专利名称：：用于治疗和预防肺动脉高压的噁唑烷酮的制作方法用于治疗和预防肺动脉高压的噁唑烷酮本发明涉及选择性因子Xa抑制剂的应用，特别是具有式(I)的噁唑烷酮的应用，用于治疗和/或预防肺动脉高压，和涉及其对于生产用于治疗和/或预防肺动脉高压的药物的应用。在W001/047919中公开了具有式(I)的噁唑烷酮并且特别地作为凝血因子Xa的选择性抑制剂和作为抗凝剂。具有式(I)的噁唑烷酮是选择性因子Xa抑制剂并且特定地仅仅抑制FXa。在大量动物模型(参见U.Sinha，P.Ku，J.Mali丽ski，B.YanZhu，RM.Scarborough,CK.Marlowe，PW.Wong，P.HuaLin，SJ.Hollenbach，AntithromboticandhemostaticcapacityoffactorXaversusthrombininhibitorsinmodelsofvenousandarteriovenousthrombosis,EuropeanJournalofPharmacology2000，395，51—595A.Betz，RecentadvancesinFactorXainhibitors,ExpertOpin.Ther.Patents2001，11，1007;K.TsongTan，A.Makin，G.YHLip，FactorXinhibitors,Exp.Opin.Investig.Drugs2003，12，799;J.Ruef，HA.Katus，Newantithromboticdrugsonthehorizon,ExpertOpin.Investig.Drugs2003，12，781;亂S咖咖a，SyntheticdirectandindirectfactorXainhibitors,ThrombosisResearch2002，106，V267;MLQuan，JM.Smallheer，TheracetoanorallyactiveFactorinhibitor,Recentadvances,J.CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development2004，7，460-469)中和在关于患者的临床研究(TheEphesusStudy,Blood2000，96，490a;ThePenthifraStudy,Blood2000，96，490a;ThePent塞ksStudy,Blood2000，96，490a-491a;ThePentathlon2000Study,Blood2000，96，491a)中已经可能显示因子Xa抑制剂的抗血栓作用。因子Xa抑制剂因此可以优选在预防和/或治疗血栓栓塞疾病的药物中使用。选择性FXa抑制剂显示宽的治疗范围。在大量动物试验研究中显示在血栓形成模型中FXa抑制剂显示抗血栓作用而没有对出血时间的影响，或者仅仅对出血时间有轻微的、延长的影响已经是可能的(对照RJLeadly，CoagulationfactorXainhibition山iologicalbackgroundandrationale,CurrTopMedChem2001;1，151-159)。对于抗凝作用具有选择性FXa抑制剂的单独的剂量因此是不必要的。月市动脉高压(ClinicalClassificationofPulmonaryHypertension,威尼其jf2003)是进行性肺疾病，其可能有多种原因并且，未经治疗，导致死亡。它与右心超负荷有关，伴随右心衰竭进行到泵衰竭，其可能导致死亡。根据定义，在慢性肺动脉高压中平均肺动脉压(mPAP)安眠是>25mmHg和在运动期间〉30mmHg(正常值<20mmHg)。在很多情况下肺动脉高压的病理生理学还包括肺络的血栓形成。肺性高动脉压可能与在内膜和中膜(血管壁的内部和中间层)中的增加和与血栓形成有关，接着肌缓慢转变成为结缔组织。肺循环增加的闭塞导致对右心的进行性压迫，导致右心降额输出和最后造成右心衰竭。所称的原发性肺动脉高压(PAH)，其没有可以确认原因地发生，是极端稀有的疾病，伴随百万分之l-2的发病率(G.E.D'Alonzo等，Ann.Intern.Med.1991，115，343-349)。患者的平均年龄估计是36岁，并且仅仅10%的患者活过60岁。女人比男人更明显地受影响。肺动脉高压的继发性形式显示，与构成它们基础的原因的多样性一致，原因不同，但是在每一种情况下它是严重的伴随高死亡率的疾病。对于原发性肺动脉高压推荐维生素K拮抗剂的抗凝作用(丙酮苄羟香豆素)(AmericanCollegeofChestPhysicians)。对于其它的，次生形式的肺动脉高压在很多情况下也用丙酮苄羟香豆素慢性处理。尽管在合适的(预期的随机的和双盲的)临床研究中该治疗的益处迄今为止还未被研究，但是小的观测研究显示对于服用丙酮苄羟香豆素的患者和没有接受抗凝剂的患者相比存活优势明显。在原发性肺性高动脉压的动物实验模型中已经通过在大鼠，该疾病的标准模型中注射野百合碱(MCT)研究肝素，但是没有显示明显效果。尽管在肺动脉高压治疗方面所有的进步，至今没有治愈该严重疾病的希望。然而，对于肺动脉高压市场上可获得的特效治疗(例如前列腺环素类似物，内皮肽受体拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂)能够改进生命的质量，患者的运动耐受和预后。然而，这些药物的可用性有时受严重的副作用和/或复杂的服用形式限制。患者临床情况可以用特定治疗改进或者稳定的时间是有限的。最后，治疗逐步提高并且因此应用联合治疗，其中必须同时给予多种药物。对于肺性高动脉压的治疗新的联合治疗是最有远大前景的选择之一(Ghofrani等，Herz2005，30，296-302)。在新的治疗发展的过程中对于它们与已知的治疗联合而非产生任何与新陈代谢有关的问题，例如抑制P450CYP酶到仅仅非常小的程度或者完全没有日益重要(对照与用波生坦和丙酮苄羟香豆素的联合治疗有关的药物相互作用)。W02006/045756提到双嘧哌胺醇与利伐沙班(rivaroxaban)联合用于治疗肺动脉高压，但是未提到任何研究结果。然而，双嘧哌胺醇具有很多副作用，例如低血压，心脏停搏，心性节律障碍，在支气管性哮喘方面的过敏性反应/退化(在超敏感性的情况下到酒石黄)，支气管性哮喘，肝酶上升和肝衰竭。另外，双嘧哌胺醇显示与其它的药物例如血小板聚集抑制物(例如乙酰水杨酸)或者抗凝剂(例如丙酮苄羟香豆素)相互作用。因此希望发现可以用于治疗肺动脉高压的化合物，以致该疗法导致在相关参数方面的正常化或者明显的改进，例如右心室压，肺动脉压，运动耐受和混合静脉氧饱和度，导致在治疗方面的显著的简化，改进耐受性和通过避免副作用减少风险，可以用于大量的患者并且减少与其它的药物的相互作用。现在已经令人惊讶地发现选择性因子Xa抑制剂，特别是具有式(I)的噁唑烷酮适于治疗和防止肺动脉高压(pulmonalerHypertonie)，特别是肺性高动脉压(pulmonalerarteriellerHyertonie)。本发明涉及选择性因子Xa抑制剂对于治疗和/或预防肺动脉高压，特别是肺性高动脉压的药物的生产的应用。本发明特别地涉及具有下式(I)的化合物，其溶剂化物和盐的溶剂化物用于生产治疗和/或预防肺动脉高压的药物的应用5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1是2-噻吩，其在位置5被选自氯，溴，甲基和三氟甲基的基团取代，R2是D-A-，其中基团"A"是亚苯基，其中基团"A"可以任选在相对于与噁唑烷酮连接的间位被选自氟，氯，硝基，氨基，三氟甲基，甲基和氰基的基团取代，和基团"D"是饱和的5-或者6-元杂环，其通过氮原子连接到"A"并且在连接的氮原子的直接邻位具有羰基基团，和其中一个环碳成员可以被来自S，N和0的杂原子替换。在这方面非常特别优选具有下式的化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代_3_[4_(3_氧基吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5_基}甲基)噻吩-2_甲酰胺(实施例1)和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物用于生产治疗和/或预防肺动脉高压的药物的应用。噁唑烷酮最初主要仅作为抗生素描述，并且在一些情况中作为MAO抑制剂和纤维蛋白原拮抗剂(Review:Riedl，B.，Endermann，R.，Exp.Opin.Ther.Patents1999，9(5)，625)，其中少量的5-[酰基氨基甲基]基团(优选5-[乙酰基氨基甲基])显然对抗菌效果是必要的。在美国专利US5929248，US5801246，US5756732，US5654435，US5654428和US5565571中公开了取代的芳基-和杂芳基苯基噁唑烷酮，其中一-或者多取代的苯基可以连接到噁唑烷酮环的N原子上并且其可在噁唑烷酮环的位置5有未取代的N_甲基_2-噻吩酰胺基团，和其作为具有抗菌活性物质的应用。另外，包含苄脒的噁唑烷酮被认为是在因子Xa抑制剂和纤维蛋白原拮抗剂合成中的合成中间体(WO99/31092，EP0623615)。根据本发明可以使用的化合物，在下文中也称作本发明的化合物，是具有式(I)的化合物和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，被式(I)包括并具有在下文中提到的式的化合物和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，以及被式(I)包括并在下文中作为工艺实施例提6到的的化合物和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，只要被式(I)包括和在下文中提到的化合物还不是盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。取决于它们的结构，本发明的化合物可以以立体异构的形式(对映异构体，非对映异构体)存在。本发明因此包括对映异构体或者非对映异构体和其各自混合物的应用。只要本发明的化合物可以以互变异构形式存在，本发明就包括所有的互变异构形式的应用。在本发明的上下文中优选的盐是本发明的化合物的生理可接受的盐。也包括本身不适合药物应用但是例如可以用于分离或者提纯本发明的化合物的盐。本发明的化合物的生理可接受的盐包括无机酸，羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。本发明的化合物的生理学可接受盐还包括常见碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)和衍生自氨或者具有l-16个C原子的有机胺，例如和优选乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己胺，二甲氨基乙醇，普鲁卡因，二苄胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶的铵盐。在本发明的上下文中MMMl涉及通过与溶剂分子配位形成以固态或者液态的配合物的本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂化物的具体形式，其中配位与水进行。在本发明的上下文中优选的溶剂化物是水合物。本发明另外还包括本发明的化合物的药物前体的应用。术语"药物前体"包括其本身可以是生物学活性的或者非活性的但是在它们在体内停留时间期间转化成为本发明的化合物的化合物。在本发明的上下文中，取代基具有以下含义，除非另外说明饱和的5-或者6-元杂环，其通过氮原子连接和在连接氮原子的肓接邻位具有羰基基团，并且其中环碳成员可以被来自S，N和0的杂原子替换，例如是2-氧代吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代哌嗪-1-基，2-氧基吗啉-1-基，3-氧代硫代吗啉-4-基，2-氧代-1，3-噁唑烷-1-基，2-氧代-1，3-噁嗪烷-1-基(2-0xo-l，3-oxazinan-l-yl)，2_氧代咪唑烷_1_基和2_氧代四氢嘧啶_1_基。附图的说,明图1:最大右_心室压图2:最大右_心室压图3:右_心室肥大图4:右_心室肥大图5:右-心室末端-舒张压(RVEDP)图6:右-心室末端-舒张压(RVEDP)具有式(I)的化合物可以通过以下制备[A]具有以下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>射R1具有以上指明的含义，或与相应酰卤，优选酰氯，或与具有以上定义的通式(III)羧酸的相应对称或者混合酸酐在惰性溶剂中，任选在活化或者偶联试剂和/或碱存在的条件下反应，具有以下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R1具有以上指明的含义，在惰性溶剂中用合适的选择性氧化剂转化成为相应具有以下通式的环氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R1具有以上指明的含义，和首先具有以下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R’具有以上指明的含义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R’具有以上指明的含义，或与相应酰卤，优选酰氯，或与具有以上定义的通式(II工)羧酸的相应对称或者混合酸酐在惰性溶剂中，任选在活化或者偶联试剂和／或碱存在的条件下反应，或者[B]具有以下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中W和f具有以上指明的含义，通过在惰性溶剂中，任选地在催化剂存在的条件下式(V)化合物与具有以下通式的胺反应制备R2-NH2(VI)，其中R2具有以上指明的含义，禾口随后在惰性溶剂中在光气或者光气同等物例如羰基二咪唑(CDI)存在的条件下环化以产生具有通式(I)的化合物。这里，对于以上描述的方法合适的溶剂是有机溶剂，其在反应条件下是惰性的。这些包括卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，l，2-二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烯或者三氯乙烯，醚，例如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或者二乙二醇二甲醚，醇，例如甲醇，乙醇，正_丙醇，异丙醇，正_丁醇或者叔_丁醇，烃，例如苯，二甲苯，甲苯，己烷或者环己烷，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈，吡啶，六甲基磷酰三胺或者水。使用以上提到的溶剂的溶剂混合物同样是可能的。这里，对于以上描述的方法合适的活化或者偶联试剂是用于该目的的通常的试齐U，例如N'_(3-二甲基氨基丙基)-^乙基碳二亚胺*HC1，N，N_'-二环己基碳二亚胺，1-羟基-1H-苯并三唑H20等。合适的碱是通常的无机或者有机碱。这些优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或者氢氧化钾或者碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者碳酸钾或者甲醇钠或者甲醇钾或者乙醇钠或者乙醇钾或者叔丁醇钾或者氨化物，例如氨基钠，双_(三甲基甲硅烷基)氨基锂或者二异丙氨基锂或者胺，例如三乙胺，二异丙基乙胺，二异丙胺，4-N，N-二甲基氨基吡啶或者吡啶。这里，碱可以以l-5mol，优选l_2mol的量使用，基于lmol具有通式(II)的化合物。反应通常在-781:到回流温度温度范围，优选ot:到回流温度范围进行。反应可以在常压，升压或者减压(例如在0.5-5bar范围)下进行。它们通常在大气压下进行。用于制备环氧化物和用于任选氧化到砜，亚砜或者N-氧化物的合适的选择性氧化剂例如是间_氯过苯甲酸(MCPBA)，偏高碘酸钠，N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)，一过氧苯二甲酸或者四氧化锇。环氧化物通过使用常规用于该目的的制备条件制备。关于任选氧化成砜，亚砜或者N-氧化物的详细的工艺条件，可以参考以下文献M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.1996，39，680和W097/10223。具有式(11)，(III)，(IV)和(VI)的化合物本身对于所属领域的技术人员已知或者可以通过常规方法制备。对于噁唑烷酮，特别是要求的5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷酮，参看WO98/01446;WO93/23384;WO97/03072;J.A.Tucker等，J.Med.Chem.1998,41，3727;S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673;W.A.Gregory等，J.Med.Chem.1989,32，1673。对于合成具有式(I)的噁唑烷酮的方法在WO01/047919中详细描述。9术语"肺动脉高压"包括如例如由世界卫生组织(WHO)(ClinicalClassificationofPulmonaryHypertension,威尼斯2003)规定的肺动脉高压的特殊形式。可以提到的例子是肺性高动脉压，与左心疾病有关的肺动脉高压，与肺疾病和/或缺氧有关的肺动脉高压和由于慢性血栓栓塞(CTEPH)的肺动脉高压。"肺性高动脉压"包括特发性肺性高动脉压(IPAH，以前还称为原发性肺动脉高压)，家族性肺性高动脉压(FPAH)和与胶原病，先天性_全身肺内分流，门脉高压，HIV传染，一定的药和药物的摄取，与其他的疾病(甲状腺疾病，糖原存储疾病，葡糖脑苷脂酶缺乏症，遗传性毛细管扩张症，血红蛋白病，脊髓增生病，脾切除)，与伴随显著的静脉/毛细管混乱的疾病，例如肺性静脉闭塞疾病和肺性毛细管多发性血管瘤，和婴儿的持续性肺动脉高压有关的相关性肺性高动脉压(APAH)。与左心疾病有关的肺动脉高压包括左心房或者心室的疾病和二尖瓣或者主动脉瓣缺损。与肺疾病和/或缺氧有关的肺动脉高压包括慢性阻塞性肺病，间质性肺疾病，睡眠窒息综合征，肺泡换气过低，慢性高山病和体质异常。由于慢性血栓栓塞(CTEPH)导致的肺动脉高压包括最近的肺性动脉的血栓栓塞性阻塞，末梢肺性动脉的血栓栓塞性阻塞和非_血栓形成的肺栓塞(肿瘤，寄生虫，异质的尸体)。本发明还涉及选择性因子Xa抑制剂对于用于治疗和/或预防与结节病，组织细胞增多病X和淋巴血管瘤病有关的肺动脉高压的药物的生产的应用。本发明还涉及包含根据本发明的化合物和一种或多种进一步的活性成分，特别是用于治疗和/或预防上述疾病的药物。可以优选提到的合适的组合活性成分是降脂剂，特别是HMG-CoA(3_羟基_3_甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂；冠状动脉疗法/血管扩张剂，特别是ACE(血管紧张肽转化酶)抑制剂，All(血管紧张素II)受体拮抗剂；13-肾上腺素能受体拮抗剂；a-1肾上腺素能受体拮抗剂；利尿剂；钙通道阻滞剂；导致环鸟苷酸(cGMP)增加的物质，例如可溶解的鸟苷酸环化酶的激活剂；血纤维蛋白溶解酶原活化剂(溶栓剂/溶血纤剂)和增加血栓溶解/纤维蛋白溶解的化合物，例如血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂(PAI抑制剂)的抑制剂或者凝血酶-激活的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI抑制剂)的抑制剂；具有抗凝剂活性的物质(抗凝剂)；抑制血小板聚集物质(血小板聚集抑制剂)；纤维蛋白原受体拮抗剂(糖蛋白Ilb/IIIa拮抗剂)；抗心律失常药；激酶抑制剂；可溶解的鸟苷酸环化酶的激活剂和活化剂；前列环素类似物；内皮肽受体拮抗剂；和磷酸二酯酶抑制剂。本发明还涉及通过服用有效量的至少一种选择性因子Xa抑制剂或者包含至少一种与惰性的、无毒的、药理学合适的赋形剂结合的选择性因子Xa抑制剂的药物治疗和/或预防在人和动物中的肺动脉高压的方法。本发明还涉及通过服用有效量的至少一种本发明的化合物，或者包含至少一种与惰性的、无毒的、药理学合适的赋形剂结合的本发明的化合物的药物治疗和/或预防在人和动物中的肺动脉高压的方法。根据根据本发明的应用生产的或者根据本发明使用的药物包含至少一种本发明的化合物，通常连同一种或多种惰性的、无毒的、药理学合适的赋形剂。根据本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。对于该目的，它们可以以合适的方法，例如通过口，非肠道，肺，鼻，舌下，舌，口，直肠，真皮，经皮起作用，结膜或者耳途径服用或者作为植入物或者支架。根据本发明的化合物可以以适合于这些给药途径的服用形式服用。适合于口服的是这种服用形式，其根据现有技术起作用并且迅速地和/或以改进的方式释放根据本发明的化合物，和其包含以结晶的和/或无定形的和/或溶解形式，例如片剂(无涂层的或者糖衣片剂，例如具有肠溶衣或者不能溶解的涂层或者延迟溶解和控制释放根据本发明的化合物)，在口中迅速地分解的片剂，或者膜/薄膜，膜/冻干物，胶囊(例如硬的或者软的胶囊)，糖衣片，颗粒，丸，粉末，乳液，悬浮液，烟雾剂或者溶液的根据本发明的化合物。肠胃外投药可以避免吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或者腰髓内)或者包括吸收(例如肌内，皮下，皮内，经皮或者腹内)进行。适合于肠胃外投药的服用形式特别地是用于注射和输注以溶液，悬浮液，乳液，冻干物或者无菌粉末形式的制剂。适合于其它给药途径的是例如用于吸入(特别地粉末吸入器，喷雾器)的药物形式，滴鼻剂，溶液或者喷雾剂，片剂，膜/薄膜或者通过舌，舌下或者口途径服用的胶囊，栓剂，用于眼睛或者耳的制剂，阴道胶囊，水悬浮液(洗液，振动混合物)，亲油的悬浮液，软膏，乳膏，经皮吸收剂型(例如片)，乳剂，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或者支架。优选口或者肠胃外投药，特别是口服。根据本发明的化合物可以转变成所述的服用形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药理学合适的赋形剂混合进行。这些赋形剂特别地包括载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠，油酸聚氧乙烯失水山梨糖醇酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的和天然的聚合物(例如清蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如铁氧化物)和掩蔽香料和/或增香剂。通常已经证明以大约0.001-lmg/kg，优选大约0.01-0.5mg/kg体重的肠胃外投药量服用以获得有效结果是有利的。关于口服剂量是大约0.01-100mg/kg，优选大约0.01-20mg/kg，和非常特别优选0.l-10mg/kg体重。然而如合适偏离所述的量可能是必要的，特别是与体重，给药途径，个体对于活性成分的反应，制剂的性质和服用发生经过的时间或者时间间隔有关。如此，也许有时候设法服用少于上述的最低量是足够的，而在其它情况下必须超过所述的上限。如果一天内较大量服用将这些划分成许多独立的剂量是可行的。以下实施方案举例说明本发明。本发明不局限于该实施例。11除非另外指明，在下面试验和实施例中百分比数据是重量百分率；份是重量份。除非另外指明，对于液体/液体溶液的溶剂比率，稀释率和浓度数据在所有情况下基于体积。实施例A.制备实施例初始化合物在W001/047919中详细描述了初始化合物的合成。工艺实施例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在WO01/047919中详细描述了工艺实施例的合成。B.牛理活件的评定具有式(I)的化合物特别地作为凝血因子Xa的选择性抑制剂并且没有抑制，或仅仅在明显较高的浓度下抑制其他的丝氨酸蛋白酶，例如血纤维蛋白溶酶或者胰蛋白酶。当凝血因子Xa的抑制剂对于因子Xa抑制的IC5。值比对于其他的丝氨酸蛋白酶，特别是血纤维蛋白溶酶和胰蛋白酶的抑制的1(:5。小到至少1/100时，凝血因子Xa的抑制剂被认为是"选择性的"，关于选择性的试验方法参考以下描述的实施例A.a.1)和A.a.2)的试验方法。根据本发明可以使用的化合物的有利的药理学性质可以通过以下方法确定。a)微娜(消舌碰)a.1)因子Xa抑制的测定人的因子Xa(FXa)的酶活性通过FXa具体的显色底物的转化测定。在这种情况下，因子Xa从来自显色底物除去对_硝基苯胺。在微量滴定板中测定进行如下。该试验物质以不同的浓度溶于DMSO并且用人的FXa(O.5nmo1/1，溶于50mmol/l三羟甲基氨基甲烷缓冲液[C，C，C-三(羟基甲基)氨基甲烷]，150mmo1/1NaCl，O.1XBSA(牛血清清蛋白)，pH=8.3)在25。C下培养10分钟。纯匿SO作为对照。然后加入显色底物(150iimol/l，Pefachrome⑧FXa，来自Pentapharm)。在25。C培养20分钟后，测定在405nm的消光。具有试验物质的试验混合物的消光与没有试验物质的对照混合物比较，并由此计算IQ值。a.2)选择性测定通过调查由其他的人丝氨酸蛋白酶，例如胰蛋白酶，血纤维蛋白溶酶的试验物质的抑制证明选择性FXa抑制。通过在三羟甲基氨基甲烷缓冲液(100mmol/l，20mmo1/1CaCl2，pH=8.0)中溶解这些酶并用试验物质或溶剂培养10分钟测定胰蛋白酶(500mU/ml)和血纤维蛋白溶酶(3.2nmol/l)的酶活性。然后通过添加合适的具体的显色底物(ChromozymTrypsin⑧和ChromozymPlasmin;来自RocheDiagnostics)开始酶促反应，并且20分钟后在405nm下测定消光。全部的测定在37。C下进行。具有试验物质的试验混合物的吸光度与没有试验物质的对照样品相比，并且从此计算IC5。值。a.3)抗凝剂效果的测定试验物质的抗凝剂效果在人和兔子血浆中在活体外测定。为此目的，应用O.ll摩尔的柠檬酸钠溶液作为接收剂以1/9的柠檬酸钠/血混合比采血。采集后立即彻底混合血并且在大约2500g离心10分钟。通过移液管除去上清液。在不同浓度的试验物质或者合适的溶剂存在的条件下使用可商购的试验盒(来自BoehringerMannheim的Neoplastin或者来自InstrumentationLaboratory的Hemoliance⑧RecombiPlastin)测定前凝血酶时间(PT，同义词Quick'stest)。试验化合物在37t:下用血浆培养3分钟。然后通过添加凝血质促使凝结，测定凝结的开始时间。发现导致前凝血酶时间加倍的试验物质的浓度。b)杭血,成,效果附醇(制本力)b)动静脉分路模型(大鼠)重200-250g的禁食雄大鼠(品系:HSDCPB:WU)用Rompun/Ketavet溶液(12mg/kg/50mg/kg)麻醉。通过基于ChristopherN.Berry等，Br.J.Pharmacol.(1994)，113，1209-1214描述的方法在动静脉分路中促使血栓形成。为此目的，暴露左颈静脉和右颈动脉。在每一种情况下通过连接10cm长的聚乙烯管(PE60)到两个暴露的血管中形成身体外的旁路。通过包含形成环的粗糙尼龙线的3cm长的聚乙烯管(PE160)在中间关闭旁路以产生形成血栓表面。体外循环维持15分钟。然后除去旁路并且具有血栓的尼龙线立即称重。实验开始前已经发现尼龙线的空白重量。建立体外循环前给有知觉的动物通过尾部静脉静脉内或者通过管饲法口服施用试验物质。c)好月市雄緒,效果附醇(制本力)在大鼠中，野百合碱诱发的肺动脉高压是广泛使用的肺性高动脉压的动物模型。双吡咯烷生物碱野百合碱皮下注射后在肝中代谢成有毒性的野百合碱吡咯并且在几日内导致内皮损害和凝结致活和在肺循环中的血栓形成，接着少量的肺动脉的重塑(中膜机能性肥大，重新肌型化(de-novomuscularization))。单个皮下注射在4周内足以诱发大鼠内显著的肺动脉高压。雄斯-道大鼠用于该模型。在0天，动物接受野百合碱60mg/kg的皮下注射。动物的治疗在野百合碱注射前开始并且延续至少28天。研究结束，动物经过血流动力试验，并且测定动脉和中枢静脉的氧饱和度。大鼠开始用戊巴比妥60mg/kg麻醉用于血流动力测定。动物之后切开气管并且人工换气(频率60呼吸/min;吸气与呼气比50:50;正的末端-呼气压1cmH20;潮气量10ml/kg体重；FI02:0.5)。麻醉通过异氟烷吸入麻醉维持。体循环血压在左颈动脉中通过Millarmicrotip导管测定。聚乙烯导管推进通过右颈静脉到右心室中用于测定右心室压。通过热稀释法测定心输出量。接着血流动力学，除去心并且测定右心室与包括隔膜的左心室的比率。发现在右心中和在肺循环中，和在右心机能性肥大中在血流动力学中依赖剂量的改进最大肺动脉压(RVPmax)，右心室收縮(最大)压力，右心室末端-舒张压(RVEDP)，右心室压力升高的最高速率(dp/dtmax)，右心的重量相对于包括隔膜的左心的重量(RV/(LV+S))和整体的心泵性能(心输出量(CO))。与此相反，抗血栓的依诺帕林，一种低分子量的肝素，显示无效，并且丙酮苄羟香豆素显示显著较小的效果，然而其以增加出血并发症为代价。在用实施例l处理的动物中没有流血。相反，在每一种情况下用依诺帕林或者丙酮苄羟香豆素处理的一半动物发展成具有致命结果或者需要无痛苦致死该动物的流血并发症。总之，实施例1和依诺帕林和丙酮苄羟香豆素相比显示更好的活性和更少副作用。表1:RVPmax[mmHg]RVEDP[mmHg]dP/dtmax[mmHg/s]RV/(LV+S)CO[ml/min]对照29216290.26129安慰剂69633970.4979实施例1[3_9mg/kg/d]55427150.41117实施例1[10-30mg/kg/d]44322440.33117表2:15<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>d)魏',实验在啮齿类，例如大鼠或者小鼠中进行。大鼠(例如斯-道大鼠；体重200-250g)或者小鼠(例如C57/BL6N;体重18-20g)关在受控的含氧量低的氛中(10%氧)。相应对照大鼠或者小鼠保持在含氧量正常的条件下。慢性缺氧至少14天导致大鼠和小鼠中功能上和形式上可检测的肺动脉高压(参考Dumitrascu等，Circulation2006;Koulma皿等，AmJRespirCritCareMed2006;Earley等，AmJPhysiol2002)。动物的治疗(通过强饲法或者通过在饲料或者饮用水中添加试验物质或者通过渗透性的小型真空泵)在关在受控的含氧量低的气氛中前或者开始时开始并且延续至少14天。研究结束，动物在异氟烷麻醉(1.6-2%vol/vol,50%氧)下经过血流动力学试验(PowerlabSystems,Chart5Software,ADinstrumentsGmbH，Spechbach)。通过Millarmicrotip导管(对于大鼠MillarSPR-3202F和对于小鼠SPR671)测定在左颈动脉中的体循环血压。为了测定右心室压，聚乙烯导管(大鼠)或者Millar导管(小鼠，MillarSPR671)通过右颈静脉推进到右心室中。接着血流动力学，除去心并且，为测定右心室肥大，测定右心室与包括隔膜的左心室的重量比。另外，获得血浆样品以测定血浆生物标志物和血浆物质水平。C.药物会目合物的工义实施例根据本发明的化合物可以以以下方法转化为药物制剂L组合物100mg根据本发明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(国产)，10mg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(来自BASF,Ludwigshafen，德国)和2mg硬脂酸镁。片重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。牛产根据本发明的化合物，乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中5%浓度溶液(m/m)造粒。颗粒干燥并且与硬脂酸镁混合5分钟。混合物在常规压片机中压縮(对于片的尺寸参见以上)。压縮的指导压縮力是15kN。胃LU口月g隨銜夜:组合物lOOOmg根据本发明的化合物，lOOOmg乙醇(96%)，400mgRhodigel(来自FMC的黄原胶，宾夕法尼亚，美国)和99g水。10ml口服悬浮液相当于具有lOOmg根据本发明的化合物的单剂量。牛产Rhodigel悬浮于乙醇中，并且向悬浮液中添加根据本发明的化合物。伴随搅拌添加水。混合物搅拌大约6h直到Rhodigel的溶胀完全。胃IU口月,麵:组合物500mg根据本发明的化合物，2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相当于具有100mg根据本发明的化合物的单剂量。牛产根据本发明的化合物伴随搅拌悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。继续搅拌过程直到根据本发明的化合物已经彻底地溶解。体内溶、液(i.v.-L6sung):根据本发明的化合物以低于在生理耐受溶剂(例如等渗盐水，5%葡萄糖溶液和/或30%PEG400溶液)中的饱和溶解度的浓度溶解。溶液通过过滤杀菌和装入无菌的和无热原的注射容器。权利要求具有下式的化合物其中R1是2-噻吩，其在位置5被选自氯，溴，甲基和三氟甲基的基团取代，R2是D-A-，其中基团“A”是亚苯基，其中基团“A”可以任选在相对于与噁唑烷酮连接的间位被选自氟，氯，硝基，氨基，三氟甲基，甲基和氰基的基团取代，和基团“D”是饱和的5-或者6-元杂环，其通过氮原子连接到“A”并且在连接的氮原子的直接邻位具有羰基基团，和其中一个环碳成员可以被来自S，N和O的杂原子替换，或者其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物的一种对于治疗和/或预防肺动脉高压的药物的生产的应用。F2008800127876C00011.tif2.根据权利要求1的应用，特征在于具有式(I)的化合物是具有下式的5_氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)噻吩_2-甲酰胺或者其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物的一种。3.如在权利要求1或者2中定义的具有下式(I)的化合物，或者其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物的一种对于治疗和/或预防肺性高动脉压的药物的生产的应用。4.如在权利要求1或者2中定义的具有下式(I)的化合物，或者其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物的一种对于治疗和/或预防以下疾病的药物的生产的应用特发性肺性高动脉压，家族性肺性高动脉压(FPAH)和与胶原病，先天性-全身肺内分流，门脉高压，HIV传染，一定的药和药物的摄取，与其它的疾病，例如甲状腺疾病，糖原储存疾病，葡糖脑苷脂酶缺乏症，遗传性毛细血管扩张症，血红蛋白病，脊髓增生病和脾切除，或者与伴随显著的静脉/毛细管混乱的疾病，例如肺性静脉闭塞疾病和肺性毛细管多发性血管瘤，和婴儿的持续性肺动脉高压有关的相关性肺性高动脉压(APAH)。5.如在权利要求1或者2中定义的具有下式(I)的化合物，或者其盐，溶剂化物和溶剂化物的一种对于治疗和/或预防与慢性阻碍性肺病，空隙肺病，睡眠窒息综合征，泡换气过低，慢性高山病和体质异常有关的肺动脉高压的药物的生产的应用。6.通过服用有效量的至少一种如在权利要求1或者2中定义的化合物，或者包括至少一种如在权利要求1或者2中定义的化合物并结合惰性的、无毒的、药理学合适的赋形剂的药物控制人和动物肺动脉高压的方法。全文摘要本发明涉及因子Xa抑制剂，特别是具有式(I)的噁唑烷酮对于治疗和/或预防肺动脉高压的应用，和涉及其对于生产治疗和/或预防肺动脉高压的药物的应用。文档编号A61K31/421GK101711155SQ200880012787公开日2010年5月19日申请日期2008年4月10日优先权日2007年4月20日发明者E·珀兹博恩,G·冯德根费尔德,G·韦曼,J·赫特,M·克莱因申请人:拜耳先灵制药股份公司