含有具血小板生成素受体激动作用的光学活性化合物的药物组合物及其中间体的制作方法

专利名称：：含有具血小板生成素受体激动作用的光学活性化合物的药物组合物及其中间体的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物组合物，该药物组合物含有具血小板生成素受体激动作用的光学活性4-苯基噻唑衍生物作为有效成分。
背景技术：
：血小板生成素是由332个氨基酸组成的多肽细胞因子，经受体刺激巨核细胞的分化、增殖，由此使血小板生成亢进，因此有望作为针对血小板减少症等伴随血小板数量异常的血液疾病的病态的药物。编码血小板生成素受体的基因的碱基序列记载于非专利文献1中。专利文献1和专利文献2中已知对血小板生成素受体具有亲和性的低分子肽，但是这些肽衍生物的经口给予通常无法实际应用。作为对血小板生成素受体具有亲和性的低分子化合物，专利文献3和专利文献4中记载了1，4_苯并硫氮杂罩衍生物，专利文献5中记载了1-偶氮萘衍生物，专利文献6-22中记载了1，3-噻唑衍生物。专利文献1日本特开平10-72492号公报专利文献2国际公开第96/40750号小册子专利文献3日本特开平11-1477号公报专利文献4日本特开平11-152276号公报专利文献5国际公开第00/35446号小册子专利文献6日本特开平10-287634号公报专利文献7国际公开第01/07423号小册子专利文献8国际公开第01/53267号小册子专利文献9国际公开第02/059099号小册子专利文献10国际公开第02/059100号小册子专利文献11国际公开第02/059100号小册子专利文献12国际公开第02/062775号小册子专利文献13国际公开第2003/062233号小册子专利文献14国际公开第2004/029049号小册子专利文献15国际公开第2005/007651号小册子专利文献16国际公开第2005/014561号小册子专利文献17日本特开2005-47905号公报专利文献18日本特开2006-219480号公报专利文献19日本特开2006-219481号公报专利文献20国际公开第2007/004038号小册子专利文献21国际公开第2007/036709号小册子专利文献22国际公开第2007/054783号小册子非专利文献1:Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1992年，第89卷，5640-5644页
发明内容本发明制备含有具血小板生成素受体激动作用的光学活性4-苯基噻唑衍生物作为有效成分的药物组合物，提供可经口给予的血小板生成调节剂。本发明人针对以上问题进行了深入研究，结果发现了显示优异的血小板生成素受体激动活性、显示高经口吸收性和/或高体内活性、含有以下所示的光学活性4-苯基噻唑衍生物作为有效成分的药物组合物，稳定性高和/或纯度高的晶体，以及有用的中间体及其晶体。S卩，本发明涉及1)药物组合物，该药物组合物含有式(I)所示的光学活性化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物作为有效成分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(式中，R1表示卤素原子或C1-C3烷基氧基，R2表示C1-C8烷基，R3表示C1-C8烷基，R4和R5分别独立表示氟原子或氯原子，R6表示C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，*表示带该符号的碳原子是不对称碳)。本发明进一步涉及以下所示的2)_23)。2)1)所述的药物组合物，其中，R1是甲基氧基。3)1)或2)所示的药物组合物，其中，R4和R5均为氯原子。4)1)-3)中任一项所述的药物组合物，其中，R6是甲基。5)1)所述的药物组合物，其中，R1是甲基氧基，R4和R5均为氯原子，R6为甲基。6)1)-5)中任一项所述的药物组合物，该药物组合物是血小板生成素受体作用药。7)1)-5)中任一项所述的药物组合物，该药物组合物是血小板生成调节剂。8)式(I)所示的光学活性化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物在制备用于调节血小板生成的药物中的应用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(式中，R1表示卤素原子或C1-C3烷基氧基，R2表示C1-C8烷基，R3表示C1-C8烷基，R4和R5分别独立表示氟原子或氯原子，R6表示C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，*表示带该符号的碳原子是不对称碳)。9)调节哺乳动物的血小板生成的方法，该方法包括将式(I)所示的光学活性化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物的显示治疗效果的量给予包括人在内的哺乳动物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(式中，R1表示卤素原子或C1-C3烷基氧基，R2表示C1-C8烷基，R3表示C1-C8烷基，R4和R5分别独立表示氟原子或氯原子，R6表示C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，*表示带该符号的碳原子是不对称碳)。10)(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基_3-(1_甲基氧基庚基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸的晶体，其粉末X射线衍射的主要峰的衍射角2θ为4.2,6.4,12.3,13.2,23.6,23.8,24.7度。11)(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-己基氧基乙基)-2-甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸的晶体，其粉末X射线衍射的主要峰的衍射角2θ为17.8,21.1,22.5,23.3,24.1,24.4度。12)(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(2，2-二甲基-1-丙基氧基丙基)-2-甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸的晶体，其粉末X射线衍射的主要峰的衍射角2θ为13.6、16.1,21.2,23.4,24.5度。13)药物组合物，该药物组合物含有10)-12)中任一项所述的光学活性化合物的晶体、其药学上可接受的盐的晶体、或它们的溶剂合物的晶体作为有效成分。14)13)所述的药物组合物，该药物组合物是血小板生成素受体作用药。15)14)所述的药物组合物，该药物组合物是血小板生成调节剂。16)10)-12)中任一项所述的晶体在制备用于调节血小板生成的药物中的应用。17)调节哺乳动物的血小板生成的方法，该方法包括将10)-12)中任一项所述的晶体的显示治疗效果的量给予包括人在内的哺乳动物。18)(S)-4-[2-甲基氧基_3_(1_甲基氧基庚基)苯基]噻唑_2_基胺的晶体，其粉末X射线衍射的主要峰的衍射角2θ为10.3、17.7、18.2、18.5,23.1度。19)(S)-(-)-4-[3-(l-己基氧基乙基)_2_甲基氧基苯基]噻唑_2_基胺的晶体，其粉末X射线衍射的主要峰的衍射角2θ为12.5、13.0、13.6、16.4、23.0、24.3度。20)3-(4-羧基-2，6-二氯苯基)_2_甲基丙烯酸乙酯的晶体，其粉末X射线衍射的主要峰的衍射角2θ为8.1,16.3、19.2,20.0,24.8、39.0度。21)作为血小板生成调节剂的式(I)所示的光学活性化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物。22)用于调节血小板生成的式(I)所示的光学活性化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物。23)21)或22)所述的光学活性化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R1是甲基氧基。24)21)或22)所述的光学活性化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R4和R5均为氯原子。25)1)-3)中任一项所述的光学活性化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R6为甲基。26)21)所述的光学活性化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中，R1是甲基氧基，R4和R5均为氯原子，R6为甲基。下面说明各术语的含义。各术语在本说明书中以统一的含义使用，单独使用时或与其它术语组合使用时均以相同的含义使用。本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。优选氟原子、氯原子和溴原子。本说明书中，“烷基”包含碳原子数1-8的直链或支链一价烃基。例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基等。优选C1-C6烷基。进一步优选C1-C4烷基。特别指定碳原子数时，是指具有该数值范围的碳原子数的“烷基”。本说明书中，“烷基氧基”有甲基氧基、乙基氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、2-戊基氧基、3-戊基氧基、正己基氧基、异己基氧基、2-己基氧基、3-己基氧基、正庚基氧基、正辛基氧基等。优选C1-C6烷基氧基。进一步优选C1-C4烷基氧基。特别指定碳原子数时，是指具有该数值范围的碳原子数的“烷基氧基”。本说明书中，在化学式中，带有*的碳原子表示不对称碳。带有*的化合物表示带有*的碳原子的绝对构型是R构型的光学异构体或S构型的光学异构体。例如，式(I)所示的光学活性化合物包含R构型的光学异构体((R)-I))或S构型的光学异构体((S)-I))。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本说明书中，“血小板生成调节剂”包含针对血小板减少症(造血干细胞移植(骨髓移植等)等后的血小板减少、化疗后的血小板减少、再生障碍性贫血、骨髓形成异常综合征、特发性血小板减少性紫癜等后天性血小板减少症，血小板生成素缺损症等先天性血小板减少症，病毒性肺炎(丙型肝炎等)、其它肝脏疾病(肝硬化等))等伴随血小板数量异常的血液疾病的病态的药物。例如可以用于治疗和/或预防对造血器官肿瘤、实体肿瘤等给予抗癌药导致的血小板数量异常。对于给予抗癌药导致血小板数减少时可作为治疗药，预测给予抗癌药会导致血小板数减少时可作为预防药使用。在心血管系统(心脏血管等)外科手术时预测血小板可能减少时，可作为治疗药和/或预防药使用。本说明书中，“调节血小板生成”包含1)使减少的血小板数增加、2)保持可能要减少的血小板数、3)使血小板减少程度降低。式(I)所示化合物的R1-R6的优选取代基组由(Ia)-(In)表示。优选它们的可能的组合的化合物。R1优选为(Ia)卤素原子或C1-C3烷基氧基，进一步优选为(Ib)氟原子或甲基氧基，最优选为(Ic)甲基氧基。R2优选为(Id)C1-C8烷基，进一步优选为(Ie)C1-C6烷基。R3优选为(If)C1-C8烷基，进一步优选为(Ig)C1-C6烷基。R4和R5同样，均优选为(Ih)氟原子或氯原子，进一步优选为(Ii)氯原子。R6优选为(Ij)C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，进一步优选为(Ik)C1-C3烷基，最优选为(II)甲基。光学异构体的旋光度优选为(Im)⑴或(_)，进一步优选为(In)㈠。式(I)所示的光学活性化合物优选以下的光学活性化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(式中，Me为甲基，*表示带有该符号的碳原子为不对称碳)。具有强的血小板生成素受体激动作用的光学活性4-苯基噻唑衍生物显示高经口吸收性和/或高体内活性，安全性也高，因此，含有光学活性4-苯基噻唑衍生物作为有效成分的药物组合物作为血小板生成调节剂特别有用。另外，晶体的稳定性高和/或纯度高，并且中间体的稳定性高，在4-苯基噻唑衍生物的制备和/或药物组合物的制备中是有用的。t0081]式(I)的光学活性化合物可通过以下的制备方法A-F等合成。制备方法A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与1)中含义相同，R7和R8各自独立为氯原子、溴原子或碘原子，R9为氟原子、氯原子或溴原子，R10为C1-C6烷基)。作为起始化合物的式(II)所示的化合物可以使用市售商品。制备方法A是由式(II)所示的化合物经由步骤1-步骤6来制备式(I)所示的光学活性化合物的方法。步骤1是在溶剂中将式(II)所示的化合物用镁进行处理，生成格利雅试剂，然后与式R2CHCK式中，R2与1)中含义相同)所示的化合物反应，由此制备式(IV)所示化合物的步骤。相对于式(II)所示的化合物，镁可以使用0.5-2摩尔当量，式R2CHO所示的化合物可以使用0.5-3摩尔当量。溶剂可以使用四氢呋喃等。反应温度可以在0°C溶剂的回流温度、反应时间可以在0.5-12小时之间进行。步骤2是在溶剂中、在碱存在下、使用烷基化剂使式(IV)所示的化合物烷基化，由此制备式(V)所示的化合物的步骤。相对于式(IV)所示的化合物，烷基化剂可以使用0.5-2摩尔当量，碱可以使用0.5-5摩尔当量。溶剂可以将N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等单独或混合使用。碱可以将氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯等单独或混合使用。反应温度可在-10°C溶剂的回流温度、反应时间可在0.5-12小时之间进行。步骤3是在溶剂中将式(V)所示的化合物用异丙基氯化镁处理，生成格利雅试剂，然后与式X-C(=0)-CH2-R9(式中，R9与上述含义相同，X为卤素原子)所示的化合物反应，由此制备式(VI)所示的化合物的步骤。相对于式(V)所示的化合物，异丙基氯化镁可以使用0.5-2摩尔当量，式R9-CH2-C(=0)-X(式中，R9和X与上述含义相同)或式R9-CH2-C(=O)-N(Me)(OMe)(式中，R9与上述含义相同，Me为甲基)所示的化合物可以使用0.5-3摩尔当量。溶剂可以使用四氢呋喃等。反应温度可以在0°C溶剂的回流温度、反应时间可以在0.5-12小时之间进行。步骤4是在溶剂中，使式(VI)所示的化合物与硫脲反应，由此制备式(VII)所示的化合物的步骤。相对于式(VI)所示的化合物，硫脲可以使用0.5-2摩尔当量。溶剂可以将甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等单独或混合使用。反应温度可在20°C溶剂的回流温度、反应时间可在0.5-48小时之间进行。步骤5是在溶剂中使式(VII)所示的化合物与制备方法B所得的式(IX)所示的化合物反应，由此制备式(X)所示的化合物的步骤。本步骤可以采用与国际公开第2005/014561号小册子中A法的步骤4所述的方法同样的方法进行。步骤6是在溶剂中使式⑴所示的化合物水解，由此制备式⑴所示的化合物的步骤。本步骤可以采用与国际公开第2005/014561号小册子中A法的步骤5所述的方法同样的方法进行。需说明的是，各步骤所得的化合物可通过硅胶柱层析、重结晶和/或蒸馏等常规方法分离纯化。还可以不纯化即用于后面的反应。各步骤所得的化合物为外消旋体时，可以通过使用手性柱的柱层析获得光学活性化合物，使用该化合物进行各步骤。制备方法BR*R4O(VIII)°(IX)(式中，R4、R5和R6与1)中含义相同，Rltl与制备方法A中含义相同)。作为起始化合物的式(VIII)所示的化合物可以使用市售商品。制备方法B是由式(VIII)所示的化合物制备式(IX)所示的化合物的方法。通过使式(IX)所示的化合物经制备方法A的步骤5，再经步骤6，可以制备式(I)所示的化合物。本步骤可以采用与国际公开第2005/014561号小册子中A法的步骤2所述的方法同样的方法进行。需说明的是，各步骤所得的化合物可通过硅胶柱层析、重结晶和/或蒸馏等常规方法分离纯化。还可以不纯化即用于后面的反应。制备方法C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与1)中含义相同，R10与制备方法A中含义相同)。作为起始化合物的式(VII)所示的化合物可以使用制备方法A中制备的化合物。制备方法C是由式(VII)所示的化合物经由步骤1和步骤2制备式(X)所示的化合物的方法。式(X)所示的化合物经制备方法A的步骤6可以获得式(I)所示的化合物。步骤1可以采用与制备方法A的步骤5同样的方法，使式(VII)所示的化合物与式(VIII)所示的化合物反应，由此获得式(XI)所示的化合物。步骤2可以采用与制备方法B同样的方法，由式(XI)所示的化合物获得式(X)所示的化合物。需说明的是，各步骤所得的化合物可通过硅胶柱层析、重结晶和/或蒸馏等常规方法分离纯化。也可以不纯化即用于后面的反应。各步骤所得的化合物为外消旋体时，可通过使用手性柱的柱层析获得光学活性化合物，使用该化合物进行各步骤。制备方法D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(式中，R1和R2与1)中含义相同，R7和R8与制备方法A中含义相同)作为起始化合物的式(II)所示的化合物可以使用市售商品。制备方法D是由式(II)所示的化合物经由步骤1、步骤2制备式(IV)所示的光学活性化合物的方法。通过使式(IV)所示的光学活性化合物经制备方法A的步骤2-步骤6，可以获得式(I)所示的光学活性化合物。步骤1是在溶剂中将式(II)所示的化合物用镁进行处理，生成格利雅试剂，然后与式R2-C(=0)-X(式中，R2与1)中含义相同，X与上述含义相同)或式R2-C(=0)-N(Me)(OMe)(式中，R2与1)中含义相同，Me为甲基)所示的化合物反应，由此制备式(IV)所示化合物的步骤。相对于式(II)所示的化合物，镁可以使用0.5-2摩尔当量，式R2-C(=0)-X(式中，R2与1)中含义相同，X与上述含义相同)或式R2-C(=O)-N(Me)(OMe)(式中，R2与1)中含义相同，Me为甲基)所示的化合物可以使用0.5-3摩尔当量。溶剂可以使用四氢呋喃等。反应温度可以在0°C溶剂的回流温度、反应时间可以在0.5-12小时之间进行。步骤2是在溶剂中将式(III)所示的化合物用不对称还原试剂进行不对称还原，由此制备(IV)所示的化合物的步骤。通过使式(IV)所示的化合物经制备方法A的步骤3-步骤6，可以获得式(I)所示的化合物。相对于式(III)所示的化合物，不对称还原试剂可以使用0.5-2摩尔当量。溶剂可以将甲苯、四氢呋喃等单独或混合使用。不对称还原试剂可以使用R-CBS等。R-CBS是式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(式中，Me为甲基，Ph为苯基)所示的光学活性化合物。反应温度可在_20°C溶剂的回流温度、反应时间可在0.5-12小时之间进行。需说明的是，各步骤所得的化合物可通过硅胶柱层析、重结晶和/或蒸馏等常规方法分离纯化。还可以不纯化即用于后面的反应。制备方法E<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(XII)(XIII)(XIV)(式中，R4和R5与1)中含义相同，Rki与制备方法A中含义相同，R11表示溴原子或碘原子)。作为起始化合物的式(XII)所示的化合物可以使用市售商品。制备方法E是由式(XII)所示的化合物经由步骤1、步骤2制备式(XIV)所示的化合物的方法。步骤1是在溶剂中、在酸存在下，将式(XII)所示的化合物用亚硝酸钠进行重氮化，然后与丙烯酸烷基酯反应，使所得化合物臭氧分解，由此制备式(XIII)所示的化合物的步骤。相对于式(XII)所示的化合物，亚硝酸钠可以使用0.5-3摩尔当量，丙烯酸烷基酯可以使用0.5-3摩尔当量。重氮化中的溶剂可以使用丙酮等。臭氧分解中的溶剂可以使用二氯甲烷等。重氮化和臭氧分解中，各自的反应温度可以在_78°C溶剂的回流温度、各自的反应时间可以在0.5-12小时之间独立地进行。步骤2可以采用与制备方法B同样的方法，由式(XIII)所示的化合物获得式(XIV)所示的化合物。需说明的是，各步骤所得的化合物可通过硅胶柱层析、重结晶和/或蒸馏等常规方法分离纯化。也可以不纯化即用于后面的反应。制备方法F<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(VII)(X)(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与1)中含义相同，R10与制备方法A中含义相同，Rn为溴原子或碘原子)。作为起始化合物的式(VII)所示的化合物可以使用制备方法A中制备的化合物。制备方法F是将式(VII)所示的化合物与式(XIV)所示的化合物缩合，制备式(X)所示的化合物的方法。通过使式(X)所示的化合物经制备方法A的步骤6，可以获得式(I)所示的化合物。本步骤可以采用与国际公开第2005/014561号小册子中C法的步骤2所述的方法同样的方法进行。需说明的是，各步骤所得的化合物可通过硅胶柱层析、重结晶和/或蒸馏等常规方法分离纯化。也可以不纯化即用于后面的反应。或者可以通过使用手性柱的柱层析获得光学活性化合物，使用该化合物进行各步骤。上述制备方法中生成的式(I)所示光学活性化合物的晶体、式(VII)所示光学活性化合物的晶体和式(IX)所示化合物的晶体可通过粉末X射线衍射获得X射线衍射图谱。该晶体稳定，容易用来进行上述制备步骤或者制备含有式(I)所示的光学活性化合物作为有效成分的药物组合物，而且纯度高，是制备药物组合物有用的晶体。对于式(I)所示的光学活性化合物的晶体、式(VII)所示的光学活性化合物的晶体和式(IX)所示的化合物的晶体，在后述实施例3-5中给出X射线衍射图谱(X射线衍射测定条件真空管CuKa射线，管电压40Κν，管电流40mA或50mA，dsine=ηλ(η为整数，d为晶面间距(单位埃)，θ为衍射角(单位度)))。这些晶体通过各衍射角或晶面间距的值来表征。本说明书，“药学上可接受的盐”例如有与碱金属(锂、钠、钾等)、碱土类金属(镁、钙等)、铵、有机碱以及氨基酸的盐，或与无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等)以及有机酸(乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)的盐。这些盐可按通常的方法形成。本说明书中，“溶剂合物”例如包含与有机溶剂的溶剂合物、水合物等。形成溶剂合物时，可以与任意数目的溶剂分子配位。如后述实验例所述，本药物组合物显示优异的血小板生成素受体激动活性，可以作为针对血小板减少症(造血干细胞移植(骨髓移植等)等后的血小板减少、化疗后的血小板减少、再生障碍性贫血、骨髓形成异常综合征、特发性血小板减少性紫癜等后天性血小板减少症，血小板生成素缺损症等先天性血小板减少症，病毒性肺炎(丙型肝炎等)、其它肝脏疾病(肝硬化等))等伴随血小板数量异常的血液疾病的病态的药物(血小板生成调节剂)使用。可以用于治疗和/或预防对造血器官肿瘤、实体肿瘤等给予抗癌药导致的血小板数量异常。也可以用于治疗和/或预防心血管系统(心脏血管等)等外科手术时的血小板减少。为了治疗上述疾病而将本药物组合物给予人时，可以以散剂、颗粒剂、片剂、胶囊齐U、丸剂、液体制剂等形式经口给予，或以注射剂、栓剂、透皮吸收剂、吸入剂等形式非经口给予。还可以根据需要向有效量的本化合物中混合适合其剂型的赋型剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂等药用添加剂，制成药物制剂。采用注射剂时形式，可以与适当的载体一起进行灭菌处理，然后制成制剂。给予量根据疾病的状态、给予途径、患者的年龄或体重而不同，对成人经口给予时，通常为0.Ol-lOOmg/kg/天，优选0.02-10mg/kg/天，最优选0.05_5mg/kg/天。以下给出实施例和试验例，进一步详细说明本发明，但本发明并不受其限定。实施例中使用以下缩写。R-CBS式B-OMex(式中，Me为甲基，Ph为苯基)所示的光学活性化合物Me:甲基DMF:N，N-二甲基甲酰胺THF:四氢呋喃DMSO二甲基甲酰胺HPLC高速液相色谱实施例参考例I(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-I)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>步骤1(RS)-2-溴-6-(l-羟基庚基)茴香醚⑴的合成向IOg(37.6mmol)2，6-二溴茴香醚的THF溶液中加入0.90g(37.6mmol)Mg,在40°C下加热搅拌。冰冷却下滴加47.2g(41.3mm0l)正庚醇。向反应混合物中加入盐酸水，用乙酸乙酯萃取，馏去溶剂后得到8.95g化合物(1)。NMR(CDCl3)δppm7.45-7.48(m,1H),7.35-7.38(m,1H)，7.01(t,1Η，8·1Hz)，4.96-5.00(m,1H)，3.88(s,3H)，1.70-1.80(m,2H)，1.25-1.63(m,8H)，0.85-0.90(m,3H)步骤2(RS)-I-溴-2-甲基氧基3_(1_甲基氧基庚基)苯(2)的合成将5.36g(17.8mm0l)步骤1所得的(RS)_2_溴_6_(1_羟基庚基)茴香醚(1)、3.Og(21.3mmol)碘甲烷溶解于THF中，冰冷却下加入0.78g(19.6mmol)氢化钠。冰冷却下加入盐酸，用乙酸乙酯萃取。馏去溶剂后将残余物通过硅胶层析纯化，得到4.92g化合物⑵。NMR(CDCl3)δppm7.46(d,1H,J=8.IHz)，7.33(d,1H,J=4.5Hz)，7.02(t,1H,J=7.5Hz)，4.52(dd,1H,J=7.5Hz,J=4.8Hz)，3.85(s,3H)，3.21(s，3H)，1.27-1.80(m,10H),0.84-0.90(m,3H)步骤3(RS)-2_氯-l-[2-甲基氧基-3-(l-甲基氧基庚基)苯基]乙酮(3)的合成向6.3g(20mmol)步骤2所得的(RS)-I-溴_2_甲基氧基_3_(1_甲基氧基庚基)苯⑵的THF溶液中滴加20mL2M异丙基氯化镁。加入5.5g2_氯-N-甲基氧基-N-甲基乙酰胺，在室温下搅拌。向反应溶液中加入盐酸水，用乙酸乙酯萃取。馏去溶剂后将残余物通过硅胶层析纯化，得到2.80g化合物(3)。NMR(CDCl3)δppm7.58-7.61(m,1H),7.51-7.54(m,1H),7.22-7.27(m,1H)，4.72(dd,2H,J=20.8Hz,15.9Hz)，4.54(dd,1H,J=8.1Hz，4.8Hz)，3.78(s,3H)，3.22(s,3H)，1.14-1.77(m,10H)，0.84-0.90(m,3H)步骤4(RS)-4_[2-甲基氧基_3_(1_甲基氧基庚基)苯基]噻唑_2_基胺(A_l)的合成将0.28g(0.89mmol)步骤3所得的(RS)_2_氯_1-[2_甲基氧基_3-(1_甲基氧基庚基)苯基]乙酮(3)、0.IOg(0.89mmol)硫脲溶解于乙醇，加热搅拌。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水，用乙酸乙酯萃取。馏去溶剂后将残余物通过硅胶层析纯化，得到0.23g化合物(A-I)。NMR(CDCl3)δppm7.75(dd,1H,J=L8Ηζ，7·5Ηζ)，7·34(dd,J=L8Ηζ，7·5Hz,1Η)，7.19(t,1Η,J=7.5Ηζ)，7.08(s,1Η)，5.41(brs,2Η)，4.57-4.61(m,1H)，3.65(s,3H)，3.23(s，3H)，1.24-1.77(m,10H)，0.84-0.89(m,3H)步骤5(RS)-(E)-3-(2,6-二氯_4_{4_[2-甲基氧基_3_(1_甲基氧基庚基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-I)的合成向330mg步骤4所得的(RS)-4_[2_甲基氧基_3-(1_甲基氧基庚基)苯基]噻唑-2-基胺(A-I)、338mg下述参考例18中合成的3-(4-溴-2，6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯⑷和42mg二氯双(三苯基膦)合钯的6mLDMF溶液中加入0.56mL三乙胺，在一氧化碳气氛下、在85°C下搅拌16小时。将反应液加入到水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层水洗，用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。馏去溶剂后通过柱层析(己烷乙酸乙酯=41)纯化，得到540mg固体。将该固体溶解于3mLTHF中，加入3mL甲醇、3mL2mol/L的氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌。将反应液用盐酸制成酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层水洗，用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。馏去溶剂后用乙酸乙酯重结晶，得到370mg化合物(B-I)。NMR(DMS0-d6)δppm12.99(brs,1H),8.29(s,2H),7.91(dd,1H,J=2.1Hz,7.2Hz)，7·72(s,1Η)，7.41(d,1H,J=L5Hz)，7.24-7.33(m，2H)，4·55-4.60(m,1Η)，3.62(s，3Η)，3.16(s,3H)，1.69(s,3H)，1.25-1.69(m,10H)，0.83-0.87(m,3H)使用与参考例1所述的合成方法同样的方法，合成化合物(A-2)-(A_16)以及化合物(B-2)-(B-16)。参考例2(RS)-(E)-3_(2，6-二氯-4-{4_[2-甲基氧基-3-(l-戊基氧基乙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(Β-2)的合成(RS)-4-[2-甲基氧基-3-(1-戊基氧基乙基)苯基]噻唑_2_基胺(Α_2)NMR(CDCl3)δppm7.74(dd，1Η，J=2.1Hz，7.8Hz)，7·41(dd，1H，J=2.IHz,7.8Hz,),7.19(t,1H,J=7.8Hz)，7.07(s，1H)，5.49(brs,2H)，4.85(q，1H，J=6.3Hz)，3.65(s，3H)，3.28-3.33(m,2H)，1.54-1.58(m,1H)，1.45(d.3H,J=6.6Hz)，1.24-1.30(m,4H)，0.85-0.90(m,3H)化合物(B-2)NMR(DMS0-d6)δppm:8·32(s，2H)，7·65(s，1Η)，7·48-7.60(m，2Η)，7·43(s,1H)，7.23-7.27(m,1H)，4.87(q,1H,J=6.3Hz)，3.55(s，3H)，1·87(s,3H)，1.55-1.62(m,2H)，1.48(d,3H,J=6.3Hz)，1.26-1.38(m,4H)，0.86-0.90(m,3H)参考例3(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-己基氧基乙基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-3)的合成(RS)-4-[3-(1-己氧基乙基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基胺(A_3)NMR(CDCl3)δppm:7·75(dd，1H，J=1.2Hz,7.8Hz),7.41(dd,1H,J=1.2Hz,7.8Hz,),7.20(t,1H,J=7.8Hz)，7.08(s，1H)，5.48(brs，2H)，4.85(q，1H，J=6.0Hz)，3.66(s，3H)，3.28-3.33(m,2H)，1.52-1.59(m,1H)，1.45(d,3H,J=6.3Hz，)，1.24-1.34(m,6H)，0.85-0.89(m,3H)化合物(B-3)NMR(DMS0-d6)δppm12.97(brs,1H),8.29(s,2H),7.90(dd,1H,J=1.8Hz,7.5Ηζ)，7.72(s，1Η)，7.35-7.40(m,2Η)，7.26(t,1Η,J=7.5Ηζ)，4.82(q,1H,J=6.3Hz)，3.62(s，3H)，3.16-3.37(m,2H)，1.69(s,3H)，1.18-1.51(m,11H)，0.82-0.87(m,3H)参考例4(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基_3-(1_甲基氧基己基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-4)的合成(RS)-4-[2-甲基氧基-3-(l-甲基氧基己基)苯基]噻唑_2_基胺(Α_4)NMR(CDCl3)δppm:7·75(dd，1Η，J=1.8Hz,7.8Hz),7.34(dd,1H,J=1.8Hz,7.8Hz)，7.19(t,1H,J=7.8Hz)，7.08(s,1H)，5.48(brs,2H)，4.57-4.61(m,1H)，3.65(s,3H)，3.23(s，3H)，1.26-1.77(m,8H)，0.85-0.90(m,3H)化合物(B-4)NMR(DMS0-d6)δppm12.98(brs,1H),8.29(s,2H),7.91(dd,1H,J=2.4Hz,7.5Hz)，7.72(s，1H)，7.40(s,1H)，7.24-7.33(m,2H)，4.56-4.60(m,1H)，3.62(s,3H)，3.16(s，3H)，1.69(s,3H)，1.25-1.69(m,8H)，0.83-0.88(m,3H)参考例5(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-乙基氧基己基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-5)的合成(RS)-4-[3-(1-乙基氧基己基)_2_甲基氧基苯基]噻唑_2_基胺(A_5)NMR(CDCl3)δppm:7·73(dd，1H，J=1.8Hz,7.5Hz),7.38(dd,1H,J=1.8Hz,7.5Hz)，7.18(t,1H,J=7.5Hz)，7.07(s,1H)，5.48(brs,2H)，4.66-4.70(m,1H)，3.64(s,3H)，3.31-3.42(m，2H)，1.16-1.78(m,11H)，0.85-0.90(m,3H)化合物(B-5)NMR(DMS0-d6)δppm12.97(brs,1H),8.29(s,2H),7.89(dd,1H,J=1.8Hz,7.8Hz)，7.71(s，1H)，7.22-7.40(m,4H)，4.65-4.69(m,1H)，3.58(s,3H)，3.17(d,2H,J=4.5Hz)，1.69(s，3H)，1.03-1.69(m,11H)，0·84-0.88(m,3Η)参考例6(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-乙基氧基戊基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-6)的合成(RS)-4-[3-(1-乙基氧基戊基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基胺(A_6)NMR(CDCl3)δppm:7·75(dd，1H，J=7.5Hz,1.8Hz),7.34(dd,1H,J=7.5Hz,1.8Hz)，7.15(t,1H,J=7.5Hz)，7.08(s,1H)，5.26(brs,2H)，4.67-4.70(m,1H)，3.64(s,3H)，3.27(q,2H,J=7.OHz)，1.56-1.68(m,2H)，1.20-1.50(m,4H)，1.10(t,3H,J=7.OHz)，0.85(t，3H，J=7.0Hz)化合物(B-6)NMR(DMS0-d6)δppm12.98(brs,1H),8.28(s,2H),7.92(d,1H,J=7.5Hz)，7.71(s，lH)，7.41(s，lH)，7.33(d，lH，J=7.6Hz)，7.25(t，1H，J=7.6Hz),4.67(t,1H,J=6.5Hz)，3.60(s，3H)，3.26(q，2H，J=7.OHz)，1.68(s，3H)，1.56-1.68(m，2H)，1.20-1.50(m,4H)，1.10(t,3H,J=7.OHz)，0.85(t,3H,J=7.OHz)·参考例7(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基-3-(1-丙基氧基戊基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-7)的合成(RS)-4-[2-甲基氧基3_(1_丙基氧基戊基)苯基]噻唑_2_基胺(A_7)NMR(CDCl3)δppm:7·75(dd，1H，J=7.5Hz,1.8Hz),7.34(dd,1H,J=7.5Hz,1.8Hz)，7.15(t,1H,J=7.5Hz)，7.08(s,1H)，5.26(brs,2H)，4.67-4.70(m,1H)，3.64(s,3H)，3.27(q,2H,J=7.OHz),1.56-1.68(m,2Η)，1·50-1.60(m,2Η)，1·20-1.50(m,4Η)，0.87(t,3Η,J=7.OHz)，0.85(t,3Η,J=7.OHz)·化合物(B-7)NMR(DMS0-d6)δppm12.98(brs,1H),8.28(s,2H),7.90(d,1H,J=7.5Hz)，7·71(s，1H)，7·41(s，1H)，7·33(d，1H，J=7·6Hz)，7·25(t，1Η，J=7.6Hz),4.67(t,1Η,J=6.5Ηζ)，3.61(s，3H)，3.20(t，2H，J=7.OHz)，1.68(s，3Η)，1.56-1.68(m，2Η)，1.50-1.60(m,2Η)，1.20-1.50(m,4Η)，0.90(t,3H,J=7.OHz)，0.85(t,3H,J=7.OHz)·参考例8(RS)-(E)-3-(2，6-二氯_4-{4-[3_(2，2_二甲基丙基乙基氧基)-2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-8)的合成(RS)-4-[3_(2，2-二甲基丙基-1-乙基氧基)-2_甲基氧基苯基]噻唑_2_基胺(A-8)NMR(CDCl3)δppm7.73(dd,1H,J=7.5Hz,1.8Hz),7.34(dd,1H,J=7.5Hz,1.8Ηζ)，7·13(t，1H,J=7.5Hz)，7·08(s，1H)，5·26(brs,2H),4.37(s,1H)，3·60(s，3H)，3.22-3.38(m,2H)，1.08(t,3H,J=7.OHz)，0.90(s,9H)·化合物(B-8)NMR(DMS0-d6)δppm12.98(brs,1H),8.28(s,2H),7.90(d,1H,J=7.5Hz)，7.68(s，1H)，7.40(s,1H)，7.29(d,1H,J=7.6Hz)，7.25(t,1H,J=7.6Hz)，4.40(s,1H)，3.61(s，3H)，3.30(q,2H,J=7.OHz)，1.68(s,3H)，1.15(t,3H,J=7.OHz)，0.89(s,9H)·参考例9(RS)-(E)-3-(2，6-二氯_4-{4-[3_(2，2_二甲基丙基氧基丙基)-2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-9)的合成(RS)-4-[3_(2，2-二甲基-1-丙基氧基丙基)-2_甲基氧基苯基]噻唑_2_基胺(A-9)NMR(CDCl3)δppm7.74(dd，1H，J=7.5Hz,1.8Hz),7.32(dd,1Η,J=7.5Hz,1.8Ηζ)，7·13(t，1Η,J=7.5Ηζ)，7·08(s，1Η)，5·26(brs,2H),4.37(s,1Η)，3·60(s，3H)，3.22-3.38(m,2Η)，1.56-1.66(m,2Η)，0.93(t,3H,J=7.OHz)，0.90(s,9H)·化合物(B-9)NMR(DMS0-d6)δppm12.98(brs,1H),8.28(s,2H),7.92(d,1H,J=7·5Hz)，7.68(s，1Η)，7.40(s,1Η)，7.31(d,1Η,J=7.6Ηζ)，7.27(t,1Η,J=7.6Ηζ)，4.40(s,1Η)，3.61(s，3H)，3.20(t，2H，J=7.0Hz)，1.68(s，3H)，1.55-1.65(m，2H)，0.90(t，3H，J=7.0Hz),0.87(s,9H).参考例10(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基_3_(1_丙基氧基丁基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-IO)的合成(RS)-4-[2-甲基氧基3-(1-丙基氧基丁基)苯基]噻唑_2_基胺(A_10)NMR(CDCl3)δppm7.74(d,J=7.5Hz,1H)，7·36(d,1H,J=7.8Ηζ，)，7·20(t,1Η,J=7.5Ηζ)，7.08(s，1Η)，5.15(brs,2Η)，4.67-4.74(m,1H)，3.64(s,3H)，3.19-3.36(m,2H)，1.50-1.80(m,6H)，0.86-0.98(m,6H)化合物(B-10)NMR(DMS0-d6)δppm13.00(brs,2H),8.29(s,2H),7.90(d,1H,J=7.5Hz)，7.72(s，1H)，7.24-7.43(m,3H)，4.65-4.72(m,1H)，3.61(s,3H)，3.23(t,2H,J=6.3Hz)，1.30-1.80(m,9H)，0.84-0.98(m,6H)参考例ll(RS)-(E)-3-(4-{4-[3_(l-丁基氧基丁基)-2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2，6_二氯苯基)-2_甲基丙烯酸(B-Il)的合成(RS)-4-[3-(1-丁基氧基丁基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基胺(A-11)NMR(CDCl3)δppm7.74(d,J=7.5Hz,1H)，7.36(d,1H,J=7.8Hz)，7.20(t,1H,J=7.5Hz)，7.08(s，1H)，5.15(brs,2H)，4.67-4.74(m,1H)，3.64(s,3H)，3.19-3.36(m,2H)，1.50-1.80(m,8H)，0.86-0.98(m,6H)化合物(B-Il)NMR(DMS0-d6)δppm13.01(brs,2H),8.29(s,2H),7.90(d,1H,J=7.5Hz)，7.72(s，1H)，7.23-7.44(m,3H)，4.65-4.72(m,1H)，3.61(s，3H)，3.27(t,2H,J=6.3Hz)，1.30-1.78(m,11H)，0.83-0.98(m,6H)参考例12(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-乙基氧基-3-甲基丁基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-12)的合成(RS)-4-[3-(1-乙基氧基_3_甲基氧基丁基)_2_甲基氧基苯基]噻唑_2_基胺(A-12)NMR(CDCl3)δppm7.74(d,1H,J=7.5Hz)，7.36(d,1H,J=7.8Hz)，7.20(t,1H,J=7.5Hz)，7.08(s，1H)，5.15(brs,2H)，4.76-4.84(m,1H)，3.64(s,3H)，3.30-3.42(m,2H)，1.50-1.80(m,6H)，0.92-1.02(m,6H)化合物(B-13)NMR(DMS0-d6)δppm13.00(brs,2H),8.29(s,2H),7.90(d,1H,J=7.5Hz)，7.72(s，1H)，7.23-7.44(m,3H)，4.65-4.72(m,1H)，3.62(s,3H)，3.27(t,2H,J=6.3Hz)，1.78-1.90(m,1H)，1.60-74(m,4H)，1.30-1.40(m,1H)，1.11(t，3H，J=6.9Hz)，0.97(d,3H,J=6.3Hz)，0.93(d,3H,J=6.3Hz)参考例13(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基_3-(2_甲基-1-丙基氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-13)的合成(RS)-4-[2-甲基氧基-3-(2-甲基-1-丙基氧基丙基)苯基]噻唑_2_基胺(A_13)NMR(CDCl3)δppm:7·74(d,1H,J=7.5Hz)，7·36(d,1Η,J=7.8Hz)，7·20(t,1Η,J=7.5Ηζ)，7.08(s，1Η)，5.20(brs,2Η)，4.36(d,1Η,J=6.9Ηζ)，3.60(s,3Η)，3.15-3.34(m,2H)，1.90-2.02(m,1H)，1.50-1.63(m,2H)，1.02(d,3H,J=6.6Hz)，0.91(t，3H，J=7.5Hz)，0.83(d，3H，J=6.6Hz)化合物(B-13)NMR(DMS0-d6)δppm13.00(brs,2H),8.29(s,2H),7.88(d,1H,J=7·5Hz)，7.70(s，1Η)，7.20-7.42(m,3Η)，4.38(dz,1H,J=5.1Hz)，3.60(s,3H)，3.20-3.27(m,2H)，1.85-1.95(m,1H)，1.69(s,3H)，1.44-·55(m,2H)，0.96(d,3H,J=4.8Hz)，0.88(t,3H,J=5.7Hz)，0.81(d，3H，J=5.1Hz)参考例14(RS)-(E)-3-(4-{4-[3_(l-丁基氧基丙基)-2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}-2，6_二氯苯基)-2_甲基丙烯酸(B-14)的合成(RS)-4-[3-(1-丁基氧基丙基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基胺(A-14)NMR(CDCl3)δppm:7·73(dd，1H，J=1.8Hz,7.8Hz),7.36(dd,1Η,J=1.8Hz,7.8Ηζ)，7.17(t,1Η,J=7.8Ηζ)，7.07(s,1Η)，5.39(brs,2Η)，4.58-4.62(m,1Η)，3.64(s,3H)，3.24-3.37(m,2H)，1.30-1.86(m,6H)，0.98(t,3H,J=7.5Hz)，0.89(t,3H,J=7.5Hz)化合物(B-14)NMR(DMS0-d6)δppm13.00(brs,1H)，8·29(s，2H)，7·89-7.92(m,1Η)，7·72(s，1Η)，7.40(s，1H)，7.23-7.34(m,2H)，4.57-4.61(m,1H)，3.61(s，3H)，3.26-3.30(m,3H)，1.69(s，3H)，1.26-1.78(m,6H)，0.92(t,3H,J=7.2Hz)，0.86(t,3H,J=7.2Hz)参考例15(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基_3_(1_戊基氧基丙基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-15)的合成(RS)-4-[2-甲基氧基_3_(1_戊基氧基丙基)苯基]噻唑_2_基胺(A_15)NMR(CDCl3)δppm:7·73(dd，1H，J=1.8Hz,7.8Hz),7.36(dd,1H,J=1.8Hz,7.8Hz)，7.17(t,1H,J=7.8Hz)，7.07(s,1H)，5.33(brs,2H)，4.58-4.62(m,1H)，3.64(s,3H)，3.23-3.37(m,2H)，1.22-1.86(m,8H)，0.98(t,3H,J=7.2)，0.85-0.90(m,3H)化合物(B-15)NMR(DMS0-d6)δppm13.00(brs,1H)，8·29(s，2H)，7·89-7.92(m,1Η)，7·72(s，1Η)，7.40(s，1H)，7.23-7.34(m,2H)，4.56-4.61(m,1H)，3.61(s，3H)，3.25-3.39(m,3H)，1.69(s，3H)，1.18-1.77(m,8H)，0.92(t,3H,J=7.2Hz)，0.85(t,3H,J=7.2Hz)参考例16(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基_3-(1_甲基氧基_5_甲基己基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(B-16)的合成化合物(B-16)NMR(DMS0-d6)δppm12.98(brs,2H),9.29(s，1H)，7·89-7.92(m,1H)，7·72(s，1H),7.41(s,1Η),7.24-7.37(m,3Η),4.53-4.57(m,1Η),3.61(s,3Η),3.16(s,3Η)，0.87-1.72(m,16Η).参考例17(E)-3-(4-溴-2，6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(4)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>步骤14-溴-2，6-二氯苯甲醛(6)的合成将80g4-溴-2，6-二氯苯胺(5)溶解于640mL丙酮中，加入120mL48%溴化氢水溶液，在0°C下搅拌。向其中滴加32g亚硝酸钠的水溶液(160mL)，搅拌30分钟，然后加入200mL丙烯酸甲酯、200mL水，搅拌1小时。在室温下加入2g氧化亚铜，搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯萃取，通过柱层析纯化，得到48.5g(E)-3-(4-溴-2，6-二氯苯基)丙烯酸甲酯。将48.5g(E)-3-(4-溴-2，6-二氯苯基)丙烯酸甲酯溶解于二氯甲烷中，在-70°C下导入臭氧气体，进行臭氧氧化。向反应液中加入40mL二甲硫，用乙酸乙酯萃取，得到37.2g4-溴-2，6-二氯苯甲醛(6)。NMR(CDCl3)δppm10.42(s,1H),7.58(s,2H)步骤2(E)-3-(4-溴-2，6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(4)的合成将26.3g膦酰丙酸三乙酯溶解于150mLTHF,滴加6.3g氢化钠、20g步骤1所得的4-溴-2，6-二氯苯甲醛(6)的THF溶液，搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯萃取，通过柱层析纯化后得到21.2g(E)-3-(4-溴-2，6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(6)。融点32°CNMR(CDCl3)δppm:7·52(s,2H)，7.35(s,1H)，4.28(q,2H,J=7.OHz)，1·76(s，3H)，1.33(t，3H，J=7.0Hz)实施例I(R)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(C-IA)以及(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(C-IB)的合成通过DAICEL制备的HPLC柱OJ-RH(注册商标)(使用乙腈、水、三氟乙酸的混合溶剂作为洗脱溶剂)分离参考例1所得的(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基-3-(l-甲基氧基己基)苯基]噻唑-2-基羰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-I)，得到光学活性化合物(C-IA)和光学活性化合物(C-IB)。光学活性化合物(C-IA)融点162_164°CNMR(DMS0-d6)δppm12.99(brs,1H),8.29(s,2H),7.91(dd,1H,J=2.1Hz,7.2Ηζ)，7·72(s,1Η)，7.41(d,1Η,J=L5Hz)，7.24-7.33(m，2H)，4·55-4.60(m,1H)，3.62(s，3H)，3.16(s,3H)，1.69(s,3H)，1.25-1.69(m,10H)，0.83-0.87(m,3H)旋光度+25.6度(DMSO,c=l.000，25°C)光学活性化合物(C-IB)融点161_164°CNMR(DMS0-d6)δppm12.99(brs,1H),8.29(s,2H),7.91(dd,1H,J=2.1Hz,7.2Hz)，7.72(s，1H)，7.41(d,1H,J=L5Hz)，7.24-7.33(m,2H)，4.55-4.60(m,1H)，3.62(s，3H)，3.16(s,3H)，1.69(s,3H)，1.25-1.69(m,10H)，0.83-0.87(m,3H)旋光度-25.6度(DMSO,c=l.000，25°C)实施例2(R)-(E)-3_(2，6-二氯-4-{4-[3-(l-己基氧基乙基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸(C-3A)以及(S)-(-)-(E)-3-(2，6_:氯-4-{4-[3-(1-己基氧基乙基)-2-甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(C-3B)的合成按照与实施例1同样的方法，由参考例3所得的(RS)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-己基氧基乙基)-2-甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2-甲基丙烯酸(B-3)合成光学活性化合物(C-3A)和光学活性化合物(C-3B)。光学活性化合物(C-3A)融点139_141°CNMR(DMS0-d6)δppm12.97(brs,1H),8.29(s,2H),7.90(dd,1H,J=1.8Hz,7.5Ηζ)，7.72(s，1Η)，7.35-7.40(m,2Η)，7.26(t,1Η,J=7.5Ηζ)，4.82(q,1H,J=6.3Hz)，3.62(s，3H)，3.16-3.37(m,2H)，1.69(s,3H)，1.18-1.51(m,11H)，0.82-0.87(m,3H)旋光度+4.5度(DMSO,c=1.001,25°C)光学活性化合物(C-3B)融点142-145°CNMR(DMS0-d6)δppm12.97(brs,1H),8.29(s,2H),7.90(dd,1H,J=1.8Hz,7.5Ηζ)，7.72(s，1Η)，7.35-7.40(m,2Η)，7.26(t,1Η,J=7.5Ηζ)，4.82(q,1H,J=6.3Hz)，3.62(s，3H)，3.16-3.37(m,2H)，1.69(s,3H)，1.18-1.51(m,11H)，0.82-0.87(m,3H)旋光度-4.5度(DMSO,c=l.001，25°C)实施例3(C-IB)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>步骤1⑶-1-(3-溴-2-甲基氧基苯基)庚烷-1-醇⑶的合成在室温下，向120mLR-CBS的IM甲苯溶液中加入48mLIM硼烷的THF溶液。加入13gl-(3-溴-2-甲基氧基苯基)庚烷-1-酮(7)，搅拌1小时。加入甲醇，馏去溶剂，将残余物通过色谱纯化，得到12.86g(S)-I-(3-溴-2-甲基氧基苯基)庚烷-1-醇(8)(收率75%)。旋光度-22.7士0.6度(CHCl3,c=l.008，21°C)匪R(CDCl3)δppm0.87(3H,t，J=6.8Hz)，1.2-1.6(8H,m)，1.74(2H,m)，2.09(1H,brs)，3.88(3H,s)，4.97(1H,m)，7.01(1H,t,J=7.8Hz)，7.37(1H,dd,J=7.9Hz,J=1.3Hz)，7.46(1H,dd,J=7.9Hz,J=L7Hz)步骤2⑶-1-溴-2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯(9)的合成将IOg步骤1所得的(S)-l_(3-溴-2-甲基氧基苯基)庚烷醇⑶溶解于42.ImLDMSO中，加入4.2ImL50%KOH水溶液、3.ImL碘化甲烷，搅拌4小时。反应液用异丙醚萃取，通过硅胶层析纯化，得到8.77g(S)-l-溴-2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯(9)(83%)ο旋光度-70.2士0.9度(CHCl3,c=l.050，21°C)NMR(CDCl3)δppm:0·87(3H，t，J=6.8Hz)，1·2_1·5(8H，m)，1·5_1·8(2H，m)，3.22(3Η,s)，3.85(3Η,s)，4.51(1H,m)，7.02(1H,t,J=7.8Hz)，7.33(1H,dd,J=7.8Hz,J=1.7Hz)，7.46(1H,dd,J=7.9Hz,J=L7Hz)步骤3(S)-2-氯-1-(2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯基)乙酮(11)的合成在冰冷却下，向12.5g步骤2所得的(S)-I-溴_2_甲基氧基_3_(1_甲基氧基庚基)苯(9)的THF溶液中滴加44mL2M异丙基氯化镁的THF溶液。将反应液在45°C下搅拌3小时，然后在冰冷却下加入3.5gN-甲基氧基-N-甲基-2-氯乙酰胺(10)，在室温下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯萃取，然后通过硅胶层析纯化，得到(S)-2-氯-l-(2-甲基氧基-3-(l-甲基氧基庚基)苯基)乙酮(11)。NMR(CDCl3)δppm:0.87(3Η，t，J=6.8Hz)，1.2—1.82(10H，m)，3.22(3H，s)，3.78(3H,s)，4.53(1H,m)，4.73(2H,m)，7.24(1H,t,J=7.6Hz)，7.52(1H,dd,J=7.6Hz,J=1.8Hz)，7.60(1H,dd,J=7.7Hz,J=L8Hz)步骤4(S)-4_(2-甲基氧基-3-(l-甲基氧基庚基)苯基)噻唑_2_胺(12)的合成将步骤3所得的(S)-2_氯-1-(2-甲基氧基_3_(1_甲基氧基庚基)苯基)乙酮(11)溶解于30mL乙醇中，加入1.4g硫脲，在100°C下搅拌3小时。用甲苯萃取，通过硅胶层析纯化，得到4.22g(S)-4-(2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯基)噻唑_2_胺(12)(收率32%)。旋光度-54.8士0.9度(DMSO,c=1.045，21°C)NMR(DMS0-d6)δppm0.84(3H,t,J=6.5Hz)，1.2—1.5(8H，m)，1.5—1.8(2H，m)，3.13(3H,s)，3.62(3H,s)，4.54(1H,m)，6.99(2H,brs)，7.05(1H,s)，7.16(1H,t,J=7.6Hz)，7.22(1H,dd,J=7.5Hz,J=2.OHz)，7.81(1H,dd,J=7.4Hz,J=2.OHz)粉末X射线衍射的结果如图1和表所示。[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>主要峰的衍射角2θ=10.3，17.7，18.2，18.5，23.1度步骤5(S)-(E)-3-(2,6-二氯_4_(4_(2-甲基氧基_3_(1_甲基氧基庚基)苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2_甲基丙烯酸乙酯(14)的合成将3.82g下述步骤A所得的(E)_3，5_二氯_4_(2-乙基氧基羰基苯基丙基)苯甲酸(13)溶解于40mL乙酸乙酯中，加入3g氯化二苯氧基磷酸、4.2mL三乙胺，进一步加入4g步骤3所得的(S)-4-(2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯基)噻唑-2-胺(12)，在室温下搅拌6小时。反应液用乙酸乙酯萃取，用硅胶层析纯化后得到7.0g(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-(4-(2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2_甲基丙烯酸乙酯(14)(收率95%)。旋光度-24.1士0.6度(CHCl3,c=l.040，21°C)NMR(CDCl3)δppm:0·88(3H，t，J=6.5Hz)，1·2_1·8(10H，m)，1·37(3H，t，J=7.1Hz)，1.77(3H,d,J=1.4Hz)，3.23(3H,s)，3.59(3H,s)，4·31(2Η,q,J=7.1Hz)，4.56(1H,m)，7.15(1H,t,J=7.6Hz)，7.35(1H,dd,J=7.6Hz，J=1.7Hz)，7.41(1H,d,J=1.2Hz)，7.52(1H,s)，7.67(1H,dd,J=7.6Hz,J=1.7Hz)，7.88(2H,s)，10.42(1H,brs)步骤6(S)-(E)-3-(2,6-二氯_4_(4_(2-甲基氧基_3_(1_甲基氧基庚基)苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2_甲基丙烯酸(C-IB)的合成将6.76g步骤5所得的(S)-(E)_3_(2，6_二氯_4_(4_(2-甲基氧基_3_(1_甲基氧基庚基)苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2_甲基丙烯酸乙酯(14)溶解于20mLTHF、20mL乙醇，然后加入13.5mL4mol/L氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌2小时。将反应液用盐酸中和，用乙酸乙酯萃取。萃取残余物用甲醇重结晶，得到5.8g(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-(4-(2-甲基氧基-3-(1-甲基氧基庚基)苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2_甲基丙烯酸(C-IB)(收率88%)。旋光度-33.3士0.6度(CHCl3,c=l.067，21°C)NMR(CDCl3)δppm:0.86(3H，t，J=6.7Hz)，1·22—1.82(10H，m)，1·86(3H，d，J=1.2Hz)，3.27(3H,s)，3.54(3H,s)，4.61(1H,m)，7.25(1H,t,J=7.8Hz)，7.41(1H,s)，7.43(1H,dd,J=7.9Hz，J=1.8Hz)，7.52(1H,dd,J=7.5Hz，J=1.7Hz)，7.41(1H,d,J=1.4Hz)，8.32(2H,s)，13.3(2H,brs)粉末X射线衍射的结果如图2所示。主要峰的衍射角2θ=4.2,6.4,12.3,13.2,23.6,23.8,24.7度步骤A(E)-3，5-二氯-4-(2-乙基氧基羰基苯基丙基)苯甲酸(13)的合成将4.5g膦酰丙酸三乙酯溶解于15mLTHF中，在冰冷却下加入1.59g氢化钠，搅拌30分钟。向该溶液中加入将3.9g3，5-二氯-4-甲酰基-苯甲酸溶解于IOmLTHF所得的溶液，进一步搅拌1小时20分钟。将反应液用乙酸乙酯萃取，然后馏去溶剂，直至包括溶剂在内的重量为11.7g。过滤出析出的晶体，用乙酸乙酯/正庚烷(12)的混合溶剂洗涤，得到3.98g3(E)-3，5-二氯-4-(2-乙基氧基羰基苯基丙基)苯甲酸(13)。融点145°CNMR(CDCl3)δppm:8·07(s,2H)，7.47(s,1H)，4.32(q,2H,J=7.OHz)，1.79(s,3H)，1.38(t，3H，J=7.0Hz)粉末X射线衍射的结果如图3所示。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>主要峰的衍射角2θ=8·1，16.3，19.2，20.0，24.8，39.O度实施例4(C_3B)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>步骤1⑶-1-(3-溴-2-甲基氧基苯基)乙烷-1-醇(17)的合成采用与实施例3的步骤1同样的方法，以收率77%由化合物(16)得到化合物(17)。旋光度-23.5士0.6度(CHCl3,c=l.050，21°C)匪R(CDCl3)δppm1.49(3H,d,J=6.6Hz)，2.33(1H,brs)，3.88(3H,s)，5.19(1H,q,J=6.4Hz)，7.01(1H,t,J=7.9Hz)，7.40(1H,dd,J=7.7Hz,J=1.1Hz)，7.46(1H,dd,J=8.OHz,J=L4Hz)步骤2(S)-I-溴-3-(1-己基氧基乙基)_2_甲基氧基苯(18)的合成采用与实施例3的步骤2同样的方法，以收率96%由化合物(17)得到化合物(18)。旋光度-29.8士0·6度(CHCl3,c=1.055，21°C)NMR(CDCl3)δppm:0·87(3H，t，J=6·8Hz)，1·2_1·4(6Η，m)，1·42(3Η，d，J=6.5Ηζ)，1.54(2Η,m)，3.29(2Η,m)，3.85(3H,s)，4.78(1H,q,J=6.4Hz)，7.02(1H,t,J=7.9Hz)，7.39(1H,dd,J=7.8Hz,J=L7Hz)，7.45(1H,dd,J=7.9Hz,J=L7Hz)步骤3和步骤4(S)-4-(3-(1-己基氧基乙基)-2-甲基氧基苯基)噻唑_2_胺(20)的合成采用与实施例3的步骤4同样的方法，由化合物(18)得到化合物(19)，接着按照与步骤4同样的方法得到化合物(20)。化合物(19)NMR(CDCl3)δppm:0·87(3H，t，J=6.9Hz)，1.2—1.4(6H，m)，1.45(3H，d，J=6.6Hz)，1.55(2H,m)，3.29(2H,m)，3.78(3H,s)，4.73(2H,m)，4.80(1H,q,J=6.4Hz)，7.24(1H,t,J=7.8Hz)，7.52(1H,dd,J=7.7Hz，J=1.8Hz)，7.65(1H,dd,J=7.7Hz,J=1.8Hz)化合物(20)旋光度-4.2士0·4度(DMSO,c=1.025，21°C)NMR(CDCl3)δppm:0·84(3H，t，J=7·OHz)，1·2_1·3(6Η，m)，1·35(3Η，d，J=6.5Ηζ)，1.48(2Η,m)，3.25(2Η,m)，3.61(3H,s)，4.78(1H,q,J=6.4Hz)，6.99(2H,brs)，7.05(1H,s)，7.16(1H,t,J=7.7Hz)，7.27(1H,dd,J=7.5Hz，J=1.8Hz)，7.81(1H,dd,J=7.6Hz,J=1.9Hz)粉末X射线衍射的结果如图4所示。[表3]Τθr^rns相对强度8.17310.808732263~10.158.70733\9923~12.0447.3422610329~12.5267.0608529785~12.966.8251925573~13.6336.48972302O~15.4555.7284922765~16.3995.401350100<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>主要峰的衍射角2θ=12.5，13.0，13.6，16.4，23.0，24.3度步骤5(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-(4-(3-(1-己基氧基乙基)_2_甲基氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2_甲基丙烯酸乙酯(21)的合成采用与实施例3的步骤5同样的方法，以收率94%由化合物(20)得到化合物(21)。旋光度+4·7士0.4度(CHCl3,c=L07，21°C)NMR(CDCl3)δppm:0·87(3H，t，J=6.9Hz)，1·2_1·35(6H，m)，1·38(3H，t，J=7.1Hz)，1.44(3H,d,J=6.4Hz)，1.57(2H,m)，1.77(3H,d,J=1.4Hz)，3.30(2H,m)，3.59(3H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz)，4.83(1H,q,J=6.4Hz)，7.17(1H,t,J=7.7Hz)，7.42(1H,d,J=1.7Hz)，7.42(1H,dd,J=7.7Hz，J=1.8Hz)，7.51(1H,s)，7.67(1H,dd,J=7.6Hz,J=1.7Hz)，7.89(2H,s)，10.30(1H,brs)步骤6(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-(4-(3-(1-己基氧基乙基)_2_甲基氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2_甲基丙烯酸(C-3B)的合成采用与实施例3的步骤6同样的方法，以收率80%由化合物(21)得到化合物(C-3B)。旋光度-7.0士0.5度(CHCl3,c=l.040，21°C)NMR(CDCl3)δppm:0·87(3H，t，J=6.8Hz)，1·2_1·4(6H，m)，1·48(3H，d，J=6.4Ηζ)，1.52-1.64(2Η,m)，1.86(3H,d,J=1.4Hz)，3.35(2H,t,J=6.7Hz)，3.55(3H,s)，4.87(1H,q,J=6.3Hz)，7.25(1H,t,J=7.7Hz)，7.41(1H,s)，7.49(1H,dd,J=7.9Hz,J=L6Hz)，7.51(1H,dd,J=7.5Hz，J=1.8Hz)，7.65(1H,d,J=1.4Hz)，8.33(2H,s)，13.4(2H,brs)粉末X射线衍射的结果如图5所示。主要峰的衍射角2θ=17.8，21.1，22.5，23.3，24.1，24.4度实施例5(C-9B)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>步骤I(S)-I-(3-溴-2-甲基氧基苯基)-2，2-二甲基-丙基-1-醇(23)的合成采用与实施例3的步骤1同样的方法，以收率86%由化合物(22)得到化合物(23)。旋光度-6.1士0.4度(CHCl3,c=1.070,21°C)NMR(CDCl3)δppm0.92(9Η,s)，2.06(1H,brs)，3.83(3H,s)，4.78(1H,s)，6.99(1H,t,J=7.8Hz)，7.38(1H,dd,J=7.8Hz，J=1.6Hz)，7.46(1H,dd,J=7.9Hz,J=1.7Hz)步骤2(S)-I-溴-3-(2，2-二甲基-1-丙基氧基丙基)-2-甲基氧基苯(24)的合成采用与实施例3的步骤2同样的方法，以收率84%由化合物(23)得到化合物(24)。+3.2士0.4度(CHCl3,c=l.080，21°C)匪R(CDCl3)δppm0.89(9H,s)，0.92(3H,t，J=7.2Hz)，1.56(2H,m)，3.19(2H,m)，3.83(3H,s)，4.30(1H,s)，6.98(1H,t,J=7.9Hz)，7.34(1H,dd,J=7.9Hz，J=1.6Hz)，7.45(1H,dd,J=7.8Hz,J=L6Hz)步骤3和步骤4⑶-4-(3-(2，2_二甲基丙基氧基丙基)_2_甲基氧基苯基)噻唑-2-胺(26)的合成采用与实施例3的步骤3同样的方法，由化合物(24)得到化合物(25)，接着按照与步骤4同样的方法得到化合物(26)。化合物(25)匪R(CDCl3)δppm0.90(9H,s)，0.92(3H,t，J=7.2Hz)，1.57(2H,m)，3.19(2H,m)，3.74(3H,s)，4.32(1H,s)，4.71(2H,m)，7.21(1H,t,J=7.7Hz)，7.49(1H,dd,J=7.7Hz,J=1.8Hz)，7.61(1H,dd,J=7.7Hz,J=L7Hz)化合物(26)旋光度-93.6士1·2度(DMSO,c=1.070，21°C)匪R(CDCl3)δppm0.87(9H,s)，0.89(3H,t，J=7.4Hz)，1.52(2H,m)，3.19(2H,m)，3.58(3H,s)，4.37(1H,s)，6.99(2H,brs)，7.02(1H,s)，7.14(1H,t,J=7.7Hz)，7.21(1H,dd,J=7.6Hz,J=2.1Hz)，7.80(1H,dd,J=7.4Hz,J=2.OHz)步骤5⑶-(E)-3-(2,6-二氯_4_(4_(3_(2，2_二甲基丙基氧基丙基)_2_甲基氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2_甲基丙烯酸乙酯(27)的合成采用与实施例3的步骤5同样的方法，以收率94%由化合物(26)得到化合物(27)。旋光度-79.5士1.2度(CHCl3,c=l.010，21°C)NMR(CDCl3)δppm:0·89(9Η,s)，0·92(3Η,t,J=7.2Ηζ)，1.37(3Η,t,J=7.IHz)，1.56(2H,m)，1.76(3H,d,J=1.5Hz)，3.18(2H,m)，3.53(3H,s)，4.31(2H,q,J=7.1Hz)，4.32(1H,s)，7.08(1H,t,J=7.6Hz)，7.34(1H,dd,J=7.7Hz，J=1.8Hz)，7.40(1H,d,J=1.4Hz)，7.51(1H,s)，7.62(1H,dd,J=7.6Hz,J=1.8Hz)，7.84(2H,s)，10.77(1H,brs)步骤6(S)-(E)-3-(2,6-二氯_4_(4_(3_(2，2_二甲基丙基氧基丙基)_2_甲基氧基)苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-2_甲基丙烯酸(C-9B)的合成采用与实施例3的步骤6同样的方法，以收率87%由化合物(27)得到化合物(C-9B)。旋光度-61.6士0.9度(CHCl3,c=l.018，21°C)NMR(CDCl3)δppm:0·90(9Η,s)，0·90(3Η,t,J=7.4Ηζ)，1.53(2Η,m)，1.69(3Η,d,J=LIHz)，3.21(2H,m)，3.57(3H,s)，4.40(1H,s)，7.24(1H,t,J=7.6Hz)，7.29(1H,dd,J=7.7Hz,J=2.1Hz)，7.40(1H,d,J=1.4Hz)，7.68(1H,s)，7.89(1H,dd,J=7.4Hz,J=2.1Hz)，8.28(2H,s)，12.98(2H,brs)粉末X射线衍射的结果如图6所示。主要峰的衍射角2θ=13.6，16.1，21.2，23.4，24.5度可以使用与实施例1-5同样的方法合成以下的光学活性化合物。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>试验例试验例l血小板生成素(／PO)的分离和纯化人和小鼠TPO购自R&DSystems公司。试验例2／PO受体响应性按照Collins等人在丁．Cell．Physi01．，137293—298(1988)中记载的方法，将人TPO受体基因导入BaF-B03细胞中，制作TPO依赖性细胞株BaF/hTPOR，使用该细胞株测定式(I)所示化合物的TPO受体响应性。编码血小板生成素受体的基因的碱基序列记载于Vigon等人的Proc.Natl.Acad.Sci.895640-5644(1992)中。需说明的是，母株BaF_B03细胞对TPO不响应。将用添加了10%WEHI-3培养液的RPMI培养基增殖的BAF/hTPOR细胞用PBS清洗1次，然后悬浮于未添加WHEHI-3培养液的RPMI培养基中，将细胞以5XIO4/孔接种于96孔微量板中，添加本化合物或ΤΡ0。在5%CO2气氛下、37°C下培养20小时，然后添加作为细胞增殖判定试剂的WST-I试剂(宝酒造公司制备)，4小时后测定450nm的吸收。以ED5tl值作为显示人TPO的半峰响应性的化合物的浓度，各化合物的ED5tl值表示于表6中。[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>试验例3使用将小鼠TPO受体基因的跨膜部位置换为人型的基因敲入小鼠(knock-inmouse)进行的体内药效试验将化合物(C-IA)、化合物(C-IB)、化合物(C-3A)、化合物(C_3B)、或化合物(C_9B)每天2次连续经口给予2周，在最初的给予开始后的第3天、1周后、2周后、3周后进行采血，确认与载体给予组比较血小板数上升，可确认是否有药效。制剂例制剂例1制备含有以下成分的颗粒剂。成分式⑴所示的光学活性化合物IOmg乳糖700mg玉米淀粉274mgHPC-L16mg_IOOOmg将式(I)所示的化合物和乳糖过60目的筛。将玉米淀粉过120目的筛。将它们用V型混合机混合。向混合粉末中添加HPC-L(低粘度羟丙基纤维素)水溶液，混炼，制粒(挤出制粒，孔径0.5-lmm)，然后干燥。将所得干燥颗粒用振动筛(12/60目)过筛，得到颗粒剂。制剂例2制备含有以下成分的胶囊填充用散剂。成分式⑴所示的光学活性化合物IOmg乳糖79mg玉米淀粉IOmg硬脂酸镁Img_IOOmg将式⑴所示的化合物、乳糖过60目的筛。将玉米淀粉过120目的筛。将它们与硬脂酸镁用V型混合机混合。将IOOmg10倍散填充到5号硬明胶胶囊中。制剂例3制备含有以下成分的胶囊填充用颗粒剂。成分式⑴所示的光学活性化合物15mg乳糖90mg玉米淀粉42mgHPC-L3mg_150mg将式(I)所示的化合物、乳糖过60目的筛。将玉米淀粉过120目的筛。将它们混合，向混合粉末中添加HPC-L溶液，混炼、制粒、干燥。将所得干燥颗粒整粒，然后将150mg填充到4号硬明胶胶囊中。制剂例4制备含有以下成分的片剂。成分式⑴所示的光学活性化合物IOmg乳糖90mg微晶纤维素30mgCMC-Na15mg硬脂酸镁5mg_150mg将式⑴所示的化合物、乳糖、微晶纤维素、CMC-Na(羧甲基纤维素钠盐)过60目的筛，混合。向混合粉末中混合硬脂酸镁，得到压片用混合粉末。将该混合粉末直接压片，得到150mg的片剂。制剂例5静脉用制剂如下制备式(I)所示的光学活性化合物IOOmg饱和脂肪酸甘油IOOOml上述成分的溶液通常以1分钟1毫升的速度静脉内给予患者。产业实用性发现光学活性4-苯基噻唑衍生物具有优异的血小板生成素激动作用，显示高经口吸收性和/或高体内活性，含有该化合物作为有效成分的药物组合物作为血小板减少症等伴随血小板数目异常的血液疾病的治疗和/或预防药是有效的。还发现晶体的稳定性高和/或纯度高，并且中间体的稳定性高，在4-苯基噻唑衍生物的制备和/或药物组合物的制备中是有用的。附图简述图1是实施例3的步骤4所得化合物(12)晶体的粉末X射线衍射图谱及其峰值。纵轴表示强度，横轴表示衍射角度(2θ，单位度)。图2是实施例3的步骤6所得化合物(C-IB)晶体的粉末X射线衍射图谱及其峰值。纵轴表示强度(单位cpS)，横轴表示衍射角度(2θ，单位度)。图3是实施例3的步骤7所得化合物(13)晶体的粉末X射线衍射图谱及其峰值。纵轴表示强度，横轴表示衍射角度(2θ，单位度)。图4是实施例4的步骤4所得化合物(20)晶体的粉末X射线衍射图谱及其峰值。纵轴表示强度，横轴表示衍射角度(2θ，单位度)。图5是实施例4的步骤6所得化合物(C-3B)晶体的粉末X射线衍射图谱及其峰值。纵轴表示强度(单位cps)，横轴表示衍射角度(2θ，单位度)。图6是实施例5的步骤6所得化合物(C-9B)晶体的粉末X射线衍射图谱及其峰值。纵轴表示强度(单位cps)，横轴表示衍射角度(2θ，单位度)。权利要求药物组合物，该药物组合物含有式(I)所示的光学活性化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物作为有效成分式中，R1表示卤素原子或C1-C3烷基氧基，R2表示C1-C8烷基，R3表示C1-C8烷基，R4和R5分别独立表示氟原子或氯原子，R6表示C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，*表示带该符号的碳原子是不对称碳。FPA00001087253400011.tif2.权利要求1所述的药物组合物，该药物组合物是血小板生成素受体作用药。3.权利要求1所述的药物组合物，该药物组合物是血小板生成调节剂。4.(S)-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[2-甲基氧基_3-(1_甲基氧基庚基)苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸的晶体，其粉末X射线衍射的主要峰的衍射角2θ为4.2,6.4,12.3,13.2,23.6,23.8,24.7度。5.⑶-(E)-3-(2，6-二氯-4-{4-[3-(1-己基氧基乙基)-2-甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸的晶体，其粉末X射线衍射的主要峰的衍射角2θ为17.8,21.1,22.5,23.3,24.1,24.4度。6.(S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(2，2-二甲基-I-丙基氧基丙基)_2_甲基氧基苯基]噻唑-2-基氨基甲酰基}苯基)-2_甲基丙烯酸的晶体，其粉末X射线衍射的主要峰的衍射角2θ为13.6,16.1,21.2,23.4,24.5度。7.药物组合物，该药物组合物含有权利要求4-6中任一项所述的晶体作为有效成分。8.权利要求7所述的药物组合物，该药物组合物是血小板生成素受体作用药。9.权利要求7所述的药物组合物，该药物组合物是血小板生成调节剂。10.3-(4-羧基-2，6-二氯苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯的晶体，其粉末X射线衍射的主要峰的衍射角2θ为8.1,16.3、19.2,20.0,24.8,39.O度。11.式(I)所示的光学活性化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物在制备用于调节血小板生成的药物中的应用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)式中，Rl表示商素原子或C1_C3烧基氧基，R2表示C1-C8烷基，R3表示C1-C8烷基，R4和R5分别独立表示氟原子或氯原子，R6表示C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，*表示带该符号的碳原子是不对称碳。12.调节哺乳动物的血小板生成的方法，该方法包括将式(I)所示的光学活性化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物的显示治疗效果的量给予包括人在内的哺乳动物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>G)式中，R1表示_素原子或以义3烧基氧基，R2表示C1-C8烷基，R3表示C1-C8烷基，R4和R5分别独立表示氟原子或氯原子，R6表示C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，*表示带该符号的碳原子是不对称碳。13.权利要求4-6中任一项所述的晶体在制备用于调节血小板生成的药物中的应用。14.调节哺乳动物的血小板生成的方法，该方法包括将权利要求4-6中任一项所述的晶体的显示治疗效果的量给予包括人在内的哺乳动物。全文摘要本发明制备具有血小板生成素受体激动作用的光学活性4-苯基噻唑衍生物和含有该化合物作为有效成分的药物组合物，提供可经口给予的血小板生成调节剂。含有下式所示的光学活性化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物作为有效成分的药物组合物，式中R1为卤素原子或C1-C3烷基氧基，R2为C1-C8烷基，R3为C1-C8烷基，R4和R5各自独立为氟原子或氯原子，R6为C1-C3烷基或C1-C3烷基氧基，*表示带该符号的碳原子为不对称碳。文档编号A61P1/18GK101809008SQ200880110430公开日2010年8月18日申请日期2008年7月29日优先权日2007年7月31日发明者高山正己,黑濑规之申请人:盐野义制药株式会社