专利名称：一种红茴香冻干粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种红茴香冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
腰肌劳损是一种自觉症重而又无器质性改变的慢性腰痛的总称，例如，长时间的体力劳动或单一弯腰干活的姿势，日复一日的重复，较易发生腰肌劳损。另外，腰部受风寒，潮湿侵袭所引起慢性腰背部僵硬、疼痛也属腰肌劳损，日常生活中腰部扭伤、闪腰，由于未能及时治愈，遗留下来的慢性腰痛以及慢性风湿病引起的肌筋膜炎，肌筋膜炎亦归属于腰肌劳损的范围内。总之，腰肌劳损包括许多原因引起的慢性腰背痛，而没有阳性体征，X线腰椎片也无异常发现，但是病人情绪低沉，性情急躁，治疗见效小或无效，腰腿酸困无力，办事效率低以至于缺乏热心，信心等现象。本病治疗，基本原则是在医生的指导下科学地加强背肌、四肢肌的锻炼，提高多方位的肌群运动的力度，增强其代偿性，减轻其病损区域肌组织的负荷，便于损伤后的修复。生活上坚持睡硬板床，睡觉时腰下垫一薄枕，原发腰部酸困空虚疲劳感可缓解或消失，次日起床腰部亦有明显的解乏感。关于本病的治疗，无论是理疗、体疗，还是推拿按摩或针炙均需要四个字，“坚持”和“信心”方能彻底治愈腰肌劳损。但这些物理疗法需要患者大量的时间和巨大的毅力，患者往往在病症稍微好转的情况下，不在继续坚持，从而导致病症继续恶化，给患者精神和肉体带来很大的痛苦，而医药治疗往往用一些芬必得、扶他灵、消炎痛等药，这些药只能短时间内缓解症状，但长时间应用该类药品有很大的副作用，因此，医生和患者急需一种治疗该类病症并有镇痛作用的中药用于临床，红茴香注射液在临床上解决了这方面的问题，但红茴香有毒，在临床应用时，医生都非常小心，害怕给患者带来新的痛苦，并且注射液这种剂型，不利于运输和储存。
红茴香，来源于木兰科植物红茴香IlliciumhenryiDelis，味苦，性温有毒，临床上药用其根皮，具有祛风通络、散瘀止痛之功效，是民间治疗风湿痹痛、跌打损伤的良药，红茴香的种籽、果皮、根皮中含有哈那诺明，这是作用于神经系统的毒素，其毒性很强，可以引起严重的中毒，直至危及生命；红茴香注射液是采用乙醇浸渍7-10天，进行提取分离，该提取方法耗时过长，给生产过程带来很大的弊端。并且该制备方法没有对哈那诺明进行含量限定。
查阅专利文献，未发现红茴香注射制剂的专利。
发明内容
基于上述原因，本发明采用挥发油提取、2-羟丙基β-环糊精包合、乙醇超声提取、聚酰胺柱纯化的方法，得到红茴香有效部位，控制有毒成分哈那诺明不高于1PPM，与药用辅料混合，制备成冻干粉针剂，本发明工艺大大缩短了时间，在工业化生产过程中可以节省很多时间，更适合生产过程，药理实验表明，本发明冻干粉针剂，具有很好的安全性，与市售同类品种比较，具有更好的药理作用。
本发明通过以下技术方案实现的。
一.工艺制法(1)取红茴香，粉碎，用挥发油提取器提取挥发油，得到的挥发油，残渣备用，按照挥发油2-羟丙基β-环糊精体积重量比为1∶20-40的比例，将2-羟丙基β-环糊精用蒸馏水制成饱和溶液，放入30℃-40℃的水浴中，严格控制好温度，等到2-羟丙基β-环糊精饱和水溶液达到水浴温度，进行搅拌，缓慢滴加挥发油，继续搅拌12-24小时，在冰箱放置12-24小时，30℃-40℃干燥，得到挥发油包合物；(2)取上述残渣，放入超声提取罐中，加入4-8倍、65％-85％的乙醇，进行超声提取，控制温度室温，控制超声频率为30-90KHZ，提取时间45-75分钟，提取2-4次，合并提取液，滤过，回收乙醇至尽，静置过夜，浓缩液上聚酰胺柱，用6-10倍柱体积的水洗，再用6-8倍、70％-90％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，浓缩干燥，与上述挥发油包合物混合，得到红茴香有效部位；(控制有效部位中哈那诺明含量不高于0.0001％)(3)本发明制剂处方为红茴香挥发油包合物9-15重量份，提取挥发油后残渣的醇提物6-10重量份，药用辅料75-85重量份；(4)将红茴香有效部位加注射用水，加入药用辅料溶解完全，用葡甲胺调PH值，灭菌，灌装，冷冻干燥，得到红茴香冻干粉针剂。
药用辅料中冻干赋形剂为甘露醇、蔗糖、乳糖中的一种或几种。
二.检测分析1.红茴香制剂总黄酮(以芦丁计)含量测定实验药物红茴香注射液(浙江泰康制药有限公司，1ml)红茴香冻干粉针剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供，用注射用水溶解成1ml溶液)其他实验试剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)实验方法根据部颁标准第二十分册“红茴香注射液”[含量测定]的方法进行检测分析。
实验结果见表1表1不同制剂含量分析容量 总黄酮(以芦丁计)组别(ml) (mg/瓶)红茴香注射液 1 4.96红茴香冻干粉针剂 1 6.392.红茴香制剂中哈那诺明检测分析高效液相色谱法进行检测分析实验药物哈那诺明标准品(沈阳药科大学中成药分析教研室提供)红茴香注射液(浙江泰康制药有限公司，1ml)红茴香冻干粉针剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供，用注射用水溶解成1ml溶液)其他实验试剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)实验方法对照品溶液制备精密称定干燥恒重的哈那诺明标准品5mg，置25ml容量瓶中，用蒸馏水∶甲醇＝9∶1溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml容量瓶，加上述蒸馏水、甲醇溶液至刻度，摇匀，得对照品溶液。
标准曲线的制备精密称取对照品溶液0.0、1.0、2.0、3.0、4.0与5.0ul，上高效液相仪，进行测定，得到结果进行绘制标准曲线。
制剂含量测定分别精密量取两种红茴香注射制剂1ml，置25ml容量瓶中，加蒸馏水∶甲醇＝9∶1稀释至刻度，分别取5ul，进样，得到结果，按照标准曲线进行计算，换算含量百分比。
实验结果见表2。
表2 不同红茴香注射制剂中哈那诺明含量比较哈那诺明组别PPM红茴香注射液 1.4红茴香冻干粉针剂 0.6结论通过以上检测分析实验，我们可以得到本发明冻干粉针剂有效成分含量有很大提高，有毒成分含量大大降低，充分说明本发明工艺具有实际意义。
三.药理实施例实施例1
急性毒性实验实验药物红茴香注射液(浙江泰康制药有限公司，1ml)红茴香冻干粉针剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供，用注射用水溶解成1ml溶液)其他实验试剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)实验动物健康小鼠18-22g，雌雄各半，共40只。
实验方法将两种制剂，小鼠尾静脉给药，按照人给药剂量的50倍，按照体表面积换算成小鼠给药剂量0.13ml(为了方便注射，将两种制剂进行稀释，使0.13ml稀释成0.20ml，因此给药量0.20ml)，每天给药1次，连续7天，观察小鼠死亡情况，记录数据，见表3表3 小鼠用药、死亡情况动物数 死亡数死亡率组别(只) (只) (％)红茴香注射液 20 8 40红茴香冻干粉针剂 20 1 5注对死亡小鼠进行解剖，发现红茴香冻干粉针剂组死亡小鼠内脏器官没有任何变化，分析原因可能属于意外死亡，而红茴香注射液小鼠进行解剖，发现中枢神经系统均遭到破坏，而使小鼠死亡，因此说明红茴香注射液没有控制有毒成分哈那诺明，因此导致小鼠死亡。
实施例2对醋酸致痛的镇痛作用实验动物昆明种小鼠(20±2)g，雌雄兼用。
实验药物红茴香注射液(浙江泰康制药有限公司，1ml)红茴香冻干粉针剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供，用注射用水溶解成1ml溶液)
其他实验试剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)实验方法小鼠30只，分为3组，每组10只，将本发明冻干粉针剂用注射用水溶解与红茴香注射液相同密度的溶液，按照0.5g生药/kg给药剂量给小鼠尾静脉给药，每天1次，给药3天，生理盐水组给药容量0.2ml/只，每天1次，给药3天，于末次给药后1h，ip1％醋酸致痛，观察记录20min内各组小鼠出现扭体动物数及扭体反应次数，与对照组比较，作显著性测定。结果见表4表4小鼠扭体次数比较组别 扭体动物扭体次数抑制率(％)) (％)生理盐水100 50.1±9.6 -红茴香注射液100 31.6±4.7**36.9本发明红茴香冻干粉针剂 100 19.6±3.1**[*] 60.9[*]注与生理盐水组比较**P＜0.01，与阳性对照组比较[*]P＜0.05结论通过以上药理实验充分说明，本发明红茴香冻干粉针剂具有很好的安全性，与市售同类品种比较具有更好的药理作用。
四.制备实施例实施例1(1)本发明原料药为红茴香50克(2)取红茴香，粉碎，用挥发油提取器提取挥发油，得到的挥发油，残渣备用，按照挥发油2-羟丙基β-环糊精体积重量比为1∶20的比例，将2-羟丙基β-环糊精用蒸馏水制成饱和溶液，放入30℃的水浴中，严格控制好温度，等到2-羟丙基β-环糊精饱和水溶液达到水浴温度，进行搅拌，缓慢滴加挥发油，继续搅拌12小时，在冰箱放置12小时，30℃干燥，得到挥发油包合物9克；(3)取上述残渣，放入超声提取罐中，加入4倍、65％的乙醇，进行超声提取，控制温度室温，控制超声频率为30KHZ，提取时间45分钟，提取2次，合并提取液，滤过，回收乙醇至尽，静置过夜，浓缩液上聚酰胺柱，用6倍柱体积的水洗，再用6倍、70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，浓缩干燥，得到醇提物6克与上述挥发油包合物混合，得到红茴香有效部位15克；(控制有效部位中哈那诺明含量不高于0.9PPM)(4)本发明制剂处方为红茴香挥发油包合物9克 提取挥发油后残渣的醇提物6克药用辅料蔗糖85克；(5)将红茴香有效部位加注射用水，加入药用辅料溶解完全，用葡甲胺调PH值，灭菌，灌装，冷冻干燥，得到红茴香冻干粉针剂1000瓶。
实施例2(1)本发明原料药为红茴香50克(2)取红茴香，粉碎，用挥发油提取器提取挥发油，得到的挥发油，残渣备用，按照挥发油2-羟丙基β-环糊精体积重量比为1∶40的比例，将2-羟丙基β-环糊精用蒸馏水制成饱和溶液，放入40℃的水浴中，严格控制好温度，等到2-羟丙基β-环糊精饱和水溶液达到水浴温度，进行搅拌，缓慢滴加挥发油，继续搅拌24小时，在冰箱放置24小时，40℃干燥，得到挥发油包合物15克；(3)取上述残渣，放入超声提取罐中，加入8倍、85％的乙醇，进行超声提取，控制温度室温，控制超声频率为90KHZ，提取时间75分钟，提取4次，合并提取液，滤过，回收乙醇至尽，静置过夜，浓缩液上聚酰胺柱，用10倍柱体积的水洗，再用8倍、90％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，浓缩干燥，得到醇提物10克与上述挥发油包合物混合，得到红茴香有效部位25克；(控制有效部位中哈那诺明含量不高于0.7PPM)(4)本发明制剂处方为红茴香挥发油包合物15克 提取挥发油后残渣的醇提物10克药用辅料乳糖75克；(5)将红茴香有效部位加注射用水，加入药用辅料溶解完全，用葡甲胺调PH值，灭菌，灌装，冷冻干燥，得到红茴香冻干粉针剂1000瓶。
实施例3(1)本发明原料药为红茴香50克(2)取红茴香，粉碎，用挥发油提取器提取挥发油，得到的挥发油，残渣备用，按照挥发油2-羟丙基β-环糊精体积重量比为1∶25的比例，将2-羟丙基β-环糊精用蒸馏水制成饱和溶液，放入35℃的水浴中，严格控制好温度，等到2-羟丙基β-环糊精饱和水溶液达到水浴温度，进行搅拌，缓慢滴加挥发油，继续搅拌16小时，在冰箱放置14小时，35℃干燥，得到挥发油包合物11.26克；(3)取上述残渣，放入超声提取罐中，加入6倍、70％的乙醇，进行超声提取，控制温度室温，控制超声频率为40KHZ，提取时间50分钟，提取3次，合并提取液，滤过，回收乙醇至尽，静置过夜，浓缩液上聚酰胺柱，用8倍柱体积的水洗，再用7倍、75％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，浓缩干燥，得到醇提物9.25克与上述挥发油包合物混合，得到红茴香有效部位20.51克；(控制有效部位中哈那诺明含量不高于0.6PPM)(4)本发明制剂处方为
红茴香挥发油包合物11.26克 提取挥发油后残渣的醇提物9.25克；药用辅料甘露醇79.49克；(5)将红茴香有效部位加注射用水，加入药用辅料溶解完全，用葡甲胺调PH值，灭菌，灌装，冷冻干燥，得到红茴香冻干粉针剂1000瓶。
实施例4(1)本发明原料药为红茴香50克(2)取红茴香，粉碎，用挥发油提取器提取挥发油，得到的挥发油，残渣备用，按照挥发油2-羟丙基β-环糊精体积重量比为1∶30的比例，将2-羟丙基β-环糊精用蒸馏水制成饱和溶液，放入35℃的水浴中，严格控制好温度，等到2-羟丙基β-环糊精饱和水溶液达到水浴温度，进行搅拌，缓慢滴加挥发油，继续搅拌18小时，在冰箱放置20小时，32℃干燥，得到挥发油包合物12.36克；(3)取上述残渣，放入超声提取罐中，加入7倍、70％的乙醇，进行超声提取，控制温度室温，控制超声频率为60KHZ，提取时间65分钟，提取3次，合并提取液，滤过，回收乙醇至尽，静置过夜，浓缩液上聚酰胺柱，用9倍柱体积的水洗，再用8倍、85％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，浓缩干燥，得到醇提物6.33克与上述挥发油包合物混合，得到红茴香有效部位18.68克；(控制有效部位中哈那诺明含量不高于0.7PPM)(4)本发明制剂处方为红茴香挥发油包合物12.36克 提取挥发油后残渣的醇提物6.33克药用辅料81.32克；(5)将红茴香有效部位加注射用水，加入药用辅料溶解完全，用葡甲胺调PH值，灭菌，灌装，冷冻干燥，得到红茴香冻干粉针剂1000瓶。
实施例5(1)本发明原料药为红茴香100克(2)取红茴香，粉碎，用挥发油提取器提取挥发油，得到的挥发油，残渣备用，按照挥发油2-羟丙基β-环糊精体积重量比为1∶35的比例，将2-羟丙基β-环糊精用蒸馏水制成饱和溶液，放入36℃的水浴中，严格控制好温度，等到2-羟丙基β-环糊精饱和水溶液达到水浴温度，进行搅拌，缓慢滴加挥发油，继续搅拌23小时，在冰箱放置22小时，38℃干燥，得到挥发油包合物26.58克；(3)取上述残渣，放入超声提取罐中，加入5倍、80％的乙醇，进行超声提取，控制温度室温，控制超声频率为85KHZ，提取时间70分钟，提取2次，合并提取液，滤过，回收乙醇至尽，静置过夜，浓缩液上聚酰胺柱，用9倍柱体积的水洗，再用6倍、85％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，浓缩干燥，得到醇提物17.68克与上述挥发油包合物混合，得到红茴香有效部位44.26克；(控制有效部位中哈那诺明含量0.8PPM)(4)本发明制剂处方为红茴香挥发油包合物26.58克 提取挥发油后残渣的醇提物17.68克药用辅料甘露醇、蔗糖155.74克；(5)将红茴香有效部位加注射用水，加入药用辅料溶解完全，用葡甲胺调PH值，灭菌，灌装，冷冻干燥，得到红茴香冻干粉针剂2000瓶。
实施例6
(1)本发明原料药为红茴香500克(2)取红茴香，粉碎，用挥发油提取器提取挥发油，得到的挥发油，残渣备用，按照挥发油2-羟丙基β-环糊精体积重量比为1∶30的比例，将2-羟丙基β-环糊精用蒸馏水制成饱和溶液，放入30℃的水浴中，严格控制好温度，等到2-羟丙基β-环糊精饱和水溶液达到水浴温度，进行搅拌，缓慢滴加挥发油，继续搅拌24小时，在冰箱放置20小时，40℃干燥，得到挥发油包合物141克；(3)取上述残渣，放入超声提取罐中，加入8倍、75％的乙醇，进行超声提取，控制温度室温，控制超声频率为75KHZ，提取时间55分钟，提取4次，合并提取液，滤过，回收乙醇至尽，静置过夜，浓缩液上聚酰胺柱，用8倍柱体积的水洗，再用6倍、90％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，浓缩干燥，得到醇提物95克与上述挥发油包合物混合，得到红茴香有效部位236克；(控制有效部位中哈那诺明含量0.7PPM)(4)本发明制剂处方为红茴香挥发油包合物141克，提取挥发油后残渣的醇提物95克药用辅料甘露醇、蔗糖、乳糖764克；(5)将红茴香有效部位加注射用水，加入药用辅料溶解完全，用葡甲胺调PH值，灭菌，灌装，冷冻干燥，得到红茴香冻干粉针剂10000瓶。
权利要求
1.一种红茴香冻干粉针剂，其特征在于它是由红茴香挥发油包合物9-15重量份，提取挥发油后残渣的醇提物6-10重量份，药用辅料75-85重量份组成的；其中有毒的成分哈那诺明控制含量不高于1PPM。
2.根据权利要求1所述的红茴香冻干粉针剂，其特征在于该粉针剂是将红茴香采用挥发油提取、2-羟丙基β-环糊精包合、乙醇超声提取、聚酰胺柱纯化的方法，得到红茴香有效部位，控制有毒成分哈那诺明不高于1PPM，与药用辅料混合，制备成的。
3.根据权利要求2所述的红茴香冻干粉针剂，其制备方法为以下步骤(1)取红茴香，粉碎，用挥发油提取器提取挥发油，得到的挥发油，残渣备用，按照挥发油∶2-羟丙基β-环糊精体积重量比为1∶20-40的比例，将2羟丙基β-环糊精用蒸馏水制成饱和溶液，放入30℃-40℃的水浴中，严格控制好温度，等到2-羟丙基β-环糊精饱和水溶液达到水浴温度，进行搅拌，缓慢滴加挥发油，继续搅拌12-24小时，在冰箱放置12-24小时，30℃-40℃干燥，得到挥发油包合物；(2)取上述残渣，放入超声提取罐中，加入4-8倍、65％-85％的乙醇，进行超声提取，控制温度室温，控制超声频率为30-90KHZ，提取时间45-75分钟，提取2-4次，合并提取液，滤过，回收乙醇至尽，静置过夜，浓缩液上聚酰胺柱，用6-10倍柱体积的水洗，再用6-8倍、70％-90％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽，浓缩干燥，与上述挥发油包合物混合，得到红茴香有效部位；(3)将红茴香有效部位加注射用水，加入药用辅料溶解完全，用葡甲胺调PH值，灭菌，灌装，冷冻干燥，得到红茴香冻干粉针剂。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的红茴香冻干粉针剂，其中药用辅料中冻干赋形剂为甘露醇、蔗糖、乳糖中的一种或几种。
全文摘要
本发明公开了一种红茴香冻干粉针剂及其制备方法，其特征在于从中药红茴香中提取纯化的有效部位，与药用辅料组合，制备成冻干粉针剂；其特征还在于控制红茴香制剂中有毒成分哈那诺明不高于1PPM；药理实验结果表明，本发明冻干粉针剂具有很好的安全性，与市售同类品种比较具有更好的药理作用。
文档编号A61P29/00GK1634412SQ20041008672
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月29日 优先权日2004年10月29日
发明者张平 申请人:张平