专利名称：含有盐酸曲马多和对乙酰氨基酚的口崩片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含有盐酸曲马多和对乙酰氨基酚的制剂及其制备方法，特别是一种含有盐酸曲马多和对乙酰氨基酚口崩片及其制备方法。
背景技术：
盐酸曲马多为合成的阿片类中枢性镇痛药，空间结构类似内啡呔的部分结构，也可与阿片受体特异性结合，激动受体，产生吗啡样的镇痛作用，但无吗啡样的严重不良反应，在治疗剂量下，耐受性较好，依赖性较低，因无肾上腺能和5-羟色胺能作用，不会发生呼吸抑制、便秘、排尿困难，对血管、肝肾功能、平滑肌和横纹肌等亦无不良影响，起效快且持续时间与吗啡类似，镇痛作用可维持4～5小时。
对乙酰氨基本酚为苯胺类解热镇痛药，通过抑制中枢神经系统前列腺素的合成而达到镇痛效果，而抑制外周神经系统前列腺素合成的作用很弱，对胃肠道刺激性小，对血小板以及凝血机制无影响。本品口服吸收完全，在体液中分布均匀，半衰期一般为1～4小时(平均2小时)。
将两种不同作用机制的镇痛药合用，既可增强镇痛效果，延长作用时间，又可降低给药剂量，减少毒副反应发生率，临床试验证明在一项治疗急性疼痛的临床试验中，本发明的制剂镇痛效果强于安慰剂及同等剂量的单独组分，且比单独使用曲马多起效快，开始作用时间均短于1小时，而维持时间则比单独使用对乙酰氨基酚要长。因此盐酸曲马多与对乙酰氨酚组成的复方既有一定的协同作用，缩短药物起效时间，延长镇痛维持时间，又可减少给药剂量，减少副作用。
美国的ORTHO-McNEIL PHARMACEUTICAL，INC.研制开发的，商品名已于2001年8月15日经美国FDA批准上市，在其他国家还未上市。该复方片适应症广泛用于中、重度急急性疼痛，如外科手术、手术后疼痛及关节肌肉疼痛、晚期癌性疼痛的治疗。
但目前市上的盐酸曲马多/对乙酰氨基酚复方片是普通片，在服用时需要用水吞服，一旦发生疼痛时不能及时服用，并且也不能及时缓解疼痛，它需要通过胃肠道来吸收，生物利用度低，副作用大；同时，又无法将盐酸曲马多和对乙酰氨基酚采用常规的方法组成口崩片，因为盐酸曲马多和或/对乙酰氨基酚都是极苦的药物，一般不制成口崩片。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种盐酸曲马多和对乙酰氨基酚口崩片及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明提供的盐酸曲马多和对乙酰氨基酚口崩片的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将矫味剂和填充剂混匀，加入矫味剂和填充剂总质量1～5％的粘合剂，获得所述矫味剂和填充剂的混合物，或过10～30目筛制湿颗粒，60～80℃烘干，得颗粒(I)；矫味剂与填充剂的重量比为矫味剂∶填充剂＝1∶2～20；所说的粘合剂优选聚乙烯吡咯烷酮；(2)将对乙酰氨基酚与润滑剂混匀，过60～90目筛，用质量浓度为30％～50％的包衣掩味剂的水溶液作包衣剂，采用常规的方法包衣，得颗粒(II)；
对乙酰氨基酚与润滑剂的重量比为对乙酰氨基酚∶润滑剂＝1∶0.005～0.03；(3)将盐酸曲马多与包衣掩味剂的醇溶液混合，获得包合物，将包合物粉碎，用包衣掩味剂的醇溶液包衣制粒，得颗粒(III)；如可将盐酸曲马多和β-环糊精分别加入乙醇溶液中，用高速搅拌机高速搅拌2～5小时，再将搅拌好的溶液铺在玻璃皿中，放入50℃～70℃烘箱中烘干，取出，将干燥物粉碎得包合物。
盐酸曲马多与饱和包衣掩味剂的重量比为盐酸曲马多∶包衣掩味剂＝1∶2～5；所说的包衣掩味剂的醇溶液选自质量百分比浓度为40％～60％的乙醇溶液，优选饱和的包衣掩味剂的乙醇溶液；包衣制粒过程为本领域公知的方法；(4)分别将颗粒(II)和颗粒(III)混匀，用上述的包衣掩味剂的醇溶液包衣制粒，得颗粒(IV)；颗粒(II)与颗粒(III)的重量比为颗粒(II)∶颗粒(III)＝1∶0.1～0.6；(5)将颗粒(IV)与所述矫味剂和填充剂的混合物或颗粒(I)混合，采用本领域公知的方法压片；颗粒(IV)与所述矫味剂和填充剂的混合物或颗粒(I)的重量比为颗粒(IV)∶颗粒(I)＝1∶0.1～0.3，产品中，盐酸曲马多与对乙酰氨基酚的质量比例为盐酸曲马多∶对乙酰氨基酚＝1∶4～10。
所说的包衣掩味剂选自丙烯酸树脂(EUDRAGIT)、羟丙甲纤维素、乙基纤维素醇溶液或其水分散体、明胶、环糊精或山嵛酸甘油酯中的一种或其混合物，优选的包衣掩味剂为环糊精和/或乙基纤维素醇溶液，特别优选β-环糊精；所说的矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖、柠檬酸、酒石酸、乙基麦芽酚、香精或薄荷中的一种或一种以上，优选的矫味剂是阿斯巴甜和/或乙基麦芽酚；所述及的阿斯巴甜为一种新型的氨基酸类高甜度甜味剂，是由L-天冬氨酸和L-苯丙氨酸组成的二肽化合物。而没有其他人造甜味剂的苦味，化学味或金属味。阿斯巴甜能增进水果的风味降低咖啡的苦味。阿斯巴甜能有效地降低热量，而且不会造成牙齿龋坏，具有与蛋白质相类似的代谢作用。其化学名称为α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠或海藻酸钠中的一种或一种以上，优选的崩解剂是交联聚维酮；所说的润滑剂选自二氧化硅或滑石粉中的一种或其混合物，优选二氧化硅；填充剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甘露醇、部分予胶化淀粉(starch1500)中的一种或一种以上，优选的填充剂是甘露醇。
由于对乙酰氨基酚、盐酸曲马多味道均较苦，且处方量很大，按一般口崩片的工艺处方无法掩盖苦味，因此本发明对乙酰氨基酚、盐酸曲马多分别进行掩味包衣，使其适合口腔服用，本发明选用了适于对乙酰氨基酚、盐酸曲马多的理化性能选择了适宜的药用辅料，进行包衣，最后混匀压片。用该处方和掩味包衣的原料流动性好便于压片。药物经包衣后，基本已掩味，此时再添加矫味剂进行口味调整，适合口腔服用。本发明选用的适宜的崩解剂和量，使本发明的口崩片能达到快速崩解的要求。
具体实施例方式
实施例1325mg/37.5mg氨酚曲马多/片，配方见表1。
制备工艺(1)将10mg矫味剂阿斯巴甜和70mg填充剂甘露醇混匀，加入0.5mg(矫味剂和填充剂总质量0.6％)的粘合剂聚乙烯吡咯烷酮，过20目筛制湿颗粒，70℃烘干，得颗粒(I)；
所说的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮；(2)将325mg对乙酰氨基酚与3mg润滑剂二氧化硅混匀，过70目筛，用37.5mg质量浓度为40％的包衣掩味剂丙烯酸树脂的水溶液作包衣剂包衣，得颗粒(II)；(3)将37.5mg盐酸曲马多与180mg饱和的包衣掩味剂β-环糊精的乙醇溶液混合，将盐酸曲马多和β-环糊精分别加入乙醇溶液中，用高速搅拌机高速搅拌2～5小时，再将搅拌好的溶液铺在玻璃皿中，放入50～70烘箱中烘干，取出，将干燥物粉碎得包合物。
获得包合物，将包合物粉碎，用85mg饱和的包衣掩味剂乙基纤维素的醇溶液包衣制粒，得颗粒(III)；(4)分别将343mg颗粒(II)和102.6mg颗粒(III)混匀，用上述的包衣掩味剂的醇溶液包衣制粒，得颗粒(IV)；(5)将448.5mg颗粒(IV)与80.5mg颗粒(I)混合，加8mg香精充分混匀，再加处方量的崩解剂、预胶化淀粉及3mg二氧化硅充分混匀，采用本领域公知的方法压片。
采用氨酚曲马多口崩片质量标准(草案)标准对所获得的片剂进行检测，其结果见表4。
实施例2325mg/37.5mg氨酚曲马多/片，配方见表2。
表2
制备过程如下(1)将5mg矫味剂阿斯巴甜和60mg填充剂甘露醇混匀，加入0.4mg(矫味剂和填充剂总质量0.6％)的粘合剂聚乙烯吡咯烷酮，过20目筛制湿颗粒，70℃烘干，得颗粒(I)；所说的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮；(2)将325mg对乙酰氨基酚与3mg润滑剂二氧化硅混匀，过80目筛，用20mg质量浓度为40％的包衣掩味剂丙烯酸树脂的水溶液作包衣剂包衣，得颗粒(II)；(3)将37.5mg盐酸曲马多与330mg饱和的包衣掩味剂β-环糊精的乙醇溶液混合，将盐酸曲马多和β-环糊精分别加入乙醇溶液中，用高速搅拌机高速搅拌2～5小时，再将搅拌好的溶液铺在玻璃皿中，放入50℃烘箱中烘干，取出，将干燥物粉碎得包合物。
获得包合物，将包合物粉碎，用100mg饱和的包衣掩味剂乙基纤维素的醇溶液包衣制粒，得颗粒(III)；(4)分别将336mg颗粒(II)和153.5mg颗粒(III)混匀，用上述的包衣掩味剂的醇溶液包衣制粒，得颗粒(IV)；(5)将498.5mg颗粒(IV)与65.4mg颗粒(I)混合，加13mg香精和4mg乙基麦芽酚充分混匀，再加处方量的崩解剂及3.1mg二氧化硅充分混匀，采用本领域公知的方法压片。
采用氨酚曲马多口崩片质量标准(草案)标准对所获得的片剂进行检测，其结果见表4。
实施例3325mg/37.5mg氨酚曲马多/片。配方见表3。
制备过程同实施例1检测结果见表4。
表4
权利要求
1.一种盐酸曲马多和对乙酰氨基酚口崩片的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将矫味剂和填充剂混匀，加入粘合剂，获得所述矫味剂和填充剂的混合物，或过筛制湿颗粒，烘干，得颗粒(I)；(2)将对乙酰氨基酚与润滑剂混匀，过筛，用包衣掩味剂的水溶液作包衣剂，包衣，得颗粒(II)；(3)将盐酸曲马多与包衣掩味剂的醇溶液混合，获得包合物，将包合物粉碎，用包衣掩味剂的醇溶液包衣制粒，得颗粒(III)；(4)将颗粒(II)和颗粒(III)混匀，用上述的包衣掩味剂的醇溶液包衣制粒，得颗粒(IV)；(5)将颗粒(IV)与所述矫味剂和填充剂的混合物或颗粒(I)混合，压片。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)采用质量浓度为30％～50％的包衣掩味剂的水溶液作包衣剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)所说的包衣掩味剂的醇溶液选自质量百分比浓度为40％～60％的乙醇溶液。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，采用饱和的包衣掩味剂的乙醇溶液。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的矫味剂与填充剂的重量比为矫味剂∶填充剂＝1∶2～20。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)对乙酰氨基酚与润滑剂的重量比为对乙酰氨基酚∶润滑剂＝1∶0.005～0.03。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)盐酸曲马多与饱和包衣掩味剂的重量比为盐酸曲马多∶包衣掩味剂＝1∶2～5。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，颗粒(II)与颗粒(III)的重量比为颗粒(II)∶颗粒(III)＝1∶0.1～0.6。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，颗粒(IV)与所述矫味剂和填充剂的混合物或颗粒(I)的重量比为颗粒(IV)∶颗粒(I)＝1∶0.1～0.3。
11.根据权利要求1～10任一项所述的方法，其特征在于，产品中，盐酸曲马多与对乙酰氨基酚的质量比例为盐酸曲马多∶对乙酰氨基酚＝1∶4～10。
12.根据权利要求1～10任一项所述的方法，其特征在于，所说的包衣掩味剂选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、乙基纤维素或其水分散体、明胶、环糊精或山嵛酸甘油酯中的一种或其混合物。
13.根据权利要求1～10任一项所述的方法，其特征在于，所说的矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖、柠檬酸、酒石酸、乙基麦芽酚、香精或薄荷中的一种或一种以上。
14.根据权利要求1～10任一项所述的方法，其特征在于，崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠或海藻酸钠中的一种或一种以上。
15.根据权利要求1～10任一项所述的方法，其特征在于，所说的润滑剂选自二氧化硅或滑石粉中的一种或其混合物。
16.根据权利要求1～10任一项所述的方法，其特征在于，填充剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甘露醇、部分予胶化淀粉中的一种或一种以上。
17.权利要求1～16任一项所述的方法制备的盐酸曲马多和对乙酰氨基酚口崩片。
全文摘要
本发明提供了一种含有盐酸曲马多和对乙酰氨基酚的口崩片及其制备方法。本发明对乙酰氨基酚、盐酸曲马多分别进行掩味包衣，使其适合口腔服用。本发明选用了适于对乙酰氨基酚、盐酸曲马多的理化性能选择了适宜的药用辅料，进行包衣，最后混匀压片。用该处方和掩味包衣的原料流动性好便于压片。药物经包衣后，基本已掩味，此时再添加矫味剂进行口味调整，适合口腔服用。本发明选用的适宜的崩解剂和量，使本发明的口崩片能达到快速崩解的要求。
文档编号A61K9/20GK1803128SQ20051002335
公开日2006年7月19日 申请日期2005年1月14日 优先权日2005年1月14日
发明者余伟民, 钱建, 张冬梅 申请人:信谊药厂