专利名称：：一种中药组合物在制备治疗老年痴呆药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，本发明涉及一种中药组合物在制备治疗老年痴呆药物中的应用，属中药应用领域。
背景技术：
：痴呆综合征(dementiasyndrome)是一种慢性全面性的精神功能紊乱，以缓慢出现的智能减退为主要临床特征，包括记忆、思维、理解、判断、计算等功能的减退和不同程度的人格改变，一般没有意识障碍。痴呆可见于各年龄段人群，最常见于老年人群。[陈灏珠.实用内科学.人民卫生出版社，2005，2751-2752.]其确切病因未明，但与遗传和神经元退行性病变有关。其病理改变主要为皮层弥漫性脑萎縮，神经元大量减少，并可见老年斑、神经元纤维缠结、颗粒性空泡小体等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。本病起病后2-3年发展为严重痴呆，常因褥疮、骨折、肺炎等疾病或衰竭而死亡，目前尚无特殊治疗。轻、中度痴呆可使用胆碱酯酶抑制剂，如石杉碱甲、多奈哌齐等。老年痴呆根据其病因主要分为脑变性疾病引起的痴呆一一阿尔茨海默病性痴呆、血管病引起的痴呆、混合型痴呆三大类，详细的区分如下。阿尔茨海默病性痴呆是一种发生在老年期或老年前期的慢性、进行性痴呆。主要的病理变化是大脑皮质广泛的、弥漫性萎縮，即脑变性。阿尔茨海默病是一种由于大脑皮质全面的弥漫性萎縮，高级神经系统功能的全面障碍而导致记忆力、言语、认识功能、计算力、理解力、判断力、情感以及性格，意志力等智能全面低下，严重影响老年人生活质量的疾病。目前尚无确切治疗方法。因此必须认识早期症状，尽早发现，及时治疗。血管性痴呆是指各种原因引起的脑血管供血障碍所致的痴呆。发病年龄多在5060岁，以男性为多，半数以上病人有高血压病、高脂血症、动脉粥样硬化病史。这是由于血管性痴呆发生多在心脑血管疾病之后，而心脑血管疾病以男性患者为多。本病病情发展迅速，病史中有反复多次的中风发作，多在脑卒中后不久即发生痴呆。病情呈阶段梯样进展，即中风每发作一次痴呆症状加重一次。根据病理形态可将血管性痴呆分为三型。第一型为弥漫散缺血型，分为完全梗死或不完全梗死、分水岭梗死等。第二型为多发性梗死。第三型为重要部位的梗死，如海马回、丘脑及额叶的梗死。血管性痴呆的患者早期表现为情绪易激动、头痛、失眠或嗜睡、心悸，以及肢体麻木、偏瘫、语言障碍等脑卒中的症状和体征，继而出现记忆力明显减退，理解能力及分析综合能力也有一定程度的障碍，但病人对自已所患疾病仍保持有一定的认识能力，定向力一般也相对保持较完整，属于局限性痴呆的表现。随着脑血管供血障碍的改善，痴呆的表现也有可能有所减轻。脑CT或磁共振检査可査到脑梗死或脑出血病灶。混合型痴呆是指同时存在有老年痴呆和血管性痴呆的症状，有时鉴别很困难。据欧美各国统计脑变性疾病引起的痴呆一一阿尔茨海默病占50%以上，脑血管病引起的血管性痴呆占15%20%。据日本的统计资料阿尔茨海默病占33.7%，血管痴呆占36.3%，混合性痴呆占19。5%，其他原因引起的痴呆占10.5%。我国27个城乡的普査资料表明60岁以上老人中血管性痴呆的患者率为324/10万人口，阿尔茨海默病为238/10万人口；血管性痴呆的患病率城市高于农村，阿尔茨海默病正相反，农村多于城市。本发明是在第01131203.3号和第200410048292.2号专利的基础上进行的改进发明，在此全文引用该两专利文件记载的内容。上述两项专利未公开该中药组合物在制备治疗老年痴呆药物中的应用。
发明内容本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗老年痴呆药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成人参3-10水蛭3-11土鳖虫5-10乳香(制)1-5赤芍3-9降香l-5檀香l-5全蝎3-9蝉蜕3-12蜈蚣l-3冰片l-7酸枣仁(炒)3-10;优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成或:或:人参6水蛭10土鳖虫7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎7蝉蜕7蜈蚣l冰片5酸枣仁(炒)5;人参10水蛭8土鳖虫7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎9蝉蜕7蜈蚣1冰片5酸枣仁(炒)5;人参6水蛭11土鳖虫7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎3蝉蜕7蜈蚣1冰片5酸枣仁(炒)5;更优选地，上述中药组合物的活性成分由下列成分组成a平均粒径小于100pm的全蝎、水蛭、蜈松、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；b冰片药粉；c由降香和檀香提取的挥发油；d人参用乙醇提取后的醇提液经浓縮后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓縮成的水本发明还公开了含有上述中药组合物作为活性组分的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。本发明中药组合物还可以按常规的提取和制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂等。本发明的应用中，所述中药组合物为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂制剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯垸酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括硬脂酸镁、十二垸基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括聚乙烯吡咯垸酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括甜味剂及各种香精；防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括PEG6000，PEG4000，虫蜡等。本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成将上述配比的水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提取挥发油，药渣及水溶液备用；人参用70%乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、降香的药渣以水溶液合并，加入赤芍、酸枣仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.20-1.25(60°C)的清膏，加入上述人参醇提液，混匀，低温干燥，粉碎成细粉；乳香(制)与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混匀，喷入挥发油，混匀，装入胶囊，即得。或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成a)原料药的重量比为人参3-10份、水蛭3-ll份、土鳖虫5-10份、制乳香l-5份、赤芍3-9份、降香l-5份、檀香l-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈松l-3份、冰片l-7份、炒酸枣仁3-10份；b)药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于IOO]im;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；c)提取浓縮和干燥工艺7降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓縮成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓縮成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓縮成水提浸膏；d)制剂工艺在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将歩骤C)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成a)原料药的重量比为人参3-10份、7jC蛭3-ll份、土鳖虫5-10份、乳香(制)l-5份、赤芍3-9份、降香l-5份、檀香l-5份、全蝎3画9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣l-3份、冰片l-7份、炒酸枣仁3-10份；b)药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于IOOHm;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；c)提取浓縮和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓縮成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓縮成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓縮成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；d)制剂工艺将超微粉碎粉与步骤C)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。本发明药物是由人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、赤芍、蝉蜕等组成的复方制剂，本发明药物的特点在于采用了超微粉碎技术，使药物的颗粒更细，有效成分更易释放出来，可显著增强疗效，临床试验证实，发明药物对老年痴呆具有显著的临床疗效，并且疗效显著优于普通粉。本发明药物组合物的用量，折算成原料药材的重量，为每次0.8-3克，每日服用2-4次，优选为每次l.ll-2.22克，每日服用三次。具体实施例方式实施例l:a)原料药配方为人参39.6g水蛭72.6g土鳖虫46.2g乳香(制)13.2g赤芍33g降香13.2g檀香13.2g全蝎19.8g蝉蜕46.2g蜈蚣6.6g冰片33g酸枣仁(炒)33g;b)药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40Hm;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；c)提取浓縮和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓縮成浸膏；人参用适量70%的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓縮成相对密度为0.91.1(60。C)醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓縮至相对密度为0.91.1(6(TC)的清膏，备用；d)制剂工艺在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。为阐明本发明中药组合物治疗老年痴呆的活性，用按上述实施例1方法制得的胶囊(以下称本发明超微粉胶囊)进行了下列试验，但本试验不能对本发明的范围构成任何限制。对比例l:原料药配方为人参39.6g水蛭72.6g土鳖虫46.2g乳香(制)13.2g赤芍33g降香13.2g檀香13.2g全蝎19.8g蝉蜕46.2g蜈蚣6.6g冰片33g酸枣仁(炒)33g制备方法将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由普通粉碎机粉碎成细粉；降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸麥仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓縮成浸膏；人参用适量70%的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓縮成相对密度为0.91.1(6(TC)醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓縮至相对密度为0.91.1(60。C)的清膏；合并所有清膏低温干燥，粉碎成细粉；冰片单独研细，备用；将所有药材细粉与清膏干燥后粉碎所得细粉，混匀，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成680粒胶囊。实验例l:1资料与方法l.l受试药物本发明药物超微粉胶囊按实施例l原料药配方及制备工艺制备。本发明药物普通粉胶囊按对比例原料药配方及制备工艺制备。1.2—般资料全部病例均选自2004.52007.12河北以岭医院病房患者，共计96例，经简易智能状态检查(MMSE)，均为评分10-24分之间的轻、中度患者，病程在0.5-3年之间，平均2年。将患者随机分为本发明药物普通粉胶囊组、本发明药物超微粉胶囊组和对照组三组。本发明药物普通粉胶囊组30例，其中男18例，女12例，平均年龄70岁，阿尔茨海默病性痴呆18例，血管性痴呆12例；本发明药物超微粉胶囊组35例，其中男20例，女15例，平10均年龄69岁，阿尔茨海默病性痴呆22例，血管性痴呆13例；对照组31例，其中男17例，女14例，平均年龄67岁，阿尔茨海默病性痴呆21例，血管性痴呆10例。经统计，三组在性别、年龄、病程及MMSE评分等方面无显著性差异(p>0.05)，具有可比性。1.3病例选择入选标准(1)年龄5780岁，性别不限；(2)符合美国精神病学会《精神障碍的诊断与统计手册》DSM-IV第4版关于AlzheimerDisease(AD)[AmericanPsychiatricAssociation.DiagnosticandstatisticalManualofMentalDisorders[M].4thed.(DSM画IV).WanshingtonDC:AmericanPsychiaticAssociation,1994,143]的诊断标准或符合DMS-IV中血管性痴呆的诊断标准；(3)符合中药新药临床研究指导原则(2002年版)辨证属气滞血瘀证者。排除标准(1)脑外伤或抑郁性痴呆；(2)合并肝、肾和造血系统等原发性疾病；(3)严重痴呆患者；(4)过敏体质，对多种药物有过敏史者；(5)妊娠期或哺乳期妇女。此外，入选的患者若出现下列情况之一者也终止本研究(1)发生严重不良反应者；(2)出现严重器官功能衰竭者。1.4治疗方法三组均按照西医基础治疗，即患者均配合心理疏导和智力训练，伴有糖尿病、高血压病者，可加用降糖、降压药物。治疗期间停用其他脑血管扩张药和益智药。本发明药物普通粉胶囊组加用本发明药物普通粉胶囊(规格0.38g/片，石家庄以岭药业股份有限公司生产)，3粒/次，3次/曰，本发明药物超微粉胶囊组组加用本发明药物超微粉胶囊(规格0.26g/片，石家庄以岭药业股份有限公司生产)，3粒/次，3次/日。疗程均为12周。1.5观察指标(1)安全性指标检查血、尿、便、心电图及肝肾功能。(2)智能和生活能力检测治疗前后分别根据简易精神状态检查表(MMSE)[繆鸿礼,朱镛连.脑卒中的康复评定和治疗[M].北京:华夏出版社，1996,42]和日常生活自理能力表(ADL)20项[郑观成.脑老化与老年痴呆[M].第1巻.上海:上海科学技术出版社，1995,224]检査评分。(3)治疗前后根据老年期痴呆气滞血瘀证症状分级量化表[郑晓萸.中药新药临床研究指导原则(试行).北京:中国医药科技出版社，2002，96]检查评分。1.6疗效判定标准(1)MMSE和ADL评分疗效判断标准比较治疗ii前后三组MMSE和ADL评分均值是否有显著性差异；(2)中医证候疗效判断标准临床痊愈症状、体征消失或基本消失，证候积分减少》95%;显效症状、体征明显改善，证候积分减少》70%;好转症状、体征均有好转，证候积分减少>30%;无效症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。1.7统计学处理采用SPSS13.0统计软件进行数据处理，计量资料以均数士标准差(7士s)表示，采用方差分析，计数资料采用f检验。2结果2.1临床疗效比较经统计，本发明药物普通粉胶囊组患者总有效率明显高于对照组(P<0.05)，本发明药物超微粉胶囊组总有效率明显高于本发明药物普通粉胶囊组(P<0.05)。结果见表l。表l三组患者中医征候疗效比较(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注tt与tttt比较x=5.45，尸<0.05;*与湘比较％2=4.24，尸<0.05。2.2治疗前后MMSE评分情况经统计，本发明药物普通粉胶囊组MMSE评分明显高于对照组(尸<0.05);本发明药物超微粉胶囊组MMSE评分明显高于本发明药物普通粉胶囊组(尸<0.05)。结果见表2。表2三组患者MMSE评分情况的比较(？士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注#与##比较尸<0.05;氺与將比较/^0.05。2.3治疗前后ADL评分情况经统计，本发明药物普通粉胶囊组ADL评分明显高于对照组(尸<0.05);本发明药物超微粉胶囊组ADL评分明显高于本发明药物普通粉胶囊组(P<0.05)。结果见表3。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注#与##比较？<0.05;氺与tttt比较P〈0.05。2.4安全性观察治疗前后各组安全性指标均无异常，说明本发明药物普通粉胶囊组及本发明药物超微粉胶囊均是安全的。3结论本研究在西医常规治疗的基础上，加入本发明药物普通粉胶囊和超微粉胶囊治疗，在提高临床疗效、升高MMSE评分和ADL评分等方面均优于单纯西医治疗，而且超微粉在以上方面又优于普通粉，充分证实本发明药物对老年痴呆具有显著的临床疗效，并且本发明超微粉胶囊的疗效更优于普通粉胶本发明药物普通粉胶囊组本发明药物超微粉胶囊组对照组权利要求1.一种中药组合物在制备治疗老年痴呆药物中的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的原料药制成人参3-10水蛭3-11土鳖虫5-10乳香(制)1-5赤芍3-9降香1-5檀香1-5全蝎3-9蝉蜕3-12蜈蚣1-3冰片1-7酸枣仁(炒)3-10。2.如权利要求l所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的原料药制成人参6水蛭10土鳖虫7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎7蝉蜕7蜈蚣1冰片5酸枣仁(炒)5。3.如权利要求l所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的原料药制成人参10水蛭8土鳖虫7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎9蝉蜕7蜈蚣1冰片5酸枣仁(炒)5。4.如权利要求l所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的原料药制成人参6水蛭11土鳖虫7乳香(制)2赤芍5降香2檀香2全蝎3蝉蜕7蜈蚣1冰片5酸枣仁(炒)5。5.如权利要求l-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述中药组合物的活性成分由下列成分组成a平均粒径小于100!im的全蝎、水蛭、蜈虼、土鳖虫、蝉蜕及乳香(制)药粉；b冰片药粉；c由降香和檀香提取的挥发油；d人参用乙醇提取后的醇提液经浓縮后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和酸枣仁(炒)加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓縮成的水提浸膏。6.如权利要求l-4中任一项所述的应用，其特征在于，该中药组合物作为活性成分的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。7、根据权利要求l-4所述的应用，其特征在于所述老年痴呆为阿尔茨海默病性痴呆。8、根据权利要求l-4所述的应用，其特征在于所述老年痴呆为脑血管病引起的痴呆。9、根据权利要求l-4所述的应用，其特征在于所述老年痴呆为混合型痴呆。全文摘要本发明公开了一种中药组合物在制备治疗老年痴呆药物中的应用。本发明药物主要由人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、檀香、降香、乳香、酸枣仁、冰片组成；药物经现代制药工艺精制而成，临床实验证实，本发明药物可有效治疗老年痴呆，包括阿尔茨海默病性痴呆、血管病引起的痴呆、混合型痴呆。文档编号A61K9/48GK101559115SQ20081005480公开日2009年10月21日申请日期2008年4月18日优先权日2008年4月18日发明者吴以岭申请人:河北以岭医药研究院有限公司