专利名称：注射用生脉粉针制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及注射用生脉粉针及其制备方法，具体地讲，本发明涉及一种以红参、麦冬、五味子为主要成分的复方中药注射用粉针制剂及其制备方法。
背景技术：
生脉注射液是根据我国传统古方生脉散经剂型改革制成的一种静脉注射液。其功能与主治为益气养阴、复脉固脱，用于气阴两亏、脉虚欲脱的心悸、气短、四肢厥冷、汗出、脉欲绝及心肌梗塞、心源性休克、感染性休克等。
生脉注射液由红参、麦冬、五味子三味中药组成，其中红参为人参的炮制品，有效成分为人参皂苷，具有强心、调整血压、改善循环、促进物质代谢和蛋白质合成等功效；麦冬的有效成分为麦冬皂苷，具有改善心肌收缩力及心脏泵功能、保护心肌、抗心律失常、耐缺氧、降血糖和抗菌等功效；五味子的有效成分为五味子素，具有增强肝脏解毒功能，促进肝脏蛋白质和糖原的生物合成等功效。生脉注射液的功效是由这三种药物相互作用、相互协调而共同体现出来的。
经研究证实，生脉注射液的药理作用主要有1)增强心肌收缩力，提高心输出量，改善左心功能，具有明显的强心作用。
2)扩张冠脉血管，增加冠脉血流量，减少心肌耗氧量，改善心肌缺血。
3)消除自由基，对抗缺血缺氧及细菌内毒素对心脑细胞的损伤。
4)改善微循环，降低血液粘度，减少血小板聚集，抑制血栓形成。
5)抗炎，增强免疫功能。
因此，其临床适应症主要包括如下病症1)各种类型的休克，包括失血性休克、心源性休克、感染性休克、创伤性休克、过敏性休克；2)心脏疾病，包括充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、心肌梗塞、肺心病、病毒性心肌炎、心律失常、微循环障碍疾病；3)脑血管疾病，包括脑血栓形成、脑栓塞、脑溢血等；和4)放疗、化疗病人和肿瘤患者的辅助治疗。
其在临床上长期使用时，经血尿常规、肝肾功能、心电图检查、出凝血时间测定等未发现毒性反应。
目前生产的生脉注射液水针存在着质量不稳定的问题，这是因为中药注射剂一般只是经过提取、简单精制后配液封罐灭菌而得，中草药提取物中含有大量的杂质如鞣质、色素、细菌热源等，放置时间久时会出现色泽变深、产生沉淀、含量降低等问题，而且各批次的质量间存在较大差异，影响了注射剂的疗效及规模化生产。
在中国专利申请CN03158220.6中公开了一种生脉咀嚼片和生脉粉针及其制备方法，其中生脉粉针的制备方法包括将红参、麦冬和五味子经混合粉碎、用溶剂提取、过滤后直接进行浓缩、干燥而制得产品。虽然该产品的稳定性较生脉注射液有所提高，但由于其中仍含有较多的杂质、色素等，产品的质量仍不十分稳定。此外，由于提取液中含有较多的小分子糖等杂质，使得浓缩、干燥的过程十分耗时、费力，而且获得的产品在色泽、外观等方面均不很理想。
因此，仍需要一种成本低廉的制备质量更为稳定的注射用生脉粉针制剂的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备注射用生脉粉针的方法，该方法可以解决目前制备生脉注射液中存在的难题，为患者提供一种更加安全有效、稳定性好的治疗药物。
首先，在本发明的方法中采用了超滤技术对药液进行超滤。该过程能够除去大量中草药中的杂质及不溶性微粒，从而大大提高了制剂的稳定性和澄明度。超滤技术是通过膜表面的微孔结构对物质进行选择性分离。当液体混合物在一定压力下流经膜表面时，小分子溶质透过膜(称为超滤液)，而大分子物质则被截留，使原液中大分子浓度逐渐提高(称为浓缩液)，从而实现大、小分子的分离、浓缩、净化的目的。本发明中使用的超滤膜材料物质优选为聚偏氟乙烯，截留分子量为6000-10000。通过采用超滤步骤，完全实现了除去热源、大分子多糖、鞣质、蛋白质等杂质的目的，使产品的稳定性大大提高。
此外，在本发明的方法中还采用了多次醇沉的方法，以除去水溶性色素、小分子糖类等无效成分。这些物质在冻干过程中易吸水，难以干燥，影响冻干质量，使冻干产品产生萎缩变色。本发明的方法通过多次醇沉除掉了大部分此类物质，使冻干效果得到改善，提高了冻干质量，降低了冻干成本，同时大大提高了产品稳定性，减少临床使用副作用的发生率。
因此，本发明提供了一种制备注射用生脉粉针的方法，该方法包括如下步骤1、提取与精制红参 称取去芦头的红参切成薄片，加乙醇回流提取，收集提取液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加入注射用水至适量，搅匀，冷藏48小时，滤过，备用。
北五味子 称取北五味子，加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加入乙醇进行三次醇沉，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏状，加入注射用水至适量，搅匀，冷藏48小时，滤过，滤液低温保存供配液用。
麦冬 称取精选麦冬，用水漂洗后，加蒸馏水煎煮3次，收集3次煎煮液，浓缩至糖浆状，加入乙醇进行三次醇沉，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏状，加入注射用水至适量，搅匀，冷藏48小时，滤过，制成澄明的麦冬水溶液，供配液用。
2、超滤与配液将五味子水液和麦冬水液分别用20％氢氧化钠溶液调至pH值为7，过滤，滤液与红参提取液合并，加入处方量甘露醇溶解，混合均匀，滤过，滤液抽滤至澄明，装入输液瓶中，流通蒸汽处理40分钟，待药液冷却后，冷藏48小时，过滤，滤液加0.05％活性炭煮沸15分钟，抽滤，继用微孔滤膜超滤至澄清，定容。
3、罐装，冻干。
本发明的方法通过采用超滤技术，解决了澄明度、不溶性微粒等中药注射剂普遍存在的问题，在制成冻干粉针后，解决了生脉注射液的稳定性问题。通过该制备工艺所制得的粉针产品在色泽、澄明度、药效成分的稳定性等指标均得到了大大改善。
此外，本发明的方法通过多次醇沉除去水溶性色素、小分子糖等无效成分后，使溶液的冻干过程得到改善，使冻干的时间缩短，节约了时间，降低了能耗，使冻干成本得以降低。同时，冻干产品的质量也大大提高，产品的稳定性增加，不同批次间质量的差异明显变小，从而改善了临床使用的安全性，减少了副作用的发生率。
本发明还涉及由上述方法制备的注射用生脉粉针，其稳定性明显优于现有的临床应用剂型，保存期长，并且在存放时不易发生分解和氧化反应，使临床使用的安全性大大提高。此外，其在运输、保存方面也优于现在的临床应用剂型。
本发明的注射用生脉粉针可在临用前用例如注射用水重新溶解得到注射液。本发明的注射用生脉粉针可在注射用水中迅速溶解，形成浅黄色澄明的液体。
本发明的注射用生脉粉针优选每支含有相当于原生药量的红参(去芦头)1g、麦冬3.12g、北五味子1.56g。
此外，本发明的注射用生脉粉针优选还含有赋形剂，优选甘露醇。
通过以下非限定性实施例对本发明的注射用生脉粉针的制备方法进行举例说明。
实施例实施例1、每100支粉针中含有相当于原生药量红参100g(去芦头)、麦冬312g、北五味子156g的注射用生脉粉针的制备1、称取100g去芦头的红参切成薄片，加50-95％的乙醇回流提取，提取3-7次，每次乙醇的用量为600-1000ml提取的时间为1-3小时。合并收集的提取液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加入注射用水至400ml，搅匀，冷藏48小时，滤过，备用。
2、称取312g精选麦冬，用水漂洗后，加蒸馏水6-10倍量煎煮3次，收集3次煎煮液，浓缩至比重1.10-1.12(70℃-80℃)，加入80-95％乙醇进行醇沉，重复1-3次，醇沉浓度分别为60-85％，每次醇沉在10℃下冷藏放置12-48小时。滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏状，加入注射用水至300ml，搅匀，冷藏48小时，滤过，制成澄明的麦冬水溶液，供配液用。
3、称取156g北五味子，加水6-10倍量煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至比重1.10-1.12(70℃-80℃)，加入80-95％乙醇进行醇沉，重复1-3次，醇沉浓度分别别60-85％，每次醇沉在10℃下冷藏放置12-48小时。滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏状，加入注射用水至300ml，搅匀，冷藏48小时，滤过，滤液低温保存供配液用。
4、将五味子水液和麦冬水液分别用20％氢氧化钠溶液调至pH值为7，过滤，滤液与红参提取液合并，加入甘露醇溶解，其用量为每支100-500mg，混合均匀。
5、滤过，滤液抽滤至澄明，装入输液瓶中，流通蒸汽处理40分钟，待药液冷却后，冷藏48小时，过滤，滤液加0.05％活性炭煮沸15分钟，抽滤。
6、用0.45μm聚偏氟乙烯微孔滤膜超滤至澄清(截留分子量为6000-10000)，定容至300-400ml，然后分装到100支小瓶中。
7、冷冻干燥预冻速冻法，-45℃预冻3-4小时。升华抽真空，升温至-33℃，升温(约5小时)，保温；至样品基本干燥(反复冷冻)；再干燥缓慢升温至30℃，保温3-5小时，冻干结束(低共融点为-31℃)。冻干时间约为48小时。
通过上述方法制备的注射用生脉粉针为浅黄色至浅黄棕色无定型粉末或疏松固体物；味微苦，有引湿性。本品每支加10ml水溶解后，颜色显浅黄色，色泽、澄明度明显优于现有的生脉注射液水针。
稳定性研究本发明的注射用生脉粉针的主要质量指标为每支含人参皂苷Rg1不得少于0.8mg，含人参皂苷Re不得少于0.4mg，含五味子醇甲不得少于0.2mg，含总皂苷不得少于10mg。
为了测试本发明的注射用生脉粉针的稳定性，将通过上述实施例所描述的方法制得的注射用生脉粉针于加速试验条件(温度40℃，RH75％±5％)下存放，分别在放置第1、2和3个月时按本品质量标准草案对样品的各项指标进行检测，即，测定样品中的人参皂苷Rg1含量、人参皂苷Re含量，五味子醇甲含量及含总皂苷含量。试结果如下
从上表所列的结果可以看出，本发明的注射用生脉粉针具有良好的稳定性，其在加速试验条件下放置3个月后，各项质量指标无明显变化。
权利要求
1.一种制备注射用生脉粉针的方法，该方法包括如下步骤1)、提取与精制红参 称取去芦头的红参切成薄片，加乙醇回流提取，收集提取液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加入注射用水至适量，搅匀，冷藏48小时，滤过，备用；北五味子 称取北五味子，加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加入乙醇进行三次醇沉，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏状，加入注射用水至适量，搅匀，冷藏48小时，滤过，滤液低温保存供配液用；麦冬 称取精选麦冬，用水漂洗后，加蒸馏水煎煮3次，收集3次煎煮液，浓缩至糖浆状，加入乙醇进行三次醇沉，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至稠膏状，加入注射用水至适量，搅匀，冷藏48小时，滤过，制成澄明的麦冬水溶液，供配液用；2)、超滤与配液将五味子水液和麦冬水液分别用20％氢氧化钠溶液调至pH值为7，过滤，滤液与红参提取液合并，加入处方量甘露醇溶解，混合均匀，滤过，滤液抽滤至澄明，装入输液瓶中，流通蒸汽处理40分钟，待药液冷却后，冷藏48小时，过滤，滤液加0.05％活性炭煮沸15分钟，抽滤，继用微孔滤膜超滤至澄清，定容；3)、罐装，冻干。
2.权利要求1所述的方法，其中超滤所用的微孔滤膜为聚偏氟乙烯微孔滤膜。
3.权利要求2所述的方法，其中的聚偏氟乙烯微孔滤膜的截留分子量为6000-10000。
4.权利要求1所述的方法，其中北五味子和麦冬的醇沉步骤中所用的乙醇的浓度为80-95％。
5.按照上述任意一项权利要求所述的方法制备的注射用生脉粉针。
6.根据权利要求5所述的注射用生脉粉针，其中，每支含有相当于原生药量的红参1g、麦冬3.12g、北五味子1.56g。
7.根据权利要求5或6所述的注射用生脉粉针，其中还含有甘露醇。
全文摘要
本发明涉及注射用生脉粉针及其制备方法。本发明通过采用超滤和醇沉的方法对中药提取液进行纯化，使制备的注射用生脉粉针的稳定性大大提高。
文档编号A61K9/14GK1814166SQ20051012741
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月2日 优先权日2005年12月2日
发明者佟兵 申请人:佟兵