-8二月桂酸酯(Mapeg 400 DL，PPG)、PEG-8二油酸酯(Mapeg 400 DO，PPG)、PEG-8二硬脂酸酯(Mapeg 400 DS，PPG)、PEG-10二棕榈酸酯(Polyaldo 2PKFG)、PEG-12二月桂酸酯(Kessco PEG 600 DL，Stepan)、PEG-12二硬脂酸酯(Kessco PEG 600 DS，Stepan)、PEG-12二油酸酯(Mapeg 600 DO，PPG)、PEG-20二月桂酸酯(Kessco PEG1000 DL，Stepan)、PEG-20二油酸酯(Kessco PEG 1000 DO，Stepan)、PEG-20二硬脂酸酯(Kessco PEG 1000 DS，Stepan)、PEG-32二月桂酸酯(Kessco PEG 1540 DL，Stepan)、PEG-32二油酸酯(Kessco PEG1540 DO，Stepan)、PEG-32二硬脂酸酯(Kessco PEG 1540 DS，Stepan)、PEG-400二油酸酯(Cithrol 4DO系列，Croda)和PEG-400二硬脂酸酯(Cithrol 4DS系列，Croda)。本发明的SSRI/类固醇组合制剂可以包括上述一种或多种聚乙二醇脂肪酸二酯。
PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物可用作本文所述SSRI/类固醇组合制剂的赋形剂。市售PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物的实例包括PEG 4-150单月桂酸酯、二月桂酸酯(Kessco PEG 200-6000单月桂酸酯、二月桂酸酯，Stepan)，PEG 4-150单油酸酯、二油酸酯(KesscoPEG 200-6000单油酸酯、二油酸酯，Stepan)和PEG 4-150单硬脂酸酯、二硬脂酸酯(Kessco 200-6000单硬脂酸酯、二硬脂酸酯，Stepan)。本发明的SSRI/类固醇组合制剂可以包括上述一种或多种PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物。
另外，聚乙二醇甘油脂肪酸酯可用作本文所述SSRI/类固醇组合制剂的赋形剂。市售聚乙二醇甘油脂肪酸酯的实例包括PEG-20甘油月桂酸酯(Tagat L，Goldschmidt)、PEG-30甘油月桂酸酯(Tagat L2，Goldschmidt)、PEG-15甘油月桂酸酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-40甘油月桂酸酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-20甘油硬脂酸酯(Capmul EMG，ABITEC)和Aldo MS-20 KFG，Lonza)、PEG-20甘油油酸酯(Tagat O，Goldschmidt)和PEG-30甘油油酸酯(Tagat O2，Goldschmidt)。本发明的SSRI/类固醇组合制剂可以包括上述一种或多种聚乙二醇甘油脂肪酸酯。
醇-油酯交换产物也可用作本文所述SSRI/类固醇组合制剂的赋形剂。市售醇-油酯交换产物的实例包括PEG-3蓖麻油(Nikkol CO-3，Nikko)、PEG-5、9和16蓖麻油(ACCONON CA系列，ABITEC)、PEG-20蓖麻油(Emalex C-20，Nihon Emulsion)、PEG-23蓖麻油(EmulganteEL23)、PEG-30蓖麻油(Incrocas 30，Croda)、PEG-35蓖麻油(Incrocas-35，Croda)、PEG-38蓖麻油(Emulgante EL 65，Condea)、PEG-40蓖麻油(Emalex C-40，Nihon Emulsion)、PEG-50蓖麻油(Emalex C-50，NihonEmulsion)、PEG-56蓖麻油(Eumulgin PRT 56，Pulcra SA)、PEG-60蓖麻油(Nikkol CO-60TX，Nikko)、PEG-100蓖麻油，PEG-200蓖麻油(Eumulgin PRT 200，Pulcra SA)、PEG-5氢化蓖麻油(Nikkol HCO-5，Nikko)、PEG-7氢化蓖麻油(Cremophor WO7，BASF)、PEG-10氢化蓖麻油(Nikkol HCO-10，Nikko)、PEG-20氢化蓖麻油(Nikkol HCO-20，Nikko)、PEG-25氢化蓖麻油(Simulsol 1292，Seppic)、PEG-30氢化蓖麻油(Nikkol HCO-30，Nikko)、PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40，BASF)、PEG-45氢化蓖麻油(Cerex ELS 450，Auschem Spa)、PEG-50氢化蓖麻油(Emalex HC-50，Nihon Emulsion)、PEG-60氢化蓖麻油(Nikkol HCO-60，Nikko)、PEG-80氢化蓖麻油(Nikkol HCO-80，Nikko)、PEG-100氢化蓖麻油(Nikkol HCO-100，Nikko)、PEG-6玉米油(Labrafil M 2125 CS，Gattefosse)、PEG-6杏仁油(Labrafil M 1966CS，Gattefosse)、PEG-6杏仁油(Labrafil M 1944 CS，Gattefosse)、PEG-6橄榄油(Labrafil M 1980 CS，Gattefosse)、PEG-6花生油(Labrafil M 1969 CS，Gattefosse)、PEG-6氢化棕榈仁油(Labrafil M2130 BS，Gattefosse)、PEG-6棕榈仁油(Labrafil M 2130 CS，Gattefosse)、PEG-6三油酸甘油酯(Labrafil M 2735 CS，Gattefosse)、PEG-8玉米油(Labrafil WL 2609 BS，Gattefosse)、PEG-20玉米甘油酯(Crovol M40，Croda)、PEG-20杏仁甘油酯(Crovol A40，Croda)、PEG-25三油酸酯(TAGAT TO，Goldschmidt)、PEG-40棕榈仁油(Crovol PK-70)、PEG-60玉米甘油酯(Crovol M70，Croda)、PEG-60杏仁甘油酯(Crovol A70，Croda)、PEG-4三(辛酸/癸酸)甘油酯(LabrafacHydro，Gattefosse)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol，Gattefosse)、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(SOFTIGEN 767，Huls)、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(GELUCIRE 44/14，Gattefosse)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(GELUCIRE 50/13，Gattefosse)、植物油和山梨醇的单、二、三、四酯(SorbitoGlyceride，Gattefosse)、季戊四醇四异硬脂酸酯(Crodamol PTIS，Croda)、季戊四醇二硬脂酸酯(Albunol DS，Taiwan Surf)、季戊四醇四油酸酯(Liponate PO-4，Lipo Chem.)、季戊四醇四硬脂酸酯(LiponatePS-4，Lipo Chem.)、季戊四醇四辛酸四癸酸酯(LiponatePE-810，LipoChem.)和季戊四醇四辛酸酯(Nikkol Pentarate 408，Nikko)。这类表面活性剂还包括作为油的是脂溶性维生素，例如维生素A、D、E、K等。因此，这些维生素的衍生物例如生育酚PEG-1000琥珀酸酯(TPGS，Eastman的市售产品)也是合适的表面活性剂。本发明的SSRI/类固醇组合制剂可以包括上述一种或多种醇-油酯交换产物。
脂肪酸聚甘油酯也可用作本文所述SSRI/类固醇组合制剂的赋形剂。市售脂肪酸聚甘油酯的实例包括硬脂酸聚甘油(2)酯(NikkolDGMS，Nikko)、油酸聚甘油(2)酯(Nikkol DGMO，Nikko)、异硬脂酸聚甘油(2)酯(Nikkol DGMIS，Nikko)、油酸聚甘油(3)酯(Caprol 3GO，ABITEC)、油酸聚甘油(4)酯(Nikkol Tetraglyn 1-O，Nikko)、硬脂酸聚甘油(4)酯(Nikkol Tetraglyn 1-S，Nikko)、油酸聚甘油(6)酯(Drewpol 6-1-O，Stepan)、月桂酸聚甘油(10)酯(Nikkol Decaglyn 1-L，Nikko)、油酸聚甘油(10)酯(Nikkol Decaglyn 1-O，Nikko)、硬脂酸聚甘油(10)酯(Nikkol Decaglyn 1-S，Nikko)、蓖麻油酸聚甘油(6)酯(Nikkol HexaglynPR-15，Nikko)、亚油酸聚甘油(10)酯(Nikkol Decaglyn 1-LN，Nikko)、五油酸聚甘油(6)酯(Nikkol Hexaglyn 5-O，Nikko)、二油酸聚甘油(3)酯(Cremophor GO32，BASF)、二硬脂酸聚甘油(3)酯(Cremophor GS32，BASF)、五油酸聚甘油(4)酯(Nikkol Tetraglyn 5-O，Nikko)、二油酸聚甘油(6)酯(Caprol 6G20，ABITEC)、二油酸聚甘油(2)酯(Nikkol DGDO，Nikko)、三油酸聚甘油(10)酯(Nikkol Decaglyn 3-O，Nikko)、五油酸聚甘油(10)酯(Nikkol Decaglyn 5-O，Nikko)、七油酸聚甘油(10)酯(NikkolDecaglyn 7-O，Nikko)、四油酸聚甘油(10)酯(Caprol 10G4O，ABITEC)、十异硬脂酸聚甘油(10)酯(Nikkol Decaglyn 10-IS，Nikko)、十油酸聚甘油(101)酯(Drewpol 10-10-O，Stepan)、单油酸聚甘油(10)酯、二油酸聚甘油(10)酯(Caprol PGE 860，ABITEC)和聚蓖麻油酸聚甘油酯(Polymuls，Henkel)。本发明的SSRI/类固醇组合制剂可以包括上述一种或多种脂肪酸聚甘油酯。
另外，丙二醇脂肪酸酯可用作本文所述SSRI/类固醇组合制剂的赋形剂。市售丙二醇脂肪酸酯的实例包括丙二醇单辛酸酯(Capryol 90，Gattefosse)、丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol 90，Gattefosse)、丙二醇油酸酯(Lutrol OP2000，BASF)、丙二醇肉豆蔻酸酯(Mirpyl)、丙二醇单硬脂酸酯(LIPO PGMS，Lipo Chem.)、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯(PROPYMULS，Henkel)、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯(Myverol P-O6，Eastman)、丙二醇二辛酸二癸酸酯(Captex200，ABITEC)、丙二醇二辛酸酯(Captex 800，ABITEC)、丙二醇辛酸癸酸酯(LABRAFAC PG，Gattefosse)、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯(Kessco PGDS，Stepan)、丙二醇二辛酸酯(Nikkol Sefsol228，Nikko)和丙二醇二癸酸酯(Nikkol PDD，Nikko)。本发明的SSRI/类固醇组合制剂可以包括上述一种或多种丙二醇脂肪酸酯。
丙二醇酯和甘油酯混合物也可用作本文所述SSRI/类固醇组合制剂的赋形剂。一种优选的混合物由丙二醇和甘油的油酸酯(Arlacel 186)组成。这些表面活性剂的实例包括油酸酯(ATMOS 300，ARLACEL186，ICI)和硬脂酸酯(ATMOS 150)。本发明的SSRI/类固醇组合制剂可以包括上述一种或多种丙二醇酯和甘油酯混合物。
此外，单甘油酯和二甘油酯可用作本文所述SSRI/类固醇组合制剂的赋形剂。市售单甘油酯和二甘油酯的实例包括单棕榈油酸甘油酯(C16:1)(Larodan)、单反油酸甘油酯(C18:1)(Larodan)、单己酸甘油酯(C6)(Larodan)、单辛酸甘油酯(Larodan)、单癸酸甘油酯(Larodan)、单月桂酸甘油酯(Larodan)、单肉豆蔻酸甘油酯(C14)(NikkolMGM，Nikko)、单油酸甘油酯(C18:1)(PECEOL，Gattefosse)、单油酸甘油酯(Myverol，Eastman)、单油酸/亚油酸甘油酯(OLICINE，Gattefosse)、单亚油酸甘油酯(Maisine，Gattefosse)、蓖麻油酸甘油酯(Sofdgen 701，Huls)、单月桂酸甘油酯(ALDOL MLD，Lonza)、单棕榈酸甘油酯(Emalex GMS-P，Nihon)、单硬脂酸甘油酯(CapmulGMS，ABITEC)、单油酸和二油酸甘油酯(Capmul GMO-K，ABITEC)、棕榈酸/硬脂酸甘油酯(CUTINA MD-A，ESTAGEL-G18)、乙酸甘油酯(Lamegin EE，Grunau GmbH)、月桂酸甘油酯(Imwitort312，Huls)、柠檬酸/乳酸/油酸/亚油酸甘油酯(Imwitor 375，Huls)、辛酸甘油酯(Imwitor 308，Huls)、辛酸/癸酸甘油酯(CapmulMCM，ABITEC)、辛酸单甘油酯和二甘油酯(Imwitor 988，Huls)、辛酸/癸酸甘油酯(Imwitor 742，Huls)、一乙酰化和二乙酰化单甘油酯(Myvacet9-45，Eastman)、单硬脂酸甘油酯(Aldo MS，Arlacel 129，ICI)、乳酸单甘油酯和二甘油酯(LAMEGIN GLP，Henkel)、二己酸甘油酯(C6)(Larodan)、二癸酸甘油酯(C10)(Larodan)、二辛酸甘油酯(C8)(Larodan)、二肉豆蔻酸甘油酯(C14)(Larodan)、二棕榈酸甘油酯(C16)(Larodan)、二硬脂酸甘油酯(Larodan)、二月桂酸甘油酯(C12)(CapmulGDL ABITEC)、二油酸甘油酯(Capmul GDO，ABITEC)、脂肪酸甘油酯(GELUCIRE 39/01，Gattefosse)、二棕榈油酸甘油酯(C16:1)(Larodan)、1，2和1，3-二油酸甘油酯(C18:1)(Larodan)、二反油酸甘油酯(C18:1)(Larodan)和二亚油酸甘油酯(C18:2)(Larodan)。本发明的SSRI/类固醇组合制剂可以包括上述一种或多种单甘油酯和二甘油酯。
固醇和固醇衍生物也可用作本文所述SSRI/类固醇组合制剂的赋形剂。市售固醇和固醇衍生物的实例包括胆固醇、谷甾醇、羊毛甾醇、PEG-24胆固醇醚(Solulan C-24，Amerchol)、PEG-30胆甾烷醇(Phytosterol GENEROL系列，Henkel)、PEG-2 5植物甾醇(NikkolBPSH-25，Nikko)、PEG-5大豆甾醇(Nikkol BPS-5，Nikko)、PEG-10大豆甾醇(Nikkol BPS-10，Nikko)、PEG-20大豆甾醇(Nikkol BPS-20，Nikko)和PEG-30大豆甾醇(Nikkol BPS-30，Nikko)。本发明的SSRI/类固醇组合制剂可以包括上述一种或多种固醇和固醇衍生物。
聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯也可用作本文所述SSRI/类固醇组合制剂的赋形剂。市售聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯的实例包括PEG-10脱水山梨醇月桂酸酯(Liposorb L-10，Lipo Chem.)、PEG-20脱水山梨醇单月桂酸酯(Tween 20，Atlas/ICI)、PEG-4脱水山梨醇单月桂酸酯(Tween 21，Atlas/ICI)、PEG-80脱水山梨醇单月桂酸酯(HodagPSML-80，Calgene)、PEG-6脱水山梨醇单月桂酸酯(Nikkol GL-1，Nikko)、PEG-20脱水山梨醇单棕榈酸酯(Tween 40，Atlas/ICI)、PEG-20脱水山梨醇单硬脂酸酯(Tween 60，Atlas/ICI)、PEG-4脱水山梨醇单硬脂酸酯(Tween 61，Atlas/ICI)、PEG-8脱水山梨醇单硬脂酸酯(DACOL MSS，Condea)、PEG-6脱水山梨醇单硬脂酸酯(NikkolTS-106，Nikko)、PEG-20脱水山梨醇三硬脂酸酯(Tween 65，Atlas/ICI)、PEG-6脱水山梨醇四硬脂酸酯(Nikkol GS-6，Nikko)、PEG-60脱水山梨醇四硬脂酸酯(Nikkol GS-460，Nikko)、PEG-5脱水山梨醇单油酸酯(Tween 81，Atlas/ICI)、PEG-6脱水山梨醇单油酸酯(NikkolTO-106，Nikko)、PEG-20脱水山梨醇单油酸酯(Tween 80，Atlas/ICI)、PEG-40脱水山梨醇油酸酯(Emalex ET 8040，NihonEmulsion)、PEG-20脱水山梨醇三油酸酯(Tween 85，Atlas/ICI)、PEG-6脱水山梨醇四油酸酯(Nikkol GO-4，Nikko)、PEG-30脱水山梨醇四油酸酯(Nikkol GO-430，Nikko)、PEG-40脱水山梨醇酯四油酸酯(NikkolGO-440，Nikko)、PEG-20脱水山梨醇单异硬脂酸酯(Tween 120，Atlas/ICI)、PEG山梨醇六油酸酯(Atlas G-1086，ICI)、聚山梨酯80(Tween 80，Pharma)、聚山梨酯85(Tween 85，Pharma)、聚山梨酯20(Tween 20，Pharma)、聚山梨酯40(Tween 40，Pharma)、聚山梨酯60(Tween 60，Pharma)和PEG-6山梨醇六硬脂酸酯(Nikkol GS-6，Nikko)。本发明的SSRI/类固醇组合制剂可以包括上述一种或多种聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯。
另外，聚乙二醇烷基醚可用作本文所述SSRI/类固醇组合制剂的赋形剂。市售聚乙二醇烷基醚的实例包括PEG-2油基醚即油基聚氧乙烯(2)醚(Brij 92/93，Atlas/ICI)、PEG-3油基醚即油基聚氧乙烯(3)醚(Volpo 3，Croda)、PEG-5油基醚即油基聚氧乙烯(5)醚(Volpo 5，Croda)、PEG-10油基醚即油基聚氧乙烯(10)醚(Volpo 10，Croda)、PEG-20油基醚即油基聚氧乙烯(20)醚(Volpo 20，Croda)、PEG-4月桂基醚即月桂基聚氧乙烯(4)醚(Brij 30，Atlas/ICI)、PEG-9月桂基醚、PEG-23月桂基醚即月桂基聚氧乙烯(23)醚(Brij 35，Atlas/ICI)、PEG-2鲸蜡基醚(Brij 52，ICI)、PEG-10鲸蜡基醚(Brij 56，ICI)、PEG-20鲸蜡基醚(BriJ 58，ICI)、PEG-2硬脂基醚(Brij 72，ICI)、PEG-10硬脂基醚(Brij76，ICI)、PEG-20硬脂基醚(Brij 78，ICI)和PEG-100硬脂基醚(Brij 700，ICI)。本发明的SSRI/类固醇组合制剂可以包括上述一种或多种聚乙二醇烷基醚。
糖酯也可用作本文所述SSRI/类固醇组合制剂的赋形剂。市售糖酯的实例包括蔗糖二硬脂酸酯(SUCRO ESTER 7，Gattefosse)、蔗糖二硬脂酸酯/单硬脂酸酯(SUCRO ESTER 11，Gattefosse)、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯(Crodesta F-160，Croda)、蔗糖单棕榈酸酯(SUCRO ESTER 15，Gattefosse)和蔗糖单月桂酸酯(蔗糖单月桂酸酯1695，Mitsubisbi-Kasei)。本发明的SSRI/类固醇组合制剂可以包括上述一种或多种糖酯。
聚乙二醇烷基酚也可用作本文所述SSRI/类固醇组合制剂的赋形剂。市售聚乙二醇烷基酚的实例包括PEG-10-100壬基酚系列(TritonX系列，Rohm & Haas)和PEG-15-100辛基酚醚系列(Triton N系列，Rohm & Haas)。本发明的SSRI/类固醇组合制剂可以包括上述一种或多种聚乙二醇烷基酚。
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物也可用作本文所述SSRI/类固醇组合制剂的赋形剂。这些表面活性剂是市售的，具有不同的商品名，包括一种或多种Synperonic PE系列(ICI)、Pluronic系列(BASF)、Lutrol(BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare和Plurodac。这些共聚物的通用名称为“泊洛沙姆(poloxamer)”(CAS 9003-11-6)。这些聚合物具有下式(X)结构HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH(X)其中“a”和“b”分别表示聚氧乙烯单元数和聚氧丙烯单元数。这些共聚物分子量范围在1000-15000道尔顿是可用的，并且其中环氧乙烷/环氧丙烷比例在0.1和0.8(重量)之间。本发明的SSRI/类固醇组合制剂可以包括上述一种或多种聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
PEG 300、PEG 400和PEG 600等聚氧乙烯可用作本文所述SSRI/类固醇组合制剂的赋形剂。
脱水山梨醇脂肪酸酯也可用作本文所述SSRI/类固醇组合制剂的赋形剂。市售脱水山梨醇脂肪酸酯的实例包括脱水山梨醇单月桂酸酯(Span-20，Atlas/ICI)、脱水山梨醇单棕榈酸酯(Span-40，Atlas/ICI)、脱水山梨醇单油酸酯(Span-80，Atlas/ICI)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(Span-60，Atlas/ICI)、脱水山梨醇三油酸酯(Span-85，Atlas/ICI)、脱水山梨醇倍半油酸酯(Arlacel-C，ICI、脱水山梨醇三硬脂酸酯(Span-65，Atlas/ICI)、脱水山梨醇单异硬脂酸酯(Crill 6，Croda)和脱水山梨醇倍半硬脂酸酯(Nikkol SS-15，Nikko)。本发明的SSRI/类固醇组合制剂可以包括上述一种或多种脱水山梨醇脂肪酸酯。
低级醇(C2-C4)和脂肪酸(C8-C18)的酯是适用于本发明的表面活性剂。这些表面活性剂的实例包括油酸乙酯(Crodamol EO，Croda)、肉豆蔻酸异丙酯(Crodamol IPM，Croda)、棕榈酸异丙酯(Crodamol IPP，Croda)、亚油酸乙酯(Nikkol VF-E，Nikko)和亚油酸异丙酯(Nikkol VF-IP，Nikko)。本发明的SSRI/类固醇组合制剂可以包括上述一种或多种低级醇脂肪酸酯。
另外，离子型表面活性剂可用作本文所述SSRI/类固醇组合制剂的赋形剂。有用的离子型表面活性剂的实例包括己酸钠、辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、肉豆蔻酸钠、肉豆蔻脑酸钠、棕榈酸钠、棕榈油酸钠、油酸钠、蓖麻油酸钠、亚油酸钠、亚麻酸钠、硬脂酸钠、月桂基(十二烷基)硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠、二辛基磺化琥珀酸钠、胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、脱氧甘胆酸钠、乌索脱氧胆酸钠、鹅脱氧胆酸钠、鹅脱氧牛磺胆酸钠、鹅脱氧甘胆酸钠、sodium cholylsarcosinate、N-甲基牛磺胆酸钠、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、卵磷脂、羟基化卵磷脂、溶血磷脂酰胆碱、心磷脂、神经鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、二乙醇胺、磷脂、聚氧乙烯-10油基醚磷酸酯、脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物与磷酸或酸酐的酯化产物、醚羧酸酯(通过乙氧基化脂肪醇末端OH基团的氧化)、琥珀酰化单甘油酯、硬脂酰富马酸钠、硬脂酰丙二醇琥珀酸氢盐、单/二乙酰基化酒石酸的单甘油酯和二甘油酯、柠檬酸的单甘油酯和二甘油酯、脂肪酸的乳酸甘油酯、酰基乳酸酯、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸钠、硬脂酰乳酸钠、藻酸盐、丙二醇藻酸盐、乙氧基化硫酸烷基酯、烷基苯砜、α-烯烃磺酸酯、羟乙磺酸酰基酯、牛磺酸酰基酯、甘油醚磺酸烷基酯、辛基磺基琥珀酸钠、十一烯酰胺-MEA-磺基琥珀酸钠、六癸基溴化三铵、癸基三甲基溴化铵、鲸蜡基三甲基溴化铵、十一烷基氯化铵、烷基苄基二甲基铵盐、二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄基铵盐、烷基吡啶鎓盐、甜菜碱(三烷基甘氨酸)、月桂基甜菜碱(N-月桂基，N，N-二甲甘氨酸)和乙氧基胺(聚氧乙烯-15椰子胺)。简单地讲，以上提供了常用的抗衡离子。然而，本领域技术人员知道，可使用生物可接受的任何抗衡离子。例如，尽管所示的脂肪酸是钠盐形式，但是也可使用其它阳离子抗衡离子，例如碱金属阳离子或铵。本发明的SSRI/类固醇组合制剂可以包括上述一种或多种离子型表面活性剂。
本发明制剂中赋形剂的用量使得载体在脂质体内形成SSRI、类固醇或SSRI/类固醇组合的澄清或乳白色水性分散体。采用已知方法来确定制备脂质体或固体液体纳米粒制剂所需表面活性赋形剂的相对用量。例如，可通过各种技术制备脂质体，例如描述于Szoka等，1980。可通过简单的脂-膜水合技术，形成多层囊泡(MLV)。在该方法中，将上述脂质体形成脂质混合物溶于合适的有机溶剂，在容器中蒸发形成薄膜，然后被水性介质覆盖。脂膜水合物形成MLV，通常大小在约0.1-10微米之间。
可按需要采用其它已确定的脂质体制备技术。例如，脂质体促进细胞摄取的应用描述于美国专利第4,897,355和4,394,448号。
剂量通常，当口服给予人时，SSRI的剂量通常每天约为0.001mg-200mg/天，优选约1mg-100mg，更优选每天约5mg-50mg。必要时，剂量可高达200mg/天。对于SSRI的注射给药，剂量通常每天约为1mg-250mg，优选每天约5mg-200mg，更优选每天约10mg-150mg。最好是每天注射给予1-4次。
当系统给予人时，用于与SSRI联用的皮质类固醇的剂量通常每天约为0.1mg-1500mg，优选每天约0.5mg-10mg，更优选每天约0.5mg-5mg。
组合中的每种药物可每天独立给予患者1-4次，持续1天至1年，甚至患者需终生给药。在许多病例中，需要长期给药。
其它应用采用本领域众所周知的测定(其实例如本文所述)，本发明的化合物可用于免疫调节或机制测定，以确定其它组合或单独的药物在抑制促炎细胞因子的分泌或产生中、或者在调节免疫应答中是否与所述组合同样有效。例如，候选化合物可与SSRI(或其代谢物或类似物)或皮质类固醇联用，并且用来刺激PBMC。过了一段合适的时间，检查细胞的细胞因子分泌或产生、或者其它合适的免疫应答。比较药物单用和彼此联用的相对效果，然后鉴定出有效的化合物及其组合。
本发明的组合在阐述有关参与炎症的生物途径机制方面的信息中也是有用的工具。这样的信息能指导人们开发用于抑制由促炎细胞因子引起的炎症的新的药物及其组合。可以采用本领域已知用于测定生物途径的方法，来确定生物途径或途径的网络，所述方法包括使本发明化合物接触受刺激而产生促炎细胞因子的细胞，从而影响生物途径或途径的网络。所述方法可以包括在与本发明化合物接触之后，分析表达或受抑制的细胞组分，并将其与未处理细胞、阳性或阴性对照化合物和/或新的药物及其组合进行比较，或者分析所述细胞的一些其它代谢活性，例如酶活性、营养物摄取和增殖。所分析的细胞组分可以包括基因转录物和蛋白质表达物。合适的方法可以包括标准生物化学技术、对本发明的化合物进行放射性标记(例如14C或3H标记)，并观察所述化合物与蛋白的结合，例如使用2d凝胶、基因表达型分析。一旦被鉴定出来，则所述化合物可用于进一步建立方法的体内模型，或者用于开发新的抗炎药物。
下面的实施例用于说明本发明，而决不是以任何方式来限制本发明。
实施例1促炎细胞因子抑制活性的测定如下所述，测定化合物稀释液矩阵对IFNγ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5和TNFα的抑制。
IFNγ通过用终浓度为10ng/mL佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(Sigma，P-1585)和750ng/mL离子霉素(Sigma，I-0634)进行处理，以刺激聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)各孔盛放的100μL稀释的人白细胞悬液分泌IFNγ。在刺激时，加入不同浓度的每种试验化合物。在湿润培养箱中于37℃孵育16-18小时后，将该板离心，上清液转移到包被了抗IFNγ抗体(Endogen，#M-700A-E)的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)中。2小时孵育后，将该板用含有0.1％吐温20(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯)的磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤(Tecan PowerWasher 384)，并与另外的用生物素标记的抗IFNγ抗体(Endogen，M701B)和偶联链霉抗生物素的辣根过氧化物酶(HRP)(PharMingen，#13047E)一起再孵育1小时。该板用0.1％吐温20/PBS洗涤后，每孔加入HRP-发光底物，用LJL Analyst板发光计测定光强度。
IL-1β通过用终浓度为2μg/mL脂多糖(Sigma L-4130)进行处理，以刺激聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)各孔盛放的100μL稀释的人白细胞悬液分泌IL-1β。在刺激时，加入不同浓度的每种试验化合物。在湿润培养箱中于37℃孵育16-18小时后，将该板离心，上清液转移到包被了抗IL-1β抗体(R&D，#MAB-601)的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)中。2小时孵育后，将该板用含有0.1％吐温20的PBS洗涤(Tecan PowerWasher 384)，并与另外的用生物素标记的抗IL-1β抗体(R&D，BAF-201)和偶联链霉抗生物素的HRP(PharMingen，#13047E)一起再孵育1小时。该板用0.1％吐温20/PBS洗涤后，每孔加入HRP-发光底物，用LJL Analyst板发光计测定光强度。
IL-2通过用终浓度为10ng/mL佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(Sigma，P-1585)和750ng/mL离子霉素(Sigma，I-0634)进行处理，以刺激聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)各孔盛放的100μL稀释的人白细胞悬液分泌IL-2。在刺激时，加入不同浓度的每种试验化合物。在湿润培养箱中于37℃孵育16-18小时后，将该板离心，上清液转移到包被了抗IL-2抗体(PharMingen，#555051)的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)中。2小时孵育后，将该板用含有0.1％吐温20的PBS洗涤(Tecan PowerWasher 384)，并与另外的用生物素标记的抗IL-2抗体(Endogen，M600B)和偶联链霉抗生物素的HRP(PharMingen，#13047E)一起再孵育1小时。该板用0.1％吐温20/PBS洗涤后，每孔加入HRP--发光底物，用LJL Analyst板发光计测定光强度。
IL4和IL-5用BD PharMingen Cytometric 6 Bead Array系统，按照生产商的说明书，分析IL-4和IL-5细胞因子表达。简而言之，将来自浅黄色包被测定板的上清液与标记的细胞因子测定珠混合物一起孵育。然后洗涤样品，重悬浮并在BD Pharmingen FACsCalibur流式细胞仪上读数。然后用BD Pharmingen CBA 6 Bead分析软件来分析数据。
TNFα通过用终浓度为2μg/mL脂多糖(Sigma L-4130)进行处理，以刺激聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)各孔盛放的100μL稀释的人白细胞悬液分泌TNFα。在刺激时，加入不同浓度的每种试验化合物。在湿润培养箱中于37℃孵育16-18小时后，将该板离心，上清液转移到包被了抗TNFα抗体(PharMingen，#551220)的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)中。2小时孵育后，将该板用含有0.1％吐温20的PBS洗涤(Tecan PowerWasher 384)，并与另外的用生物素标记的抗TNFα抗体(PharMingen，#554511)和偶联链霉抗生物素的HRP(PharMingen，#13047E)一起再孵育1小时。该板用0.1％吐温20/PBS洗涤后，每孔加入HRP-发光底物，用LJL Analyst板发光计测定光强度。
实施例2化合物的制备配制溶于二甲亚砜(DMSO)中含有皮质类固醇或SSRI的贮液，其终浓度在0μM和40μM之间。制备含有上述化合物贮液的稀释液的主板。将主板密封并于-20℃贮存待用。
通过用Packard Mini-Trak液体处理器，从具体主板中将1μL贮液转移到含有100μL培养基(RPMI；Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL，#25140-097)、2％青霉素/链霉素(Gibco BRL，#15140-122))的稀释板中，产生最终单一药物板。然后将该稀释板混合，并将5μL试样转移到最终测定板中，该最终测定板预先已装入含有激活IFNγ、IL-1β、IL-2或TNFα分泌的合适刺激物的50μL/孔RPMI培养基(参见实施例1，参见上文)。
实施例3SSRI、类似物和代谢物对促炎细胞因子抑制活性的试验测试单一药物抑制受刺激白细胞分泌IFNγ、IL-1β、IL-2和TNFα的能力，确定相对于未经处理受刺激白细胞来说的细胞因子分泌的抑制百分率。数据见下表5-14。
表5-氟西汀
表6-氟伏沙明
表7-帕罗西汀
表8-舍曲林
表9-文拉法辛
表10-诺氟西汀
表11-R(+)氟西汀
表12-S(+)氟西汀
表13-齐美定
表14-西酞普兰
实施例4SSRI对TNFα抑制活性的试验测试SSRI和皮质类固醇组合抑制受刺激白细胞分泌TNFα的能力，确定相对于未经处理受刺激白细胞来说的细胞因子分泌的抑制百分率。数据见下表15-22。
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
也测试了泼尼松龙和帕罗西汀组合对体外抑制IL-4和IL-5分泌的能力。结果见下表23和表24。
表23-IL-4
表24-IL-5
实施例5环孢菌素A和舍曲林组合在体外降低IL-2的分泌如上所述，在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激后，用ELISA测定IL-2的分泌。将不同浓度的环孢菌素A、舍曲林和舍曲林与环孢菌素A组合的效果与对照孔进行比较。用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激这些孔，但不给予环孢菌素A或舍曲林。
实验结果见下表25。药物单用和联用的效果表示为IL-2分泌的抑制百分率。
表25
实施例6环孢菌素A和舍曲林组合在体外降低IFNγ的分泌如上所述，在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激后，用ELISA测定IFNγ的分泌。将不同浓度的环孢菌素A、舍曲林和环孢菌素A与舍曲林组合的效果与不经环孢菌素A或舍曲林刺激的对照孔进行比较。实验结果见下表26。药物单用和联用的效果表示为IFNγ分泌的抑制百分率。
表26
实施例7环孢菌素A和舍曲林组合在体外降低TNFα的分泌如上所述，在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激后，用ELISA测定TNFα的分泌。将不同浓度的环孢菌素A、舍曲林和环孢菌素A与舍曲林组合的效果与不经环孢菌素A或舍曲林刺激的对照孔进行比较。结果见下表27。药物单用和联用的效果表示为TNFα分泌的抑制百分率。
表27
实施例8环孢菌素A和氟西汀组合在体外降低IL-2的分泌如上所述，在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激后，用ELISA测定IL-2的分泌。将不同浓度的环孢菌素A、氟西汀和环孢菌素A与氟西汀组合的效果与不经环孢菌素A或氟西汀刺激的对照孔进行比较。实验结果见下表28。药物单用和联用的效果表示为IL-2分泌的抑制百分率。
表28
实施例9他克莫司和氟伏沙明组合在体外降低IL-2的分泌如上所述，在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激后，用ELISA测定IL-2的分泌。将不同浓度的他克莫司、氟伏沙明和他克莫司与氟伏沙明组合的效果与不经他克莫司或氟伏沙明刺激的对照孔进行比较。实验结果见下表29。药物单用和联用的效果表示为IL-2分泌的抑制百分率。
表29
实施例10环孢菌素A和帕罗西汀组合在体外降低IL-2的分泌如上所述，在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和离子霉素刺激后，用ELISA测定IL-2的分泌。将不同浓度的环孢菌素A、帕罗西汀和环孢菌素A与帕罗西汀组合的效果与不经环孢菌素A或帕罗西汀刺激的对照孔进行比较。实验结果见下表30。药物单用和联用的效果表示为IL-2分泌的抑制百分率。
表30
其它实施方案在不偏离本发明的范围和精神的情况下，本发明描述的方法和系统的各种修改和变化对于本领域技术人员而言将会是显而易见的。尽管采用具体优选的实施方案描述了本发明，但是人们知道，要求保护的本发明不应认为受到所述具体实施方案的不适当限制。实际上，对于医药、免疫学、药理学、内分泌学或相关领域的技术人员来说是显而易见的本发明描述的实施方式的各种修改全都包括在本发明的范围之内。
权利要求
1.一种组合物，所述组合物包含选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)和皮质类固醇，其总用量足以在体内减少促炎细胞因子的分泌或产生。
2.权利要求1的组合物，其中所述SSRI是西立氯胺、西酞普兰、氯伏胺、氰度硫平、达泊西汀、依他普仑、非莫西汀、氟西汀、氟伏沙明、伊福西汀、吲达品、茚洛秦、利托西汀、米那普仑、帕罗西汀、舍曲林、他美曲林、维喹啉或齐美定。
3.权利要求1的组合物，其中所述皮质类固醇是泼尼松龙、可的松、布地奈德、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、氟替卡松、泼尼松、曲安西龙或二氟拉松。
4.权利要求1的组合物，其中所述SSRI是氟西汀或帕罗西汀，而所述皮质类固醇是泼尼松龙。
5.权利要求1的组合物，其中所述SSRI或所述皮质类固醇在所述组合物中以低剂量存在。
6.权利要求1的组合物，其中所述SSRI或所述皮质类固醇在所述组合物中以高剂量存在。
7.权利要求1的组合物，所述组合物还包括NSAID、COX-2抑制剂、生物制剂、DMARD、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体神经钙蛋白抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、视黄醛衍生物和5-氨基水杨酸。
8.权利要求7的组合物，其中所述NSAID是布洛芬、双氯芬酸或奈普生。
9.权利要求7的组合物，其中所述COX-2抑制剂是罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔或鲁米考昔。
10.权利要求7的组合物，其中所述生物制剂是adelimumab、依那西普或英夫利昔单抗。
11.权利要求7的组合物，其中所述DMARD是甲氨蝶呤或来氟米特。
12.权利要求7的组合物，其中所述黄嘌呤是茶碱。
13.权利要求7的组合物，其中所述抗胆碱能化合物是异丙托铵或噻托铵。
14.权利要求7的组合物，其中所述β受体激动剂是硫酸异丁特罗、甲磺酸比托特罗、肾上腺素、富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、盐酸左沙丁胺醇、硫酸奥西那林、醋酸吡布特罗、沙美特罗昔萘酸酯或特布他林。
15.权利要求7的组合物，其中所述非甾体神经钙蛋白抑制剂是环孢菌素、他克莫司、吡美莫司或ISAtx247。
16.权利要求7的组合物，其中所述维生素D类似物是卡泊三烯或卡泊三醇。
17.权利要求7的组合物，其中所述补骨脂素是甲氧沙林。
18.权利要求7的组合物，其中所述视黄醛衍生物是阿维A或tazoretene。
19.权利要求7的组合物，其中所述5-氨基水杨酸是美沙拉秦、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠或奥沙拉秦钠。
20.权利要求1的组合物，其中所述组合物配制成供局部给药用。
21.权利要求1的组合物，其中所述组合物配制成供系统给药用。
22.一种用于减少患者体内促炎细胞因子分泌或产生的方法，所述方法包括同时给予或者在14天内分别给予所述患者SSRI和皮质类固醇，其用量足以减少所述患者体内促炎细胞因子的分泌或产生。
23.一种用于治疗经诊断患有免疫炎性疾病或者有发生免疫炎性疾病危险的患者的方法，所述方法包括同时给予或者在14天内分别给予所述患者SSRI和皮质类固醇，其用量足以治疗所述患者。
24.权利要求23的方法，其中所述免疫炎性疾病是类风湿性关节炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、风湿性多肌痛、巨细胞性动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、银屑病、关节强硬性脊椎炎或银屑病性关节炎。
25.权利要求23的方法，其中所述SSRI是西立氯胺、西酞普兰、氯伏胺、氰度硫平、达泊西汀、依他普仑、非莫西汀、氟西汀、氟伏沙明、伊福西汀、吲达品、茚洛秦、利托西汀、米那普仑、帕罗西汀、舍曲林、他美曲林、维喹啉或齐美定。
26.权利要求23的方法，其中所述皮质类固醇是泼尼松龙、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、氟替卡松、泼尼松、曲安西龙或二氟拉松。
27.权利要求23的方法，所述方法还包括给予所述患者NSAID、COX-2抑制剂、生物制剂、DMARD、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体神经钙蛋白抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、视黄醛衍生物和5-氨基水杨酸。
28.权利要求27的方法，其中所述NSAID是布洛芬、双氯芬酸或奈普生。
29.权利要求27的方法，其中所述COX-2抑制剂是罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔或鲁米考昔。
30.权利要求27的方法，其中所述生物制剂是adelimumab、依那西普或英夫利昔单抗。
31.权利要求27的方法，其中所述DMARD是甲氨蝶呤或来氟米特。
32.权利要求27的方法，其中所述黄嘌呤是茶碱。
33.权利要求27的方法，其中所述抗胆碱能化合物是异丙托铵或噻托铵。
34.权利要求27的方法，其中所述β受体激动剂是硫酸异丁特罗、甲磺酸比托特罗、肾上腺素、富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、盐酸左沙丁胺醇、硫酸奥西那林、醋酸吡布特罗、沙美特罗昔萘酸酯或特布他林。
35.权利要求27的方法，其中所述非甾体神经钙蛋白抑制剂是环孢菌素、他克莫司、吡美莫司或ISAtx247。
36.权利要求27的方法，其中所述维生素D类似物是卡泊三烯或卡泊三醇。
37.权利要求27的方法，其中所述补骨脂素是甲氧沙林。
38.权利要求27的方法，其中所述视黄醛衍生物是阿维A或tazoretene。
39.权利要求27的方法，其中所述5-氨基水杨酸是美沙拉秦、柳氮磺吡啶、巴柳氮二钠或奥沙拉秦钠。
40.权利要求23的方法，其中所述SSRI或所述皮质类固醇是以低剂量给予。
41.权利要求23的方法，其中所述SSRI或所述皮质类固醇是以高剂量给予。
42.权利要求23的方法，其中所述SSRI和所述皮质类固醇是在10天内分别给予。
43.权利要求42的方法，其中所述SSRI和所述皮质类固醇是在5天内分别给予。
44.权利要求43的方法，其中所述SSRI和所述皮质类固醇是在24小时内分别给予。
45.权利要求44的方法，其中所述SSRI和所述皮质类固醇是同时给予。
46.一种组合物，所述组合物包含SSRI和糖皮质激素受体调节剂，其总用量足以减少促炎细胞因子的分泌或产生。
47.权利要求46的组合物，其中所述SSRI是西立氯胺、西酞普兰、氯伏胺、氰度硫平、达泊西汀、依他普仑、非莫西汀、氟西汀、氟伏沙明、伊福西汀、吲达品、茚洛秦、利托西汀、米那普仑、帕罗西汀、舍曲林、他美曲林、维喹啉或齐美定。
48.权利要求46的组合物，所述组合物还包括选自以下的化合物NSAID、COX-2抑制剂、生物制剂、DMARD、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体神经钙蛋白抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、视黄醛衍生物和5-氨基水杨酸。
49.一种用于减少患者体内促炎细胞因子分泌或产生的方法，所述方法包括同时给予或者在14天内分别给予所述患者SSRI和糖皮质激素受体调节剂，其用量足以减少所述患者体内促炎细胞因子的分泌或产生。
50.一种用于治疗经诊断患有免疫炎性疾病或者有发生免疫炎性疾病危险的患者的方法，所述方法包括同时给予或者在14天内分别给予所述患者SSRI和糖皮质激素受体调节剂，其用量足以治疗所述患者。
51.权利要求50的方法，其中所述免疫炎性疾病是类风湿性关节炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、风湿性多肌痛、巨细胞性动脉炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、多发性硬化、重症肌无力、银屑病、关节强硬性脊椎炎或银屑病性关节炎。
52.权利要求50的方法，其中所述SSRI是西立氯胺、西酞普兰、氯伏胺、氰度硫平、达泊西汀、依他普仑、非莫西汀、氟西汀、氟伏沙明、伊福西汀、吲达品、茚洛秦、利托西汀、米那普仑、帕罗西汀、舍曲林、他美曲林、维喹啉或齐美定。
53.权利要求50的方法，所述方法还包括给予所述患者COX-2抑制剂、NSAID、皮质类固醇、DMARD、生物制剂、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体神经钙蛋白抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、视黄醛衍生物或5-氨基水杨酸。
54.权利要求50的方法，其中所述SSRI和所述糖皮质激素受体调节剂是在10天内分别给予。
55.权利要求54的方法，其中所述SSRI和所述糖皮质激素受体调节剂是在5天内分别给予。
56.权利要求55的方法，其中所述SSRI和所述糖皮质激素受体调节剂是在24小时内分别给予。
57.权利要求56的方法，其中所述SSRI和所述糖皮质激素受体调节剂是同时给予。
58.一种药用组合物，所述组合物包含(i)SSRI和(ii)选自以下的第二化合物黄嘌呤、抗胆碱能化合物、β受体激动剂、支气管扩张药、生物制剂、NSAID、DMARD、COX-2抑制剂、非甾体神经钙蛋白抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、视黄醛衍生物和5-氨基水杨酸。
59.权利要求58的组合物，其中所述NSAID是布洛芬、双氯芬酸或奈普生。
60.权利要求58的组合物，其中所述COX-2抑制剂是罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔或鲁米考昔。
61.权利要求58的组合物，其中所述生物制剂是adelimumab、依那西普或英夫利昔单抗。
62.权利要求58的组合物，其中所述DMARD是甲氨蝶呤或来氟米特。
63.权利要求58的组合物，其中所述黄嘌呤是茶碱。
64.权利要求58的组合物，其中所述抗胆碱能化合物是异丙托铵或噻托铵。
65.权利要求58的组合物，其中所述β受体激动剂是硫酸异丁特罗、甲磺酸比托特罗、肾上腺素、富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、盐酸左沙丁胺醇、硫酸奥西那林、醋酸吡布特罗、沙美特罗昔萘酸酯或特布他林。
66.权利要求58的组合物，其中所述非甾体神经钙蛋白抑制剂是环孢菌素、他克莫司、吡美莫司或ISAtx247。
67.权利要求58的组合物，其中所述维生素D类似物是卡泊三烯或卡泊三醇。
68.权利要求58的组合物，其中所述补骨脂素是甲氧沙林。
69.权利要求58的组合物，其中所述视黄醛衍生物是阿维A或
70.一种用于抑制有需要的患者体内一种或多种促炎细胞因子分泌的方法，所述方法包括给予所述患者(i)SSRI和(ii)选自以下的第二化合物黄嘌呤、抗胆碱能化合物、生物制剂、NSAID、DMARD、COX-2抑制剂、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体神经钙蛋白抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、视黄醛衍生物和5-氨基水杨酸，其用量足以减少所述患者体内促炎细胞因子的分泌或产生。
71.一种用于抑制有需要的患者体内一种或多种促炎细胞因子分泌的方法，所述方法包括给予所述患者SSRI，其用量足以抑制所述患者体内促炎细胞因子的分泌。
72.一种用于治疗经诊断患有免疫炎性疾病的患者的方法，所述方法包括给予所述患者SSRI，其用量和持续时间足以治疗所述患者。
73.一种药盒，所述药盒包括(i)包含SSRI和皮质类固醇的组合物；和(ii)说明书，该说明书指示将所述组合物给予经诊断患有免疫炎性疾病或者有发生免疫炎性疾病危险的患者。
74.一种药盒，所述药盒包括(i)SSRI；(ii)皮质类固醇；和(iii)说明书，该说明书指示将所述SSRI和所述皮质类固醇系统给予经诊断患有免疫炎性疾病或者有发生免疫炎性疾病危险的患者。
75.一种药盒，所述药盒包括(i)SSRI和(ii)说明书，该说明书指示将所述SSRI给予经诊断患有免疫炎性疾病的患者。
76.一种药盒，所述药盒包括(i)SSRI；(ii)选自以下的第二化合物糖皮质激素受体调节剂、黄嘌呤、抗胆碱能化合物、生物制剂、NSAID、DMARD、COX-2抑制剂、β受体激动剂、支气管扩张药、非甾体神经钙蛋白抑制剂、维生素D类似物、补骨脂素、视黄醛衍生物和5-氨基水杨酸；和(iii)说明书，该说明书指示将所述SSRI和所述第二化合物给予经诊断患有免疫炎性疾病或者有发生免疫炎性疾病危险的患者。
77.一种鉴定用于抑制需要这种治疗的患者体内促炎细胞因子分泌的化合物组合的方法，所述方法包括如下步骤(a)使细胞在体外接触SSRI和候选化合物；和(b)相对于接触所述SSRI但不接触所述候选化合物的细胞或者接触所述候选化合物但不接触SSRI的细胞，确定所述SSRI和所述候选化合物的组合是否降低受刺激分泌细胞因子的血细胞中所述细胞因子的水平，其中从所述细胞因子水平的降低鉴别出可用于治疗需要这种治疗的患者的联合药物。
全文摘要
本发明的特征为用于治疗经诊断患有免疫炎性疾病或者有发生免疫炎性疾病危险的患者的方法，所述方法包括给予所述患者SSRI或其类似物或代谢物，以及任选皮质类固醇或其他化合物。本发明的特征也为含有SSRI或其类似物或代谢物及皮质类固醇或其它化合物的药用组合物，所述药用组合物用于治疗或预防免疫炎性疾病。
文档编号A61K31/56GK1700921SQ03825315
公开日2005年11月23日 申请日期2003年9月24日 优先权日2002年9月24日
发明者帕拉尼扬迪·曼尼瓦萨卡姆, 布伦丹·史密斯, 贾森·方, 本杰明·A·奥斯皮兹, M·詹姆斯·尼科尔斯, 柯蒂斯·凯思, 格兰特·R·齐默尔曼, 布雷德利·B·布拉谢尔, 诺亚·萨奇斯, 托德·W·查佩尔, E·R·约斯特－普里斯, D·格劳 申请人:康宾纳特克斯公司, 帕拉尼扬迪·曼尼瓦萨卡姆, 布伦丹·史密斯, 贾森·方, 本杰明·A·奥斯皮兹, M·詹姆斯·尼科尔斯, 柯蒂斯·凯思, 格兰特·R·齐默尔曼, 布雷德利·B·布拉谢尔, 诺亚·萨奇斯, 托德·W·查佩尔