专利名称：一种预防和治疗阿尔茨海默病的胶囊剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及生物医药领域， 一种用于预防和治疗阿尔茨海默病的胶囊剂及其制备技术， 特别是涉及一种以茶氨酸为主要成分的胶囊剂。
背景技术：
茶氨酸自茶叶中的提取纯化工艺以及化学合成工艺已有文献报道，其原料供应充足。以 茶氨酸粗品计算，我国的茶氨酸理论总产量每年可达50万 100万公斤。国内外已进行了大量的实验研究表明茶氨酸具有(1)明显的安神益智作用，测得服茶氨酸的受试者脑a波的出现明显增加，产生明显的松弛和抗焦虑作用；(2)明显的增强学习和 记忆能力，表现为縮短正常小鼠在复杂水迷宫内抵达终点的时间，减少进入盲端的次数，延 长获得记忆障碍小鼠在跳台中首次错误出现时间，减少错误出现次数；(3)明显的抗疲劳作 用，表现为明显延长小鼠负重游泳时间，减少肝糖原消耗量，促进运动后血乳酸的消除，降 低运动时血清尿素氮水平；(4)对缺血性神经元的死亡具有明显的保护作用。生化机制研究表明，茶氨酸明显促进大脑释放多巴胺并提高多巴胺的生理活性，从而有 助于松弛和抗疲劳作用。并发现茶氨酸由于化学结构与中枢兴奋性神经递质谷氨酸结构相似， 从而在受体部位竞争性拮抗谷氨酸对神经细胞的兴奋性毒性。早在1985年，美国FDA就认可茶氨酸列为GRAS (—般公认为安全的物质)，在其亚急 性毒性试验中，未见大鼠任何毒性反应，无任何致突变作用。目前在日本、美国已作为食品 添加剂(含茶氨酸的巧克力、口服液、果汁等)并开发为多种形式的保健品，甚至在美国一 家公司将其制成气雾剂辅助治疗儿童多动症。此外，还有"天然安眠药"TARO， ZEN治疗 过敏症等产品在2006年上市。阿尔茨海默病(Alzheimerdisease， AD)原称老年性痴呆，是一种多发于老年前期(65岁以 前)和老年期(65岁以后)的中枢神经系统进行性慢性疾病。病程进展缓慢，出现智能的全面性 进行性减退。其结果是大脑神经细胞的丧失，最终造成记忆力、判断决策力、方位感、注意 力和语言能力的损伤。随着全世界老龄人口的迅速增加，AD的患病率逐年增长，在老年人 的死亡原因中，AD已经成为继心血管疾病、肿瘤和脑卒中之后的第4位杀手。 发明内容随着老年人逐年增加，AD已成为我国在21世纪面临的严重社会问题和医药界研究的重 要课题。本发明的目的在于通过本技术研制出一种对AD具有预防和治疗功效的保健品或药 物，从而为即将到来的老年化社会做出贡献。
应用该制剂进行有关抗AD作用的动物试验研究，并以组织病理学、免疫组化、生化学 等方面进行初步机制探讨。在完成上述主要药效学试验后，进行茶氨酸药代动力学研究以查 明茶氨酸在体内的吸收、分布、代谢和排泄规律，以及急、慢性毒性试验査明其安全性。此 后进行该药临床试验，确证其抗AD疗效。本发明的目的是通过以下技术方案实现的以茶氨酸为主要活性成分，辅以其他天然药物提取物制成的用于预防和治疗AD的胶囊 剂。其中主要活性成分茶氨酸，可通过从茶叶中提取或化学合成获得；其他天然药物提取物， 是指除茶氨酸之外，对AD有治疗作用的- 种或多种天然药物提取物，如石杉碱甲，银杏内 酯，白果内酯，银杏双黄酮，蛇床素，左旋黄皮酰胺，五味子酚等。配方为(原料的重量份)茶氨酸5-9，其他天然药物提取物Al-5。优选配方为(原料的重量份)茶氨酸6-8，其他天然药物提取物A2-4。最优选配方为茶氨酸8，其他天然药物提取物A2。制备过程如下将茶氨酸与天然药物提取物A和适量赋形剂B混匀，过筛，装入胶囊内，即得。本发明与现有技术相比较具有以下优点使用本发明得到的茶氨酸胶囊可有效预防和治 疗AD，使AD的三大主要临床症状如记忆障碍、认知功能缺失及痴呆等得到明显改善。具有 服用体积小，适用人群更广泛，工艺稳定，操作简单，生产周期短，质量稳定可控的优点。本发明提供的配方的优点在于1、 本发明中的主要活性成分茶氨酸来源于茶叶。我国茶叶原料来源充分，因此本技术的产品用于预防和治疗AD疗效可靠、简便易行、价格低廉、适合我国国情。2、 本发明中的茶氨酸含量及比例可根据病情的轻重缓急等具体应用情况在上述剂量范围 内进行调整。
具体实施方式
以下以具体的实施例对本发明作进一步的说明。下列实例仅为进一步详细说明本发明， 而不是限制本发明。不应将此理解为本发明上述主题的应用范围仅限于以下的实例。但凡基 于本发明上述内容所实现的技术，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以做出一些变 化和修改，它们均被包括在本发明范畴内。以下以具体的实施例对本发明的配方作进一步的说明实施实例1将茶氨酸200mg与石杉碱甲125mg和适量赋形剂混匀，过筛，装入胶囊内，即得。实施实例2将茶氨酸250mg与银杏内酯25mg和适量赋形剂混匀，过筛，装入胶囊内，即得。 实施实例3将茶氨酸150mg与蛇床素150mg和适量赋形剂混匀，过筛，装入胶囊内，即得。以下以具体的实施例对本发明作进一步的说明-实施实例l茶氨酸对东茛菪碱引起小鼠记忆障碍的影响实验选用昆明种纯系雄性小鼠60只，随机分为6组。第l组为正常对照组，第2组为模型对 照组，第3组为阳性药对照组，第4-6组为给药组。第1组和第2组小鼠灌服等量生理盐水，第3 组小鼠给阳性对照药脑复康200mg/kg，第4-6组小鼠分别给茶氨酸100mg/kg， 200mg/kg， 300 mg/Tcg。每天1次，连续灌胃给药7天。从第8天开始，每天给药后l小时，各组小鼠进行水迷宫训练，每天训练两次。当所有小 鼠到达终点潜伏期〈Os，进入盲端的次数<2时，小鼠训练即达标，可进行记忆障碍实验。达 标小鼠在训练后，腹腔注射东莨菪碱3mg/kg，正常对照组腹腔注射等体积生理盐水。40分钟 后，进行水迷宫测试，记录各组小鼠到达终点平台时间(潜伏期)和进入盲端的次数。测试 数据用方差分析——Dancan's多范围检验。结果在小鼠水迷宫测试中3mg/kg东莨菪碱明显增加训练己达标小鼠到达终点平台潜伏 期和进入盲端的次数(PO.Ol)，脑复康给药明显逆转东莨菪碱引起小鼠记忆障碍，降低东莨菪 碱引起的小鼠到达终点平台时间和进入盲端的次数的增加(P〈0.05)。表明本实验体系的建立 是成功的。茶氨酸给药显著逆转东莨菪碱引起的小鼠记忆障碍，降低东莨菪碱引起的小鼠到 达终点平台时间和进入盲端的次数的增加(P〈0.01， <0.05)。结论茶氨酸对东莨菪碱引起小鼠记忆障碍有显著的预防和治疗作用。实施实例2茶氨酸对戊巴比妥钠引起的小鼠记忆获得障碍的影响实验选用昆明种纯系雄性小鼠60只，随机分为6组，第l组为正常对照组，第2组为模型对 照组，第3组为阳性药对照组，第4-6组为给药组。第1组和第2组小鼠灌服等量生理盐水，第3 组小鼠给阳性对照药脑复康200mg/kg，第4-6组小鼠分别给茶氨酸100mg/kg, 200mg/kg， 300 mg/kg。每天1次，连续灌胃给药7天。从第8天开始，在水迷宫测试前l小时灌胃给药，30分钟前腹腔注射戊巴比妥钠15mg/kg(正 常对照组腹腔注射等体积生理盐水)，各组小鼠进行水迷宫测试，记录小鼠到达终点平台的时 间和进入盲端的次数，每天测试2次，取平均值，测试5天，测试数据用方差分析——Dancan，s 多范围检验。结果与正常对照组相比，模型对照组小鼠到达终点平台时间和进入盲端次数显著增加 (P〈0. 01)。阳性药对照组小鼠到达终点平台时间和进入盲端的次数与模型对照组相比显著降 低(P<0.05)。表明本实验体系的建立是成功的。茶氨酸各剂量组皆能降低戊巴比妥钠引起 的小鼠到达终点平台时间和进人盲端的次数的增加(P〈0. 05)。结论茶氨酸对戊巴比妥钠引起的小鼠记忆获得障碍有显著的改善作用。实施实例3茶氨酸对慢性铝中毒老年痴呆模型的影响实验选用昆明种纯系雄性小鼠60只，随机分为6组，第l组为正常对照组，第2组为模型对 照组，第3组为阳性药对照组，第4-6组为给药组。第1组和第2组小鼠灌服等量生理盐水，第3 组小鼠给阳性对照药Hydergine0.6mg/kg(瑞士山德士药厂、天津华津制药厂合作生产)，第4-6 组小鼠分别给茶氨酸100mg/kg， 200mg/kg， 300mg/kg。每天1次，连续60天。灌胃给药第5 天起开始造模，第2-6组动物以AlCl3l00mg/kg腹腔注射(正常对照组腹腔注射等体积生理盐 水)，隔日1次，连续50天，以复制慢性铝中毒老年痴呆模型。最后一次灌胃给药50分钟后， 依跳台法检测各组小鼠学习记忆能力。结果与正常对照组进行比较，模型对照组动物的平均错误次数高于正常对照组，统计 学分析表明有两者有显著性差异(PO.05);阳性对照组动物的平均错误次数低于模型对照组， 统计学分析表明有两者有显著性差异(P<0.05)。表明本实验体系的建立是成功的。经统计学 分析，茶氨酸剂量组的平均错误次数少于模型对照组，错误反应率低于模型对照组，均有显 著性差异(P0.05)。结论茶氨酸对慢性铝中毒认知障碍有显著的预防和治疗作用。实施实例4茶氨酸对老龄动物模型的影响按国际通用标准和方法，从老龄动物中筛选自发性老年痴呆学习记忆障碍小鼠。筛选出 的老年性痴呆鼠50只，随机分为5组，第l组为正常对照组，第2组为阳性药对照组，第3-5组 为给药组。第l组小鼠灌服等量生理盐水，第2组小鼠给阳性对照药Hydergine0.6mg/kg(瑞士山 德士药厂、天津华津制药厂合作生产)，第3-5组小鼠分别给茶氨酸100mg/kg， 200mg/kg， 300 mg/kg。每天1次，连续60天。最后一次灌胃给药50分钟后，依跳台法检测各组小鼠学习记忆 能力。结果模型对照组小鼠测验期错误次数较正常对照组显著增加，阳性药对照组小鼠测验 期错误次数较模型对照组小鼠显著减少，均有显著性差异(PO.05)，表明本实验体系的建 立是成功的。经统计学分析，茶氨酸给药组小鼠测验错误次数显著减少，错误反应率低于模 型对照组，有显著性差异(PO.05)。结论茶氨酸对老龄动物自发性认知障碍有显著的预防和治疗作用。实施实例5茶氨酸对八|325.35侧脑室注射所致的小鼠学习记忆障碍的影响实验选用ICR小鼠60只，随机分为6组，第l组为假手术组，操作同模型对照组，但不注 射Ap25-3s，第2组为模型对照组，第3组为阳性药对照组，第4-6组为给药组。小鼠用10g/L戊 巴比妥钠(40mg/kg)腹腔注射麻醉后，以75%乙醇消毒，在其双耳前缘连接线中点偏右lmm处 用微量注射器垂直注入1.0mmol/L凝聚态的Ae 25.35 3 pL，针头原位保留l分钟后缓慢拔出。 制模当天开始灌胃给药。第1组和第2组小鼠灌服等量生理盐水，第3组小鼠给阳性对照药脑复 康200mg/kg，第4-6组小鼠分别给茶氨酸100mg/kg， 200mg/kg, 300mg/kg。每天1次，连续 14天。最后一次灌胃给药50分钟后，依避暗法检测各组小鼠学习记忆能力。结果在避暗实验中，模型对照组小鼠进入暗室的潜伏期縮短，错误次数和错误百分率 增加，与假手术组比较差异具有显著性(PO.Ol)，说明拟痴呆模型复制成功。茶氨酸给药组小 鼠进入暗室的潜伏期延长，错误次数和错误百分率明显降低，与模型组比较差异具有显著性 (PO.Ol)。结论茶氨酸对八(325.35侧脑室注射所致的小鼠学习记忆障碍有显著的预防和治疗作用。实施实例6茶氨酸对环己酰亚胺所致的小鼠记忆巩固障碍的影响实验选用昆明种纯系雄性小鼠60只，随机分为6组，第l组为正常对照组，第2组为模型对 照组，第3组为阳性药对照组，第4-6组为给药组。第1组和第2组小鼠灌服等量生理盐水，第3 组小鼠给阳性对照药脑复康200mg/kg，第4-6组小鼠分别给茶氨酸100mg/kg， 200mg/kg， 300 mg/kg。每天1次，连续给药7天。于末次给药l小时后进行跳台训练，训练结束后，2组-7组立 即腹腔注射环己酰亚胺120mg/kg ， l组腹腔注射生理盐水O. lmL/10g， 24小时后测验。结果模型对照组小鼠测验期错误次数较正常对照组显著增加，阳性药对照组小鼠测验 期错误次数较模型对照组显著减少，均有显著性差异(PO.05);茶氨酸给药组显著减少了 小鼠测验错误次数，有显著性差异(PO.05)。结论茶氨酸对环己酰亚胺所致的小鼠记忆巩固障碍有显著的改善作用。实施实例7茶氨酸对40%乙醇所致的小鼠记忆巩固障碍的影响实验选用昆明种纯系雄性小鼠60只，随机分为6组，第l组为正常对照组，第2组为模型对
照组，第3组为阳性药对照组，第4-6组为给药组。第1组和第2组小鼠灌服等量生理盐水，第3 组小鼠给阳性对照药脑复康200mg/kg，第4-6组小鼠分别给茶氨酸100mg/kg， 200mg/kg， 300 mg/kg。每天1次，连续给药7天。第6日进行跳台训练。第7天给药1小时后，2组-6组立即灌服 40%乙醇0. lmL/10g， l组灌服蒸馏水O. lmL/10g， 30分钟后测验。
结果模型对照组小鼠测验期错误次数较正常对照组显著增加，阳性药对照组小鼠测验 期错误次数较模型对照组显著减少，均有显著性差异(PO.Ol);茶氨酸剂量依赖性地显著 减少了小鼠测验错误次数，有显著性差异(P<0.05)。
结论茶氨酸对40%乙醇所致的小鼠记忆巩固障碍有显著的改善作用。
权利要求
1.一种预防和治疗阿尔茨海默病的制剂，其特征在于，主要活性成分为茶氨酸。
2. —种预防和治疗阿尔茨海默病的制剂，其特征在于，制剂类型为胶囊剂。
3. 根据权利要求1和2所述预防和治疗阿尔茨海默病的胶囊剂，其特征在于，配方为主要活性成分茶氨酸辅以其他天然药物提取物。具体说明如下1) 从茶叶中提取或化学合成获得茶氨酸；2) 其他天然药物提取物，是指除茶氨酸之外，对阿尔茨海默病有治疗作用的 种或多种 天然药物提取物，如石杉碱甲，银杏内酯，白果内酯，银杏双黄酮，蛇床素，左旋黄皮酰胺， 五味子酚等。
4. 根据权利要求1和2所述预防和治疗阿尔茨海默病的胶囊剂，其特征在于，配方为(原 料的重量份)茶氨酸5-9，其他天然药物提取物Al-5。
5. 根据权利要求1和2所述预防和治疗阿尔茨海默病的胶囊剂，其特征在于，优选配方 为(原料的重量份)茶氨酸6-8，其他天然药物提取物A2-4。
6. 根据权利要求1和2所述预防和治疗阿尔茨海默病的胶囊剂，其特征在于，最优选配 方为(原料的重量份)茶氨酸8，其他天然药物提取物A2。
7. 根据权利要求1和2所述预防和治疗阿尔茨海默病的胶囊剂，其特征在于，茶氨酸含 量50國400mg。
8. 根据权利要求1和2所述预防和治疗阿尔茨海默病的胶囊剂，其特征在于，制备过程 如下将茶氨酸与天然药物提取物A和适量赋形剂B混匀，过筛，装入胶囊内，即得。
全文摘要
本发明涉及生物医药领域，一种用于预防和治疗阿尔茨海默病的胶囊剂及其制备技术，特别是涉及一种以茶氨酸为主要活性成分辅以天然药物提取物的胶囊剂。随着老年人逐年增加，阿尔茨海默病已成为我国在21世纪面临的严重社会问题和医药界研究的重要课题。本发明的产品可有效预防和治疗阿尔茨海默病，使阿尔茨海默病的三大主要临床症状如记忆障碍、认知功能缺失及痴呆等得到明显改善。在我国茶氨酸来源丰富，本技术产品疗效可靠，价格低廉，适合我国国情，市场前景十分巨大。
文档编号A61K31/185GK101156843SQ20071017608
公开日2008年4月9日 申请日期2007年10月19日 优先权日2007年10月19日
发明者张维英, 楠 李, 李万芳, 童 王, 王爱平, 韩国柱 申请人:北京协和建昊医药技术开发有限责任公司;王爱平