专利名称：一种金感敏药物制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种金感敏药物制剂及其制备方法。
背景技术：
金感敏胶囊(中国专利申请号为200410096174.9，发明名称为一种治疗感冒及上呼吸道感染的药物组合物、其制备方法及其用途)是由阿司匹林、盐酸金刚烷胺、咖啡因、扑尔敏、人工牛黄、金银花、大青叶为原料制备而成的中西药复方制剂，具有解热镇痛之功效。其中的阿司匹林、盐酸金刚烷胺、咖啡因、扑尔敏为西药，各成分之间的作用相互补充，治疗效果明确；人工牛黄也具有很好清热、解毒的作用，为中医常用药。其中所含的金银花(Flos Lonicerae Japonicae)为忍冬科植物忍冬的干燥花蕾或带初开的花，具有清热解毒、凉散风热之功效，主要有效成分为以绿原酸为主的有机酸类化合物；具有解热、抗菌、抗病毒、抗炎等作用。大青叶(FoliunIsatidis)为十字花科植物菘蓝的干燥叶，苦寒清热，成以入血，能清解血分热毒实火，尤其善于凉血消斑，适用于热入营血、气血两燔、温毒发斑及咽肿口疮等证，历来为清热解毒之要药，经药理实验表明，大青叶具有抗菌、抗癌、抗病毒、解热、抗炎、利胆、抗内毒素及增强免疫力等作用，主含靛蓝、靛玉红等有效成分。
中西药复方制剂用于解热镇痛，可以克服中药作用缓慢、西药退热不稳的不足，取二者之长，以达到表热退尽、里热亦清、清除症状、作用迅速、退热平稳、协同作用的治疗目的，应该具有很好的临床治疗效果；但是在临床的应用过程中，本发明研究人员发现，金感敏胶囊的治疗效果并不是非常的理想。
发明内容
针对以上现有技术的不足，本发明研究人员在进一步的药理试验中发现，阿司匹林、盐酸金刚烷胺、咖啡因、扑尔敏、人工牛黄、金银花、大青叶7味药的治疗效果与阿司匹林、盐酸金刚烷胺、咖啡因、扑尔敏、人工牛黄5味药的治疗效果相当，也就是说在处方中占有很大比例的金银花、大青叶药材在制剂的治疗效果当中起的作用非常不明显。于是本发明研究人员对于制剂中金银花和大青叶中的有效成分绿原酸和靛玉红进行了测定，发现其中的绿原酸和靛玉红的含量非常低。由此可以推断，金感敏胶囊的制备过程中对于金银花和大青叶中解热镇痛有效成分的提取方法虽然较适合于工业化大生产，但存在一定的不适合、不科学性，对于有效成分的提取率很低，最终使得金银花和大青叶没有达到有效的治疗效果。于是本发明研究人员结合最新提取的中药技术及设备，对于金银花和大青叶中的有效成分的提取方法进行了研究，同时在研究中意外的发现，当制剂中绿原酸重量百分含量大于7.0mg/份、靛玉红重量百分含量大于0.12mg/份时，就可以提高疗效；并且当绿原酸重量百分含量大于9.0mg/份、靛玉红重量百分含量大于0.16mg/份时，疗效提高更为显著。
本发明的一个目的是公开一种金感敏药物新制剂。
本发明的另一个目的是公开上述药物制剂的一种制备方法。
本发明药物制剂中的金银花提取物可以采用酸性乙醇溶液超声提取的方法制备。
具体的说，本发明药物制剂中的金银花提取物可以采用以下方法制备取金银花药材，粗粉，加入6倍量pH3.5的75％盐酸乙醇溶液浸泡半小时，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为25分钟，振荡频率35kHz，提取2次，合并提取液，过滤，滤液在50℃以下减压回收乙醇，干燥，粉碎，即得。
本发明药物制剂中的大青叶提取物可以采用高浓度乙醇回流提取的方法制备。
具体的说，本发明药物制剂中的大青叶提取物可以采用以下方法制备取大青叶药材，粗粉，加入6倍量85％乙醇回流提取2次，每次1小时，合并提取液，过滤，滤液减压回收乙醇，干燥，粉碎，即得大青叶提取物；本发明研究人员通过以下的实验设计对制剂中所含的金银花和大青叶中的有效成分绿原酸和靛玉红含量进行了优选。
处方为阿司匹林250g，盐酸金刚烷胺100g，咖啡因15g，扑尔敏2g，人工牛黄10g，金银花500g，大青叶500g；原料均为市售的同一批。
1号药粉，将阿司匹林250g，盐酸金刚烷胺100g，咖啡因15g，扑尔敏2g，人工牛黄10g混匀，制成1000份；2号药粉，将阿司匹林250g，盐酸金刚烷胺100g，咖啡因15g，扑尔敏2g，人工牛黄10g，金银花500g，大青叶500g；按照金感敏胶囊专利中的制法制备而成，即将金银花、大青叶用纯化水煎煮2次，第一次加入10倍量的水，煎煮2小时，第二次加入8倍量的水，煎煮1小时，合并两次煎煮液，滤过，浓缩至相对密度为1.10～1.20(80℃)，将浸膏进行真空干燥，粉碎过筛，得浸膏粉，备用；将上述浸膏粉与阿司匹林、盐酸金刚烷胺、咖啡因、扑尔敏、人工牛黄混匀，制成1000份。
3号药粉，将阿司匹林250g，盐酸金刚烷胺100g，咖啡因15g，扑尔敏2g，人工牛黄10g，金银花500g，大青叶500g；按照本发明上述方法制备得到金银花提取物和大青叶提取物；将金银花提取物、大青叶提取物与阿司匹林、盐酸金刚烷胺、咖啡因、扑尔敏、人工牛黄混匀，制成1000份。
将上述3种药粉进行药物对伤寒、副伤寒甲乙型三联疫苗致家兔发热模型的影响的药效学试验。伤寒副伤寒甲乙三联疫苗由北京生物制品研究所提供。
取体重2kg左右健康无病家兔，适应实验室环境后，测肛温3次/天，连续3天，选择体温在38.5-39.0℃且每日体温波动不超过0.2℃的动物40只，随机法分成4组，每组10只，即模型对照组、1号药粉组、2号药粉组、3号药粉组。禁食不禁水12小时，测定家兔基础体温后，各组耳缘静脉注射三联菌苗1ml/kg。体温升高1℃以上时给药。将各组药粉的1份配制成等体积溶液，各组家兔分别灌胃给予1份药粉/kg，对照组给予等体积生理盐水。每天给药2次，连续给药2天。末次给药后2小时测定体温。进行统计学处理，结果见表1。
表1 各组药物对家兔体温的影响(X±S)
注与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
由上述药理实验结果可以看出，1号组和2号组的治疗效果之间无显著差异。1号药粉和2号药粉的差异在于2号药粉的处方中增加了金银花和大青叶药材；由此可以推断出，在2号药粉处方中占很大比例的金银花、大青叶药材在药物的治疗中没有发挥明显的疗效。而用本发明方法制备的3号药粉的治疗效果则明显好于1号和2号药粉，说明3号药粉处方中占很大比例的金银花、大青叶药材在药物的治疗中发挥了明显的疗效疗效的提高，必然是有效成分提高的结果。为了进一步说明本发明的有益效果，本发明研究人员进行了以下的含量测定实验。
绿原酸为金银花中解热镇痛的主要有效成分，所以本发明对绿原酸的含量进行了测定。方法按照《中国药典》2005版一部中152页金银花药材项下的高效液相色谱法进行测定。含量测定结果见表2。
靛玉红为大青叶中解热镇痛的主要有效成分，所以本发明对靛玉红的含量进行了测定。方法按照《中国药典》2005版一部16页大青叶药材项下的高效液相色谱法进行测定。含量测定结果见表2。
表2 含量测定结果
由以上含量测定结果可以看出，3号药粉中绿原酸和靛玉红的含量明显高于2号药粉。结合上述药效学实验结果，可以推断出3号药粉比2号药粉治疗效果提高就是由于金银花和大青叶中的主要有效成分绿原酸和靛玉红的含量明显增加的缘故。
在本发明药物制剂中，金银花和大青叶中的主要有效成分绿原酸和靛玉红的含量增加可以提高药物的疗效，但是含量提高到何种程度就能提高疗效，本发明研究人员对此进行了进一步探讨，并设计了以下的实验。
1号实验组为1号药粉，2号实验组为2号药粉，3-10号实验组为将阿司匹林250g，盐酸金刚烷胺100g，咖啡因15g，扑尔敏2g，人工牛黄10g，金银花提取物，大青叶提取物混匀，制成1000份，其中金银花提取物、大青叶提取物的含量按照下表中绿原酸、靛玉红的含量的进行设计。然后在相同的给药剂量、相同的条件下进行药效学实验。结果见表3。
表3 含量优选的药效学实验结果
注+表示治疗效果一般；++表示治疗效果较好；+++表示治疗效果最好。
由以上实验结果可以看出，随着金银花和大青叶中主要有效成分绿原酸和靛玉红的增加，疗效有提高的趋势；当绿原酸重量百分含量大于7.0mg/份、靛玉红重量百分含量大于0.12mg/份时，可以提高疗效；当绿原酸重量百分含量大于9.0mg/份、靛玉红重量百分含量大于0.16mg/份时，疗效提高更为显著。
为了达到上述含量的要求，本发明研究人员以金银花中主要有效成分绿原酸的理化性质为基础，研究出提高绿原酸提取率的方法；以大青叶中主要有效成分靛玉红的理化性质为基础，研究出提高靛玉红提取率的方法。将这些科学、合理的方法提取的金银花提取物、大青叶提取物与阿司匹林、盐酸金刚烷胺、咖啡因、扑尔敏、人工牛黄混合后制备成制剂，就可以显著的提高疗效。
本发明药物制剂的制备方法如下所述(1)取金银花药材，粗粉，加入4-8倍量pH3-4的70-80％盐酸乙醇溶液浸泡半小时，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为20-30分钟，振荡频率30-40kHz，提取2-3次，合并提取液，过滤，滤液在50℃以下减压回收乙醇，干燥，粉碎，即得金银花提取物；(2)取大青叶药材，粗粉，加入5-8倍量80-90％乙醇回流提取2次，每次1小时，合并提取液，过滤，滤液减压回收乙醇，干燥，粉碎，即得大青叶提取物；(3)将金银花提取物、大青叶提取物与阿司匹林、盐酸金刚烷胺、咖啡因、扑尔敏、人工牛黄混匀，再加入相应的辅料，制备成相应的药物剂型。
本发明药物制剂的剂型可以是片剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、滴丸剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂。
金银花、大青叶的制备不仅仅限于上述的方法，任何能提高绿原酸、靛玉红含量、并达到上述标准的制备方法均可以使用。
药材提取效率低，药物提取物中有效成分含量达不到上述标准的制备方法，可以加入更多的金银花提取物、大青叶提取物，只要使得药物制剂中绿原酸、靛玉红的含量达到上述标准，仍然可以提高治疗效果。
上述的药物制剂中，还可以含有药学上可接受的附加剂。
在片剂中可以根据需要加入填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂可以是淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉等。润湿剂可以是水和/或乙醇。粘合剂可以是聚维酮、淀粉浆、纤维素等。崩解剂可以是交联聚维酮、CC-Na、淀粉或CMC-Na等。润滑剂可以是滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁钙、硬脂酸镁等。
在颗粒剂中可以根据需要加入填充剂、润湿剂、粘合剂等。
溶液型液体剂中可以加入防腐剂、矫味剂。
糖浆剂中还应加入浓蔗糖水溶液。
混悬剂中可以根据需要加入助悬剂、润湿剂、絮凝剂等。助悬剂可以是阿拉伯胶、海藻酸钠、琼脂、聚维酮、纤维素类、卡波普、丙烯酸钠。
口服乳剂中可以加入乳化剂、防腐剂、矫味剂等。
为了证实本发明的有益效果，本发明研究人员做了以下的药效学实验。所使用的2号药粉、3号药粉均按上述方法制备而成。
1、对酵母菌致大鼠发热的影响Wistar大鼠30只，体重210±10g，雄性，每日测肛温1次，连续2日，使大鼠适应此测温操作。选择体温范围在36.5-37.0℃，且体温波动在0.3℃以内者，用于实验。取鲜酵母20g置于钵中，逐渐加入蒸馏水磨为均匀的悬浆，浓度为15％，37℃保温1小时。实验当日早晨先测动物基础体温，然后以鲜酵母液按2ml/100g背部皮下注射，2小时后测体温，选肛温合格者用于实验。根据造模后体温与基础体温的差值均衡分组，分别为模型对照组、2号药粉组、3号药粉组。将各组药粉的1份配制成等体积溶液，各组家兔分别灌胃给予1份药粉/kg，对照组给予等体积生理盐水。测定给药后2小时的体温。测定结果见表4。
表4 各组药物对酵母致热大鼠体温变化的影响(X±S)
注与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
2、醋酸致小鼠扭体法镇痛试验小鼠30只分3组，对照组、2号药粉组、3号药粉组，将各组药粉的1份配制成等体积溶液，各组分别灌胃给予1份药粉/kg，对照组给予等体积生理盐水。每天给药2次，连续给药2天。末次给药后1h，腹腔注射0.8％醋酸0.2ml/只，记录15min内扭体次数。结果见表5。
表5 对小鼠扭体反应的影响(X±S)
注与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
由以上实验结果可以看出，3号药粉组能减少小鼠扭体的次数，明显抑制醋酸引起的小鼠疼痛反应。
3、小鼠热板法镇痛试验水温恒定在55±0.5℃，取预选合格的小鼠30只，随机分3组，即对照组、2号药粉组、3号药粉组。将各组药粉的1份配制成等体积溶液，各组分别灌胃给予1份药粉/kg，对照组给予等体积生理盐水。每天给药2次，连续给药2天。末次给药后2小时测量各小鼠的痛阈值。结果见表6。
表6 对小鼠热痛阈值的影响(X±S)
注与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
由以上实验结果可以看出，3号药粉组可明显提高热刺激引起的痛阈值，产生较好的镇痛效果。
具体实施例以下具体实施例旨在进一步说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1处方阿司匹林250g，盐酸金刚烷胺100g，咖啡因15g，扑尔敏2g，人工牛黄10g，金银花提取物500g，大青叶500g；取金银花药材，粗粉，加入4倍量pH为3的70％盐酸乙醇溶液浸泡半小时，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为20分钟，振荡频率30kHz，提取2次，合并提取液，过滤，滤液在50℃以下减压回收乙醇，干燥，粉碎，即得金银花提取物；取大青叶药材，粗粉，加入5倍量80％乙醇回流提取2次，每次1小时，合并提取液，过滤，滤液减压回收乙醇，干燥，粉碎，即得大青叶提取物；将金银花提取物、大青叶提取物与阿司匹林、盐酸金刚烷胺、咖啡因、扑尔敏、人工牛黄混匀，加淀粉混合，填充，即得本发明金感敏胶囊1000粒(测得绿原酸含量为9.24mg/粒，靛玉红含量为0.220mg/粒)。
实施例2处方阿司匹林250g，盐酸金刚烷胺100g，咖啡因15g，扑尔敏2g，人工牛黄10g，金银花500g，大青叶500g；取金银花药材，粗粉，加入8倍量pH为4的80％盐酸乙醇溶液浸泡半小时，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为30分钟，振荡频率40kHz，提取3次，合并提取液，过滤，滤液在50℃以下减压回收乙醇，干燥，粉碎，即得金银花提取物；取大青叶药材，粗粉，加入8倍量90％乙醇回流提取2次，每次1小时，合并提取液，过滤，滤液减压回收乙醇，干燥，粉碎，即得大青叶提取物；将金银花提取物、大青叶提取物与阿司匹林、盐酸金刚烷胺、咖啡因、扑尔敏、人工牛黄混匀，加糊精，包装，即得本发明金感敏颗粒剂1000袋(测得绿原酸含量为11.02mg/粒，靛玉红含量为0.284mg/粒)。
实施例3处方阿司匹林250g，盐酸金刚烷胺100g，咖啡因15g，扑尔敏2g，人工牛黄10g，金银花提取物500g，大青叶500g；取金银花药材，粗粉，加入6倍量pH为3.5的75％盐酸乙醇溶液浸泡半小时，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为25分钟，振荡频率35kHz，提取2次，合并提取液，过滤，滤液在50℃以下减压回收乙醇，干燥，粉碎，即得金银花提取物；取大青叶药材，粗粉，加入6倍量85％乙醇回流提取2次，每次1小时，合并提取液，过滤，滤液减压回收乙醇，干燥，粉碎，即得大青叶提取物；将金银花提取物、大青叶提取物与阿司匹林、盐酸金刚烷胺、咖啡因、扑尔敏、人工牛黄混匀，加入植物油混合，填充，干燥，即得本发明金感敏软胶囊1000粒(测得绿原酸含量为10.83mg/粒，靛玉红含量为0.260mg/粒)。
实施例4处方阿司匹林250g，盐酸金刚烷胺100g，咖啡因15g，扑尔敏2g，人工牛黄10g，金银花500g，大青叶500g；取金银花药材，粗粉，加入5倍量pH为3.2的78％盐酸乙醇溶液浸泡半小时，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为22分钟，振荡频率35kHz，提取3次，合并提取液，过滤，滤液在50℃以下减压回收乙醇，干燥，粉碎，即得金银花提取物；取大青叶药材，粗粉，加入7倍量88％乙醇回流提取2次，每次1小时，合并提取液，过滤，滤液减压回收乙醇，干燥，粉碎，即得大青叶提取物；将金银花提取物、大青叶提取物与阿司匹林、盐酸金刚烷胺、咖啡因、扑尔敏、人工牛黄混匀，加入微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、甜菊苷，压成本发明金感敏口腔崩解片1000粒(测得绿原酸含量为9.90mg/粒，靛玉红含量为0.232mg/粒)。
实施例5按照金感敏胶囊中的制备方法得到的金银花提取物、大青叶提取物与阿司匹林、盐酸金刚烷胺、咖啡因、扑尔敏、人工牛黄混匀，加淀粉混合，填充，即得本发明金感敏胶囊1000粒(测得绿原酸含量为8.10mg/粒，靛玉红含量为0.142mg/粒)。
权利要求
1.一种金感敏药物制剂，所述制剂是以阿司匹林、盐酸金刚烷胺、咖啡因、扑尔敏、人工牛黄、金银花、大青叶为原料制成的，其特征在于，其中所含的绿原酸重量百分含量大于7.0mg/份、靛玉红重量百分含量大于0.12mg/份。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所含的绿原酸重量百分含量大于9.0mg/份、靛玉红重量百分含量大于0.16mg/份。
3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，其制备方法包括以下步骤(1)原料阿司匹林250g，盐酸金刚烷胺100g，咖啡因15g，扑尔敏2g，人工牛黄10g，金银花500g，大青叶500g；(2)取金银花药材，粗粉，加入4-8倍量pH3-4的70-80％盐酸乙醇溶液浸泡半小时，放入超声提取罐中，进行超声振荡提取，时间为20-30分钟，振荡频率30-40kHz，提取2-3次，合并提取液，过滤，滤液在50℃以下减压回收乙醇，干燥，粉碎，即得金银花提取物；(3)取大青叶药材，粗粉，加入5-8倍量80-90％乙醇回流提取2次，每次1小时，合并提取液，过滤，滤液减压回收乙醇，干燥，粉碎，即得大青叶提取物；(4)将金银花提取物、大青叶提取物与阿司匹林、盐酸金刚烷胺、咖啡因、扑尔敏、人工牛黄混匀，再加入相应的辅料，制备成相应的固体剂型1000份。
全文摘要
本发明属于制药技术领域，具体公开了一种金感敏药物制剂，它是以阿司匹林、盐酸金刚烷胺、咖啡因、扑尔敏、人工牛黄、金银花提取物、大青叶提取物为原料制成的，其中绿原酸重量百分含量大于7.0mg/份、靛玉红重量百分含量大于0.12mg/份；优选为绿原酸重量百分含量大于9.0mg/份、靛玉红重量百分含量大于0.16mg/份。本发明还公开了上述药物制剂的一种制备方法。药理实验表明，本发明药物制剂具有更好的药理作用。
文档编号A61P31/04GK1823868SQ200510134399
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月20日 优先权日2005年12月20日
发明者杨尚华 申请人:诺氏制药(吉林)有限公司