专利名称：生脉粉针制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是一种生脉粉针制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
生脉注射液以传统中药红参、麦冬、五味子为原料制成，具有益气养阴、复脉固脱的功效，用于气阴两亏，脉虚欲脱的心悸、气虚、四肢厥冷及心肌梗塞、心源性休克、感染性休克的注射剂，目前临床上还用于治疗冠心病心绞痛、脾胃虚弱证、急性病毒性心肌炎、恶性肿瘤、小儿重症肺炎、病毒性肺炎、病毒性肝炎、视神经萎缩、糖尿病、颈椎病、银屑病、突发性耳聋等疾病。许多发明人及药品企业做了大量的研究工作，如专利申请号为“93110807.1”，名称为“生脉注射液及其制备工艺”的申请、专利申请号为“96117457.9”，名称为“一种生脉注射液及其制备方法”的申请，虽然这两份申请的产品具有一定的临床应用效果，但是在使用过程中发现注射液贮存过程中药物的有效成分在水溶液中稳定性不高，影响正常的使用；而专利申请号为“99114091.5”，名称为“治疗心血管的药物”的申请，采用大孔吸附树脂富集有效成分的工艺，大生产的应用非常有限，主要是成本太高，企业难于承受。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生脉粉针制剂及其制备工艺。这种产品可以在保证治疗效果的前提下，使产品质量更加稳定，可以长期存储，不会发生变质现象，这样方便运输、储存、使用等，通过对制备方法的调整以及对制备过程中填充剂的选择，得到的产品其起效迅速、疗效确切、安全性及稳定性好，同时这种制备方法成本比较合理，容易为企业接受。
本发明是这样构成的按照重量组分计算它由红参150-80份、麦冬250-320份、五味子160-80份或相应重量份它们的提取物加适量辅料制备成粉针制剂或者是冻干粉针制剂。加入的辅料是甘露醇、葡聚糖、乳糖或甘氨酸其中的一种或两种以上的混合物。
本发明的制备方法是取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加活性炭，煮沸，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加活性炭，煮沸，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，调pH值，真空冷冻干燥或无菌过滤或喷雾干燥或在有机溶媒中重结晶，即得。
准确的说取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取1-8次，每次1-5小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮1-5次，每次20-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉1-3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1-0.5％活性炭，煮沸，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮1-5次，每次20-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉1-3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1-0.5％活性炭，煮沸20-40分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按5-30mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
最优工艺为取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取4-5次，每次2小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮3次，每次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉2次，，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮3次，每次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉2次，，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，冻干条件-40℃，预冻10小时后开始抽真空，并升温至-35℃，保持5小时；升温至-30℃，保持5小时；升温至-20℃，保持5小时；升温至-10℃，保持12小时；升温至0℃，保持3小时；升温至10℃，保持2小时；升温至20℃，保持1小时；升温至25℃，保持2小时，即得。
本方中，人参大补元气、生津止渴，为君药；麦冬养阴生津、清热止渴，五味子收敛阴津、益气止汗，共为臣药，三者配伍，具有益气养阴、复脉固脱的功效。
与现有技术相比，本发明针对现有技术，选用无菌分装粉针剂、冻干粉针剂，更有利于产品有效成分皂苷、多糖、氨基酸的稳定，长期贮存不易分解变质，提高了用药的安全性；而且制备工艺详尽具体，工艺条件要求相对简单，成本比较合理、易为企业接受。本申请人在研制过程中发现，生产过程中得到的产品中含有五味子挥发油，这对冻干成型、澄明度有很大影响。通过大量实验筛选，本申请人确定用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，采用冻干条件-40℃，预冻10小时后开始抽真空，并升温至-35℃，保持5小时；升温至-30℃，保持5小时；升温至-20℃，保持5小时；升温至-10℃，保持12小时；升温至0℃，保持3小时；升温至10℃，保持2小时；升温至20℃，保持1小时；升温至25℃，保持2小时，能使挥发油缩附在冻干粉中，所得产品最为理想，质地疏松，加水后迅速溶解恢复到药液原有的特性；含水量低，不易氧化，有利于产品长期贮存；剂量准确，外观优良；稳定性好，安全性高，疗效显著，用于对气阴两亏，脉虚欲脱的心悸、气虚、四肢厥冷及心肌梗塞、心源性休克、感染性休克的治疗，还可以用于治疗冠心病心绞痛、脾胃虚弱证、急性病毒性心肌炎、恶性肿瘤、小儿重症肺炎、病毒性肺炎、病毒性肝炎、视神经萎缩、糖尿病、颈椎病、银屑病、突发性耳聋等疾病；本申请人通过对比其他许多生产、工艺条件及粉针制剂的制备方法，认为本工艺最为理想。
申请人进行了一系列实验，可以证明本发明提供的药物具有有效的效果；
实验例1工艺筛选1、配液PH值①配液pH值的考察配液时调pH 4.5 5.0，5.5，6.0 ，6.5，7.0，7.5 8.0，8.5，9.0，10.0煮沸后pH3.9 4.4，4.9，5.1 5.3，5.7，6.0，6.36.5，6.9，7.3，7.8外观 出现沉淀，出现少许沉淀，无明显变化颜色加深轻摇变浑浊轻摇有轻微浑浊②pH值调节前后指标成分的变化结果表pH值 总皂苷(mg/ml)调节前0.36调节煮沸后(pH6.0) 0.32结果表明，配液时调pH值应在6.5-7.5。pH值调节前后指标成分的变化不大。
2、支架剂筛选①支架剂种类筛选支架剂种类支架剂用量g/ml成品外观性状10 萎缩不成型右旋糖酐15 萎缩不成型20 萎缩不成型10 成型甘露醇 15 成型20 成型10 萎缩不成型葡萄糖 15 萎缩不成型20 萎缩不成型空白药液色泽不均匀，萎缩不成型②甘露醇用量筛选编号 甘露醇g/ml 外观性状 溶解性1 10淡黄色，均匀，外形完整完全/30s内2 15淡黄色，均匀，外形完整完全/3min内3 20黄棕，轻微不均，表面有花斑完全/30s内结果表明，选用甘露醇为支架剂，产品性能好。
3、冷冻干燥条件筛选根据冻干处方及用药量，按支架剂筛选时的冻干条件进行冷冻干燥，条件及结果见表冷冻干燥条件筛选 实验结果显示条件5制得的成品外观性状和水分含量均符合标准。考虑到生产的实际情况-40℃，预冻10小时后开始抽真空，并升温至-35℃，保持5小时；升温至-30℃，保持5小时；升温至-20℃，保持5小时；升温至-10℃，保持12小时；升温至0℃，保持3小时；升温至10℃，保持2小时；升温至20℃，保持1小时；升温至25℃，保持2小时。
实验例2本发明粉针与生脉注射液的比较
①本发明粉针剂 ②生脉注射液 结果表明，本发明制剂更加稳定。
实验例3药效学实验试验物品和试剂 本发明粉针剂试验前加少许蒸馏水后稍加热(40℃左右)待其溶化后再用1％羧甲基纤维素钠稀释成混悬液备用；生脉注射液；大肠杆菌内毒素标准品；动物昆明种小白鼠，体重22～24g，♂♀各半，试验前饲养观察一周。
①对小白鼠常压耐缺氧存活时间的影响 小鼠60只随机分3组。口腔滴入蒸馏水或不同浓度药物0.1ml/20g体重两天，实验当日再给药一次后30分钟，皮下注射异丙肾上腺素20mg/kg，15分钟后将动物放于125ml广口磨口瓶内(瓶内置25g钠石灰，并以滤纸覆盖)，每瓶一只，立即以凡士林封闭，计时，记录自小白投入后至死亡的时间，结果见表。
②对小白鼠游泳疲劳时间的影响 小鼠60只随机分3组。实验前同法预先给药3天，实验当日再给药一次后30分钟，于小白鼠尾根部负2g的重物，将小白鼠放入80×60×40cm水池内，水深25cm，水温20±1℃，每次各组放一只，观察小白鼠头部沉入水中10秒钟不能浮出水面者的游泳时间，结果见表。
对小白鼠常压耐缺氧存活时间的影响(x±s)组别 动物数(只) 剂量(g/kg) 缺氧存活时间(min)空白对照 20 -10.1±3.1生脉注射液 20 4.0 16.4±1.0本发明粉针剂 20 4.0 17.8±1.5对小白鼠游泳时间的影响(x±s)组别 剂量(g/kg) 动物数(只) 小白鼠游泳时间(min)空白对照 - 20 6.07±1.23生脉注射液 4.020 8.12±0.95本发明粉针剂 4.020 8.87±2.54结果表明，本发明产品疗效好，不低于水针剂。
实验例4对小鼠流感病毒性肺炎病理变化的影响实验材料动物昆明系小白鼠，雌雄兼用，体重20～25g；药物，本发明注射剂；病毒唑(Ribavirin)为阳性对照药。
方法小鼠流感病毒性肺炎模型制备将血凝滴度为1∶64的流感病毒液稀释成10-4，在乙醚轻度麻醉下，给药组、病毒对照组每只小鼠鼻内接种流感病毒液0.2mL，正常对照组按同法接种生理盐水0.2mL。
动物分组及给药方法实验动物适应性饲养1周后，随机分成4组正常对照组、病毒对照组、本发明注射剂组、病毒唑组。本发明注射剂组、病毒唑组于感染前2d开始分别用生脉注射液4.00g/(kg.d)和病毒唑0.07g/(kg.d)口饲给药，每天2次，每次0.5mL，直至感染后第6天和第12天，正常对照组、病毒对照组按同法给等量蒸馏水。分别于感染后第6天、第12天处死动物，立即取肺组织进行实验。
观察指标光镜标本的制备小鼠处死后，迅速取肺组织，20％福尔马林固定、脱水、石蜡包埋，切片，厚度4μm，分别行HE、PAS染色，光镜下观察肺组织的变化；组织图像定量分析每张HE、PAS切片在炎症区400倍数下随机观测3个视野，通过联用光学显微镜的自动化图像分析仪测其炎细胞浸润面积百分率及灰度值；电镜标本的制备小鼠处死后，迅速取肺组织，切成1mm3小块，以25％戍二醛和1％锇酸固定后，丙酮逐级脱水，环氧树脂包埋，超薄切片，醋酸双氧铀和柠檬铅双重染色，透射电镜观察。
结果1、光镜观察正常对照组无异常发现。感染第6天，病毒对照组可见以单核细胞、淋巴细胞浸润为主的间质性肺炎，也伴有少量中性白细胞渗出，病灶大(+++)、数量多(+++)、明显融合(+++)、炎细胞密度大(+++)；支气管粘膜上皮脱落、糜烂，仅剩一层基底细胞，支气管腔炎细胞渗出(++)；小血管内皮细胞肿胀、外膜疏松水肿；肺泡腔内大量炎细胞渗出(++～+++)、浆液渗出(++)，肺泡壁广泛淋巴细胞及单核细胞浸润，肺泡壁增宽、结构不清；部分小鼠有纤维素渗出，伴透明膜形成，有些区域见肺泡出血，病灶周围或其他无病变肺组织呈明显的代偿性肺气肿(++)。感染第12天，病毒性肺炎的病变较第6天更为明显病灶大(+++～++++)、数量多(+++～++++)、大量融合(++++)，中性粒细胞消失，支气管上皮明显增生，部分有鳞状上皮化生(++)，肺泡上皮显著增生(++)，肺泡壁内弥漫性纤维素渗出，形成透明膜，区域性肺气肿(+++)。
本发明注射剂组、病毒唑组无论第6天取材还是第12天取材，其病变范围、程度均较病毒对照组明显减轻。表现为病灶较小(+～++)、数量较少(+～++)、轻度融合(0～+)，炎细胞密度较低(+～++)，支气管上皮脱落(+)、糜烂(+)、肺泡腔内少许浆液性渗出(+)、肺泡壁少量单核细胞及淋巴细胞浸润(+)，区域性肺气肿(+)。第12天取材可见肺泡上皮细胞小灶性增生(+)。
2、组织图像定量分析第6天取材，病毒对照组感染病灶面积百分率、灰度值明显大于正常对照组与两治疗组，两治疗组与正常对照组病灶面积百分率、灰度值有显著差异；第12天取材，治疗组与病毒对照组两指标存在明显差异；动态观察，第12天取材，病毒对照组病灶面积百分率、灰度值显著高于第6天，两治疗组病灶灰度值均低于第6天。。
3、镜观察正常对照组细胞核、细胞膜完整，细胞器结构正常，线粒体结构清晰，细胞间连接好，纤毛上皮细胞表面纤毛结构未见异常。病毒对照组感染后第6天，肺泡I型细胞、毛细血管内皮细胞胞浆内可见到大量吞饮小泡，毛细血管基底膜破坏，血小板大量聚集，肺泡II型细胞核不规则，胞浆内线粒体明显肿胀，内质网扩张，板层体排列紊乱，胞浆内可见到许多脂滴形成，上皮细胞间连接受损。感染第12天，其病变较第6天有所加重，细胞连接受损，细胞浆内可见到许多空泡形成，也可见到许多脂滴。本发明注射剂组、病毒唑组感染后第6天，肺上皮细胞核形态正常，核周间隙不大，胞浆内线粒体、内质网形态未见异常图像，细胞间连接较好。感染后第12天，其形态改变较第6天有所加重，肺泡II型上皮细胞增生，在II型细胞和毛细血管内皮细胞内可见到空泡形成。
生脉注射液对小鼠流感病毒性肺炎病灶面积的影响(x±s)组别 n病灶面积/％第6天取材病灶面积/％第12天取材正常对照组415.30±3.04病毒对照组429.02±3.25 36.12±5.12病毒唑组 422.24±3.96 19.05±3.16本发明注射剂组423.15±4.72 20.12±3.87生脉注射液对小鼠流感病毒性肺炎病灶灰度值的影响(x±s)组别 n病灶灰度值/％第6天取材病灶灰度值/％第12天取材正常对照组428.72±7.15病毒对照组4163.24±33.52 374.53±69.83
病毒唑组 4112.52±27.6576.42±13.12本发明注射剂组4118.42±17.8387.45±13.27结果表明，本发明制剂有良好的治疗感病毒性肺炎的作用。
本发明的实施方式实施例1红参100g、麦冬312g、五味子156g取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取4-5次，每次2小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮3次，每次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉2次，，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮3次，每次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉2次，，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，冻干条件-40℃，预冻10小时后开始抽真空，并升温至-35℃，保持5小时；升温至-30℃，保持5小时；升温至-20℃，保持5小时；升温至-10℃，保持12小时；升温至0℃，保持3小时；升温至10℃，保持2小时；升温至20℃，保持1小时；升温至25℃，保持2小时，即得粉针剂。使用方法肌注，每日一次，15天为一疗程。
实施例2红参150g、麦冬250g、五味子160g取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取1小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮1次，每次20分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉1次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮20分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉1次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸20分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按5mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得粉针剂。
实施例3红参80g、麦冬320g、五味子80g取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取8次，每次5小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮5次，每次60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.5％活性炭，煮沸，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮5次，每次60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.5％活性炭，煮沸40分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按30mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经微孔滤膜过滤，灌装，喷雾干燥，即得。
实施例4红参100g、麦冬312g、五味子156g
取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取4-5次，每次2小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮3次，每次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮3次，每次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经0.45μm的微孔滤膜过滤，在有机溶剂中重结晶，即得粉针剂。
实施例5红参100g、麦冬312g、五味子156g取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取5次，每次2小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮3次，每次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮3次，每次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按15mg/ml的比例加入乳糖，混匀，经0.45μm的微孔滤膜过滤，在有机溶剂中重结晶，即得粉针剂。
实施例6红参100g、麦冬312g、五味子156g取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取4次，每次2小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮3次，每次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮3次，每次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按12mg/ml的比例加入甘氨酸，混匀，经0.45μm的微孔滤膜过滤，在有机溶剂中重结晶，即得粉针剂。
实施例7红参100g、麦冬312g、五味子156g取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取5次，每次2小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮3次，每次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮3次，每次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按8mg/ml的比例加入葡聚糖，混匀，经0.45μm的微孔滤膜过滤，在有机溶剂中重结晶，即得粉针剂。
实施例8红参80g、麦冬320g、五味子80g取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取8次，每次5小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮5次，每次60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.5％活性炭，煮沸，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮5次，每次60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.5％活性炭，煮沸40分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按30mg/ml的比例加入甘露醇、按5mg/ml的比例加入葡聚糖，混匀，经微孔滤膜过滤，灌装，喷雾干燥，即得。
实施例9红参80g、麦冬320g、五味子80g
取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取8次，每次5小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮5次，每次60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.5％活性炭，煮沸，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮5次，每次60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.5％活性炭，煮沸40分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按30mg/ml的比例加入甘露醇、按6mg/ml的比例加入乳糖，混匀，经微孔滤膜过滤，灌装，喷雾干燥，即得。
实施例10红参80g、麦冬320g、五味子80g取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取8次，每次5小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮5次，每次60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.5％活性炭，煮沸，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮5次，每次60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.5％活性炭，煮沸40分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按30mg/ml的比例加入甘露醇、按5mg/ml的比例加入甘氨酸，混匀，经微孔滤膜过滤，灌装，喷雾干燥，即得。
实施例11红参80g、麦冬320g、五味子80g取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取8次，每次5小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮5次，每次60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.5％活性炭，煮沸，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮5次，每次60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.5％活性炭，煮沸40分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按10mg/ml的比例加入葡聚糖、按5mg/ml的比例加入乳糖，混匀，经微孔滤膜过滤，灌装，喷雾干燥，即得。
实施例12红参150g、麦冬250g、五味子160g取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取1小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮1次，每次20分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉1次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮20分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉1次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸20分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按5mg/ml的比例加入葡聚糖、按5mg/ml的比例加入甘氨酸，混匀，经微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得粉针剂。
实施例13红参150g、麦冬250g、五味子160g取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取1小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮1次，每次20分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉1次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮20分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉1次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸20分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按5mg/ml的比例加入乳糖、按5mg/ml的比例加入甘氨酸，混匀，经微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得粉针剂。
实施例14红参150g、麦冬250g、五味子160g取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取1小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮1次，每次20分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉1次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮20分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉1次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸20分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按5mg/ml的比例加入甘露醇、按5mg/ml的比例加入葡聚糖，按5mg/ml的比例加入乳糖，混匀，经微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得粉针剂。
实施例15红参150g、麦冬250g、五味子160g取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取1小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮1次，每次20分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉1次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮20分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉1次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸20分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按5mg/ml的比例加入甘露醇、按5mg/ml的比例加入葡聚糖，按5mg/ml的比例加入甘氨酸，混匀，经微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得粉针剂。
实施例16红参150g、麦冬250g、五味子160g取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取1小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮1次，每次20分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉1次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮20分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉1次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸20分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按5mg/ml的比例加入甘氨酸、按5mg/ml的比例加入葡聚糖，按5mg/ml的比例加入乳糖，混匀，经微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得粉针剂。
实施例17红参150g、麦冬250g、五味子160g取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取1小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮1次，每次20分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉1次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮20分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉1次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸20分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按5mg/ml的比例加入甘露醇、按5mg/ml的比例加入葡聚糖，按5mg/ml的比例加入乳糖、按5mg/ml的比例加入甘氨酸，混匀，经微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得粉针剂。
权利要求
1.一种生脉粉针制剂，其特征在于按照重量组分计算它由红参150-80份、麦冬250-320份、五味子160-80份或相应重量份它们的提取物加适量辅料制备成粉针制剂或者是冻干粉针制剂。
2.按照权利要求1所述的生脉粉针制剂，其特征在于加入的辅料是甘露醇、葡聚糖、乳糖或甘氨酸其中的一种或两种以上的混合物。
3.如权利要求1或2所述的生脉粉针制剂的制备方法，其特征在于取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加活性炭，煮沸，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加活性炭，煮沸，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，调pH值，真空冷冻干燥或无菌过滤或喷雾干燥或在有机溶媒中重结晶，即得。
4.按照权利要求3所述的生脉粉针制剂的制备方法，其特征在于取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取1-8次，每次1-5小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮1-5次，每次20-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉1-3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1-0.5％活性炭，煮沸，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮1-5次，每次20-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉1-3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1-0.5％活性炭，煮沸20-40分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按5-30mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
5.按照权利要求3或4所述的生脉粉针制剂的制备方法，其特征在于取红参粉碎成细粉，用乙醇回流提取4-5次，每次2小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取五味子用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，冷藏；药渣加水煎煮3次，每次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，得五味子提取液；取麦冬，加水煎煮3次，每次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加入乙醇醇沉2次，第一次使含醇量达-80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加相当于生药量的0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，得麦冬提取液；合并提取液，用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，冻干条件-40℃，预冻10小时后开始抽真空，并升温至-35℃，保持5小时；升温至-30℃，保持5小时；升温至-20℃，保持5小时；升温至-10℃，保持12小时；升温至0℃，保持3小时；升温至10℃，保持2小时；升温至20℃，保持1小时；升温至25℃，保持2小时，即得。
全文摘要
本发明是一种生脉粉针制剂及其制备方法，它由红参、麦冬、五味子加适量辅料制备成粉针制剂或者是冻干粉针制剂；所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复到药液原有的特性；含水量低、不易氧化、有利于产品长期贮存；剂量准确，外观优良；稳定性好，安全性高，疗效显著，用于治疗冠心病心绞痛、脾胃虚弱证、急性病毒性心肌炎、恶性肿瘤、小儿重症肺炎、病毒性肺炎、病毒性肝炎、视神经萎缩、糖尿病、颈椎病、银屑病、突发性耳聋等疾病；本申请人通过对比其他许多生产、工艺条件及粉针制剂的制备方法，认为本发明的制备工艺最为理想。
文档编号A61P9/10GK1626199SQ20041004040
公开日2005年6月15日 申请日期2004年8月5日 优先权日2004年8月5日
发明者于文勇 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司