专利名称：新型头孢菌素化合物,其制备方法及和其药物组合物与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种其中在头孢环的7位上引入了硫脲基的新型头孢菌素化合物 和其药学上可以接受的无毒盐，可生理学水解的酯，酰胺，水合物，溶剂化物或 其异构体，制备该化合物的方法，以及包含该化合物的药物组合物和用途，属于医 药技术领域。
背景技术：
头孢菌素基抗生素已经广泛地用于治疗由病原菌在人和动物中引起的传染 病。它们尤其可用于治疗由耐其他抗生素，如青霉素化合物的细菌引起的疾病， 并用于治疗对青霉素过敏的病人。在大多数处理这种传染病的案例中，优选使用 对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物均显示出抗微生物活性的抗生素。众所周知， 头孢菌素抗生素的这种抗微生物活性很大程度上受到头孢环3位或7位上存在的 取代基种类的影响。因此，人们设法开发出对于众多种的革兰氏阳性和革兰氏阴 性微生物显示出有力的抗微生物活性的抗生素，根据这一设想，到目前为止，已 经开发出许多在3.或7.位上引入了各种取代基的头孢菌素抗生素。例如，美 国专利us4357331广义地和一般地示出由以下化学式(II)表示的头孢菌素衍生 物
化学式(III)表示的头孢菌素衍生物为该专利中的代表性化合物(6R，7S)—7e —[(S)—2—[(2 —氨基一2-羧乙基)硫]乙酰氨基]一7a —甲氧基一3—[ (1 —甲 基一1H—四唑一5 —基)硫]甲基]一8 —氧_5 —硫杂一l一氮杂双环[4.2.0] 辛_2—烯一2—甲酸钠盐，也就是头孢米诺。
化学式(II)<formula>formula see original document page 5</formula>
化学式(III)
在开发出此化合物后，人们已经进行了许多努力以开发出具有广谱抗菌的抗生 素，因此开发出了许多头孢菌素抗生素。最近，人们已经认识到，耐革兰氏阳性 微生物种，尤其是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)是严重医院感染的起因， 因此许多人尝试将酰胺基引入到化学式(II)的头孢环7位上，将某些特殊的基团 引入到头孢环3位上以开发出对MRSA显示有力活性的头孢菌素化合物。
在上述专利中，各种杂芳环被引入到存在于头孢环3位上的硫芳基片断中， 而本发明则描述了各种异硫脲基以硫醚键连接到乙酰氨基上作为存在于头孢环7 位上的链。也就是说，上述专利并没有提到取代或未取代的异硫脲基可以作为引 入到存在于头孢环7位上的乙酰氨基链的取代基。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新型头孢菌素化合物。更具体地说，本 发明涉及的可用作抗菌剂的新型头孢菌素化合物，特别是由以下化学式(I)表 示的，能对革兰氏阳性菌显示出有强活性的新型头孢菌素化合物。
本发明的一个目的是提供对许多致病微生物有高度活性的头孢烯类化合物 及其可供药用的盐。
本发明另一目的是提供制备头孢烯类化合物及其盐的方法。 本发明进一步的目的是提供以上述头孢烯类化合物或其可供药用的盐作为
活性成分的药物配方组成。
本发明更进一步的目的是提供一种治疗由致病微生物引起的传染病的方法，
这种方法包括该头孢烯类化合物对被感染的人或动物的给药方法。
因此，经过广泛和深入的研究，本发明人开发出对于包括金葡菌、表葡菌、 粪肠球菌等革兰氏阳性微生物有强抗菌活性的头孢菌素化合物。我们已经确定在头孢环7位乙酰氨基链上具有任选取代的异硫脲基的某些头孢菌素化合物能满足
以上要求，于是完成了本发明。
具体而言，为解决本发明的技术问题，本发明的采用如下的技术方案 本发明提供一种由以下化学式(I)表示的新型的头孢菌素化合物和其药学上 可接受的无毒盐，可生理学水解的酯，水合物，溶剂化物或其异构体
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中Rl和R2彼此独立的选自氢，C1-6垸基，C3-8环烷基，C1-6垸硫基，芳
基，芳硫基，含有l-3个杂原子的芳杂环基。
优选的杂原子是氮或氧杂原子。
优选的R1和R2彼此独立的选自丁基、乙基、异丙基、环丙基、2—吡啶基。 最优选的化合物是
(6R,7S)—7卩一[(S)—2—[(N，N' — 二丁基)脒基硫乙酰氨基]—7a—甲氧基一3 — [(l一甲基一m—四唑一5—基)硫]甲基]—8—氧—5—硫杂一l-氮杂双环[4.2.0] 辛—2—烯—2—甲酸。
(6R,7S)—7卩一[(S)—2 — [(N，N'—；乙基)脒基硫乙酰氨基]一7a—甲氧基一3 — [(1 —甲基一1H—四挫一5—基)硫]甲基]—8—氧一5—硫杂一l-氮杂双环[4.2.0] 辛—2—烯—2—鴨
(6R，7S)—7|3—[(S)—2—[(N，N'—二异丙基)脒基硫乙酰氨基]一7a—甲氧基一 3 — [ (1一甲基一1H—四唑一5—基)硫]甲基]一8—氧一5—硫杂一1一氮杂双环 [4.2.0]辛一2—烯一2—甲酸.
(6R，7S)—7卩一[(S)—2—[(N,N'—二 (2—吡啶基))脒基硫乙酰氨基]一7a—甲 氧基—3 — [ (l一甲基一1H—四唑一5—基)硫]甲基]一8—氧一5—硫杂一1一氮 杂双环[4.2.0]辛一2—烯一2—甲酸.(6R,7S)—7p—[(S)—2—[(N，N'—二环丙基)脒基硫乙酰氨基]一7a—甲氧基一 3 — [ (1一甲基一1H—四唑一5—基)硫]甲基]一8—氧一5—硫杂一l一氮杂双环 [4.2.0]辛一2—烯一2—甲酸。
化学式(I)的化合物的药学上可接受的无毒盐包括无机酸的盐，如盐酸，氢 溴酸，磷酸，硫酸等的盐；有机羧酸的盐，如乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，甲酸， 马来酸，草酸，丁二酸，苯甲酸，酒石酸，富马酸，扁桃酸，抗坏血酸，苹果酸 等或甲磺酸或对甲苯磺酸的盐，和已经众所周知并且广泛用于青霉素和头孢菌 素技术领域中的与其他酸形成的盐。这些酸加成盐可以根据任何通用方法制 备。
另外，化学式(I)的化合物也可以与碱形成无毒盐。可以用于这一目的 的碱包括无机碱，如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)，碱金属碳酸 氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙 等)，等等，以及有机碱，如氨基酸。
化学式(I)化合物的可生理学水解的酯的例子包括茚满基，酞基，甲氧基甲
基，新戊酰氧基甲基，甘氮酰氧甲基，苯基甘氨酰氧甲基，5—甲基一2 —氧代.1， 3 — 二氧杂环戊烯一4一基甲基酯或己经众所周知并且广泛用于青霉素和头孢菌 素领域的其他可生理学水解的酯。这些酯可以根据任何己知的习用方法制备。
本发明还公开了制备本发明化合物的方法，其特征在于，用相应的取代硫尿 与通式(II)的中间体反应，R为离去基团，
H OMe
R包括卤素，烷基磺酸酉l
优选的溶剂是是二氯甲垸。
优选的縮合剂是三乙胺。本发明还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可 根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受 的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明 化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为 肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、目艮、 肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂 (包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂 (包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以 是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、 胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、 膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊 剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、耙向制剂 及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包 括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊 精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷 酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、 糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶桨、明胶浆、羧甲基纤 维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、 聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙 基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢 钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂 可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片， 或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流 剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制 备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用 于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的 混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节 剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-e-环糊精等；pH调剂剂 可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露 醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖 等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或 其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知 的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重 程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。 一般来 讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0. 001-150mg/Kg体重，优选为 0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述 剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及 包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使 用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它 的剂量。
具体实施例方式
实施例1:
将原料正丁胺7. 3g加入到装有加料漏斗和温度计的三口反应烧瓶中，滴加二 硫化碳7. 6g并在滴加过程中维持反应温度低于4CTC，滴加完毕室温搅拌有固体形 成，加入15ml乙醇并加热回流24hr,减压浓缩冷却析出白色固体，过滤，乙醇洗 干燥得到白色固体l， 3—二丁基硫脲12g.将100mg(6R，7S)—7p—[(S)—2—溴代乙酰氨基]—7a—甲氧基一3 —[(1 —甲基 一1H—四唑一5—基)硫]甲基]一8—氧一5—硫杂一1一氮杂双环[4.2.0]辛一2 一烯一2—甲酸悬浮于15ml 二氯甲垸中，加入三乙胺23. 3mg室温搅拌至全部溶解， 然后加入43.3mgl， 3 — 二丁基硫脲，室温搅拌析出固体至反应完成。过滤，二氯 甲垸洗，得到固体产物l ，化学名为(6R,7S)—7P—[(S)—2—[(N,N'—二丁基)脒基 硫乙酰氨基]一7a—甲氧基一3 —[ (1一甲基一1H—四唑一5 —基)硫]甲基]一8 一氧一5—硫杂一1一氮杂双环[4.2.0]辛一2—烯一2—甲酸。
实施例2:
将原料乙胺18g加入到装有加料漏斗和温度计的三口反应烧瓶中，滴加二硫 化碳15. 2g并在滴加过程中维持反应温度低于40°C，滴加完毕室温搅有固体形成。 加入15ml乙醇并加热回流24hr,减压浓縮冷却析出白色固体，过滤，乙醇洗干燥 得到白色固体l， 3—二乙基硫脲25.6g.
将100mg (6R,7S)—7卩一[(S)—2 —溴代乙酰氨基]—7a—甲氧基一3 — [( 1 一甲基 一1H—四唑一5—基)硫]甲基]一8—氧一5—硫杂一1一氮杂双环[4.2.0]辛一2 一烯一2—甲酸悬浮于15ml 二氯甲垸中，加入三乙胺23.3mg，室温搅拌至全部溶 解，然后加入l， 3 — 二乙基硫脲43.3mg，室温搅拌析出固体至反应完成。过滤， 二氯甲烷洗，得到固体产物2 ，化学名为(6R，7S)—7p—[(S)—2 — [(N,N'—二乙基) 脒基硫乙酰氨基]一7a—甲氧基一3 — [ (1一甲基一1H—四唑一5 —基)硫]甲基] 一8—氧一5—硫杂一l一氮杂双环[4.2.0]辛一2—烯一2—甲酸.
实施例3:
将原料异丙胺11. 8g加入到装有加料漏斗和温度计的三口反应烧瓶中，滴加 二硫化碳9. 4g并在滴加过程中维持反应温度低于40'C，滴加完毕室温搅有固体形 成。加入15ml乙醇并加热回流24hr,减压浓縮冷却析出白色固体，过滤，乙醇洗 干燥得到白色固体l， 3 — 二异丙基硫脲20.6g.
将100mg(6R,7S)—7卩一[(S)—2—溴代乙酰氨基]一7a—甲氧基一3 —[(1 —甲基 —1H—四唑一5—基)硫]甲基]—8—氧一5—硫杂一1一氮杂双环[4.2.0]辛一2 一烯一2—甲酸悬浮于15ml 二氯甲垸中，加入三乙胺23.3mg，室温搅拌至全部溶 解，然后加入l， 3—二异丙基硫脲36.9mg，室温搅拌析出固体至反应完成。过滤，二氯甲烷洗，得到固体产物3 ，化学名为(6R,7S)—7(3—[(S)—2—[(N，N'—二异丙 基)脒基硫乙酰氨基]一7a—甲氧基一3 — [ (l一甲基一1H—四唑一5—基)硫]甲 基]一8—氧一5—硫杂一1一氮杂双环[4.2.0]辛一2—烯一2—甲酸.
实施例4:
将原料2-氨基吡啶3. 76g溶于50ml苯中加入到装有加料漏斗和温度计的三口 反应烧瓶中，滴加二硫化碳1.66g并在滴加过程中维持反应温度低于4(TC，滴加 完毕室温搅12hr,然后加热加热回流30hr(TCL检测反应)，减压浓縮冷却析出固体， 过滤，乙醇洗干燥得到浅黄色固体l， 3—二 (2—吡啶基)硫脲D3.4g.
将100mg(6R，7S)—7l3—[(S)—2—溴代乙酰氨基]—7a—甲氧基一3 —[(1 —甲基 一1H—四唑_5—基)硫]甲基]—8—氧一5—硫杂一1一氮杂双环[4.2.0]辛一2 一烯一2—甲酸悬浮于15ml 二氯甲垸中，加入三乙胺23.3mg，室温搅拌至全部溶 解，然后加入l, 3—二 (2 —吡啶基)硫脲48mg，室温搅拌析出固体至反应完成。 过滤，二氯甲烷洗，得到固体产物4 ，化学名为(6R,7S)—7p—[(S)—2—[(N,N'— 二 (2—吡啶基))脒基硫乙酰氨基]一7a—甲氧基一3 — [ (1一甲基一1H—四唑一5 一基)硫]甲基]一8—氧一5—硫杂一l一氮杂双环[4.2.0]辛一2—烯一2—甲酸.
实施例5: '
将原料环丙胺11. 8g加入到装有加料漏斗和温度计的三口反应烧瓶中，滴加 二硫化碳9. 4g并在滴加过程中维持反应温度低于4(TC，滴加完毕室温搅有固体形 成。加入15ml乙醇并加热回流24hr，减压浓縮冷却析出白色固体，过滤，乙醇洗 干燥得到白色固体l， 3 — 二环丙基硫脲18.4g.
将100mg(6R,7S)—7卩一[(S)—2—溴代乙酰氨基]一7a—甲氧基一3 —[(1 —甲基 一1H—四唑一5—基)硫]甲基]_8—氧_5—硫杂一1一氮杂双环[4.2.0]辛一2 一烯一2—甲酸悬浮于15ml 二氯甲垸中，加入三乙胺23.3mg，室温搅拌至全部溶 解，然后加入l, 3 — 二环丙基硫脲32.6mg室温搅拌析出固体至反应完成。过滤， 二氯甲烷洗，得到固体产物5 ，化学名为(6R,7S)—7|3—[(S)—2—[(N，N'—二环丙 基)脒基硫乙酰氨基]一7a—甲氧基一3 — [ (1一甲基一1H—四唑一5—基)硫]甲 基]—8_氧—5—硫杂一l一氮杂双环[4.2.0]辛一2—烯一2—甲酸。抗菌作用研究实验
一、 药物
头孢米诺，产物l、产物2、产物3、产物4、产物5
二、 培养基
MH琼脂培养基由中国药品生物制品检定所购进，MH肉汤培养基、脑心浸液和 沙保罗培养基为美国DIFC0公司产品。
三、 细菌
试验菌株为37株实验室保存标准菌株(包括产P—内酰胺酶标准菌株)、临床 分离菌(包括耐药菌)，质控菌选用牵色葡萄球菌ATCC29213、表葡菌ATCC12228、 粪肠球菌ATCC29212 、大肠埃希菌ATCC25922、 ATCC35218、铜绿假单胞菌ATCC27853、 肺炎克雷伯杆菌ATCC700603。
四、 最低抑菌浓度(MIC)测定
采用平皿二倍稀释法和Denlay多点接种器进行药敏实验，试验菌用营养肉汤 及脑心浸液增菌；药物溶解(加碱助溶)后用MH肉汤用二倍稀释成各种所需浓度， 分别加适量到平皿中，MH琼脂培养基溶化后定量注入含药液平皿内混匀，药物终 浓度分别为0.3， 0.06， 0.125……128pg/ml，平皿中培养基凝固后用多点接种器 接种试验菌(104"11/点)，置35'C恒温培养18小时后观察结果，无菌生长的平皿 中所含药物最小的浓度即为最低抑菌浓度(MIC)。结果示于下表
筛选耐P —内酰胺酶抗生素的抗菌谱测定(MIC:叫/ml)
细菌头孢米诺12345
金葡菌ATCC292133244224
表葡菌ATCC122283224114
粪肠球菌ATCC29212>128641283216>128
产钝化酶粪肠球菌临床菌株03-24*〉12864M28328〉128
产钝化酶粪肠球菌标准菌株HH22*>128641281616>128
大肠埃希菌ATCC25922〉12832〉1286416〉128
ATCC352180. 5323232416
产ESBLs大肠埃希菌260. 5323232432
TEM-1132321281632
TEM-21326464864
12TEM-31-128128>128〉128>128
0XA-10.5321664864
0XA-3.5323264864
PSE-11321664864
PSE-2132321281664
AmpC1321632432
SHV-1132321281664
CTX-M-3164>128>128>128〉128
产ESBLs标准菌株274 (TEM-15)16464643264
产ESBLs标准菌株276 (TEM-52)132832432
产ESBLs标准菌株J53(Azide耐药)1321632432
铜绿假单胞菌ATCC27853〉128>128>128>128〉128>128
耐哌拉西林铜绿假单胞菌1-37〉128〉128>128〉128〉128〉128
肺炎克雷伯杆菌ATCC7006031128>128〉128128>128
产ESBLs肺炎克雷伯杆菌3-7132864832
醋酸钙不动杆菌25001〉128〉128〉12812864〉128
产ESBLs醋酸钙不动杆菌3-7>128〉128>128>128>128>128
阴沟肠杆菌45301>128〉128〉128>128128128
产气肠杆菌4510212864321281664
粘质沙雷氏菌41002812864〉12832128
弗劳地枸橼酸杆菌4800132〉128〉128>128128128
伤寒杆菌H901116816416
痢疾志贺氏菌1321632432
摩根摩根氏菌490861>128128>128128〉128
雷极普罗菲登菌490064646412864128
普通变形杆菌16432646464
奇异变形杆菌3-31132321283264
*对5种氨基糖苷类抗生素(庆大霉素、链霉素、卡那霉素、巴龙霉素、妥布霉素)
高度耐药(MIC〉500(ig/ml)试验结果表明，本专利涉及的新型头孢菌素化合物对革兰氏阳性菌均显示出 很强的抗菌活性。
虽然已经用以上特殊的实施方案对本发明进行了描述，但应该认识到本领域 技术人员对于本发明可以进行各种改性和变化，这种改性和变化也属于本发明附 后权利要求书所定义的范围。
权利要求
1、通式(I)所示的头孢菌素化合物及其药学上可接受的盐，可生理学水解的酯，酰胺，水合物，溶剂化物或其异构体其中R1和R2彼此独立的选自氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷硫基，芳基，芳硫基，含有1-3个杂原子的芳杂环基。
2、根据权利要求1的头孢菌素化合物化合物，其特征在于，所述的杂原子是氮或 氧杂原子。
3、 根据权利要求1的头孢菌素化合物化合物，其特征在于，所述的Rl和R2彼此 独立的选自丁基、乙基、异丙基、环丙基、2—吡啶基。
4、 根据权利要求1的头孢菌素化合物化合物，其特征在于，所述的化合物选自 (6R，7S)—7卩一[(S)—2—[(N，N'—二丁基)脒基硫乙酰氨基]一7a—甲氧基—3 —[ (1 一甲基一lH—四唑一5—基)硫]甲基]一8—氧一5—硫杂一1一氮杂双环[4.2.0] 辛一2—烯一2—甲酸；(6R，7S)—7p—[(S)—2—[(N,N'—二乙基)脒基硫乙酰氨基]一7a—甲氧基一3 —[ (1 一甲基一1H—四唑一5 —基)硫]甲基]一8—氧一5—硫杂一1一氮杂双环[4.2.0] 辛—2—烯一2—甲酸；(6R，7S)—7(3-[(S)—2 — [(N，N'—二异丙基)脒基硫乙酰氨基]—7a-甲氧基一3 — [(1 一甲基一1H—四唑一5 —基)硫]甲基]一8—氧一5—硫杂一1一氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-甲酸；(6R，7S)—7j3 — [(S)-2 — [(N,N'—二 (2—吡啶基))脒基硫乙酰氨基]—7a—甲氧基一3 — [ (1一甲基一1H—四唑一5—基)硫]甲基]一8—氧一5—硫杂一l一氮杂双 环[4.2.0]辛一2—烯一2—甲酸；(6R,7S)—7p—[(S)—2—[(N,N'—二环丙基)脒基硫乙酰氨基]一7a—甲氧基一3 — [(1 —甲基一1H—四唑一5—基)硫]甲基]一8—氧一5—硫杂一1一氮杂双环[4.2.0] 辛一2—烯一2—甲酸。
5、制备权利要求l一4中任所述化合物的方法，其特征在于，用相应的取代硫尿 与通式(II)的中间体反应，R为离去基团，H OMeR包括卤素，烷基磺酸酯。
6、 根据权利要求5的制备方法，其特征在于，所述的反应以二氯甲烷为溶剂。
7、 根据权利要求5的制备方法，其特征在于，所述的反应以三乙胺为缩合剂。
8、 一种药物组合物，其特征在于，含有药物有效剂量的如权利要求l-4所述的 任一化合物，及药用载体。
9 、根据权利要求1-4所述的化合物在制备预防和/或治疗传染病药物中的应用。
10、根据权利要求10的应用，其特征在于，所述的传染病是由革兰氏阳性菌引起 的。
全文摘要
本发明公开了一种其中在头孢环的7位上引入了硫脲基的新型头孢菌素化合物和其药学上可以接受的无毒盐，可生理学水解的酯，酰胺，水合物，溶剂化物或其异构体，制备该化合物的方法，以及包含该化合物的药物组合物和用途。
文档编号A61K31/546GK101307063SQ200710099310
公开日2008年11月19日 申请日期2007年5月16日 优先权日2007年5月16日
发明者冯文化, 宋子兰, 青 李, 王铁松, 愉 范, 邓愉凤 申请人:中国医学科学院药物研究所