专利名称：三七茎叶总皂甙肠溶制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及以植物皂甙为原料制备的药品，尤其是特殊剂型的药品。
背景技术：
中国专利申请号98106597.X公开了一种“血塞通软胶囊及其制备工艺”，该产品有药液和囊壳两大部分构成，起特征是药液按重量每粒含有三七茎叶总皂甙40-250毫克、并含有溶剂和稳定剂，囊壳中含有明胶10份，甘油3.25-3.35份(重量比)和防腐剂。
中国专利申请号99114718.9公开了一种“三七总皂甙软胶囊及其制备方法”，该产品有药液和囊壳两大部分构成，每粒软胶囊内的药液包含有三七总皂甙10-100毫克，以重量为三七总皂甙的2-10倍的高粘度食用植物油或作为辅料；囊壳中包含有明胶1份，甘油0.35-0.65份和水分。
三七茎叶总皂甙为药材三七茎叶的提取物，系一种混合物，市面有售。在现有技术中已将其作为主要药用成分与其他辅料制成口服型药用制剂。但现有的用三七茎叶总皂甙制成的口服型药用制剂均为胃溶型制剂，以三七茎叶总皂甙作为主要药用成分的肠溶型制剂或使用肠溶基质制成的制剂尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种三七茎叶总皂甙肠溶型制剂。
本发明所述的三七茎叶总皂甙肠溶制剂，由以下重量百分比的原料药制成5-95％的三七茎叶总皂甙和余量的药用辅料，制成普通制剂后，在其外表包肠溶衣或肠溶基质。
本发明的三七茎叶总皂甙肠溶片，可按已知的方法，制成三七茎叶总皂甙片，然后包肠溶衣制成，所述的肠溶衣也可以为现有的肠溶衣。
本发明的三七茎叶总皂甙肠溶胶囊可用胶囊生产厂生产的肠溶材料制成的各种肠溶空心胶囊灌装制成；也可以用普通胶囊灌装后再用肠溶材料作外层包衣制成肠溶胶囊剂。
本发明的三七茎叶总皂甙肠溶软胶囊可用添加药用的肠溶性辅料制成肠溶软胶囊材料，制备三七茎叶总皂甙肠溶软胶囊；也可以先制成普通软胶囊再用肠溶材料作外层包衣制成肠溶软胶囊。
本发明的三七茎叶总皂甙肠溶颗粒，可以按已知的方法，制成三七茎叶总皂甙颗粒，然后包肠溶衣制成。
本发明的三七茎叶总皂甙肠溶丸剂、滴丸剂，可按已知的方法，制成三七茎叶总皂甙丸剂、滴丸剂，然后包肠溶衣或使用肠溶基质制成。
本发明所指的药用肠溶性辅料包括1、丙烯酸树脂类(甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲脂或乙脂或丁脂的共聚物)包括国产的丙烯酸树脂I号II号III号，以及国外的类似品种，如Eudragit L型、S型、L30D型等产品。
2、邻苯二甲酸醋纤维素(CAP)。
3、羟丙基甲基纤维邻苯二甲酸脂(HPMCP)。
4、邻苯二甲酸聚乙烯醇脂(PVAP)。
5、苯乙烯马来酸共聚物(StgMA)。
6、琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。
7、虫胶等。
以及1-7用适当的溶剂如乙醇、丙酮、水等单独或混合制成溶液、乳浊液等。
上述的三七茎叶总皂甙又名七叶神安，还可以称为三七叶总皂苷，主要成分为人参二醇型皂甙，它们的代表性成分为人参皂甙Rb1、Rb2、Rb3、Rc等。在三七茎叶总皂甙中Rb3的含量最高。因此，Rb3是控制三七茎叶总皂甙质量优劣的重要指标。
对三七茎叶总皂甙中人参皂甙Rb3性质研究表明，人参皂甙Rb3不够稳定，尤其在酸性条件下易发生水解。
根据以上研究资料，我们用高效液相色谱法测定三七茎叶总皂甙中人参皂甙Rb3分别在人工胃液、人工肠液中的稳定性，发现三七茎叶总皂甙中人参皂甙Rb3在人工肠液中比较稳定，而在人工胃液中极不稳定。
1.实验仪器与材料1.1实验仪器 美国安捷伦HP1100系列液相色谱仪，带四元低压泵、在线真空脱气机、VWD可变波长紫外检测器，自动进样器、智能化柱温箱及HP化学工作站；ZOBAX C18分析柱(4.6×250mm，5μm)；ZRS-8G智能溶出实验仪及小杯法附件(天津大学无线电厂)。
1.2药品与试剂 人参皂甙Rb3对照品(中国药品生物制品检定所供，含量测定用)。七叶神安片(A)、本发明肠溶片(B)、七叶神安胶囊(C)、本发明肠溶胶囊(D)；规格均为每片或每粒含三七茎叶总皂甙50mg。乙腈(美国Fisher公司，色谱纯)、水(反渗透超纯水)、甲醇、磷酸钠、盐酸、氢氧化钠(均为分析纯)2.含量测定方法及结果2.1色谱条件与系统适用性试验 参照国家药品监督管理局国家药品标准WS-B-3590-2001(Z)“血塞通注射液”的含量测定方法项下的条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈(A)-水为流动相，0→15min，(A)由20％→40％，线性递增梯度洗脱，15min结束后(A)回复至20％，进样前溶剂系统乙腈-水(20∶80)应平衡5min，检测波长203nm，理论板数按Rg1峰计算应不低于3000，相邻组分的分离度应符合要求。
2.2对照品溶液的制备 精称80℃干燥恒重的人参皂甙Rb3对照品适量，加甲醇制成每1mL分别含人参皂甙Rb31.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。
2.3供试品溶液的制备 取本发明10片，研细，精称细粉适量(约含三七茎叶总皂甙50mg)，置10mL量瓶中，加甲醇适理，超声处理使溶解，冷至室温，加甲醇至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，滤液作为供试品溶液。
2.4测定方法及色谱效果 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，以峰面积按外标法计算，即得。
2.5测定结果 分别测定了七叶神安片(A)、本发明肠溶片(B)、七叶神安胶囊(C)、本发明肠溶胶囊(D)四批样品的含量，本品每片/粒含人参皂甙Rb3(C53H90O22)为标示量的百分含量结果(见表1)如下表1 Rb3含量测定结果(％)
测定结果表明四种制剂的Rb3(应为12％以上)的含量均符合规定。以上数据结果作为以下释放度测定结果的参考比较。
3.七叶神安片(A)七叶神安胶囊(C)的体外溶出度测定3.1测定方法按中国药典2000版附录方法(小杯浆法)测定，先将装有0.1mol/L盐酸液100ml的小杯加热并恒温至37±0.5℃，调节转速至100r/min，再将血塞通片、血塞通胶囊各2粒分别置于6个杯中，开启并计时，45min后分别取样5ml，滤过，滤液作为供试品溶液。另精取人参皂甙Rb3对照品适量，加甲醇制成每1mL含人参皂甙Rb30.3mg的混合溶液，作为对照品溶液。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液20μL，注入液相色谱仪，测定，以峰面积按外标法计算溶出度，即得。
3.2测定结果表2 45min七叶神安片、胶囊溶出度测定结果(％)
试验过程及测定结果表明七叶神安片、七叶神安胶囊在人工胃液中溶解释放较快，七叶神安片15分钟开始崩解、七叶神安胶囊5分钟开始崩解，至45分钟已全部溶出释放。
4.本发明肠溶片(B)、本发明肠溶胶囊(D)体外释放度测定
4.1酸中释放量测定 按中国药典2000版附录方法(小杯浆法)测定，先将装有0.1mol/L盐酸液100ml的小杯加热并恒温至37±0.5℃，调节转速至100r/min，再将本发明(七叶神安)肠溶片、本发明(七叶神安)肠溶胶囊各2粒分别置于6个杯中(用缺三七总茎叶皂甙同法制成的肠溶片及肠溶胶囊同时做空白测定)，开启并计时，2hr后分别取样5ml，滤过，滤液作为供试品溶液。分别精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各20μL，注入液相色谱仪，测定，以峰面积按外标法计算酸中Rb1的释放量，结果见表3。
4.2人工肠液释放度测定 2hr后将酸中释放溶液迅速倒出，加入预先37±0.5℃保温的0.2mol/L磷酸钠溶液100ml(调节PH6.8±0.05)继续运转45min后，分别取样5ml，滤过，滤液作为供试品溶液。分别精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各20μL，注入液相色谱仪，测定，以峰面积按外标法计算人工肠液中Rb3的释放量，结果见表3。
表3 本发明肠溶片、肠溶胶囊的释放量
肠溶制剂的溶出释放可分为两个过程，第一是在胃液中的释放，其释放量以少为佳，第二过程在肠液中的释放量以多为佳，按中国药典2000版附录通则的规定要求肠溶制剂在酸中2h释放量应小于标示量的10％，而在缓冲液中45min的释放量应大于标示量的70％。本实验结果表明本发明肠溶片、本发明肠溶胶囊的释放度符合要求，在酸中2h几乎未释放，而在PH6.8±0.05的缓冲液中45min的释放量均大于标示量的70％，说明只要肠溶材料和生产工艺过关，就很容易达到要求，这也与三七类皂甙的水溶性较好有关。
5.七叶神安制剂的稳定性考察5.1人工胃液 将七叶神安片、七叶神安胶囊按3.1项下的方法45min测定溶出度后，继续考察其在人工胃液中的稳定性，分别于0、2、4、6h测定Rb3百分含量，结果见表4表4七叶神安片、七叶神安胶囊在人工胃液中稳定性测定结果(％)
以上测定结果充分说明七叶神安制剂在胃液中或酸性条件下皂甙水解较快，其稳定性极差。
5.2人工肠液 将本发明肠溶片、本发明肠溶胶囊按4.2项下的方法45min测定释放度后，继续考察其在人工肠液中的稳定性(分别考察3组)，分别于0、4、10、16、24h测定Rb3百分含量，结果见表5四.结果与讨论1.由表4测定数据表明七叶神安胃溶片、七叶神安胃溶胶囊在人工胃液中非常不稳定，Rb3百分含量6h后由12.6～12.13％降低至0.4～0.46％，因此极大地影响着该产品的生物利用度及临床疗效，有关问题还待进一步探讨。
表5本发明肠溶片、本发明肠溶胶囊在人工肠液中稳定性测定结果(％)
2.由表5测定数据表明相比较而言，本发明肠溶片、本发明肠溶胶囊在人工肠液中就比较稳定。综上所述七叶神安改为肠溶制剂更有开发应用、发挥临床疗效的前景。
本发明依据以上的研究实验结论，利用十二指肠pH值约为6，小肠最高pH约为7.4，一般药物在此环境中吸收，防止口服三七茎叶总皂甙受胃酸的破坏，在这类药物外面包上一层在胃液中不溶解而在pH6以上的十二指肠和小肠液中溶解的保护层衣，使药物在肠溶液中崩解、吸收、发挥疗效。
具体实施例方式实施例1、取三七茎叶总皂甙25份，73份普通片剂药用辅料，2份肠溶包衣料。三七茎叶总皂甙和片剂药用辅料按常规方法制成片剂，肠溶包衣料为聚丙烯酸树脂1号乳胶液 10份三醋酸甘油 0.3份蒸馏水 10份制成水乳胶液，作为肠溶材料进行包衣。
2、取三七茎叶总皂甙80份，20份普通胶囊药用辅料，三七茎叶总皂甙和胶囊药用辅料按常规方法制成颗粒，装入肠溶空心胶囊中，即得。
3、取三七茎叶总皂甙10份，80份普通颗粒剂药用辅料，10份肠溶包衣料，三七茎叶总皂甙和颗粒剂药用辅料按方法制成颗粒剂，肠溶包衣料为聚丙烯酸树脂II号 2.5Kg95％药用乙醇 35Kg邻苯二甲酸二乙脂 1Kg蓖麻油 0.75Kg吐温-800.35Kg制成肠溶衣液进行包衣。
4、取三七茎叶总皂甙6份，86份普通滴丸剂药用辅料，8份肠溶包衣料，三七茎叶总皂甙和滴丸剂药用辅料按常规方法制成滴丸剂，肠溶包衣料为聚丙烯酸树脂II、III号 6.5％95％药用乙醇 90％邻苯二甲酸二乙脂 1％蓖麻油1％吐温-80 1.5％制成肠溶衣液作为肠溶材料进行包衣。
以上仅仅选录了部分代表性肠溶衣处方，实际上由于选择各用辅料不同，主要肠溶材料与组合不同，辅料用量、配比不同，可作为肠溶磁疗的处方很多。
权利要求
1.一种三七茎叶总皂甙肠溶型制剂，其特征在于由以下重量百分比的原料药制成5-95％的三七茎叶总皂甙和余量的药用辅料，制成普通制剂后，在其外表包肠溶衣或肠溶基质。
全文摘要
本发明涉及以植物皂甙为原料制备的药品，尤其是特殊剂型的药品。本发明所述的三七茎叶总皂甙肠溶型制剂由以下重量百分比的原料药制成5－95％的三七茎叶总皂甙和余量的药用辅料，制成普通制剂后，在其外表包肠溶衣或肠溶基质。本发明所述制剂防止了其有效成分在胃酸的作用下被破坏，在这类药物外面包上一层在胃液中不溶解而在pH6以上的十二指肠和小肠液中溶解的保护层衣或肠溶基质，使药物在肠溶液中崩解、吸收、发挥疗效。
文档编号A61K9/00GK1634369SQ200410079530
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月25日 优先权日2004年10月25日
发明者王永发 申请人:王永发