专利名称：一种益气复脉的中药有效部位组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，涉及一种益气复脉的中药有效部位组合物，具体涉及一种由人参总皂苷和山茱萸总苷为原料的药物组合物。
背景技术：
休克和心脑血管疾病是临床常见的危重症。休克病人表现为昏厥，血压显著下降，脉搏微弱，紫绀，四肢发冷，出汗，心悸等症状，中医称为“厥脱”、“厥逆”。现代研究证明休克病人的组织缺血缺氧，发生细胞功能障碍，同时血液不断浓缩，促使红细胞聚集，形成微血栓，回心血量显著减少，心肌收缩力下降，有效循环血量降低，并产生再灌注损伤，继而导致多发性器官功能衰竭。因此，现代医学提出了治疗休克既要改善微循环，又要增强心功能的治疗原则。中医理论认为“夫暴脱之证，其所脱者元气也”、“凡人元气之脱，皆脱在肝”，厥脱产生的根源是元气亏虚，而肝是元气外脱的重要环节，“急症先治其标”，“当用酸敛之品，直趋肝脏以收敛之，即所以杜塞元气上脱之路，再用补助气分之药辅之”，治疗原则是“敛肝补气”。心脑血管疾病患者在临床上均表现出不同程度的主要脏器功能减退，血液流变学指标异常改变等症状，因组织细胞和脏器的灌注量不足，血液粘度异常增高，红细胞聚集性异常增强，产生气虚血瘀症候。中医理论认为多为气机耗散所致，血瘀为标，气虚为本，“气为血之帅”，气行则血行，气虚则血滞，治疗不但要补气，也需敛气复脉。
山茱萸具有补益肝肾，敛气复脉，涩精固脱的功效，清末名中医张锡纯认为山茱萸“既能敛汗，又善补肝，是以肝虚极而元气将脱者服之最效”，“救脱之药，当以萸肉为第一”，被视为救脱的佳品。山茱萸具有显著的升压，增强心肌收缩力，改善心功能，抗心律失常，抑制血小板聚集，抗血栓形成，抗缺血缺氧损伤等药理作用。山茱萸中主要成分马钱苷和莫诺苷是心血管活性物质，是抗休克的有效成分。
人参的主要功效是大补元气、复脉固脱。人参总皂苷是人参的主要有效部位，具有扩张冠脉，增强心肌收缩力，改善心功能，减轻心肌和大脑缺血再灌注损伤，改善血液流变学参数，调节机体免疫功能等药理作用。人参茎叶和人参根所含总皂苷的组成成分基本相同，并具有相似的药理作用，因此可作为人参的替代药物使用。
现代临床常采用参麦注射液治疗休克及及心脑血管疾病，对症状较轻的病人疗效确切，但现代药理实验和临床应用证实参麦注射液主要是通过强心达到改善病理状态的目的，因此升压过程时间长，改善微循环作用缓和，不利于迅速改善急重症病人的病理状态，对临床急救具有明显的局限性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种益气复脉的中药有效部位组合物，该药物既能大补元气，又能敛气复脉，涩精固脱，比参麦注射液的药效明显提高。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种益气复脉的中药有效部位组合物，它是由人参总皂苷和山茱萸总苷两种原料组成。
本发明药物中两种组份的重量配比可以为人参总皂苷1份，山茱萸总苷0.5～10份。
本发明药物中两种组份的优选重量配比为人参总皂苷1份，山茱萸总苷1～8份。
本发明药物中两种组份的最佳重量配比为人参总皂苷1份，山茱萸总苷3～5份。
本发明药物中的人参总皂苷可以是人参根及根茎提取物，也可以是人参茎叶提取物。
本发明药物剂型可以是针剂、输液、冻干粉针、滴丸、片剂、缓释片、胶囊剂、缓释胶囊、软胶囊剂、颗粒剂、口服液。辅剂为药剂学上可接受的相应辅料。
本发明药物的原料作为口服制剂原料，人参总皂苷和山茱萸总苷的含量均不低于50％；作为肌注给药的原料，人参总皂苷和山茱萸总苷的含量均不低于70％，注射剂中人参皂苷Rg1+人参皂苷Re+马钱苷的总量不低于总固体物量的20％，人参皂苷Rb1+人参皂苷Rg1+人参皂苷Re+马钱苷+莫诺苷的总量不低于总固体物量的25％；作为静脉给药的原料，人参总皂苷和山茱萸总苷的含量均不低于80％，注射剂中人参皂苷Rg1+人参皂苷Re+马钱苷的总量不低于总固体物量的25％，人参皂苷Rb1+人参皂苷Rg1+人参皂苷Re+马钱苷+莫诺苷的总量不低于总固体物量的30％。
本发明药物适应症可以是各种原因造成的休克、多发性器官功能衰竭、冠心病、心绞痛、心肌缺血、心肌梗塞、心衰、心律失常、脑血栓、脑缺血、中风及其后遗症，也可用于癌症和糖尿病的辅助治疗。
本发明的药物可采用一般方法将人参总皂苷和山茱萸总苷混合后，按现有的制剂常规工艺制成针剂、输液、冻干粉针、滴丸、片剂、缓释片、胶囊剂、缓释胶囊、软胶囊剂、颗粒剂、口服液。人参总皂苷可以采用以下方法制备取人参或人参茎叶药材，用60～80％乙醇提取，收集提取液并浓缩，加水至每1ml含药材量2～4g，0～4℃冷藏静置12小时，高速离心，取上清液超滤(截流分子量100000)，超滤液浓缩成浸膏；将所述浸膏过D101型或AB-8型大孔吸附树脂，先用20～30％的低浓度乙醇洗脱，洗脱液弃去不用，再用70～85％的高浓度乙醇洗脱，收集此高浓度乙醇洗脱液，回收乙醇；残留物用3～5倍量中性氧化铝混合均匀，干燥，先用丙酮、乙醚或丙酮乙醚混合溶剂回流脱色，后用80～95％的高浓度乙醇回流洗脱，收集乙醇液，回收乙醇，真空干燥，即得纯化人参总皂苷。山茱萸总苷可以采用以下方法制备取山茱萸药材，用60～80％乙醇提取，收集提取液并浓缩，用ZTCIV型澄清剂处理，高速离心，取上清液，先用截流分子量为50000的超滤膜超滤，收集超滤液，浓缩成浸膏；将所述浸膏过HPD-300型大孔吸附树脂，先用水洗脱，洗脱液弃去不用，再用40～60％的乙醇洗脱，收集此乙醇洗脱液，回收乙醇，真空干燥，即得纯化山茱萸总苷。
与现有技术相比，本发明的有益效果是该药物既能大补元气，又能敛气复脉，涩精固脱，升压、强心、抗血栓和改善微循环作用迅速、持久，协同作用显著，比参麦注射液的药效明显提高，经药效学试验证明其疗效显著。
本发明药物的疗效由以下药效学试验证明1.抗犬失血性休克试验试验材料本发明人参总皂苷和山茱萸总苷不同配比(1∶10、1∶8、1∶5、1∶3、1∶1)的药物；参麦注射液，雅安三九药业有限公司出品；中国草种犬，体重9～12kg，饲养观察三周健康者用于试验；戊巴比妥钠，佛山市化工实验厂进口分装。
试验方法将草种犬随机分组，用戊巴比妥钠(30mg/ml)静脉麻醉，将压力传感器导管经右侧颈总动脉插入左心室和股动脉，平衡15min后记录。从股动脉放血，当血压下降至正常血压2/3时，各组药物等量用恒流泵自颈外静脉滴入，维持30min，记录5、10、15、30min各时间点指标，停药后再观察60min。数据作t检验，结果见表1～4。
表1试验结果显示，人参总皂苷和山茱萸总苷不同配比的药物用药5～10分钟就能明显或显著升高失血性休克犬的血压，参麦注射液用药10分钟未见显著性差异(P＜0.01和P＜0.05)；用药15～30分钟及停药后60分钟，人参总皂苷和山茱萸总苷不同配比的药物的升压作用明显优于参麦注射液注射液，该作用的强弱同药物配比有关。
表2试验结果显示，人参总皂苷和山茱萸总苷不同配比的药物用药5～10分钟就能明显或显著升高失血性休克犬左心室内收缩压，参麦注射液用药10分钟未见显著性差异(P＜0.01和P＜0.05)；用药15分钟及停药后60分钟，人参总皂苷和山茱萸总苷不同配比的药物升高失血性休克犬左心室内收缩压的作用明显优于参麦注射液，该作用的强弱同药物配比有关。
表3和表4试验结果显示，人参总皂苷和山茱萸总苷不同配比的药物用药5～10分钟就能明显或显著改善失血性休克犬LV+dp/dtmax和LV-dp/dtmax，参麦注射液用药10分钟未见显著性差异(P＜0.01和P＜0.05)；用药15～30分钟及停药后60分钟，人参总皂苷和山茱萸总苷不同配比的药物改善失血性休克犬LV+dp/dtmax和LV-dp/dtmax的作用明显优于参麦注射液，该作用的强弱同药物配比有关。
2.对二磷酸腺苷诱导的家兔血小板聚集性的影响试验材料本发明人参总皂苷和山茱萸总苷不同配比(1∶10、1∶8、1∶5、1∶3、1∶1)的药物；参麦注射液，雅安三九药业有限公司出品；10％葡萄糖注射液，四川奇力制药有限公司出品；二磷酸腺苷，上海生化所出品；新西兰白兔，雌雄兼用。
试验方法将受试家兔按体重均衡分组，每天给药1次，连续7天，于末次给药后30min耳缘静脉取血2mL，用3.8％枸橼酸钠(1∶9)抗凝，常规制备PRP和PPP，加10ul 1.06uM二磷酸腺苷，在LG-KOALA血小板聚集测试仪上测定各组血小板聚集率，并求出聚集抑制率。
聚集抑制率％＝(对照组聚集％-给药组聚集％)/对照组聚集％×100％以聚集率为指标进行t检验，结果见表5。
表5显示，人参总皂苷和山茱萸总苷不同配比的药物对ADP诱导的家兔血小板聚集有明显或显著的抑制作用(P＜0.01和P＜0.05)，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
3.对家兔颈总动脉血栓形成的影响试验材料本发明人参总皂苷和山茱萸总苷不同配比(1∶10、1∶8、1∶5、1∶3、1∶1)的药物；参麦注射液，雅安三九药业有限公司出品；10％葡萄糖注射液，四川奇力制药有限公司出品；新西兰白兔，雌雄兼用。
试验方法将受试家兔按体重均衡分组，每天给药1次，连续7天，于末次给药后30min，按常规方法对家兔实施颈总动脉血栓手术，术后2小时取出并称量所形成血栓的湿重。试验结果见表6。
表6结果显示人参总皂苷和山茱萸总苷不同配比的药物能明显或显著减少家兔颈总动脉形成的血栓重量(P＜0.01和P＜0.05)，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
4.改善微循环试验试验材料本发明人参总皂苷和山茱萸总苷不同配比(1∶10、1∶8、1∶5、1∶3、1∶1)的药物；参麦注射液，雅安三九药业有限公司出品；盐酸肾上腺素注射液，北京市永康制药厂出品；戊巴比妥钠，佛山市化工实验厂进口分装；昆明种小鼠，雌雄各半，鼠龄8周，体重20±2g。
试验方法取昆明种小鼠随机分组，雌雄各半。尾静脉注射给药，1次/日，连续7天，对照组同法给等体积生理盐水(8ml/kg)。各组末次给药后10min，尾静脉注射50mg/kg戊巴比妥钠实施麻醉，麻醉动物于腹壁正中作1cm切口，将肠袢平铺固定，用微循环显微镜进行观察及录象测定。先观察正常状态肠系膜毛细血管网交点计数及微循环的血液流态的情况，然后在观察部位滴加稀释为1/100000盐酸肾上腺素(Adr)注射液15微升，并继续观察滴加盐酸肾上腺素后上述指标的变化情况。结果见表7和表8。
表7显示，人参总皂苷和山茱萸总苷不同配比的药物能明显或显著促进滴加盐酸肾上腺素后小鼠肠系膜毛细血管网交点开放数(P＜0.01和P＜0.05)，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
表8显示，人参总皂苷和山茱萸总苷不同配比的药物能在滴加盐酸肾上腺素15分钟内能明显或显著改善盐酸肾上腺素所致小鼠肠系膜微循环血流速度减慢或停滞，参麦注射液在10分钟时未见显著性差异(P＜0.01和P＜0.05)，该作用的强弱程度与药物的配比有关。
实验结果证明人参总皂苷和山茱萸总苷不同配比的药物同参麦注射液相比，升压作用、强心作用、抗血栓作用和改善微循环作用的药效指标均明显提高；人参总皂苷和山茱萸总苷的不同配比对药效有影响，从实验结果分析，人参总皂苷和山茱萸总苷较好的配比范围为人参总皂苷1份，山茱萸总苷3～5份。
具体实施例方式
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的详细描述。
实施例一冻干粉针剂的制备人参总皂苷25g山茱萸总苷75g甘露醇200g取人参总皂苷、山茱萸总苷和甘露醇混合，加入2000ml注射用水，搅拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小时，滤过，滤液加注射用水至5000ml，调pH至6，滤过，分装为1000瓶，采用现有冻干粉针制备工艺冷冻干燥，即得本发明冻干粉针。
实施例二以氯化钠为等渗调节剂的大输液的制备人参总皂苷25g山茱萸总苷100g氯化钠900g枸橼酸钠 100g取人参总皂苷、山茱萸总苷混合，加入5000ml注射用水，搅拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小时，滤过，备用。取氯化钠和枸橼酸钠，加入20000ml注射用水，搅拌使溶解，用0.5％的活性炭煮沸15分钟，滤过，备用。混合上述滤液，加水至100000ml，调pH至7，滤过，分装为1000瓶，热压灭菌，即得本发明以氯化钠为等渗调节剂大输液。
实施例三以葡萄糖为等渗调节剂的大输液的制备人参总皂苷25g山茱萸总苷150g葡萄糖5000g亚硫酸氢钠100g取人参总皂苷、山茱萸总苷混合，加入5000ml注射用水，搅拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小时，滤过，备用。取葡萄糖，加20000ml注射用水，搅拌使溶解，用0.5％的活性炭煮沸15分钟，滤过备用。混合上述滤液，加水至100000ml，加入亚硫酸氢钠，调pH至5，滤过，分装为1000瓶，热压灭菌，即得本发明以葡萄糖为等渗调节剂大输液。
实施例四针剂的制备人参总皂苷25g山茱萸总苷50g枸橼酸钠 5g取人参总皂苷、山茱萸总苷混合，加入2500ml注射用水，搅拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小时，滤过；滤液加入枸橼酸钠5g，调节pH至6，加注射用水至10000ml，过滤，分装为1000支，热压灭菌，即制得本发明的针剂。
实施例五以氯化钠为渗透压调节剂的高渗大输液的制备人参总皂苷25g山茱萸总苷125g氯化钠3750g取人参总皂苷、山茱萸总苷混合，加入5000ml注射用水，搅拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小时，滤过，备用。取氯化钠3750g，加入40000ml注射用水，搅拌使溶解，用0.5％的活性炭煮沸15分钟，滤过，备用。混合上述滤液，加水至50000ml，调pH至7，滤过，分装为1000瓶，热压灭菌，即得本发明7.5％氯化钠高渗大输液。
表1对休克犬动脉压的影响(X±SD，n＝6)
注各给药组与生理盐水组比较*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001
表2对休克犬左心室内收缩压(LVSP，kpa)指标的影响(X±SD，n＝6)
注各给药组与生理盐水组比较*P＜0.05**P＜0.01
表3对休克犬LV+dp/dtmax的影响(X±SD，n＝6)
注各给药组与生理盐水组比较*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001
表4对休克犬LV-dp/dtmax的影响(X±SD，n＝6)
注各给药组与生理盐水组比较*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001
表5对ADP诱导的家兔血小板聚集性的影响(x±SD，n＝10)
注各给药组与10％葡萄糖注射液组比较*P＜0.05**P＜0.01表6对家兔颈总动脉血栓形成的影响(x±SD，n＝10)
注各给药组与10％葡萄糖注射液组比较*P＜0.05**P＜0.01
表7对小鼠肠系膜毛细血管网交点开放数的影响(x±SD，n＝10)
注各给药组与生理盐水组比较*P＜0.05**P＜0.01表8对小鼠肠系膜微循环血液流态的影响(x±SD，n＝10)
注各给药组与生理盐水组比较*P＜0.05**P＜0.0权利要求
1.一种益气复脉的中药有效部位组合物，其特征在于由人参总皂苷和山茱萸总苷两种原料组成。
2.根据权利要求1所述的益气复脉的中药有效部位组合物，其特征在于所述的两种组份的重量配比为人参总皂苷1份，山茱萸总苷0.5～10份。
3.根据权利要求2所述的益气复脉的中药有效部位组合物，其特征在于所述的两种组份的重量配比为人参总皂苷1份，山茱萸总苷1～8份。
4.根据权利要求3所述的益气复脉的中药有效部位组合物，其特征在于所述的两种组份的重量配比为人参总皂苷1份，山茱萸总苷3～5份。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的益气复脉的中药有效部位组合物，其特征在于所述的人参总皂苷可以是人参根及根茎提取物，也可以是人参茎叶提取物。
6.根据权利要求1或2或3或4所述的益气复脉的中药有效部位组合物，其特征在于加入药剂学上可接受的相应辅料，所述注射剂型可以是针剂、输液、冻干粉针、滴丸、片剂、缓释片、胶囊剂、缓释胶囊、软胶囊剂、颗粒剂、口服液。
7.根据权利要求6所述的益气复脉的中药有效部位组合物，其特征在于作为口服制剂原料，人参总皂苷和山茱萸总苷的含量均不低于50％；作为肌注给药的原料，人参总皂苷和山茱萸总苷的含量均不低于70％，注射剂中人参皂苷Rg1+人参皂苷Re+马钱苷的总量不低于总固体物量的20％，人参皂苷Rb1+人参皂苷Rg1+人参皂苷Re+马钱苷+莫诺苷的总量不低于总固体物量的25％；作为静脉给药的原料，人参总皂苷和山茱萸总苷的含量均不低于80％，注射剂中人参皂苷Rg1+人参皂苷Re+马钱苷的总量不低于总固体物量的25％，人参皂苷Rb1+人参皂苷Rg1+人参皂苷Re+马钱苷+莫诺苷的总量不低于总固体物量的30％。
8.根据权利要求6所述的益气复脉的中药有效部位组合物，其特征在于适应症可以是各种原因造成的休克、多发性器官功能衰竭、冠心病、心绞痛、心肌缺血、心肌梗塞、心衰、心律失常、脑血栓、脑缺血、中风及其后遗症，也可用于癌症和糖尿病的辅助治疗。
全文摘要
本发明公开了一种益气复脉的中药有效部位组合物，属制药技术领域。该药物由人参总皂苷和山茱萸总苷为原料按一定比例组成。本发明的药物既能大补元气，又能敛气复脉，涩精固脱，升压、强心、抗血栓和改善微循环作用迅速持久，适用于各种原因造成的休克、多发性器官功能衰竭、冠心病、心绞痛、心肌缺血、心肌梗塞、心衰、心律失常、脑血栓、脑缺血、中风及其后遗症，也可用于癌症和糖尿病的辅助治疗，比参麦注射液的药效明显提高。
文档编号A61P3/10GK1899352SQ20061002142
公开日2007年1月24日 申请日期2006年7月20日 优先权日2006年7月20日
发明者罗益民, 蔡炜 申请人:罗益民