专利名称：新吡咯并[3,2－d]嘧啶－4－酮衍生物以及它们的治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮衍生物，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们在治疗中的用途。
背景技术：
髓过氧化物酶(MPO)是主要在多形核白细胞(PMNs)中发现的含血红素的酶，MPO是哺乳动物过氧化物酶的不同蛋白质家族的成员之一，还包括嗜曙红细胞过氧化物酶、甲状腺过氧化物酶、唾液过氧化物酶、乳过氧化物酶、前列腺素H合酶等。成熟酶是相同半分子的二聚体。每个半分子含有共价结合的血红素，其显示出与MPO的特征绿色有关的不寻常光谱性质。连接MPO的两个半分子的二硫化物桥断裂，得到半酶(hemi-enzyme)，其显示与完整酶不可分辨的光谱和催化性质。酶使用过氧化氢以将氯化物氧化为次氯酸。其它卤化物和类卤化物(pseudohalide)(如硫氰酸酯)也是MPO的生理学底物。
PMNs对于对抗感染是尤其重要的。这些细胞含有MPO，具有文献充分证明的杀菌作用。PMNs通过吞噬作用非特异地作用以吞没微生物，将它们结合至称为吞噬体的液泡中，这些液泡与含有髓过氧化物酶的颗粒融合以形成吞噬溶酶体。在吞噬溶酶体中，髓过氧化物酶的酶活性导致形成次氯酸，其是一种有效的杀菌化合物。次氯酸自身氧化，并且最渴望与硫醇和硫醚反应，而且将胺转化为氯胺并且氯化芳族氨基酸。巨噬细胞是大的吞噬细胞，如同PMNs，其能够吞噬微生物。巨噬细胞可产生过氧化氢，并且活化时还产生髓过氧化物酶。MPO和过氧化氢还可被释放至细胞的外部，在那里与氯化物的反应可导致损害邻近组织。
髓过氧化物酶活性与疾病的联系牵涉在带有神经炎性响应的神经疾病中，所述疾病包括多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森病和中风以及其它炎性疾病或病症，如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化病、动脉粥样硬化、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、肾小球损害(renal glomerular damage)和类风湿性关节炎。肺癌也被认为与高MPO水平有关。
多发性硬化(MS)MPO阳性细胞大量存在于循环中和经受炎症的组织中。更具体地说，含MPO的巨噬细胞和小胶质细胞在疾病期间的CNS中得到证明；多发性硬化(Nagra RM，et al.Journal ofNeuroimmunology 1997；78(1-2)97-107)、帕金森病(Choi D-K.et al.J.Neurosci.2005；25(28)6594-600)和阿尔茨海默氏病(Green PS.et al.Journal ofNeurochemistry.2004；90(3)724-33)。据推测，慢性不间断性炎症的某些方面导致压倒性破坏，其中来自MPO反应的药剂具有重要的作用。
所述酶被释放到细胞外，以及释放到嗜中性白细胞中的吞噬溶酶体中(Hampton MB，Kettle AJ，Winterbourn CC.Blood 1998；92(9)3007-17)。MPO活性的前提是存在过氧化氢，其由NADPH氧化酶以及随后的超氧化物歧化作用生成。被氧化的酶能够使用过多的其中氯化物被充分验证过的不同底物。由此反应，形成了强非自由基氧化剂-次氯酸(HOCl)。HOCl氧化含硫的氨基酸如半胱氨酸和甲硫氨酸是非常有效地(Peskin AV，Winterbourn CC.FreeRadical Biology and Medicine 2001；30(5)572-9)。它还形成带氨基的氯胺，其既存在于蛋白质又存在于其它生物分子中(Peskin AV.et al.Free RadicalBiology and Medicine 2004；37(10)1622-30)。它氯化类(如酪氨酸)(Hazen SL.et al.Mass Free Radical Biology and Medicine 1997；23(6)909-16)以及氧化脂质中的不饱和键(Albert CJ.et al.J.Biol.Chem.2001；276(26)23733-41)，氧化铁中心 (Rosen H，Klebanoff SJ.Journal of Biological Chemistry 1982；257(22)13731-354)并且使蛋白交联(Fu X，Mueller DM，Heinecke JW.Biochemistry 2002；41(4)1293-301)。
蛋白水解级联(Proteolytic cascades)不仅参与经过BBB的细胞渗入，而且参与BBB、髓鞘质和神经细胞的破坏(Cuzner ML，Opdenakker G.Journal ofNeuroimmunology 1999；94(1-2)1-14；Yong VW.et al.Nature ReviewsNeuroscience 2001；2(7)502-11.)。基质金属蛋白酶(MMPs)的激活可以通过级联中的上游蛋白酶的作用以及通过二硫键的氧化来实现(Fu X.et al.J.Biol.Chem.2001；276(44)41279-87；Gu Z.et al.Science 2002；297(5584)1186-90)。这种氧化作用可以是亚硝基化作用或HOCl-介导的氧化作用。两种反应可以是MPO活性的结果。一些报道提出了，MS和EAE中普通的MMP’s，具体的是MMP-9影响细胞渗入以及组织损伤(BBB破坏和脱髓鞘作用)的作用(参见上文Yong VW.et al)。这些特定种类的MS机理的重要性来自于在MS脑组织和CSF中已经识别出活性增加和蛋白酶存在的研究。支持数据也可通过利用缺乏涉及参与MS病理学中的某些蛋白酶的小鼠进行研究来产生，或者通过使用药理学方法来产生。
脱髓鞘作用被认为是取决于细胞毒性T-细胞并且由激活的吞噬细胞生成的有毒产物(Lassmann H.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003；74(6)695-7)。因此，轴突损失受蛋白酶和活性氧和氮中间体的影响。当存在MPO时，它显然具有激活蛋白酶(直接地和通过影响蛋白酶抑制剂的抑制解除作用)和生成活性物种的能力。
慢性阻塞性肺病(COPD)慢性阻塞性肺病(COPD)是一种疾病状态，其特征为气流通气受限，其不是完全可逆的。所述气流通气受限通常是进行性的并且与肺对无毒颗粒或气体的异常炎症反应有关。COPD成为一种严重的公众健康问题。在美国，它是慢性发病和死亡的第四位主要原因，而且它被预计是2020年世界级疾病负担中排第五位。在英国，COPD的发病率为男性1.7％，女性1.4％。COPD疾病的严重程度从轻度到非常恶劣，随严重程度增加，其治疗费用迅速上升。
与正常不吸烟的对照者相比，在COPD患者中唾液和BAL的MPO水平要高很多(Keatings V.M.，Barnes P.J.Am J Respir Crit Care Med1997；155449-453；Pesci，A.et al.Eur Respir J1998；12380-386)。MPO水平在病情加重期间进一步增加(Fiorini G.et al.Biomedicine&Pharmacotherapy2000；54274-278；Crooks S.W.et al.European Respiratory Journal.15(2)274-80，2000)。MPO的作用很可能在COPD恶化时变得更为重要(Sharon S.D.et al.Am J Respir Crit Care Med.2001；163349-355)。
除MPO的破坏性性能外，还存在一种与血管病有关的强临床联系(Baldus S.et al.Circulation 2003；1081440-5)。功能异常的MPO多型现象与冠状动脉病死亡率的危险降低有关(Nikpoor B.et al.Am Heart J 2001；142336)，高MPO血清水平的患者患急性冠状动脉综合征的危险增加。MPO对血管病的作用可以延伸至COPD，因为存在强有力证据表明，肺脉管系统是与吸烟者肺中牵涉的最早部位之一。对肺动脉内膜中惊人的变化已进行了描述，这表明了与吸烟的剂量关系(Hale K.A.，Niewoehner D.E.，Cosio M.G.Am RevResp Dis 1980；122273-8)。
MPO的生理功能与先天宿主防御有关。然而，如同MPO缺乏的患者具有相对良性症状的大多数情况一样，这种作用并不是关键性的(Parry M.F.etal.Ann Int Med.1981；95293-301，Yang，K.D.，Hill，H.R.Pediatr Infect Dis J.2001；20889-900)。总之，存在大量证据表明，COPD患者中MPO水平增加可以通过一些机理促成该疾病。因此，MPO的选择性抑制剂被期望用于减轻COPD的急性和慢性炎性方面并可以减少肺气肿的形成。
动脉粥样硬化MPO抑制剂应减少动脉粥样硬化负担和/或现有动脉粥样硬化损伤的易损性，并因此降低急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛或中风的危险。一系列数据支持MPO在动脉粥样硬化中的作用。MPO在人动脉粥样硬化损伤的肩部区域和坏死核中表达，已经从人损伤的尸体解剖样品中分离得到活性酶(Daugherty，A.et al.(1994)J Clin Invest 94(1)437-44)。在腐烂和破裂的人损伤中，与脂肪条纹相比，表达巨噬细胞的MPO数目增加已经得到了证明，表明MPO在急性冠状动脉综合征中的特定作用(Sugiyama，S.et al.(2001)Am JPathol 158(3)879-91)。与健康的对照组相比，确诊患冠状动脉病的患者具有更高的血浆和白细胞MPO水平(Zhang，R.et al.(2001)Jama 286(17)2136-42)。此外，在两种大的预期研究中，MPO的血浆水平预测未来冠状动脉发作或血管再形成的危险(Baldus，S.et al.(2003)Circulation 108(12)1440-5；Brennan，M.et al.(2003)N Engl J Med 349(17)1595-604)。人体中总MPO缺乏的患病率为2000-4000个个体中存在一个病例。这些个体看上去大体上是健康的，但是少数情况下报道了有严重的念珠菌属感染(Candida infection)。有趣地是，与具有正常MPO水平的对照组相比，MPO缺乏的患者较少受心血管疾病的影响(Kutter，D.et al.(2000)Acta Haematol 104(1))。MPO启动子的多型现象影响表达，从而导致高和低MPO表达的个体。在三种不同的研究中，高表达基因型与心血管疾病危险增加有关(Nikpoor，B.et al.(2001)Am HeartJ 142(2)336-9；Makela，R.，P.J.Karhunen，et al.(2003)Lab Invest 83(7)919-25；Asselbergs，F.W.，et al.(2004)Am J Med116(6)429-30)。在最近十年累积的数据表明，MPO的促致动脉粥样化作用(proatherogenic actions)包括氧化脂蛋白、通过消耗氧化氮诱导内皮功能障碍以及通过激活蛋白酶使动脉粥样硬化损伤脱稳定(Nicholls，S.J.and S.L. Hazen(2005)Arterioscler Thromb Vasc Biol25(6)1102-11)。最近，一些研究已经集中在LDL和HDL脂蛋白的硝基-和氯酪氨酸修饰。由于体内氯酪氨酸修饰仅仅可以通过由MPO产生的次氯酸生成，所以这些修饰被认为是MPO活性的特异性标记(Hazen，S.L.and J.W.Heinecke(1997)J Clin Invest 99(9)2075-81)。体外暴露于MPO的LDL颗粒变成聚集的，导致促进通过巨噬细胞消除剂受体摄取和泡沫细胞形成(Hazell，L.J.and R.Stocker(1993)Biochem J 290(Pt 1)165-72)。apoA1(HDL胆固醇的主要载脂蛋白)的氯酪氨酸修饰，导致胆固醇受体功能受损(Bergt，C.，S.etal.(2004)Proc Natl Acad Sci USA；Zheng，L.et al.(2004)J Clin Invest 114(4)529-41)。这些机理的系统性研究已经表明，MPO在血浆中与apoA1结合并移动。此外，MPO特异性地靶向apoA1的那些酪氨酸残基，其在胆固醇从巨噬细胞流出期间与巨噬细胞ABCA1盒转运蛋白发生物理相互作用(Bergt，C.et al.(2004)J Biol Chem 279(9)7856-66；Shao，B.et al.(2005)J Biol Chem280(7)5983-93；Zheng et al.(2005)J Biol Chem 280(1)38-47)。因此，在动脉粥样硬化损伤中，MPO似乎具有双重恶化作用，即通过LDL颗粒的凝集增加脂质积累，以及通过攻击HDL蛋白apoA1减少反转胆固醇转运。
1-β-D-呋喃核糖基-2-氧代吡咯并[3，2-d]嘧啶-4(3H，5H)-硫酮和1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-1-β-D-呋喃核糖基)-2-氧代吡咯并[3，2-d]嘧啶-4(3H，5H)-硫酮
公开于J.Heterocyclic Chemistry，1992，29，343-354中。这些化合物被认为没有药理学活性。
5，7-二巯基-1，4，6-三氮杂茚 公开于Chem.Pharm.Bull.，1964，12，1030-1042和在日本专利JP 02160235 A2中。该化合物被认为没有药理学活性。
本发明披露了新的吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮衍生物，其令人吃惊地表现出作为酶MPO抑制剂的有用性质。这些化合物还可以表现出对相关酶例如乳过氧化物酶(LPO)和甲状腺过氧化物酶(TPO)的选择性。
发明内容
本发明提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐 其中X和Y中的至少一个表示S，以及另一个表示O或S；L表示直接键(direct bond)或C1-7亚烷基，所述亚烷基任选含有选自O、S(O)n和NR6的杂原子，所述亚烷基任选含有一个或两个碳-碳双键，以及所述亚烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、卤素、CN和NR4R5、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述烷氧基任选含有与氧相邻的羰基；n表示整数0、1或2；R1表示氢，或i)饱和或部分不饱和的3-7元环，该环任选含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子，以及任选含有羰基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3，所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代，以及所述烷氧基任选含有与氧相邻的羰基，以及所述烷基任选进一步被羟基或C1-6烷氧基取代，以及所述烷基或烷氧基任选含有与氧相邻的羰基或在烷基任何位置处的羰基；或ii)芳香族环系(aromatic ring system)，其选自苯基、联苯基、萘基或含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的单环或双环杂芳香族环结构，所述芳香族环系任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3；所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代，以及所述烷氧基任选含有与氧相邻的羰基，以及所述烷基任选进一步被羟基或C1-6烷氧基取代，以及所述烷基或烷氧基任选含有与氧相邻的或烷基任何位置处的羰基；R12表示氢或卤素或任选被一至三个卤原子取代的碳；在每次出现时，R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10独立地表示氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述烷氧基任选含有与氧相邻的羰基，所述烷基任选进一步被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、CONR7R8和NR7COR8取代；或基团NR2R3、NR4R5和NR9R10各自独立地表示5-7元饱和氮杂环，该环任选含有一个选自O、S和NR11的额外杂原子，以及所述环任选进一步被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、CONR7R8和NR7COR8取代；在每次出现时，R7、R8和R11独立地表示氢或C1-6烷基，或基团NR7R8表示5-至7-元饱和氮杂环，该环任选含有一个选自O、S和NR11的额外杂原子；条件是不包括化合物1-β-D-呋喃核糖基-2-氧代吡咯并[3，2-d]嘧啶-4(3H，5H)-硫酮、1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-1-β-D-呋喃核糖基)-2-氧代吡咯并[3，2-d]嘧啶-4(3H，5H)-硫酮和5，7-二巯基-1，4，6-三氮杂茚。
式(I)化合物可以以对映异构体形式存在。可以理解，所有的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
式(I)化合物可以以互变异构体形式存在。所有这些互变异构体及其互变异构体的混合物都包括在本发明的范围内。
除非另有说明，本文中涉及的术语“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或者支链烷基。所述基团的实例包括，但不限于，甲基、乙基、1-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。术语“C1-7烷基”类似地进行解释。
除非另有说明，本文中涉及的术语“C1-7亚烷基”表示具有1-7个碳原子并且具有两个自由价键的直链或支链烷基。这些基团的实例包括，但不限于，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1，6-亚己基(hexamethylene)和乙基亚乙基(ethylethylene)。术语“C1-3亚烷基”类似地进行解释。
除非另有说明，本文中涉及的术语“C1-6烷氧基”表示具有1-6个碳原子的直链或者支链烷氧基。所述基团的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)、叔丁氧基和戊氧基。术语“C1-7烷氧基”类似地进行解释。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“C2-6烷酰基”表示在任选的位置被羰基取代的具有1-5个碳原子的直链或者支链烷基。所述基团的实例包括乙酰基、丙酰基和新戊酰基。
除非另有说明，在本文中涉及的术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
任选含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子以及任选含有羰基的饱和或部分不饱和的3-至7-元环的实例，包括但不限于，环丙烷、环戊烷、环己烷、环己烯、环戊酮、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、四氢吡啶、吗啉、哌嗪、吡咯烷酮和哌啶酮。
含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的单环或双环杂芳香族环结构的实例包括但不限于，呋喃、噻吩、吡咯、唑、异唑、噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并呋喃、吲哚、异吲哚和苯并咪唑。
任选含有一个选自O、S和NR11的额外杂原子的5-至7-元饱和氮杂环的实例，包括但不限于，吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫吗啉。
在L的定义中，“C1-7亚烷基；所述亚烷基任选含有选自O、S(O)n和NR6的杂原子；所述亚烷基任选含有一个或两个碳-碳双键”包括具有两个自由价键的饱和或不饱和的1-7个碳原子的直链或支链排列，其中任何两个单键连接的碳原子任选被O、S或NR6隔开。因此，该定义包括，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1，6-亚己基、乙基亚乙基、-CH2＝CH2-、-CH2CH＝CH-CH2-、-CH(CH3)＝CH2-、-CH2＝CH2-CH2O-、-CH2O-、-CH2CH2O-CH2-、-CH2CH2O-CH2-CH2-、-CH2CH2S-和-CH2CH2NR6-。
在一实施方案中，R1表示氢。
在另一实施方案中，X表示S，以及Y表示O。
在另一实施方案中，Y表示S，以及X表示O。
在另一实施方案中，L是直接键或表示C1-7亚烷基，所述亚烷基任选含有选自O、S(O)n和NR6的杂原子，所述亚烷基任选含有一个或两个碳-碳双键，以及所述亚烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、C1-6烷氧基、卤素、CN和NR4R5。
在另一实施方案中，L是直接键或表示C1-7亚烷基；所述亚烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、C1-6烷氧基、卤素、CN和NR4R5。
在另一实施方案中，L是直接键或表示C1-7亚烷基；所述亚烷基任选被一个或多个C1-6烷氧基取代。
在另一实施方案中，L是直接键或表示C1-3亚烷基；所述亚烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、C1-6烷氧基、卤素、CN和NR4R5。
在另一实施方案中，L表示C1-3亚烷基；所述亚烷基任选被一个或多个C1-6烷氧基取代。
在另一实施方案中，L是直接键或表示任选取代的亚甲基(-CH2-)。
在另一实施方案中，L是直接键或表示任选取代的亚乙基(-CH2CH2-)。
在另一实施方案中，R1表示饱和或部分不饱和的3-7元环，该环任选含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子，以及任选含有羰基，所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3，所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代；以及所述烷基任选进一步被羟基或C1-6烷氧基取代。
在另一实施方案中，R1表示饱和或部分不饱和的3-7元环，该环任选含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子，以及任选含有羰基；所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代。
在另一实施方案中，R1表示芳香族环系，其选自苯基、联苯基、萘基或含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的单环或双环杂芳香族环结构，所述芳香族环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3，所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代，以及所述烷基任选进一步被羟基或C1-6烷氧基取代。
在另一实施方案中，R1表示芳香族环系，其选自苯基、联苯基、萘基或含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-元杂芳香族环，所述芳香族环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代。
在另一实施方案中，R1表示任选取代的苯基。
在另一实施方案中，R1表示任选取代的吡啶基。
在另一实施方案中，L表示C1-7亚烷基，以及R1表示H。
在另一实施方案中，L表示任选取代的C1-3亚烷基，以及R1表示饱和或部分不饱和的3-7-元环，该环任选含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子，以及任选含有羰基，所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3，所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代，以及所述烷基任选进一步被羟基或C1-6烷氧基取代。
在另一实施方案中，L表示任选取代的C1-3亚烷基，以及R1表示饱和或部分不饱和的3-7-元环，该环任选含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子，以及任选含有羰基，所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代。
在另一实施方案中，L表示任选取代的C1-3亚烷基，以及R1表示芳香族环系，其选自苯基、联苯基、萘基或含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-元杂芳香族环；所述芳香族环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3，所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代，以及所述烷基任选进一步被羟基或C1-6烷氧基取代。
在另一实施方案中，L表示任选取代的C1-3亚烷基，以及R1表示芳香族环系，其选自苯基、联苯基、萘基或含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-元杂芳香族环，所述芳香族环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代。
在另一实施方案中，X表示S，Y表示O，L表示任选取代的C1-3亚烷基，以及R1表示任选取代的苯基。
在另一实施方案中，X表示S，Y表示O，L表示任选取代的C1-3亚烷基，以及R1表示任选取代的吡啶基。
在另一实施方案中，X表示S，Y表示O，L表示被C1-6烷氧基取代的C1-3亚烷基，以及R1表示氢。
本发明的具体化合物包括1-丁基-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-异丁基-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(2-氟-苄基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-3-丙氧基苄基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(6-乙氧基-吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-哌啶-3-基甲基-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-丁基-4-硫代-1，3，4，5-四氢-2H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-酮；1-(2-异丙氧基乙基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(2-乙氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(哌啶-4-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(2-甲氧基苄基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(3-甲氧基苄基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-{[3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
1-[(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(1H-吲哚-6-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(1H-咪唑-5-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-[(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；7-溴-1-异丁基-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；和1-(3-氯苯基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，及其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及新的式(I)化合物作为药物的用途。
本发明的另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防其中酶MPO的抑制是有益的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防神经炎性疾病(neuroinflammatorydisorder)、心脑血管动脉粥样硬化(cardio-and cerebrovascular atheroscleroticdisorders)和外周动脉疾病(peripheral artery disease)以及呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防多发性硬化。治疗可以包括减缓疾病的进展。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物通过预防和/或减少新的动脉粥样硬化损伤或斑块的形成和/或通过预防或减缓现有损伤和斑块的进展来治疗或预防动脉粥样硬化。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物通过改变斑块的组成以降低斑块破裂和动脉粥样硬化血栓形成事件来治疗或预防动脉粥样硬化。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺病。治疗可以包括减缓疾病的进展。
本发明还提供一种治疗其中酶MPO的抑制是有益的疾病或病症或降低患该疾病或病症危险的方法，其包括对患有所述疾病或病症或处于所述疾病或病症危险中的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
此外，本发明还提供一种在患有神经炎性疾病、心脑血管动脉粥样硬化疾病或外周动脉疾病或呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病或面临所述疾病危险的患者中，治疗所述疾病或降低所述疾病危险的方法，包括对所述患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
此外，本发明还提供患有多发性硬化或面临多发性硬化的患者中治疗多发性硬化或降低患多发性硬化危险的方法，包括对所述患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供在患有动脉粥样硬化或面临动脉粥样硬化危险的患者中，通过预防和/或降低新的动脉粥样硬化损伤或斑块的形成和/或通过预防或减缓现有损伤和斑块的进展，来治疗动脉粥样硬化或降低患动脉粥样硬化危险的方法，包括对所述患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供在患有动脉粥样硬化或面临动脉粥样硬化危险的患者中，通过改变所述斑块的组成以降低斑块破裂和动脉粥样硬化血栓形成事件的危险，来治疗动脉粥样硬化或降低患动脉粥样硬化危险的方法，包括对所述患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及混合有药学上可接受的辅料、稀释剂或载体，该药物制剂用于治疗或预防其中酶MPO的抑制是有益的疾病或病症。
在另一方面中，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及混合有药学上可接受的辅料、稀释剂或载体，该药物制剂用于治疗或预防神经炎性疾病。
在另一方面中，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及混合有药学上可接受的辅料、稀释剂或载体，该药物制剂用于治疗或预防多发性硬化、心脑血管动脉粥样硬化疾病和外周动脉疾病以及呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病。
在另一方面中，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及混合有药学上可接受的辅料、稀释剂或载体，该药物制剂通过预防和降低形成新的动脉粥样硬化的损伤和/或斑块的形成和/或通过预防现有损伤和斑块或减缓现有损伤和斑块的进展，从而治疗或预防动脉粥样硬化。
在另一方面中，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及混合有药学上可接受的辅料、稀释剂或载体，该药物制剂通过改变斑块的组成以降低斑块破裂和动脉粥样硬化血栓形成事件的危险，从而治疗或预防动脉粥样硬化。
本发明还提供一种制备新的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或外消旋体的方法，该方法包括使式(II)化合物与C1-6烷氧羰基异硫氰酸酯(C1-6alkoxycarbonylisothiocyanate)或与苯基羰基异硫氰酸酯(phenylcarbonyl isothiocyanate)反应，其中式(II)化合物 其中R1、R12和L如式(I)中所定义以及R表示C1-6烷氧基，其中直接键中的氧与式(II)中的羰基，其中烷氧基如上所定义或NH2；以及在苯基羰基异硫氰酸酯中，所述苯基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、NO2、OH、CN、C1-6烷基氨基或NH2；以及如果需要的话，将所得式(I)化合物或其另一种盐转化为其药学上可接受的盐；或将所得式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；以及如果需要的话，将所得式(I)化合物转化为其光学异构体。
在该方法中，将式(II)化合物和烷氧羰基异硫氰酸酯或苯基羰基异硫氰酸酯溶解或悬浮在合适的无水有机溶剂(如二氯甲烷)中，并在0-30℃(如环境温度)搅拌直到反应结束为止，通常5-60分钟之间，但是如果必要的话，可搅拌过夜。优选地，所述烷氧羰基异硫氰酸酯是乙氧基羰基异硫氰酸酯，以及所述苯基羰基异硫氰酸酯优选是苯甲酰基异硫氰酸酯。在标准后处理(work-up)后，任选对中间体产物进行纯化，接着用碱(如乙醇钠的乙醇溶液、氢氧化钠水溶液或氨水溶液、氨甲醇溶液)处理，得到需要的式(I)化合物。成环反应在高温或在油浴中或在微波反应器中进行。例如，参见Norman et al，J.Med.Chem.2000，43，4288-4312。当使用氨甲醇溶液(ammonia in methanol)时，优选使用压力容器。
式(II)化合物可以通过式(III)化合物的反应来制备(其中R12如式I中所定义，R如式II中所定义)(例如参见Furneaux et al，J.Org.Chem.1999，64，8411-8412)，并且可以通过以下a)、b)和c)进行 a)还原性胺化反应制备。在该方法中，式(III)的化合物可以与式(IV)的醛在还原剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下混合，其中R1如式I中所定义。可加入酸(优选乙酸)，以催化该反应。该反应可以在溶剂(如甲醇)中在环境温度至50℃之间(优选环境温度)进行。在标准后处理后，然后用快速柱色谱任选纯化产物。例如参见Suzuki et al，Chem.Pharm.Bull.2002，50，1163-1168或Furneaux，R.H.，Tyler，P.C.，J.Org.Chem.1999，64，8411-8412。
b)烷基化。在该方法中，式(V)的甲磺酸酯(其中R1如上所定义)可以加至式(III)化合物、碘化钾和碱(优选碳酸钾)的搅拌溶液中。该反应可以在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中、在高的反应温度(优选85℃)进行。该反应混合物可以通过萃取进行后处理，然后用快速柱色谱纯化，得到式(II)化合物。
c)式(III)的化合物与合适的芳基化合物(VI)(其中R1如上所定义以及卤代为卤素，优选溴)交叉偶联，得到式(II)化合物。该反应可以使用合适的钯催化剂(如Pd2(dba)3或Pd(OAc)2)与合适的配体(如BINAP)一起进行。合适的碱，如碳酸铯，可以用于该反应中，该反应在合适的溶剂如四氢呋喃、二烷或甲苯中进行，其在80℃至100℃的温度范围内进行。例如参见，J.P.Wolfe，S.L.Buchwald J.Org.Chem.2000，65，1144-1157。
式(II)化合物或者为文献中已知的或可以使用本领域熟练技术人员已知的方法制备。参见，例如，Suzuki et al，Chem.Pharm.Bull.2002，50，1163-1168或Furneaux，R.H.，Tyler，P.C.，J.Org.Chem.1999，64，8411-8412。
式(IV)、(V)和(VI)的化合物或者是市场上可买到的或者可以使用文献中公知的方法制备。
本发明包括盐形式的式(I)化合物。适宜的盐包括与有机酸或无机酸形成或者与有机碱或无机碱形成的那些盐。所述盐通常将是药学上可接受的盐，不过在所述化合物的制备和纯化中可以利用其非药学上可接受的酸或者碱。由此，优选的酸加成盐包括与氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸和苯磺酸形成的盐。优选的碱加成盐包括其中阳离子为钠、钾、钙、铝、锂、镁、锌、胆碱、乙醇胺或者二乙胺的那些盐。
式(I)化合物的盐可通过使化合物或其盐、对映体或外消旋体与一当量或多当量的合适酸或碱反应形成。反应可对所述盐是不溶的溶剂或介质中进行或在对所述盐可溶的溶剂(例如水、二烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚)或溶剂的混合物中进行，所述溶剂可真空除去或冻干除去。反应还可以是复分解过程或它可在离子交换树脂上进行。
本发明的化合物和其中间体可从其反应混合物中分离，并且如果需要，通过采用标准技术进一步纯化。
式(I)化合物可以以对映体形式存在。因此，所有对映体、非对映体、外消旋体和它们的混合物包括在发明范围内。各种旋光异构体可通过采用常规技术(例如分级结晶或HPLC)从化合物的外消旋体混合物分离。或者，各种旋光异构体可直接用旋光原料制备。
中间体化合物也可以以对映体形式存在，并且可以以纯化的对映体、非对映体、外消旋体或混合物的形式使用。
式(I)化合物可以以互变异构形式存在。所有这些互变异构体及其互变异构体的混合物都包括在本发明的范围内。
中间化合物也可以以互变异构形式存在，并且可以以纯化后的互变异构体或混合物的形式使用。
式(I)化合物和其药学上可接受的盐是有用的，因为它们具有作为酶MPO抑制剂的药理学活性。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐适用于治疗或预防其中调节酶髓过氧物酶(MPO)的活性是所希望的疾病或病症。特别地，MPO活性与疾病的联系已经牵涉在神经炎性疾病中。因此，本发明的化合物特别适用于治疗哺乳动物包括人的神经炎性病症或疾病。所述化合物还可以治疗心脑血管动脉粥样硬化疾病或外周动脉疾病。所述化合物还可用于治疗呼吸系统疾病，如呼吸道疾病气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化，包括结核病和喂鸽者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。些病症或疾病对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。
可具体提及的症状或疾病包括多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化和中风，以及其它炎性疾病或病症，如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、鼻窦炎、鼻炎、牛皮癣、皮炎、眼色素层炎、龈炎、心肌梗塞、中风、冠心病、缺氧性心脏病(ischaemic heart disease)、再狭窄、动脉粥样硬化、炎性肠病、肾小球损害、肝纤维化、脓毒症、直肠炎、类风湿性关节炎和与再灌注损伤、脊髓损伤和组织损伤/疤痕/粘连/排斥有关的炎症。肺癌也被认为与高MPO水平有关。所述化合物还预计用于治疗疼痛。
预防被认为尤其与治疗患有所述的疾病或病症的前期征兆或被认为有其增加的危险的人有关。具有发展为特定疾病或病症危险的人通常包括具有疾病或病症的家族史或已被通过基因测试或筛选确定为明显容易发展该疾病或病症的人。
对于上述的治疗适应症，给药的剂量当然将随所使用的化合物、给药方式和所需的治疗变化。然而，通常当化合物以每天1mg-2000mg的固体形式剂量给药时，就获得令人满意的结果。
式(I)化合物和其药学上可接受的衍生物可以单独使用或以合适药物组合物的形式使用。在组合物中，该化合物或衍生物与药学上可接受的辅料、赋形剂或载体混合。因此，本发明的另一方面涉及包含新的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及混合有药学上可接受的辅料、稀释剂或载体的药物组合物。给药可通过，但不限于，经肠(包括经口、经舌下或经直肠)、经鼻内、吸入、静脉内、局部或其它肠胃外途径。选择和制备合适药物制剂的常规方法例如描述于“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。药物组合物优选含有低于80％，更优选低于50％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了制备该药物组合物的方法，其包括混合各成分。
药物组合物的实施例下列说明用于哺乳动物中预防或治疗用途的代表性药物剂型，其含有式I的化合物或盐、溶剂合物或其溶剂化盐(下文称为化合物X)
上述组合物可以通过药物领域公知的常规方法获得。
本发明还涉及联合治疗，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含式(I)化合物的药物组合物或制剂，与用于治疗心脑血管动脉粥样硬化疾病和外周动脉疾病的中任一项治疗和/或药剂一起同时或依次给药。
具体地，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种下列组的化合物一起给药1)抗炎药，例如a)NSAIDs(例如乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛)；b)白细胞三烯合成抑制剂(5-LO抑制剂，例如AZD4407、弃留通、licofelone、CJ13610、CJ13454；FLAP抑制剂，例如BAY-Y-1015、DG-031、MK591、MK886、A81834；LTA4水解酶抑制剂，例如SC56938、SC57461A)；c)白细胞三烯受体拮抗剂(例如，CP195543、amelubant、LY293111、安可来、MK571)；2)抗高血压药，例如a)β-阻滞剂(例如美托洛尔、阿替洛尔、索他洛尔)；b)血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、雷米普利、喹那普利、依那普利)；c)钙通道阻滞剂(例如维拉帕米、地尔硫卓、非洛地平、氨氯地平)；d)血管紧张素II受体拮抗剂(例如依贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦(telemisartan)、氯沙坦)；3)抗凝血剂，例如a)凝血酶抑制剂(例如ximelagatran)、肝素、凝血因子Xa抑制剂；b)血小板聚集抑制剂(例如clopidrogrel、噻氯匹定、prasugel、AZ4160)；4)脂类代谢调节剂，例如a)胰岛素敏化剂如PPAR激动剂(例如匹格列酮、罗格列酮、Galida、muraglitazaar、gefemrozil、非诺贝特)；b)HMG-CoA还原酶抑制剂，他汀类(例如辛伐他汀、帕伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐地汀)；c)胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)；d)IBAT抑制剂(例如，AZD-7806)；e)LXR激动剂(例如，GW-683965A，T-0901317)；f)FXR受体调节剂；g)磷酸脂酶抑制剂；5)抗心绞痛药，例如，硝酸盐和亚硝酸盐；6)氧化应激调节剂，例如，抗氧化剂(普罗布考)。
一般方法使用的所有溶剂都是分析级的，并且可商购的无水溶剂是反应常规所使用的。反应通常在氮气或氩气的惰性气氛中进行。
1H和13CNMR光谱使用配备Z梯度的5mm BBO探针的Varian Unity+400 NMR光谱仪、配备Z梯度的60μl双反流探针的Bruker Avance 400 NMR光谱仪或者配备Z梯度的4-核探针的Bruker DPX400 NMR光谱仪，记录400MHz(质子)的1H NMR光谱和100 MHz(碳-13)的13C NMR光谱。除非在实施例中具体说明，记录400MHz(质子)光谱和100MHz(碳-13)光谱。使用如下参比信号DMSO-d6中线δ2.50(1H)，δ39.51(13C)；CD3OD中线δ3.31(1H)或δ49.15(13C)；丙酮-d62.04(1H)，206.5(13C)；和CDCl3δ7.26(1H)，CDCl3中线δ77.16(13C)(除非另有说明)。
质谱在由Alliance 2795(LC)，Waters PDA 2996和ELS检测器(Sedex 75)以及ZMD单四极质谱仪组成的Waters LCMS上记录质谱。质谱仪配备有以正离子模式或负离子模式操作的电喷雾离子源(ES)。毛细管电压为3kV，锥电压为30V。质谱仪在m/z 100-600之间扫描，扫描时间为0.7s。柱温设定为40℃。二极管阵列检测器在200-400nm之间扫描。将ELS检测器的温度调节到40℃，以及将压力设为1.9巴。对LC分离，应用线性梯度，起始于100％A(A10mM NH4OAc/5％MeCN溶液)并且四分钟后终止于100％B(BMeCN)。所使用的柱是X-Terra MS C8，3.0×50；3.5μm(Waters)，以1.0mL/min的流速运行。
或者，在由Agilent Technologies提供的GC-MS(GC 6890，5973N MSD)上进行质谱分析。所使用的柱是VF-5 MS，ID 0.25mm×30m，0.25μm(VarianInc.)。应用线性温度梯度，起始于40℃(保持1min)并且终止于300℃(保持1min)，25℃/分钟。MS配备有CI离子源，以及反应气体是甲烷。MS在m/z50-500之间扫描，并且扫描速度设为3.25扫描/秒。MS配备有EI离子源。MS在m/z 50-500之间扫描，并且扫描速度设为3.25扫描/秒。将电子电压设为70eV。
HPLC分析用由G1379A Micro Vacuum Degasser、G1312A Binary Pump、G1367A Wellplate自动取样器、G1316A Thermostatted Column Compartment和G1315B二极管阵列检测器组成的Agilent HP1000系统上进行HPLC分析。柱X-Terra MS，Waters，3.0×100mm，3.5μm。将柱温设定为40℃，流量1.0mL/分钟。二极管阵列检测器从210-300nm扫描，步长和峰宽度分别设为2nm和0.05分钟。应用线性梯度，由100％A开始(A10mM NH4OAc/5％MeCN中)在100％B(BMeCN)结束，历时6分钟。
在Initiator或Smith Synthesizer单模式微波谐振腔中进行微波加热，在2450MHz产生连续辐射。反应后的典型处理方法(typical workup procedure)是用溶剂(例如乙酸乙酯)提取产物；用水洗涤，随后经MgSO4或Na2SO4过滤干燥有机相，并且对溶液进行真空浓缩。
薄层色谱分析(TLC)在Merck TLC-板(硅胶60 F254)上进行薄层色谱分析(TLC)，斑点由UV显现。在Combi FlashCompanionTM上进行快速柱色谱，使用RediSepTM正相快速柱。快速柱色谱的典型溶剂是氯仿/甲醇、二氯甲烷/甲醇以及庚烷/乙酸乙酯的混合物。
制备型色谱用配备二极管阵列检测器的Waters自动纯化HPLC进行。柱XTerra MS C8，19×300mm，10μm。使用窄梯度，MeCN/(95∶5 0.1MNH4OAc∶MeCN)，流速20ml/min。或者，使用另一种柱；Atlantis C18 19×100mm，5μm柱。在MilliQ Water中具有乙腈/0.1M乙酸铵的5％乙腈溶液的梯度从0％运行至35至50％乙腈，历时15min。流速15mL/min。或者，纯化在半制备型Shimadzu LC-8A HPLC上进行，其装有Waters Symmetry柱(C18，5μm，100mm×19mm)的Shimadzu SPD-10A UV-vis.-检测器。使用窄梯度，在MilliQ Water中的MeCN/0.1％三氟乙酸，流速10ml/min。
重结晶通常在溶剂或溶剂混合物中进行，例如乙醚、乙酸乙酯/庚烷和甲醇/水。
使用以下缩写aq. 水溶液；BINAP2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘equiv. 当量；DMF N，N-二甲基甲酰胺；DMSO 二甲亚砜；DIBAL二异丁基氢化铝；Et3N 三乙胺；HOAc 乙酸；NaBH4硼氢化钠；NaCNBH3氰基硼氢化钠；Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；Pd(OAc)2二醋酸钯；r.t. 室温；
TBDMSCl叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物；TEMPO 2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧THF四氢呋喃。
所用的原料是商业来源获得的或根据文献方法制备的，具有所报导的实验数据。如下是制备的原料实例3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸酯Furneaux，R.H.，Tyler，P.C.，J.Org.Chem.1999，64，8411-8412.
一般方法A 将氨基吡咯酯A1(1.0当量)、醛A2(1.0-2.0当量)和NaCNBH3(1.0当量)在甲醇中的反应混合物在室温搅拌24h。在一些实施例中，加入乙酸(1-2当量)以催化反应。如果反应在24h后没有完全(由TLC或LC-MS监测)，则加入更多的醛A2，并将混合物在室温搅拌直到反应完全为止。然后，将混合物蒸发到硅胶上并用快速柱色谱纯化。
一般方法B 将乙氧基羰基异硫氰酸酯B2(1.0-1.2当量)加至氨基吡咯酯B1(1.0当量)的CH2Cl2溶液中，接着将混合物在室温搅拌5-60分钟，或搅拌过夜。加入水，水相用CH2Cl2萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，并浓缩。将粗制的开环中间体用快速柱色谱纯化。将中间体产物溶于1M NaOEt(1.1-1.5当量)的EtOH溶液中，并在微波反应器中于120℃中加热10分钟。用2M HCl将pH调节到中性pH，过滤收集固体并用水洗涤。粗产物用制备型HPLC纯化，或通过快速柱色谱或通过重结晶纯化。
将通过下列实施例对本发明进行说明，但是本发明并不限于这些实施例。除非另有说明，实例1a-4a以及5c和7b的化合物使用一般方法A的操作进行制备，实例1b-4b以及5d和7c的化合物使用一般方法B的操作进行制备。
实施例11-丁基-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)3-(丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯从3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.81g，5.26mmol)和丁醛(0.47+0.55mL，11.4mmol)开始，得到油状的标题化合物(60％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.71(1H，br s)，6.74(1H，t，J＝3.1Hz)，5.62(1H，t，J＝2.6Hz)5.19(1H，s)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，3.04(2H，q，J＝6.6Hz)，1.50(2H，m)，1.34(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz)；MS(ESI)m/z 211(M+1).
(b)1-丁基-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮从3-(丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.10g，0.48mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.06mL，0.58mmol)开始，得到固体形式的标题化合物(44％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.38(1H，s)，12.10(1H，s)，7.37(1H，d，J＝2.9)，6.31(1H，d，J＝2.6Hz)，4.36(2H，m)，1.69(2H，m)，1.38(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 224(M+1).
实施例21-异丁基-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)3-(异丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯从3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.40g，2.59mmol)和异丁醛(0.26+0.07mL，3.61mmol)开始，得到油状的标题化合物(71％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.68(1H，s)，6.74(1H，t，J＝3.0Hz)，5.62(1H.t，J＝2.4Hz)，5.30(1H，br s)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，2.88(2H，t，J＝6.4Hz)，1.79(1H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，0.90(3H，s)，0.89(3H，s)；
13C NMR(DMSO-d6)δppm 160.9，124.2，95.0，58.2，52.4，27.9，20.0，14.7；MS(ESI)m/z 211(M+1).
(b)1-异丁基-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮从3-(异丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.38g，1.79mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.24mL，2.15mmol)开始，得到固体形式的标题化合物(24％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.36(1H，br s)，12.13(1H，br s)，7.35(1H，d，J＝2.8Hz)，6.34(1H，d，J＝2.8Hz)，4.21(2H，d，＝7.33Hz)，2.44(1H，m)，0.91(3H，s)，0.90(3H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δppm 172.8，152.4，137.3，127.7，113.6，97.1，56.2，26.4，19.7；MS(ESI)m/z 224(M+1).
实施例31-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)3-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯从3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.40g，2.59mmol)和2-吡啶甲醛(0.27+0.07mL，3.55mmol)开始，得到油状的标题化合物(54％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.77(1H，br s)，8.52(1H，d，J＝4.0Hz)，7.80-7.67(1H，m)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.3，5.0Hz)，6.71(1H，t，J＝3.0Hz)，6.10(1H，br s)，5.57(1H，t，J＝2.4Hz)，4.37(2H，d，J＝5.8Hz)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 246(M+1).
(b)1-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮从3-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.34g，1.39mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.19mL，1.66mmol)开始，得到固体形式的标题化合物(14％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.34(2H，br s)，8.49(1H，d，J＝4.5Hz)，7.73(1H，m)，7.29(1H，d，J＝2.8Hz)，7.27(1H，m)，7.21(1H，d，J＝7.8Hz)，6.09(1H，d，J＝2.8Hz)，5.75(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δppm 173.4，155.2，152.6，149.1，137.1，136.8，127.9，122.4，121.2，113.6，96.9，54.2；
MS(ESI)m/z 259(M+1).
实施例41-(2-氟-苄基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)3-(2-氟-苄基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯从3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.50g，3.2mmol)和2-氟苯甲醛(0.34mL，3.2mmol)开始，使用一般方法A，获得油状的标题化合物(定量收率)，但进行下列改变。5h后，加入更多的NaCNBH3(100mg，1.6mmol)，接着加入更多的2-氟苯甲醛(120mg，1mmol)，然后将反应搅拌过夜。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.76(1H，br s)，7.47(1H，m)，7.38(1H，m)，7.28(2H，m)，6.70(1H，m)，5.74(1H，br s)，5.61(1H，m)，4.34(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/z 263(M+1).
(b)1-(2-氟-苄基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮从3-(2-氟-苄基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.85g，3.2mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.44mL，3.9mmol)开始，得到固体形式的标题化合物(45％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.41(2H，br s.)，7.33(2H，m)，7.24(1H，m)，7.10(1H，m，J＝7.5，7.5Hz)，7.01(1H，m，J＝7.1Hz，7.1Hz)，6.12(1H，d，J＝2.8Hz)，5.72(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ173.9，161.4，159.0，152.9，137.1，129.6，129.5，128.5，128.1，128.1，125.0，124.9，123.2，123.0，115.8，115.6，114.1，96.9，47.1，47.1；MS(ESI)m/z 276(M+1).
实施例51-[2-(2-甲氧基乙氧基)-3-丙氧基苄基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)3-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛将2-氯乙基甲基醚(4.63mL，50.7mmol)滴加至2，3-二羟基苯甲醛(7.0g，50.7mmol)、碘化钾(8.41g，50.69mmol)和碳酸钾(7.71g，55.8mmol)在DMF(80mL)中的混合物中。所得混合物在室温于氮气氛中搅拌两天，接着在70℃搅拌两天。反应混合物在饱和氯化铵(aq.)和CH2Cl2之间进行分配。水相用CH2Cl2再萃取，合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发到二氧化硅上。通过快速柱色谱(庚烷/乙酸乙酯梯度；0-30％乙酸乙酯)纯化，得到粗油，其进一步用快速柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯梯度；0-40％乙酸乙酯)，得到油状的标题化合物(3.13g，31％)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.34(1H，br s)，9.88(1H，br s)，7.16(2H，m)，7.05(1H，m)，4.25(2H，m)，3.60(2H，m)，3.26(3H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δppm 190.5，150.7，149.6，129.9，124.1，122.6，116.9，72.1，70.9，57.9；MS(ESI)m/z 197(M+1).
(b)2-(2-甲氧基乙氧基)-3-丙氧基苯甲醛将1-碘丙烷(3.09mL，31.60mmol)加至3-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(3.1g，15.8mmol)和碳酸钾(4.37g，31.60mmol)在DMF(80mL)中的溶液中，接着将混合物在100℃于氮气氛中搅拌过夜。反应混合物在饱和氯化铵(aq.)和CH2Cl2之间进行分配。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到油状的标题化合物(定量收率，3.8g)。此物质没有进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.37(1H，s)，7.36(1H，m，J＝8.0Hz)，7.26(1H，m)，7.17(1H.t，J＝7.8Hz)，4.28(2H，m)，4.02(2H，t，J＝6.3Hz)，3.62(2H，m)，3.26(3H，s)，1.80(2H，m)，1.02(3H，t，J＝7.3Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δppm 190.3，152.1，150.9，129.6，124.4，119.4，117.8，72.5，70.9，70.0，57.9，22.1，10.4；MS(ESI)m/z 239(M+1).
(c)3-{[2-(2-甲氧基乙氧基)-3-丙氧基苄基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯从3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.35g，2.27mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基)-3-丙氧基苯甲醛(0.47+0.08g，3.06mmol)开始，获得油状的标题化合物(定量收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.69(1H，br s)，7.13(1H，s)，7.6.99(2H，m)，6.70(1H，m)，5.63(1H，m)，4.92(1H，t，J＝5.7Hz)，4.52(2H，d，J＝5.8Hz)，4.19(2H，m)，4.05(2H，m)，3.92(2H，t，J＝6.4Hz)，3.59(2H，m)，3.32(3H，s)，1.76(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.00(3H，m)；MS(ESI)m/z 377(M+1).
(d)1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-3-丙氧基苄基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮从3-{[2-(2-甲氧基乙氧基)-3-丙氧基苄基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.87g，2.31mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.26mL，2.31mmol)开始，获得固体形式的标题化合物(13％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.43(1H，br s)，12.31(1H，br s)，7.29(1H，d，J＝3.0Hz)，6.96-6.85(2H，m)，6.41(1H，dd，J＝7.3，1.5Hz)，6.02(1H，d，J＝2.8Hz)，5.71(2H，s)，4.23(2H，m)，3.95(2H，t，J＝6.3Hz)，3.65(2H，m)，3.33(3H，s)，1.82-1.72(2H，m)，1.02(3H，t，J＝7.4Hz)；MS(ESI)m/z 390(M+1).
实施例61-(6-乙氧基-吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)6-乙氧基-吡啶-2-羧酸乙酯将乙基碘(2.3mL，28.8mmol)加至6-羟基-吡啶-2-羧酸(1.0g，7.2mmol)和碳酸银(I)(4.0g，14.4mmol)在CHCl3(70mL)中的悬浮液中。将该悬浮液在环境温度搅拌3天。过滤除去不溶性物质，固体用CHCl3洗涤。滤液浓缩，得到油状的标题产物(定量收率，1.5g)。此物质没有进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.65(2H，m)，6.88(1H，m)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，4.41(2H，q，J＝7.3Hz)，1.40(6H，m)；MS(ESI)m/z 196(M+1).
(b)(6-乙氧基-吡啶-2-基)-甲醇历时35分钟，将NaBH4(5.7g，151mmol)分批加至6-乙氧基-吡啶-2-羧酸乙酯(1.5g，7.5mmol)的EtOH(75mL)溶液中。将所得混合物在环境温度搅拌两天。加入水，混合物用CH2Cl2萃取。有机相干燥(Na2SO4)，过滤然后浓缩，得到油状的标题化合物(0.85g，74％收率)。此物质没有进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.55(1H，m)，6.77(1H，d，J＝7.4Hz)，6.61(1H，d，J＝8.1Hz)，4.66(2H，d，J＝5.3Hz)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，3.46(1H，t，J＝5.2Hz)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz).
(c)6-乙氧基-吡啶-2-甲醛在60℃，将DMSO(0.50mL，6.4mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液滴加至草酰氯(2M CH2Cl2溶液，3.1mL，6.1mmol)在CH2Cl2(20mL)的溶液中。所得混合物在-60℃搅拌10分钟。滴加(6-乙氧基-吡啶-2-基)-甲醇(0.85g，5.6mmol)在CH2Cl2(5mL)和DMSO(4mL)的溶液中。将混合物在-60℃搅拌3h，然后将其温热至-20℃并加入Et3N(6mL)。将所得溶液在环境温度搅拌40分钟。加入水，混合物用CH2Cl2萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，接着浓缩。将乙醚加至残余物中并过滤除去不溶性物质。滤液浓缩，得到固体形式的标题产物(0.60g，70％收率)。此粗产物没有进一步纯化就用于下一步。
1H NMR(CDCl3)δppm 9.93(1H，s)，7.71(1H，m)，7.53(1H，d，J＝7.1Hz)，6.94(1H，d，J＝8.3Hz)，4.46(2H，d，J＝7.1Hz)，1.42(3H，t，J＝7.1Hz).
(d)3-[(6-乙氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯将乙酸(0.3mL)加至6-乙氧基-吡啶-2-甲醛(0.59g，3.9mmol)和3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.30g，1.9mmol)的乙醇(10mL)溶液中。1.5h后，加入NaCNBH3(0.24g，3.9mmol)，接着将所得混合物在环境温度搅拌19h。真空除去溶剂，将乙酸乙酯加至残余物中，接着过滤除去不溶性物质。滤液浓缩，粗产物用快速柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯梯度；0-35％乙酸乙酯)，获得0.25g(45％)固体形式的标题产物。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.16(1H，br s)，7.50(1H，m)，6.89(1H，d，J＝7.3Hz)，6.70(1H，br s)，6.57(1H，d，J＝8.1Hz)，4.45(2H，q，J＝7.0HZ)，5.71(1H，m)，4.38(5H，m)，1.37(6H，m)；MS(ESI)m/z 290(M+1).
(e)1-(6-乙氧基-吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮将乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.12g，0.90mmol)加至3-[(6-乙氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.24g，0.82mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，接着将该溶液在环境温度搅拌35分钟。蒸除溶剂，将0.4M NaOEt的乙醇(3mL，1.2mmol)溶液加至该残余物中，接着将混合物回流1h。加入更多的NaOEt(0.4M乙醇溶液，1.5mL，0.6mmol)，接着将溶液再回流1.5h。蒸除溶剂，将残余物溶于水中并用1M HCl将pH调节到中性pH。收集所得固体，洗涤，干燥，得到粗产物。此物质用制备型HPLC纯化，得到固体形式的标题化合物(38mg，15％)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.32(2H，br s)，7.62(1H，m)，7.29(1H，d，J＝3.0Hz)，6.78(1H，d，J＝7.3Hz)，6.64(1H，d，J＝8.3Hz)，6.13(1H，d，J＝2.8Hz)，5.65(2H，s)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，1.19(3H，7，J＝7.0Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ 173.5，162.7，152.8，152.5，139.6，137.2，127.8，113.9，113.6，109.0，97.0，61.0，53.8，14.3；MS(ESI)m/z 303(M+1).
实施例71-哌啶-3-基甲基-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)3-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯在-78℃，将DMSO(0.18mL，2.6mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液滴加至草酰氯(2M的CH2Cl2溶液，0.65mL，1.3mmol)在CH2Cl2(4mL)的溶液中。所得混合物在-68℃搅拌15分钟。滴加3-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Dean A.Wacker et al.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2002，12，1785-1789)(0.22g，1.0mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液，并在-78℃搅拌15min后，加入Et3N(6mL)。将所得溶液在环境温度搅拌16h。加入水，将混合物用乙醚萃取，有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到黄色油状的产物(0.20g，92％收率)。此粗产物没有进一步纯化就用于下一步。
MS(ESI)m/z 214(M+1).
(b)3-[(2-乙氧基羰基-1H-吡咯-3-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯从3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.14g，0.92mmol)和3-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.20g，0.92mmol)开始，获得油状的标题化合物(30％收率)。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.29(1H，br s)，6.70(1H，s)，5.67(1H，m)，4.27(2H，m)，3.93(1H，br s)，3.85(1H，d，J＝13.2Hz)，3.10-2.94(2H，m)，2.83(1H，m)，2.65(1H，br s)，1.85(1H，m)，1.76(1H，m)，1.64(1H，m)，1.42(9H，s)，1.31(3H，t，J＝6.8Hz)，1.22(1H，m)；MS(ESI)m/z 352(M+1).
(c)1-哌啶-3-基甲基-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮使用3-[(2-乙氧基羰基-1H-吡咯-3-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(97mg，0.27mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(36mg，0.27mmol)，使用该一般方法B，获得固体形式的标题化合物(20％收率)，但进行下列改变。在碱调节的成环反应后，将6M HCl(0.3mL)加至反应中，接着在微波反应器中在100℃加热4分钟。真空除去溶剂，残余固体用制备型HPLC纯化，使用Atlantis C18 19×100mm，5μm柱。以在MilliQ Water中乙腈/0.1M乙酸铵在5％乙腈中的梯度从0％运行至50％乙腈，历时15min，流速15mL/min。
1H NMR(甲醇-d4)δppm 7.23(1H，d，J＝3.2Hz)，6.21(1H，d，J＝3.2Hz)，4.46(1H，m)，4.23(1H，m)，3.22(2H，m)，2.86(2H，m)，2.58(1H，m)，1.83(2H，m)，1.62(1H，m)，1.42(1H，m)；13C NMR(甲醇-d4)δ 178.8，154.7，139.3，129.5，115.3，97.8，53.7，48.0，45.2，34.5，27.6，23.2；MS(ESI)m/z 265(M+1).
实施例81-丁基-4-硫代-1，3，4，5-四氢-2H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-酮将乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.13ml，1.1mmol)加至3-(丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.23g，1.1mmol)的甲苯(5mL)溶液中，接着将混合物在90℃加热1h。滤出沉淀并用己烷洗涤。中间体产物用氢氧化钾(0.55g，9.9mmol)的水(9mL)溶液处理，并加热回流15h。冷却至环境温度后，用12M HCl将pH调节到pH为5。过滤收集所得沉淀并用水洗涤。粗产物用制备型HPLC纯化，得到固体形式的标题化合物(16mg，6％)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.04(1H，br s)，11.95(1H，br s)，7.40(1H，s)，6.23(1H，d，J＝2.7Hz)，3.84(2H，t，J＝7.2Hz)，1.66-1.56(2H，m)，1.32(2H，m)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz)；MS(ESI)m/z 224(M+1).
实施例91-(2-异丙氧基乙基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)3-[(2-异丙氧基乙基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯将三氯氰尿酸(1.84g，7.93mmol)加至2-异丙氧基乙醇(0.75g，7.21mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中。将反应混合物冷却至0℃，并小心地分小批加入TEMPO(0.022g，0.14mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟，然后通过硅藻土过滤并用CH2Cl2洗涤。在过滤期间，滤液保持冰冷，0℃。将该醛溶液加至0℃的3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.83g，5.41mmol)和HOAc(0.62mL，10.8mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌混合物中。将混合物搅拌20分钟，然后加入NaCNBH3(0.34g，5.41mmol)。在室温搅拌2h后，将溶液蒸发到二氧化硅上并用快速柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯梯度；0-100％乙酸乙酯)，得到油状的标题化合物(0.75g，58％)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.72(1H，br s)，6.76-6.74(1H，m)，5.66-5.65(1H，m)，5.34(1H，br s)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，3.59-3.49(3H，m)，3.15(2H，q，J＝5.6Hz)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.10(3H，s)，1.08(3H，s)；MS(ESI)m/z 241(M+1).
(b)1-(2-异丙氧基乙基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮按照一般方法B，使用3-[(2-异丙氧基乙基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.7g，2.91mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.40mL，3.50mmol)，制得标题化合物(0.17g，23％)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.74(2H，br s)，7.35(1H，d，J＝2.8Hz)，6.29(1H，d，J＝3.0Hz)，4.49(2H，t，J＝6.3Hz)，3.72(2H，t，J＝6.3Hz)，3.60-3.58(1H，m)，1.02(3H，s)，1.01(3H，s)；MS(ESI)m/z 254(M+1).
实施例101-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)3-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯从3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.250g，1.62mmol)和2-甲氧基-2-甲基丙醛(US3,652,579)(0.331g，3.24mmol)开始，使用一般方法A，获得油状的标题化合物(75％收率)，但进行下列变化。6h后，加入更多的2-甲氧基-2-甲基丙醛(0.165g，1，62mmol)，然后将反应混合物搅拌过夜。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.69(1H，br s)，6.74(1H，t，J＝3.0Hz)，5.64(1H，t，J＝2.6Hz)，5.33(1H，br s)，4.17(2H，q，J＝7.1HZ)，3.11(3H，s)，3.03(2H，d，J＝5.8HZ)，1.26(3H，t，J＝7.1HZ，)，1.13(6H，s)；MS(ESI)m/z 241(M+1).
(b)1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮从3-[(2-乙氧基-2-甲基丙基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.283g，1.18mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.13mL，1.18mmol)开始，使用一般方法B，获得固体形式的标题化合物(3％收率)，但进行下列改变。该反应在微波反应器中共运行35分钟。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.29(1H，br s)，12.17(1H，br s)，7.30(1H，d，J＝2.76)，6.29(1H，d，J＝2.76)，4.58(2H，br s)，3.12(3H，s)，1.21(6H，s)；MS(ESI)m/z 254(M+1).
实施例111-(2-乙氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)2-溴-1，1-二乙氧基-2-甲基丙烷该产物根据US 3,652,579中所述改进的方法进行合成。将溴水(2.95mL，57.6mmol)滴加至异丁醛(4.82g，66.8mmol)的乙醇(22mL)溶液中，然后将所得混合物在室温搅拌40分钟。加入更多的溴水(0.3mL，5.86mmol)。通过加入碳酸钙(3.5g，25.3mmol)中和反应混合物。滤出剩余的碳酸钙，并将滤液倒到冰-水混合物上。将水相用CH2Cl2萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，接着浓缩。真空蒸馏后，获得标题产物(10.10g，67％)。
1H NMR((DMSO-d6)δppm 4.43(1H，s)，3.80-3.73(2H，m)，1.64(6H，s)，1.15(6H，t，J＝7.1Hz).
(b)2-乙氧基-2-甲基丙醛该产物根据US 3,652,579中所述方法进行合成。历时50分钟，将2-乙氧基-2-甲基丙醛(5.63g，25mmol)滴加至酒石酸氢钾(2.35g，12.5mmol)在回流的去离子水(22.5mL)中。将所得混合物回流70分钟。蒸出溶剂和产物。将硫酸铵(总计8.5g)加至产物-溶剂混合物中。将混合物搅拌，然后分离两相，上层的相用氯化钙蒸馏，获得标题产物(1.60g，55％)。
MS(CI)m/z 117(M+1).
(c)3-[(2-乙氧基-2-甲基丙基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯从3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.200g，1.30mmol)和2-乙氧基-2-甲基丙醛(0.292g，2.86mmol)开始，使用一般方法A，获得油状的标题化合物(63％收率)，但进行下列改变。将反应混合物在室温搅拌48h。
1H NMR(CDCl3)δppm 6.74(1H，br s)，5.70(1H，br s)，4.32(2H，q，J＝7.4Hz)，3.54-3.47(2H，m)，3.44(2H，q，J＝7.6Hz)，3.12(2H，d，J＝4Hz)，1.25(6H，s)，1.20(3H，t，J＝7.4Hz)，1.19(3H，t，J＝7.6Hz)；MS(ESI)m/z 255(M+1).
(d)1-(2-乙氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮在室温和氮气氛中，将3-(2-甲氧基-2-甲基)-丙氨基-1H-吡咯-2羧酸乙酯(0.200g，0.79mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中。滴加乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.12mL，1.02mmol)，接看将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸除溶剂，加入乙醇钠(1M乙醇溶液，0.94mL，0.94mmol)，接着将反应加热至40℃48h。加入水(2mL)，接着用2M HCl将pH调节到中性pH。过滤收集沉淀并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.12g，6％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.22(1H，br s)，7.30(1H，d，J＝2.8Hz)，6.35(1H，d，J＝3Hz)，4.60(2H，br s)，3.40-3.34(3H，m)，1.22(6H，s)，1.04(3H，t，J＝7.0 Hz)；MS(ESI)m/z 267(M+1).
实施例121-(哌啶-4-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)4-[(2-(乙氧基羰基)-1H-吡咯-3-基氨基)-甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯从3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.68g，4.4mmol)和4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(P.C.Ting et al.，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2001，11，491-494)(0.98g，4.6mmol)开始，按照一般方法A，制得标题化合物(0.156g，10％)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.70(1H，br s)，6.74(1H，br s)，5.65(1H，br s)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，3.95(2H，d，J＝12.0Hz)，2.97(2H，t，J＝6.0Hz)，2.65(2H，brs)，1.66(2H，d，J＝12.0Hz)，1.39(9H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.07-0.95(2H，m)；MS(ESI)m/z 352(M+1).
(b)1-(哌啶-4-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮将乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.058g，0.44mmol)加至搅拌着的4-[(2-(乙氧基羰基)-1H-吡咯-3-基氨基)-甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.156g，0.44mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中，接着将混合物在室温搅拌1h。真空除去溶剂，将残余物吸收到含钠(0.015g，0.66mmol)的乙醇(1mL)中。所得混合物在微波反应器中于120℃加热10分钟。加入6M HCl(0.5mL)，再次将反应混合物在微波中于100℃加热3分钟。用2M HCl将pH调节到中性pH，接着对所述溶液进行真空浓缩。粗产物用制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的标题化合物(0.038g，14％)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.36(1H，d，J＝2.8Hz)，6.33(1H，d，J＝2.8Hz)，4.27(2H，br s)，2.95(2H，d，J＝12.0Hz)，2.40(2H，t，J＝10.4Hz)，2.25-2.15(1H，m)，1.50(2H，d，J＝10.8Hz)，1.37-1.20(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)ppm 173.2，152.9，137.6，128.1，114.0，97.5，55.2，45.5，34.7，30.0；MS(ESI)m/z 265(M+1).
实施例131-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮将1-哌啶-3-基甲基-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(实施例7)(0.092g，0.35mmol)溶于甲醇(2mL)中，接着加入甲酸(37％水溶液，0.059mL，0.7mmol)。在室温搅拌5分钟后，形成沉淀。加入NaCNBH3(0.026g，0.42mmol)，接着将混合物在室温搅拌1h。真空除去溶剂，将残余固体用制备型HPLC纯化，获得白色固体形式的标题化合物(0.022g，22％)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.22(1H，br s)，7.36(1H，d，J＝2.8Hz)，6.33(1H，s)，4.27(2H，br s)，2.61-2.5(1H，m)，2.36-2.30(1H，m)，2.09(3H，s)，1.93-1.82(3H，m)，1.65-1.52(2H，m)，1.44-1.32(1H，m)，1.16-1.07(1H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δppm 173.2，152.9，137.6，128.1，114.0，97.3，59.2，56.0，53.3，46.7，34.9，27.7，24.7；MS(ESI)m/z 279(M+1).
实施例141-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a){[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯将TBDMSCl(1.5g，9.94mmol)和咪唑(1.0g，14.6mmol)加至羟基-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(Teodozyj Kolasa et al.，J.Org.Chem.，1987，22，4978-4984)(1.3g，6.62mmol)的DMF(8mL)溶液中，接着将混合物在室温搅拌2h。加入水，混合物用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(2.0g，97％)。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，5.19(1H，s)，3.81(3H，s)，3.69(3H，s)，0.92(9H，s)，0.11(3H，s)，0.03(3H，s).
(b){[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(4-甲氧基苯基)乙醛将{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(0.5g，1.61mmol)溶于甲苯(10mL)中，接着在氮气氛中冷却至-78℃。缓慢地加入DIBAL(1.0M的甲苯溶液，1.9mL，1.93mmol)，并将混合物在-78℃搅拌1h。将反应混合物倾倒至冰(20g)和CHCl3(20mL)的混合物上。将混合物在室温搅拌30分钟。分离层，水相用CHCl3萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物99％(0.45g)。产品没有进一步纯化就直接用于下一步中。
1H NMR(CDCl3)δppm 7.40-7.38(2H，m)，6.89-6.87(2H，m)，5.19(1H，s)，3.81(3H，s)，0.92(9H，s)，0.11(3H，s)，0.03(3H，s).
(c)3-{[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯使用3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.16g，1.07mmol)和{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}(4-甲氧基苯基)乙醛(0.3g，1.07mmol)，按照一般方法A，制得标题化合物(0.13g，19％)。
MS(ESI)m/z 417(M-1).
(d)1-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮使用3-{[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.13g，0.31mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.042mL，0.37mmol)，按照一般方法B，制得标题化合物(0.07g，90％)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.28-12.23(2H，m)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34-7.33(1H，m)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，6.33(1H，br s)，5.53-5.50(1H，m)，4.57(1H，br s)，4.15(1H，br s)，3.76(3H，s)，0.61(9H，s)，0.31(3H，s)，0.39(3H，s)；MS(ESI)m/z 432(M+1).
(e)1-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮将四正丁基氟化铵(1M的THF溶液，1.27mL，1.27mmol)加至在1-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(0.065g，0.152mmol)的THF(8mL)溶液中。将混合物在50℃搅拌过夜。加入乙酸乙酯，有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将此粗物质用制备型HPLC纯化，得到固体形式的标题化合物(0.018g，37％)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.20(2H，br s)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，d，J＝2.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8HZ)，6.27(1H，d，J＝2.8Hz)，5.42-5.41(1H，m)，5.28-5.24(1H，m)，4.62-4.58(1H，m)，4.19-4.16(1H，m)，3.74(3H，s)；
MS(ESI)m/z 316(M-1).
实施例151-(2-甲氧基苄基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)3-[(2-甲氧基苄基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯从3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.350g，2.27mmol)和邻-茴香醛(0.34mL，2.27mmol)开始，使用一般方法A，获得白色固体形式的标题化合物(定量收率)，但进行下列改变。搅拌过夜后，将反应混合物蒸发。将所述粗固体吸收到CHCl3中，过滤并真空蒸发溶剂，将此粗产物没有进一步纯化就用于下一步。
MS(ESI)m/z 275(M+1).
(b)1-(2-甲氧基苄基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮从3-[(2-甲氧基苄基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.622g，2.27mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.26mL，2.27mmol)开始，使用一般方法B，获得固体形式的标题化合物(16％收率)，但进行下列改变。将该中间体粗产物溶于1M NaOEt(2.27mL，2.27mmol)中，接着在80℃搅拌3h。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.36(2H，br s)，7.27(1H，d，J＝2.8Hz)，7.27-7.21(1H，m)，7.06(1H，d，J＝8.1Hz)，6.82(1H，t，J＝7.3Hz)，6.79-6.75(1H，m)，5.96(1H，d，J＝2.8Hz)，5.61(2H，s)，3.89(3H，s)；MS(ESI)m/z 288(M+1).
实施例161-(3-甲氧基苄基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯使用3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.50g，3.24mmol)和间-茴香醛(0.47mL，3.89mmol)，按照一般方法A，制得油状的标题化合物(57％，0.508g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.73(1H，br s)，7.24-7.20(1H，m)，6.90-6.86(1H，m)，6.80-6.77(1H，m)，6.71-6.69(1H，m)，5.75(1H，br s)，5.59-5.58(1H，m)，4.46(1H，d，J＝5.8Hz)，4.25(2H，d，J＝6.3Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，3.72(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 275(M+1).
(b)1-(3-甲氧基苄基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮使用3-[(3-甲氧基苄基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.494g，1.80mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.20mL，1.18mmol)，按照一般方法B，获得固体形式的标题化合物(3％收率，0.014g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.41-12.34(2H，m)，7.29(1H，d，J＝2.7Hz)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，6.93-6.91(1H，m)，6.86(1H，d，J＝7.8Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.2，2.4Hz)，6.14(1H，d，J＝2.8Hz)，5.67(2H，s)，3.71(3H，s)；MS(ESI)m/z 288(M+1).
实施例171-(2，4-二甲氧基苄基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)3-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯使用3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.50g，3.24mmol)和2，4-二甲氧基苯甲醛(0.47mL，3.89mmol)，按照一般方法A，制得油状的标题化合物(85％收率，0.838g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.69(1H，br s)，7.14(1H，d，J＝8.3Hz)，6.71(1H，t，J＝3.0Hz)，6.54(1H，d，J＝2.3Hz)，6.44(1H，dd，J＝8.3Hz)，5.66(1H，t，J＝2.5 Hz)，5.59(1H，br s)，4.20-4.13(4H，m)，3.80(3H，s)，3.73(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δppm 160.9，159.6，158.0，129.2，124.0，120.0，104.2，98.3，95.5，58.3，55.4，55.1，43.6，14.7；MS(ESI)m/z 303(M-1).
(b)1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮使用3-[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.828g，2.72mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.31mL，2.72mmol)，按照一般方法B，获得固体形式的标题化合物(14％，0.118g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.41(1H，br s)，12.27(1H，s)，7.27(1H，t，J＝2.9Hz)，6.77(1H，d，J＝8.3Hz)，6.61(1H，d，J＝2.3Hz)，6.41(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，5.95(1H，t，J＝2.3Hz)，5.54(2H，s)，3.88(3H，s)，3.72(3H，s)；MS(ESI)m/z 318(M+1).
实施例181-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并13，2-d]嘧啶-4-酮(a)3-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯使用3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.231g，1.50mmol)和3-氯吡啶-2-甲醛(Nadeem Iqbal et al.，J.Med.Chem.1998，41，1827-1837)(0.212g，1.50mmol)，按照一般方法A，获得固体形式的标题化合物(91％收率，0.225g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.81(1H，br s)，8.53-8.51(1H，m)，7.94-7.92(1H，m)，7.40-7.36(1H，m)，6.77-6.76(1H，m)，5.74-5.73(1H，m)，4.43(1H，d，J＝5.5Hz)，4.20-4.15(2H，m)，1.30-1.27(3H，m)；MS(ESI)m/z 280(M+1).
(b)1-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮使用3-{[(3-氯吡啶-2-基)甲基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.215g，0.77mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.09mL，0.77mmol)，按照一般方法B，获得固体形式的标题化合物(5％收率，0.011g)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm12.26(1H，br s)，8.32-8.30(1H，m)，7.96-7.93(1H，m)，7.34-7.30(1H，m)，7.28(1H，d，J＝3.0Hz)，6.16(1H，d，J＝2.8Hz)，5.80(2H，s)；MS(ESI)m/z 293(M+1).
实施例191-{[3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)3-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基吡啶将碳酸钾(2.20g，15.9mmol)加至搅拌着的3-羟基-2-甲基吡啶(1.45g，13.3mmol)和2-氯乙基乙基醚(1.75mL，15.9mmol)的DMF(7mL)溶液中，并将混合物在70℃搅拌过夜。该反应没有完全，并加入额外的2-氯乙基乙醚(1当量)和碳酸钾(1当量)，接着将混合物在85℃搅拌8h。加入水和乙酸乙酯，接着水层用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗产物用快速柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯梯度；0至50％乙酸乙酯)，获得1.80g(75％)标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.03-7.99(1H，m)，7.33-7.31(1H，m)，7.18-7.14(1H，m)，4.13-4.11(2H，m)，3.73-3.71(2H，m)，3.52(2H，q，J＝7.0Hz)，2.35(3H，s)，1.12(3H，t，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 182(M+1).
(b)3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-甲醛将3-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基吡啶(0.506g，2.79mmol)和二氧化硒(0.31g，2.79mmol)在1，4-二烷(10mL)中的混合物在75℃加热过夜。冷却至室温后，过滤混合物，所得固体用乙酸乙酯洗涤。真空除去溶剂。该反应没有完全，将固体溶于1，4-二烷(15mL)中并加入二氧化硒(0.31g，2.79mmol)。将混合物在110℃加热过夜。加入乙酸乙酯(10mL)，接着将混合物过滤。黑色固体用乙酸乙酯洗涤，接着将滤液真空蒸发。粗产物用快速柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯梯度；0至100％乙酸乙酯)，获得0.21g(39％)标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.23(1H，s)，8.35(1H，d，J＝4.3Hz)，7.77(1H，d，J＝8.6Hz)，7.66-7.62(1H，m)，4.29(2H，m)，3.75(2H，m)，3.55-3.49(2H，m)，1.14-1.09(3H，m).
(c)3-({[3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯按照一般方法A，使用3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-甲醛(0.21g，1.08mmol)和3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.11g，0.717mmol)，制得标题化合物(0.17g，73％)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.76(1H，s)，8.13-8.12(1H，m)，7.46-7.44(1H，m)，7.30-7.28(1H，m)，6.76-6.75(1H，m)，6.29(1H，br s)，5.71-5.70(1H，m)，4.32-4.31(2H，m)，4.22-4.17(4H，m)，3.77-3.74(2H，m)，3.57-3.51(2H，m)，1.30(3H，t，J＝7.0 Hz)，1.15-1.12(3H，m)；MS(ESI)m/z 334(M+1).
(d)1-{[3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮使用3-({[3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.17g，0.52mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.07mL，0.62mmol)，按照一般方法B，制得标题化合物(0.051g，28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.32-12.19(2H，m)，7.92(1H，d，J＝4.0Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.32-7.14(2H，m)，5.98(1H，d，J＝2.8Hz)，5.73(2H，s)，4.26-4.23(2H，m)，3.78-3.76(2H，m)，3.55(2H，q，J＝7.1Hz)，1.14(3H，t，J＝6.9Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ173.5，152.7，152.4，143.7，140.3，137.8，127.7，123.0，119.0，113.5，96.8，68.2，65.8，49.8，15.1；MS(ESI)m/z 347(M+1).
实施例201-[(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)3-{[(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯将6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲醛(WO 2002/006272)(0.31g，2.5mmol)溶于EtOH(10mL)中。加入3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.19g，1.3mmol)，接着加入HOAc(0.14mL，2.5mmol)。将混合物在室温搅拌75分钟，然后加入NaCNBH3(0.16g，2.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。真空蒸发溶剂，粗产物用快速柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇梯度；0至10％甲醇)，获得0.288g(85％)油状的标题产物，其在静置时结晶。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.57(1H，br s)，10.77(1H，br s)，7.34-7.30(1H，m)，6.71-6.70(1H，m)，6.16-6.13(2H，m)，5.98(1H，br s)，5.75(1H，s)，5.64-5.63(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，4.09-4.08(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 262(M+1).
(b)1-[(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮将溶于CH2Cl2(3mL)中的苯甲酰基异硫氰酸酯(0.27g，1.6mmol)加至3-{[(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.25g，0.96mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液中。将所得混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于甲醇(15mL)中并加入碳酸钾(0.50g，3.6mmol)。将反应混合物在50℃搅拌6.5h。冷却至室温后，滴加1M HCl，直到获得中性pH为止。收集所得沉淀，用甲醇洗涤并用制备型HPLC纯化，获得固体形式的标题化合物(0.097g，37％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.46-12.38(2H，m)，11.69(1H，br s)，7.34-7.29(2H，m)，6.23(2H，s)，5.75(1H，br s)，5.49(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ173.6，162.7，152.5，140.6，136.7，128.0，113.6，96.6；MS(ESI)m/z 275(M+1).
实施例211-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)3-[(1H-吲哚-3-基甲基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.075g，0.49mmol)、吲哚-3-甲醛(0.085g，0.58mmol)、NaCNBH3(0.031g，0.49mmol)和HOAc(0.056mL，0.97mmol)在甲醇(3mL)中的反应混合物在室温搅拌过夜。对混合物进行真空浓缩，粗产物-混合物没有进一步纯化就用于下一步。
MS(ESI)m/z 284(M+1).
(b)1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮将3-[(1H-吲哚-3-基甲基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(最大0.49mmol)的粗混合物加至CH2Cl2(5mL)中。加入几滴甲醇以增加溶解。加入苯甲酰基异硫氰酸酯(0.072g，0.53mmol)，接着将混合物在室温搅拌1h。对混合物进行真空浓缩。加入氨(7N的甲醇溶液，3mL)，并将混合物在80℃加热2h。对混合物浓缩并用制备型HPLC纯化，获得固体形式的标题化合物(0.030g，21％)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.13(2H，br s)，11.08(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.1Hz)，7.54-747(1H，m)，7.38-7.30(1H，m)，7.29-7.25(1H，m)，7.10-7.03(1H，m)，7.01-6.93(1H，m)，6.33(1H，d，J＝2.8Hz)，5.88(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δppm 173.14，152.86，136.71，136.42，128.02，126.45，125.83，121.61，119.67，119.16，114.36，111.95，109.51，97.74，46.31；MS(ESI)m/z 295(M-1).
实施例221-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯将3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.77g，4.99mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(0.88g，5.99mmol)、NaCNBH3(0.031g，4.99mmol)和HOAc(0.57mL，9.99mmol)在甲醇(15mL)中的反应混合物在室温搅拌过夜。然后，将混合物在50℃加热5h。冷却至室温并真空蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中，接着用水洗涤。水相用乙酸乙酯(两次)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物用快速柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯(1∶0至0∶1)，获得1.15g(81％)标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.27(1H，s)，10.85(1H，s)，7.63-7.37(2H，m)，7.17-7.08(2H，m)，6.71(1H，t，J＝3.0Hz)，5.99(1H，br s)，5.60(1H，t，J＝2.7Hz)，4.48(2H，d，J＝5.8Hz)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 285(M+1).
(b)1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮将3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.33g，1.16mmol)加至CH2Cl2(3mL)中，加入甲醇直到获得透明溶液为止。在室温搅拌1h溶液。加入苯甲酰基异硫氰酸酯(0.73mL，0.46mmol)，在室温搅拌30分钟后，将混合物浓缩。将残余物溶于氨(7N的甲醇溶液，7mL)中，接着将混合物在80℃在密封的钢容器中加热2h。冷却至室温后，过滤析出的产物并用甲醇、乙醚和乙酸乙酯洗涤，获得0.23g(66％)白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.27(3H，br s)，7.61-7.37(2H，m)，7.43-7.27(1H，m)，7.18-7.07(2H，m)，6.19(1H，d，J＝2.8Hz)，5.89(2H，s)；MS(ESI)m/z 298(M+1).
实施例231-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮将5-氯-1H-吲哚-2-甲醛(0.15g，0.76mmol)、NaCNBH3(0.040g，0.63mmol)和Et3N(0.088mL，0.63mmol)加至搅拌着的3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯盐酸盐(0.12g，0.63mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物加热至50℃。加入额外的NaCNBH3(0.5当量)，接着将混合物在50℃搅拌3h。加入几滴HOAc，1h后，将反应混合物冷却至室温，并进行真空浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(2mL)和甲醇(2mL)中。加入苯甲酰基异硫氰酸酯(0.093mL，0.69mmol)，在室温搅拌1h后，对混合物进行真空浓缩。将残余物溶于氨(7N的甲醇溶液，3mL)中并在80℃加热2h。过滤析出的产物并用甲醇和乙醚洗涤，接着通过制备型HPLC纯化，获得0.063g(30％)固体形式的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.41(2H，br s)，11.51-11.04(1H，m)，7.51-7.46(1H，m)，7.40-7.33(1H，m)，7.33-7.30(1H，m)，7.07-6.99(1H，m)，6.34-6.27(2H，m)，5.87-5.80(2H，m)；13C NMR(DMSO-d6)δppm 173.65，153.05，136.84，135.98，134.74，129.28，128.27，123.97，121.26，119.19，114.24，113.25，100.33，97.17，47.31；MS(ESI)m/z 331(M+1).
实施例241-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮使用3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯盐酸盐(0.12g，0.63mmol)、5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(0.12g，0.76mmol)、NaCNBH3(0.040g，0.63mmol，+0.5当量)、Et3N(0.088mL，0.63mmol)和苯甲酰基异硫氰酸酯(0.093mL，0.69mmol)，按照实施例23的一般方法，制得19％(0.038g)固体形式的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.38(2H，br s)，11.10(1H，s)，7.41-7.26(2H，m)，7.25-7.11(1H，m)，6.96-6.79(1H，m)，6.37-6.24(2H，m)，5.83(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δppm 173.61，173.81，158.46，156.17，152.94，136.85，136.10，132.94，128.39，128.30，114.19，112.71，112.61，109.54，109.28，104.75，104.51，100.82，100.78，97.23，47.35；MS(ESI)m/z 315(M+1).
实施例251-(1H-吲哚-6-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮使用3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯盐酸盐(0.12g，0.63mmol)、6-甲酰基吲哚(0.11g，0.76mmol)、NaCNBH3(0.040g，0.63mmol，+0.5当量)、Et3N(0.088mL，0.63mmol)和苯甲酰基异硫氰酸酯(0.093mL，0.69mmol)，按照实施例23的一般方法，制得19％(0.035g)固体形式的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.37(2H，br s)，11.01(1H，s)，7.53-7.43(1H，m)，7.33(1H，s)，7.32-7.25(2H，m)，7.09-7.03(1H，m)，6.41-6.34(1H，m)，6.17(1H，d，J＝2.8 Hz)，5.79(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ ppm 173.76，152.91，137.06，136.21，128.88，128.27，127.31，125.99，120.35，118.91，114.16，110.24，101.28，97.63，53.32；MS(ESI)m/z 297(M+1).
实施例261-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮使用3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯盐酸盐(0.12g，0.63mmol)、5-甲酰基吲哚(0.11g，0.76mmol)、NaCNBH3(0.040g，0.63mmol，+0.5当量)、Et3N(0.088mL，0.63mmol)和苯甲酰基异硫氰酸酯(0.093mL，0.69mmol)，按照实施例23的一般方法，制得39％(0.073g)固体形式的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.33(2H，br s)，11.07(1H，s)，7.52(1H，s)，7.36-7.29(2H，m)，7.29-7.25(1H，m)，7.21-7.12(1H，m)，6.39-6.34(1H，m)，6.21-6.16(1H，m)，5.77(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δppm 173.32，152.51，136.63，135.20，127.83，127.50，126.15，125.81，120.54，118.81，113.82，111.40，101.00，97.28，52.99；MS(ESI)m/z 297(M+1).
实施例271-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d1嘧啶-4-酮将3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯盐酸盐(0.10g，0.52mmol)溶于甲醇(4mL)中，接着加入5-氟-1H-吲哚-3-甲醛(0.10g，0.63mmol)、NaCNBH3(0.033g，0.52mmol)和Et3N(0.073g，0.52mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。加入额外的NaCNBH3(0.01g)，接着将混合物在50℃加热5h。将反应混合物冷却至室温，并进行真空浓缩。将粗中间体溶于CH2Cl2(3mL)和甲醇(1mL)中。加入苯甲酰基异硫氰酸酯(0.078mL，0.58mmol)，在室温搅拌1h后，对混合物进行真空浓缩。将残余物溶于氨(7N的甲醇溶液，3mL)中并在80℃加热2h。真空除去溶剂并用制备型HPLC净化后，获得固体形式的标题化合物(0.035g，21％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.29(2H，s)，11.38-11.08(1H，m)，7.76-7.68(1H，m)，7.65-7.59(1H，m)，7.37-7.30(1H，m)，7.30-7.27(1H，m)，6.96-6.86(1H，m)，6.37(1H，d，J＝2.8Hz)，5.84(2H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δppm 173.09，158.27，155.97，152.81，136.59，133.11，128.14，128.09，126.70，126.59，114.37，113.01，112.91，109.95，109.91，109.86，109.68，104.70，104.46，97.74，46.10；MS(ESI)m/z 315(M+1).
实施例281-(1H-咪唑-5-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮将3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯盐酸盐(0.10g，0.52mmol)溶于甲醇(4mL)中，接着加入4-甲酰基咪唑(0.060g，0.63mmol)、NaCNBH3(0.033g，0.52mmol)和Et3N(0.073g，0.52mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(3mL)和甲醇(1mL)中。加入苯甲酰基异硫氰酸酯(0.078mL，0.58mmol)，在室温搅拌30分钟后，对混合物进行真空浓缩。将残余物溶于氨(7N的甲醇溶液，3mL)中并在80℃加热1h。过滤析出的产物并用甲醇洗涤，接着用乙醚洗涤。粗产物用制备型HPLC纯化，获得0.017g(13％)固体形式的标题化合物。
OC 710/071H NMR(DMSO-d6)δppm 12.49-11.78(3H，m)，7.53(1H，s)，7.30(1H，d，J＝2.8Hz)，7.05(1H，s)，6.36(1H，d，J＝3.0Hz)，5.54(2H，s)；MS(ESI)m/z 335(M+1).
实施例291-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)3-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯将3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.2g，1.30mmol)、2-咪唑甲醛(0.15g，1.53mmol)、NaCNBH3(0.082g，1.30mmol)和OHAc(0.15mL，2.60mmol)在甲醇(5mL)中的反应混合物在室温搅拌2h。真空蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中。用水洗涤，水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗产物用快速柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇梯度；0至20％甲醇)，获得0.30g(99％)标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.84(1H，br s)，7.03(2H，s)，6.79-6.64(1H，m)，5.76(1H，br s)，5.68-5.57(1H，m)，4.29(2H，d，J＝5.8Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，3.16(1H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 235(M+1).
(b)1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮将苯甲酰基异硫氰酸酯(0.19mL，1.41mmol)加至搅拌着的3-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.3g，1.28mmol)在CH2Cl2(4mL)和甲醇(2mL)中的溶液中，接着将混合物在室温搅拌1h。真空蒸发溶剂，将残余物溶于氨(7N的甲醇溶液，7mL)中并在80℃加热1h。粗产物滤液并用制备型HPLC纯化，获得0.110(35％)白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.46-12.14(2H，m)，11.81(1H，br s)，7.28(1H，d，J＝2.5Hz)，6.99(1H，s)，6.79(1H，s)，6.13(1H，d，J＝2.8Hz)，5.67(2H，s)；MS(ESI)m/z 248(M+1).
实施例301-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮
(a)3-{[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯将3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.077g，0.5mmol)、NaCNBH3(0.057g，0.9mmol)和HOAc(0.030g，0.5mmol)在甲醇(4mL)中的反应混合物在室温搅拌5分钟，接着加入5-氯-1H-苯并咪唑-2-甲醛(0.144g，0.8mmo1)，再加入CH2Cl2(1mL)和DMF(0.4mL)。使所得混合物在室温和氮气氛中搅拌16h。加入额外的5-氯-1H-苯并咪唑-2-甲醛(0.030g)和NaCNBH3(0.015g)，接着将反应混合物搅拌4h。反应混合物用2M NaOH中和并用乙酸乙酯稀释。用水萃取，将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物用快速柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯梯度；0至100％乙酸乙酯)，获得0.074g(46％)标题产物。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.28(1H，br s)，7.52(1H，s)，7.44(1H，d，J＝2.0Hz)，7.22(1H，d，J＝2.0Hz)，6.66(1H，s)，5.61(1H，t，J＝2.4Hz)，4.67(2H，s)，4.27(2H，m)，1.33(3H，t，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 319(M+1).
(b)1-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮将3-{[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.074g，0.23mmol)的CH2Cl2溶液搅拌5分钟。加入DMF(0.2mL)以增加溶解。加入苯甲酰基异硫氰酸酯(0.045g，0.28mmol)并将混合物搅拌1h，然后进行真空浓缩。将粗中间体吸收到氨(7N的甲醇溶液，2mL)中并在70℃在密封容器中搅拌1.5h。冷却至室温后，通过真空过滤收集析出的产物，用乙醚洗涤并干燥，获得0.033g(43％)白色固体形式的标题产物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.33(3H，br s)，7.48(2H，m)，7.32(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.0Hz)，6.21(1H，s)，5.88(2H，s)；MS(ESI)m/z 332(M+1).
实施例311-[(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛将3，4-二甲苯-1，2-二胺(0.409g，3.0mmol)和二氯乙酸(0.768g，6.0mmol)的4N HCl(10mL)在100℃加热两天。冷却至室温后，混合物过滤，母液用氯仿(4次)萃取。使用2M NaOH将pH调节至12，过滤收集所得的白色沉淀。此粗产物没有进一步纯化就用于下一步。
MS(ESI)m/z 175(M+1).
(b)3-{[(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯将3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.077g，0.5mmol)、4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛(0.130g，0.75mmol)和HOAc(0.045g，0.75mmol)在甲醇(4mL)中搅拌，接着加入NaCNBH3。所得混合物在室温搅拌16h。反应混合物用2M NaOH中和并该真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，接着用水萃取。有机层在(Na2SO4)中干燥，浓缩。粗产物用快速柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯梯度；0至100％乙酸乙酯)，获得0.043g(27％)白色固体形式的标题化合物，其为互变异构混合物(1∶1)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.15(1H，s)，12.04(1H，s)，10.81(2H，s)，7.26(1H，d，J＝8.4Hz)，7.12(1H，d＝8.0Hz)，6.94(2H，d，J＝8.4Hz)，6.72(2H，s)，5.93(2H，s)，5.70(1H，s)，5.61(1H，s)，4.44(4H，dd，J＝9.2，6.0Hz)，4.22(4H，m)，2.44(3H，s)，2.37(3H，s)，2.29(6H，s)，1.30(6H，m)；MS(ESI)m/z 313(M+1).
(c)1-[(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮将3-{[(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.043g，0.14mmol)溶于CH2Cl2(1.5mL)中，并加入苯甲酰基异硫氰酸酯(0.026g，0.16mmol)。在室温搅拌1h后，真空除去溶剂。将残余物溶于氨(7N的甲醇溶液)中并在密封容器中加热到70℃持续2h。真空除去溶剂，残余物用制备型HPLC纯化，获得0.008g(18％)白色固体形式的标题化合物，其为互变异构混合物(1∶1)。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.18(2H，s)，11.98(2H，s)，7.28(2H，t，J＝2.4Hz)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.08(1H，d，J＝8.0HZ)，6.92(2H，t，J＝8.0Hz)，6.14(2H，dd，J＝8.0，2.8Hz)，5.89(2H，s)，5.86(2H，s)，2.41(3H，s)，2.37(3H，s)，2.29(3H，s)，2.28(3H，s)；MS(ESI)m/z 326(M+1).
实施例327-溴-1-异丁基-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(a)3-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-羧酸乙酯将3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.92g，0.6mmol)溶于HOAc(1mL)中并加入溴水(0.96g，0.6mmol)。混合物在室温搅拌1h，过滤收集所得白色沉淀并用乙醚洗涤。获得白色固体形式的标题化合物(0.136g，97％)，其在没有进一步纯化的情况下就用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.67(1H，s)，7.05(1H，s)，6.02(2H，br s)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 233(M+1).
(b)4-溴-3-(异丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯将3-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.136g，0.58mmol)和异丁醛(0.067g，0.93mmol)在CH2Cl2/MeOH(1∶1，3mL)中的溶液于室温搅拌2h。加入NaCNBH3(0.065g，1.04mmol)和HOAc(0.035g，0.58mmol)，接着将混合物在室温搅拌2h，然后在50℃搅拌16h。加入额外的异丁醛(1当量)和NaCNBH3(0.5当量)，接着将混合物在50℃继续搅拌过夜。反应混合物用2MNaOH中，并真空除去溶剂。将残余物吸收到乙酸乙酯中，接着用水萃取。有机层在(Na2SO4)中干燥，浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯梯度；0至30％乙酸乙酯)，获得(0.040g，24％)白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δppm 6.75(1H，s)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，3.28(2H，d，J＝6.8Hz)，1.85(1H，m)，1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 289(M+1).
(c)7-溴-1-异丁基-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮将苯甲酰基异硫氰酸酯(0.034g，0.2mmol)加至4-溴-3-(异丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.050g，0.17mmol)的CH2Cl2溶液，接着将所得混合物在室温搅拌1h，然后进行真空浓缩。将残余物溶于氨(7M的甲醇溶液，1.5mL)中并在70℃搅拌4h。加入额外的氨(7M的甲醇溶液，1mL)，接着将混合物在80℃搅拌5h。将混合物冷却至室温，滤出析出的产物沉淀并用乙醚洗涤。用甲醇重结晶后，获得白色固体形式的标题化合物(0.028g，55％)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12 57(2H，br s)，7.58(1H，s)，4.92(1H，br s)，4.42(1H，br s)，2.39(1H，m)，0.94(6H，d，J＝6.4Hz)；MS(ESI)m/z 303(M+1).
实施例331-(3-氯苯基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮
(a)3-[(3-氯苯基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯将3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.20g，1.3mmol)、3-溴氯苯(0.30g，1.6mmol)、Pd2(dba)3(0.048g，0.052mmol)、rac-BINAP(0.048g，0.078mmol)和碳酸铯(0.59g，1.8mmol)的混合物在100℃于密封微波小瓶中在氮气氛中加热过夜。加入额外的Pd2(dba)3(0.10g，0.11mmol)和R，S-BINAP(0.11g，0.18mmol)，接着将反应在100℃继续搅拌过夜。加入额外的3-溴氯苯(0.15g)、Pd2(dba)3(0.098g)和R，S-BINAP(0.098g)，接着将反应在100℃再继续搅拌三天。将反应混合物倒入到乙醇中，过滤所得溶液。滤液在真空中蒸发，残余物用快速柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯梯度；0-30％乙酸乙酯)，获得0.052g(45％)标题产物。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.42(1H，br s)，7.17(1H，t，J＝8.0Hz)，7.14(1H，t，J＝2.0Hz)，6.96-6.94(1H，m)，6.87-6.84(1H，m)，6.82(1H，t，J＝3.0Hz)，6.32(1H，t，J＝3.0Hz)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 263(M-1).
(b)1-(3-氯苯基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢--吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮将苯甲酰基异硫氰酸酯(0.035g，0.22mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液加至3-[(3-氯苯基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(0.052g，0.20mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。历时6h，加入额外的苯甲酰基异硫氰酸酯(0.035g+0.035g+0.035g)，接着将反应在50℃继续搅拌3天。真空除去溶剂，将残余物溶于氨(7N的甲醇溶液，4mL)中。将反应在50℃加热2h。粗产物用制备色谱纯化，获得0.009g(15％)固体形式的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.41(2H，br s)，7.60-7.57(3H，m)，7.41-7.37(1H，m)，7.25(1H，d，J＝2.8HZ)，5.36(1H，d，J＝2.8Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δppm 173.8，152.8，141.5，137.9，133.5，131.，3 129.0，128.6，127.7，127.3，113.3，96.7；MS(ESI)m/z 278(M+1).
筛选用于测定MPO抑制活性的方法公开于专利申请WO 02/090575中。在如下筛选中测试本发明的化合物的药理学活性，其中单独测试化合物或在添加的酪氨酸存在下测试。
测定缓冲液20mM磷酸钠/磷酸钾缓冲液，pH 6.5，含有10mM牛磺酸和100mM NaCl。
展开剂2mM 3，3’，5，5’-四甲基联苯胺(TMB)，200μM KI，200mM乙酸盐缓冲液，pH 5.4，含有20％DMF。
向10μl稀释的化合物测定缓冲液中，加入含或不含20μM酪氨酸(如果存在，则最终浓度为8μM)的40μl人MPO(最终浓度2.5nM)，混合物在环境温度培养10分钟。随后加入50μl H2O2(最终浓度100μM)或作为对照的单独测定缓冲液。在环境温度培养10分钟后，通过加入10μl 0.2mg/ml的过氧化氢酶(最终浓度18μg/ml)停止反应。反应混合物再放置5分钟后，加入100μl TMB展开剂。在约5分钟后，在约650 nM下用吸收光谱测量所形成的被氧化的3，3’，5，5’-四甲基联苯胺的量。用标准方法测定IC50值。
当在至少相同模式的上述筛选中测试时，实施例1-32的化合物得到低于60μM的IC50值，这表明它们被预期显示出有用的治疗活性。代表性的结果显示于如下表中。
权利要求
1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐， 其中X和Y中的至少一个表示S，以及另一个表示O或S；L表示直接键或C1-7亚烷基，所述亚烷基任选含有选自O、S(O)n和NR6的杂原子，所述亚烷基任选含有一个或两个碳-碳双键，以及所述亚烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、卤素、CN和NR4R5、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述烷氧基任选含有与氧相邻的羰基；n表示整数0、1或2；R1表示氢，或i)饱和或部分不饱和的3-7元环，该环任选含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子，以及任选含有羰基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3，所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代，以及所述烷氧基任选含有与氧相邻的羰基，以及所述烷基任选进一步被羟基或C1-6烷氧基取代，以及所述烷基或烷氧基任选含有与氧相邻的羰基或在烷基任何位置处的羰基；或ii)芳香族环系，其选自苯基、联苯基、萘基或含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的单环或双环杂芳香族环结构，所述芳香族环系任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3；所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代，以及所述烷氧基任选含有与氧相邻的羰基，以及所述烷基任选进一步被羟基或C1-6烷氧基取代，以及所述烷基或烷氧基任选含有与氧相邻的或烷基任何位置处的羰基；R12表示氢或卤素或任选被一至三个卤原子取代的碳；在每次出现时，R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10独立地表示氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述烷氧基任选含有与氧相邻的羰基，所述烷基任选进一步被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、CONR7R8和NR7COR8取代；或基团NR2R3、NR4R5和NR9R10各自独立地表示5-7元饱和氮杂环，该环任选含有一个选自O、S和NR11的额外杂原子，以及所述环任选进一步被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、CONR7R8和NR7COR8取代；在每次出现时，R7、R8和R11独立地表示氢或C1-6烷基，或基团NR7R8表示5-至7-元饱和氮杂环，该环任选含有一个选自O、S和NR11的额外杂原子；条件是不包括化合物1-β-D-呋喃核糖基-2-氧代吡咯并[3，2-d]嘧啶-4(3H，5H)-硫酮、1-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-1-β-D-呋喃核糖基)-2-氧代吡咯并[3，2-d]嘧啶-4(3H，5H)-硫酮和5，7-二巯基-1，4，6-三氮杂茚。
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1表示氢。
3.权利要求1或2的化合物及其药学上可接受的盐，其中X表示S，以及Y表示O。
4.权利要求1或2的化合物及其药学上可接受的盐，其中Y表示S，以及X表示O。
5.权利要求1-4中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其中L是直接键或表示C1-7亚烷基；所述亚烷基任选被一个或多个C1-6烷氧基取代。
6.权利要求1-4中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其中L表示C1-3亚烷基；所述亚烷基任选被一个或多个C1-6烷氧基取代。
7.权利要求1-6中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1表示饱和或部分不饱和的3-7元环，所述环任选含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子，以及任选含有羰基；所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代。
8.权利要求1-6中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1表示芳香族环系，其选自苯基、联苯基、萘基或含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-元杂芳香族环，所述芳香族环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代。
9.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中L表示任选取代的C1-3亚烷基以及R1表示饱和或部分不饱和的3-7-元环，所述环任选含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子，以及任选含有羰基，所述环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代。
10.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中L表示任选取代的C1-3亚烷基以及R1表示芳香族环系，其选自苯基、联苯基、萘基或含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-元杂芳香族环，所述芳香族环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代。
11.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中X表示S，Y表示O，L表示任选取代的C1-3亚烷基，以及R1表示任选取代的苯基。
12.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中X表示S，Y表示O，L表示任选取代的C1-3亚烷基，以及R1表示任选取代的吡啶基。
13.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中X表示S，Y表示O，L表示被C1-6烷氧基取代的C1-3亚烷基，以及R1表示氢。
14.化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物是1-丁基-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-异丁基-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(2-氟-苄基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-3-丙氧基苄基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(6-乙氧基-吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-哌啶-3-基甲基-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-丁基-4-硫代-1，3，4，5-四氢-2H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-酮；1-(2-异丙氧基乙基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(2-乙氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(哌啶-4-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(2-甲氧基苄基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(3-甲氧基苄基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-{[3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-[(6-氧代-1，6-一氢吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(1H-吲哚-6-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(1H-吲哚-5-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(1H-咪唑-5-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；1-[(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；7-溴-1-异丁基-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；和1-(3-氯苯基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
15.权利要求1-14中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，任选混合有药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
17.治疗酶MPO的抑制是有益的疾病或病症或者降低所述疾病或病症的危险的方法，包括对患有所述疾病或病症或处于所述疾病或病症危险中的患者给药治疗有效量的权利要求1-14中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
18.治疗神经炎性疾病或降低所述疾病危险的方法，包括对患有所述疾病或病症或处于所述疾病或病症危险中的患者给药治疗有效量的权利要求1-14中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
19.权利要求18的方法，其中所述神经炎性疾病是多发性硬化。
20.权利要求17的方法，其中所述疾病或病症是动脉粥样硬化。
21.权利要求17的方法，其中所述疾病或病症是COPD。
22.权利要求1-14中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防酶MPO的抑制有益的疾病或病症的药物中的用途。
23.权利要求1-14中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防神经炎性疾病的药物中的用途。
24.权利要求23的用途，其中所述神经炎性疾病是多发性硬化。
25.权利要求22的用途，其中所述疾病或病症是动脉粥样硬化。
26.权利要求22的用途，其中所述疾病或病症是COPD。
27.制备权利要求1-14中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体的方法，其中所述方法包括使(II)化合物与C1-6烷氧羰基异硫氰酸酯或与苯基羰基异硫氰酸酯反应，(II)化合物为 其中R1和L如权利要求1中所定义，以及R表示C1-6烷氧基或NH2；以及如果需要，将所得的式(I)化合物或者其另一种盐转化为其药学上可接受的盐；或者将所得式(I)化合物转化为其它式(I)化合物；以及期望时，将所得式(I)化合物转化为其旋光异构体。
全文摘要
本发明披露新的式(I)化合物，其中R
文档编号A61K31/519GK101072778SQ200580041919
公开日2007年11月14日 申请日期2005年12月5日 优先权日2004年12月6日
发明者安德斯·博格维格, 伊冯娜·洛-艾尔弗雷德森, 唐纳得·皮冯卡, 安娜-卡林·蒂登 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司