Vegfc产生促进剂的制作方法

专利名称：Vegfc产生促进剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过诱导血管内皮生长因子C(VEGFC)表达、促进淋巴管功能活化的 水肿改善剂、淋巴浮肿改善剂、皱纹改善剂或肥胖改善剂。
背景技术：
皮肤脉管系统存在于真皮中，由血管和淋巴管构成。为了维持体内动态平衡，已移 动至血管外的组织液必须再回流至静脉中。皮肤的静脉向中枢有效地输送血流。然而，静 脉本身缺乏摄取组织液的能力。由此，可以理解，摄取组织液的组织，即淋巴管在皮肤中也 是必要结构。淋巴管通过将存在于皮肤中的废物、持续从血管漏出的水分、蛋白质进行回收，从 而对于使细胞周围的微环境保持稳定状态而担负重要作用。此外，人们认为淋巴管担负介 由T淋巴细胞的输送来抵抗来自外界的感染因子、外部因素的作用。作为淋巴管功能不全的病态，已知水肿、淋巴浮肿等症状(非专利文献1 Jussila，L.& Alitalo，K. (2002)Physiol Rev 82，673-700)。此外，已知淋巴管功能不仅对 水肿、而且对伴随紫外线的皮肤的光老化(皱纹形成)都担负重要的作用(非专利文献2 Kajiya，K.& Detmar，M. (2006) J InvestDermatol 126,919-21) 迄今为止的研究表明，已经鉴定出VEGFR-3作为特异性存在于淋巴管中的跨膜 受体，并发现了 VEGFC和VEGFD作为其配体。VEGFC作用于淋巴管、促进淋巴管内皮细胞 增殖、迁移进而形成管腔，从而活化淋巴管功能(非专利文献1 Jussila，L.& Alitalo， K. (2002)Physiol Rev 82,673-700).此外，摸索出可以通过向作为水肿的疾病状态的浮 肿导入VEGFC来进行基因治疗(非专利文献3 :Saaristo, A.，Tammela, T.，Timonen, J.， Yla-Herttuala, S. , Tukiainen, E. , Asko-Sel javaara, S. Mlitalo, K. (2004)Faseb J 18, 1707-9)。此外，最近，已知当导致淋巴管功能异常的基因变异小鼠成熟时呈现肥胖。关于淋 巴管的形成和功能的异常而呈现肥胖的机理，获得流过淋巴管的淋巴液促进祖肥胖细胞向 脂肪分化这样的认识(非专利文献4 :Harvey, N. L.等，Nat Genet 2005，37，1072-81)。也 就是说，已经报道了由于淋巴管的功能异常而使淋巴液向淋巴管外漏出，这与脂肪的分化、 进而形成肥胖相关。因此，也期待将VEGFC促进剂作为使淋巴管功能性新生的、预防肥胖的 治疗药。VEGF家族基因存在VEGF-A E。其中，鉴定出VEGFB和VEGFE作为仅作用于血 管的因子。已知VEGFA是存在于皮肤中的、对淋巴管起作用、反过来会使淋巴管的功能变 差的因子(非专利文献 5 :Nagy, J. A.，Vasile, E.，Feng, D.，Sundberg, C.，Brown, L. F.， Detmar, M. J. , Lawitts, J. A. , Benjamin, L. , Tan, X. , Manseau, E. J. , Dvorak, A. M. & Dvorak, H.F. (2002) J Exp Med 196,1497-506)。对于皮肤，虽然已经报道了 VEGFD在真皮中微量存在，但是由于VEGFD敲除了的小 鼠完全没有出现皮肤淋巴管的形成和功能异常，因此认为VEGFD不是皮肤的淋巴管形成所
3不可缺少的因子(非专利文献 6 Baldwin, M. E.，Halford, M. M.，Roufail, S.，Williams, R. A. ， Hibbs, M. L. ， Grail, D. ， Kubo, H. ， Stacker, S. A. & Achen， M. G. (2005)Mol Cell Biol 25，2441-9)。另一方面，皮肤中的VEGFC在表皮强表达。在表皮高表达了 VEGFC的 小鼠存在于真皮中的淋巴管数增加(非专利文献7 Jeltsch，M.，Kaipainen，A.，Joukov, V. , Meng, X. , Lakso, M. , Rauvala, H. , Swartz, M. , Fukumura, D. , Jain, R. K. & Alitalo, K. (1997) Science 276，1423-5)，另一方面，获得如下认识作为VEGFC的受体的VEGFR-3的 中和抗体在表皮高表达，从而阻断处于表皮的VEGFC的效果，结果真皮的淋巴管数极端减 少，从而形成浮肿(非专利文献 8 :Makinen, T.，Jussila, L.，Veikkola, T.，Karpanen, T.， Kettunen, M. I. , Pulkkanen, K. J. , Kauppinen, R. , Jackson, D. G. , Kubo, H. , Nishikawa, S., Yla-Herttuala，S. & Alitalo，K. (2001)NatMed 7，199-205)。综上所述，可知存在于皮肤真 皮内的淋巴管的功能可通过在表皮表达的VEGFC来控制，由于VEGFC丧失功能而呈现水肿 (浮肿)。因此，作为活化淋巴管、消除水肿等的方法，进行促进VEGFC表达的化合物的筛选。非专利文献1 :Physiol Rev 82，673-700 (2002).非专利文献2 :J Invest Dermatol 126，919-21 (2006) 非专利文献3:Faseb J 18，1707-9 (2004).非专利文献4:Nat Genet 37，1072-81 (2005) 非专利文献5 :J Exp Med 196，1497-506 (2002).非专利文献6:Mol Cell Biol 25，2441-9 (2005).非专利文献7 :Science 276，1423-5 (1997).非专利文献8:Nat Med 7，199-205 (2001).

发明内容
本发明的课题在于，从诱导VEGFC表达来活化淋巴管功能的观点出发，发现新的 对预防或控制水肿、淋巴浮肿、皱纹形成或肥胖有效的药剂。本发明者进行大量化合物的筛选，发现凝血酸(Tranexamic acid)酰胺衍生物和 /或其盐诱导VEGFC表达。也就是说，发现诱导VEGFC表达的凝血酸酰胺衍生物和/或其盐 对促进淋巴管功能的活化，防止或抑制水肿、淋巴浮肿、伴随紫外线的皮肤的光老化引起的 皱纹的形成、或肥胖极其有效。本发明的构成如下。[a] 一种水肿改善剂，其特征在于，含有下述通式(I)所表示的凝血酸酰胺衍生物 和/或其盐。 (式中，礼和R2表示氢原子、碳数为1 18的直链状或支链状烷基、碳数为5 8 的环烷基、苄基或下述通式(II)，礼和R2可以彼此相同也可以不同。
其中，X表示低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、或卤原子，n = 0 3。)[b] 一种淋巴浮肿改善剂，其特征在于，含有[a]所述的凝血酸酰胺衍生物和/或 其盐。[c] 一种皱纹改善剂，其特征在于，含有[a]所述的凝血酸酰胺衍生物和/或其盐。[d] 一种肥胖改善剂，其特征在于，含有[a]所述的凝血酸酰胺衍生物和/或其盐。[e] 一种淋巴管新生和/或功能促进剂，其特征在于，含有[a]所述的凝血酸酰胺 衍生物和/或其盐。[f] 一种VEGFC产生促进剂，其特征在于，含有[a]所述的凝血酸酰胺衍生物和/ 或其盐。[g]根据[e]所述的淋巴管新生和/或功能促进剂，防止或抑制水肿。[h]根据[f]所述的VEGFC产生促进剂，防止或抑制水肿。[i]根据[e]所述的淋巴管新生和/或功能促进剂，防止或抑制淋巴浮肿。[j]根据[f]所述的VEGFC产生促进剂，防止或抑制淋巴浮肿。[k]根据[e]所述的淋巴管新生和/或功能促进剂，防止或抑制皱纹形成。[1]根据[f]所述的VEGFC产生促进剂，防止或抑制皱纹形成。[m]根据[e]所述的淋巴管新生和/或功能促进剂，防止或抑制肥胖。[n]根据[f]所述的VEGFC产生促进剂，防止或抑制肥胖。
—种用于抑制水肿的方法，包括将[e]所述的淋巴管新生和/或功能促进剂涂 布在皮肤上。[p] —种用于抑制水肿的方法，包括将[f]所述的VEGFC产生促进剂涂布在皮肤上。[q] 一种用于抑制皱纹形成的方法，包括将[e]所述的淋巴管新生和/或功能促进 剂涂布在皮肤上。[r] 一种用于抑制皱纹形成的方法，包括将[f]所述的VEGFC产生促进剂涂布在皮 肤上。


图1显示凝血酸甲基酰胺盐酸盐的VEGFC表达促进效果。
具体实施例方式定义 本说明书中的术语“水肿”，与“浮肿”以相同含义使用，是组织液或淋巴液因某种 原因而滞留在细胞内、细胞间隙、或体腔内的状态，也可观察到在皮下组织中。此外，本说明 书中的术语“淋巴浮肿”，是指由于淋巴管的闭塞而在末梢部分滞留组织液的状态。诱导淋巴管活化因子VEGFC的药剂的筛选按照下述实施例中的详细记载，通过以下方法进行使各种候选药物作用于来自人表皮的培养细胞HaCat细胞株，进行VEGFC的定 量，以该VEGFC量作为VEGFC诱导活性，选择具有VEGFC诱导活性的药剂作为有效药剂。结果发现，凝血酸酰胺衍生物和/或其盐可诱导VEGFC。本发明涉及的凝血酸酰胺衍生物是以下通式(I)化合物， 式中，R,和R2表示氢原子、碳数为1 18的直链状或支链状烷基、碳数为5 8 的环烷基、苄基或下述通式(II)，礼和R2可以彼此相同也可以不同， 其中，X表示低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基或卤原子，n = 0 3。本发明涉及的通式(I)所示的凝血酸酰胺衍生物是公知物质，可以通过公知方 法，例如，ActaPharm. Suecica，7，441 (1970)，J. Med. Chem.，15，247 (1972)等的方法容易地 合成。即，可以通过用适当的保护基，例如，苄氧基羰基等来保护凝血酸的氨基，然后使该保 护体或该保护体的反应性衍生物与胺成分反应，来制造凝血酸保护体的酰胺体。作为该保 护体的反应性衍生物，优选酰氯、酰溴等酰卤，混合酸酐等。此后，通过接触还原等脱去该保 护基，从而制造凝血酸的酰胺衍生物。此外，本发明涉及的凝血酸酰胺衍生物可以通过公知方法制成无机盐或有机盐。 作为在本发明中使用的盐，没有特别的限制，例如，作为无机盐，可列举盐酸盐、硫酸盐、磷 酸盐、氢溴酸盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐等。作为有机盐，可列举乙酸盐、乳酸盐、马来 酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三乙醇胺盐、二乙醇胺 盐、氨基酸盐等。优选使用盐酸盐。本发明涉及的凝血酸酰胺衍生物和/或其盐对促进淋巴管的形成和功能极其有 效。作为伴随淋巴管的功能不全的症状，不仅观察到水肿、淋巴浮肿等，还观察到伴随紫外 线的皮肤的光老化(皱纹形成等)、以及肥胖。因此，本发明涉及的凝血酸酰胺衍生物和/ 或其盐对防止、抑制水肿、淋巴浮肿以及伴随紫外线的皮肤的光老化、以及肥胖是有效的。 此外，认为凝血酸酰胺衍生物和/或其盐对于先天性淋巴浮肿的治疗也是有效的。皮肤的光老化，意味着通常被认为是反复被日光照射的结果的、皮肤外观和功 能的变化。作为日光的构成要素的紫外线(UV)，特别是中间UV(被称为UVB，波长为 290-320nm)主要引起光老化。引起光老化所需的UVB的照射量现在还不知道。然而，引起 红斑、晒黑水平的UVB反复照射通常与光老化相关。在临床上，光老化被特定为皮肤粗糙、 皱纹的形成、斑的着色、土色化、松弛的形成、毛细管扩张症的发作、黑痣的产生、紫癜的发 作、容易受伤、萎缩、纤维化病的色素除去区域的产生、前恶性肿瘤和恶性肿瘤的发作等。光 老化通常在脸、耳、头、颈和手等经常暴露于日光的皮肤上发生。本发明的水肿改善剂、淋巴浮肿改善剂、皱纹改善剂、肥胖改善剂、淋巴管新生和/
6或功能促进剂、或VEGFC产生促进剂中的凝血酸酰胺衍生物和/或其盐在药剂总量中配合 20 0. 001质量％，优选配合7 0. 01质量％。此外，可以根据需要，在本发明的水肿改善剂、淋巴浮肿改善剂、皱纹改善剂、肥胖 改善剂、淋巴管新生和/或功能促进剂、或VEGFC产生促进剂中适当配合除了上述必要成 分以外的常规化妆品、医药品等皮肤外用剂中所使用的成分，例如，美白剂、保湿剂、抗氧化 剂、油性成分、紫外线吸收剂、表面活性剂、增稠剂、醇类、粉末成分、着色剂、水性成分、水、 各种皮肤营养剂等。除此以外，还可以适当配合乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、柠檬酸钠、聚 磷酸钠、偏磷酸钠、葡糖酸等金属螯合剂，泛醇乙醚、咖啡因、丹宁、维拉帕米、甘草提取物、 光甘草定、木瓜的果实的热水提取物、各种生药、酵母提取物、生育酚乙酸酯、甘草酸及其 衍生物或其盐等药剂，尿囊素、维生素C、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸葡糖苷、熊果苷、曲酸、 4-甲氧基水杨酸钾等美白剂，葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖等糖类，视黄酸、视黄醇、 乙酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯等维生素A类，L-丝氨酸、透明质酸及其衍生物等。本发明的水肿改善剂、淋巴浮肿改善剂、皱纹改善剂、肥胖改善剂、淋巴管新生和/ 或功能促进剂、或VEGFC产生促进剂只要是用作例如软膏、乳膏、乳液、化妆水(lotion)、面 膜(pack)、浴用剂等现有皮肤外用剂即可，此外，还可以用于美容目的，对剂型没有特别的 限制。实施例用含有10% FBS的DMEM培养来源于人表皮的培养细胞HaCaT细胞(德国癌症研究 中心(German Cancer Research Center), Heidelberg, Germany),在 24 孑L板中接禾中，使每孑L 为15X104。在约24小时后，将培养基换成无血清的DMEM，培养24小时。其后，将候选药剂 溶解在水中使其为7质量％，将溶解后的溶液以培养液的1/100、1/1000、1/10000的体积量 添加以进行进一步培养。在药剂添加后48小时，回收培养上清液，按照ELISA(R&DSyStemS) 的规程来定量培养上清液中的VEGFC量。此外，向回收了培养上清液后的细胞中添加阿尔 玛蓝(Alamar Blue) (TREK Diagnostic systems)，以荧光强度(Ex 544nm，Em 590nm)的方 式测定细胞量。通过用培养上清液中的VEGFC量除以阿尔玛蓝的荧光值计算得到单位细胞 的VEGFC表达量。将向细胞中添加作为溶剂的70% EtOH代替药剂而作为对照，将其值作为 100。此外，作为阳性对照，使用5% FBS。由以上的筛选结果可知，凝血酸酰胺衍生物和/或其盐，特别是凝血酸甲基酰胺 盐酸盐显示出剂量依赖性的、超出对照的VEGFC诱导活性(图1)。处方例1 0/W乳膏处方(质量％)液体石蜡3凡士林1二甲基聚硅氧烷1硬脂醇1. 8山嵛醇1.6澳洲坚果油2棕榈硬化油3角鲨烷6
(由在滑石上被覆氧化钛、氧化铝、二氬化硅而荘得，商品夂力八 AR-80，触媒化成工业(株)) 精制水
处方例5 W/0防晒霜
处方(质量％)
二甲基聚硅氧烷5
十甲基环五硅氧烷10
三甲基甲硅烷氧基硅酸酯3
3-三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基氨基甲酸酯支链淀粉 5 聚氧乙烯/甲基聚硅氧烷共聚物3
(聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷)交联聚合物30
7
(商品名:KSG-16，信越化学工业(株)) 双丙甘醇
2-乙基己酸鲸蜡醇酯
3
硅氧烷被覆微粒氧化锌(60nm)10滑石1硅氧烷被覆微粒氧化钛(40nm)7八 4 才夕■ 4 > EMPP1亚牛磺酸0. 1苦参提取物0.01腺苷三磷酸二钠0. 5香根鸢尾根提取物0. 1凝血酸苄基酰胺盐酸盐0. 5乙酸视黄醇酯(150万单位)0.01对羟基苯甲酸酯适量苯氧基乙醇适量乙二胺四乙酸三钠0.2二甲基二硬脂基铵锂蒙脱石1聚甲基丙烯酸甲酯共聚物球状粉末3鳞片状无机复合粉体1(由在滑石上被覆氧化钛、氧化铝、二氧化硅而获得，商品名力A— 1J 一” AR-80，触媒化成工业(株))云母钛0. 1精制水残余香料适量处方例6 Ο/ff乳膏处方(质
量％ )甘油3质量％十甲基环五硅氧烷7二甲基聚硅氧烷5单油酸聚氧乙烯失水山梨醇酯(20E.0.)1聚乙二醇200000.5聚乙烯醇1乙醇53-三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基氨基甲酸酯支链淀粉3三甲基甲硅烷氧基硅酸酯0. 1二吗啉代哒嗪酮0. 1氢氧化钾 0. 12云母钛0. 1Dow Corning 9045 Silicone Elastomer Blend20(聚二甲基硅氧烷交联聚合物的十甲基环五硅氧烷配合物，公司名DowCorning)
(丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP)共聚物2(商品名Aristoflex AVC, Clariant)丙烯酸钠/2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸共聚物0. 1(商品名SIMULGEL EG, SEPPIC 社)卡波姆0. 01丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物(《$->> TR-2)0. 05鳞片状无机复合粉体5(由在滑石上被覆氧化钛、氧化铝、二氧化硅而获得，商品名力A— 1J 一” AR-80，触媒化成工业(株))氧化铝0. 01黄原胶0. 1羧甲基纤维素钠0.05λ 才夕■ 4 > EMPP5凝血酸异丙基酰胺盐酸盐0. 4柴胡提取物0. 1棕榈酸视黄醇酯(100万单位)0. 01对羟基苯甲酸酯适量苯氧基乙醇适量香料适量离子交换水残余处方例7W/0乳膏处方(质量％)双丙甘醇1十甲基环五硅氧烷5二甲基聚硅氧烷1聚氧乙烯/甲基聚硅氧烷共聚物2三(2-乙基己酸)甘油酯0. 1单硬脂酸聚氧乙烯失水山梨醇酯(20Ε.0.)0. 05聚乙二醇90002聚乙烯醇0.53-三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基氨基甲酸酯支链淀粉5二吗啉代哒嗪酮0. 1氢氧化钾0. 03氧化铝0. 1氧化钛1Dow Corning 9041 Silicone Elastomer Blend40(聚二甲基硅氧烷交联聚合物的二甲基聚硅氧烷配合物，DowCorning社)(丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP)共聚物0. 1(商品名Aristoflex AVC, Clariant 社)
丙烯酸钠/2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸共聚物(商品名SIMULGEL EG, SEPPIC 社)卡波姆丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物(《$->> TR-2)滑石鳞片状无机复合粉体(由在滑石上被覆氧化钛、氧化铝、二氧化硅而获得，商品名力K AR-80，触媒化成工业(株))鳞片状无机复合粉体(由在绢云母上被覆氧化钛、 氧化铝、二氧化硅而获得，商品名力K AR-20121M,触媒化成工业(株))球状尼龙粉末二氧化硅羟乙基纤维素才夕■ 4 > EMPP山楂提取物凝血酸甲基酰胺盐酸盐4-甲氧基水杨酸钾盐对羟基苯甲酸酯苯氧基乙醇香料离子交换水处方例8皱纹/松弛防止用0/W乳膏处方
fi% )甘油十甲基环五硅氧烷十二甲基环六硅氧烷二甲基聚硅氧烷甲基苯基聚硅氧烷辛基甲氧基肉桂酸酯四(2-乙基己酸)季戊四醇酯单月桂酸聚氧乙烯失水山梨醇酯(20E.0.)聚氧乙烯/甲基聚硅氧烷共聚物(商品名聚醚改性硅油KF-6018，信越化学工业(株))大豆发酵提取物聚乙二醇6000柠檬酸柠檬酸钠
CN 101925353 A
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0. 1
01
0
05
0
7
7
0
0 0
0
适量
适量 适量 残余
质
5
3 5
1
0. 1
0. 1
14
偏磷酸钠0．05
3一三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基氨基甲酸酯支链淀粉0．1
(聚二甲基硅氧烷／乙烯基聚二甲基硅氧烷)交联聚合物lo
(商品名KSG一16，信越化学工业(株))
Dow Coming 904l Si l icone Elastomer B1end5
(聚二甲基硅氧烷交联聚合物的二甲基聚硅氧烷配合物，Dow Coming社)
(丙烯酰二甲基牛磺酸铵／vP)共聚物0．1
(商品名Aristof]ex AVC，Clariant)
丙烯酰二甲基牛磺酸铵／山箭醇聚醚一25甲基丙烯酸酯交联聚合物0．05
(商品名Aristof]ex HMB，Clariant)
丙烯酸／甲基丙烯酸烷基酯共聚物(“寻工L>TR一2)0．05
丙烯酸酰胺／2一丙烯酰胺一2一甲基丙烷磺酸共聚物0．5
(商品名SIMULOEL 600，SEPPIC社)
聚丙烯酸铵0．5
(商品名SIMULGEL A，SEPPIC社)
鳞片状无机复合粉体l
(由在滑石上被覆氧化钛、氧化铝、二氧化硅而获得，商品名力，+一U一了AR一80，触媒化成工业(株))
鳞片状无机复合粉体l
(由在绢云母上被覆氧化钛、氧化铝、二氧化硅而获得，商品名力，+一U一了AR一2012lM，触媒化成工业(株))
(聚二甲基硅氧烷／乙烯基聚二甲基硅氧烷)交联聚合物l
(商品名BY29—119，卜宁L。歹宁r一>歹。一>Ur一>株式会社)，+彳才歹彳>EMPPl
杏仁提取物0．1
凝血酸甲基酰胺盐酸盐1．2
腺苷三磷酸盐0．0l
对羟基苯甲酸酯适量
苯氧基乙醇适量
香料适量
离子交换水残余
处方例9 o／w乳液
处方(质量％)
二甲基聚硅氧烷3
十甲基环五硅氧烷4
3一三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基氨基甲酸酯支链淀粉0．5
Dow Coming 9040 Si l icone Elastomer B1end0．5
(聚二甲基硅氧烷交联聚合物的十甲基环五硅氧烷配合物，公司名DowCorning)
乙醇5
甘油61，3-丁二醇5聚氧乙烯甲基葡糖苷3向日葵油1角鲨烷2氢氧化钾0. 1六偏磷酸钠0. 05羟丙基-β-环糊精0.1甘草酸二钾0. 05枇杷叶提取物0. 1L-谷氨酸钠0. 05凝血酸甲基酰胺盐酸盐2.5透明质酸0. 001薰衣草油0. 1维生素E0. 1地黄提取物0. 1亚牛磺酸0. 01硫代牛磺酸0. 1被孢霉(Mortierella)油0.5熊果苷3乙酰透明质酸钠0. 1马郁兰提取物0. 1八 4 才夕■ 4 > EMPP0. 1二吗啉代哒嗪酮0. 1黄原胶0. 1羧基乙烯基聚合物0. 1丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物(《$->> TR-1)0. 1(丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP)共聚物1(=Aristoflex AVC, Clariant ± )氧化铁红适量氧化铁黄适量鳞片状无机复合粉体1(由在滑石上被覆氧化钛、氧化铝、二氧化硅而获得，商品名力A— U 一” AR-80，触媒化成工业(株))云母钛0. 1对羟基苯甲酸酯适量精制水残余处方例10 Ο/ff乳液处方(质量％)
16
二甲基聚硅氧烷2(聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷)交联聚合物15(商品名KSG_16，信越化学工业(株))山嵛醇1鲨肝醇0.5甘油51，3_ 丁二醇7赤藓糖醇2八 4 才夕I > EMPP5二氧化硅被覆氧化锌0. 1缬草提取物0. 1凝血酸甲基酰胺盐酸盐0. 1绿茶提取物0. 1棕榈硬化油3角鲨烷6四(2-乙基己酸)季戊四醇酯2异硬脂酸聚氧乙烯甘油酯1单硬脂酸聚氧乙烯甘油酯1氢氧化钾适量六偏磷酸钠0. 05苯氧基乙醇适量羧基乙烯基聚合物0. 1丙烯酸钠/2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸共聚物0. 1(商品名SIMULGEL EG, SEPPIC 社)精制水残余处方例11 Ο/ff乳液处方(质量％)液体石蜡7凡士林3十甲基环五硅氧烷23-三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基氨基甲酸酯支链淀粉 0. 1Dow Corning 9041 Silicone Elastomer Blend3(聚二甲基硅氧烷交联聚合物的二甲基聚硅氧烷配合物，DowCorning社)山嵛醇1甘油5双丙甘醇7聚乙二醇15002
17硬脂酸0. 5
山嵛酸0.5 四(2-乙基己酸)季戊四醇酯 3
2-乙基己酸鲸蜡醇酯3
单硬脂酸甘油酯1
单硬脂酸聚氧乙烯甘油酯1
氢氧化钾0. 1
六偏磷酸钠0. 05
甘草次酸硬脂基酯0. 05
L-精氨酸0.1
三甲基甘氨酸0.1 抗坏血酸-2-葡糖苷 0. 1
木糖醇1
香根鸢尾根提取物0. 1
凝血酸甲基酰胺盐酸盐1
洋蔷薇提取物0. 1
生育酚乙酸酯0. 1
乙酰化透明质酸钠0.1
八4才夕-4 > EMPP1
乙二胺四乙酸三钠0.05 4_叔丁基_4’ -甲氧基二苯甲酰甲烷 0. 1 对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯 0. 1
羧基乙烯基聚合物0. 15 (丙烯酰二甲基牛磺酸铵ΛΡ)共聚物 0. 5 (商品名Aristoflex AVC, Clariant 社) 鳞片状无机复合粉体 0. 5 (由在滑石上被覆氧化钛、氧化铝、二氧化硅而获得，商品名力〃 0，触媒化成工业(株))
7
云母钛
对羟基苯甲酸酯
精制水
香料
处方例12 ff/Ο日用乳液 处方
二甲基聚硅氧烷 十甲基环五硅氧烷 十二甲基环六硅氧烷 聚氧乙烯/甲基聚硅氧烷共聚物
\1/
%
旦里 5
1量余量 质 5 O L O.适残适
3-三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基氨基甲酸酯支链淀粉10
18
Dow Corning 9045Silicone Elastomer Blend5(聚二甲基硅氧烷交联聚合物的十甲基环五硅氧烷配合物，公司名DowCorning)三甲基甲硅烷氧基硅酸酯11,3-丁二醇5角鲨烷0.5滑石5甘草酸二钾0. 1生育酚乙酸酯0. 1八 4 才夕、> EMPP0. 1L-丝氨酸1人参提取物0. 1凝血酸甲基酰胺盐酸盐0.7人参提取物0. 1乙二胺四乙酸三钠0.054-叔丁基-4’ _甲氧基二苯甲酰甲烷1对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯5二(对甲氧基肉桂酸)单-2-乙基己酸甘油酯1硅氧烷被覆微粒氧化钛(40nm)4二甲基二硬脂基铵锂蒙脱石0.5球状聚乙烯粉末3丙烯酸钠/2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸共聚物0. 1(商品名SIMULGEL EG, SEPPIC 社)鳞片状无机复合粉体1(由在滑石上被覆氧化钛、氧化铝、二氧化硅而获得，商品名力A— 'J 一” AR-80，触媒化成工业(株))云母钛0.1苯氧基乙醇适量精制水残余香料适量处方例13化妆水处方(质量％)乙醇5甘油11，3_ 丁二醇5聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四烷基醚0.2六偏磷酸钠0.03三甲基甘氨酸1聚天冬氨酸钠0. 1α -生育酚2-L-抗坏血酸磷酸二酯钾0. 1
硫代牛磺酸0. 1山楂提取物0. 1凝血酸甲基酰胺盐酸盐0.5儿茶钩藤(UncariagambirRoxb)提取物0. 1西洋薄荷提取物0. 1α-葡糖基橙皮苷0.01抗坏血酸磷酸酯镁0.014-甲氧基水杨酸钾1草木犀提取物0. 1八 4 才夕■ 4 > EMPP0. 01HEDTA 三钠0. 1羧基乙烯基聚合物0. 05丙烯酸钠/2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸共聚物0. 05(商品名SIMULGEL EG, SEPPIC 社)氢氧化钾0. 02苯氧基乙醇适量精制水残余香料适量处方例14化妆水处方(质量％)乙醇10甘油2双丙甘醇1异硬脂酸0. 1聚(氧乙烯·氧丙烯)/甲基聚硅氧烷共聚物1月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱0.1柠檬酸0.02柠檬酸钠0. 08六偏磷酸钠0. 01亚牛磺酸0. 1野芝麻提取物0. 1凝血酸甲基酰胺盐酸盐1黄芩提取物0. 1八 4 才夕■ 4 > EMPP1薰衣草油0. 001(丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP)共聚物0. 01(商品名Aristoflex AVC,Clariant 社)苯氧基乙醇适量活性氢水1
20残余
(质量％) 10
精制水
处方例15面膜 处方 乙醇
1，3_ 丁二醇6
聚乙二醇40002
橄榄油1
澳洲坚果油1
羟基硬脂酸植物留醇酯0.05
乳酸0.05
乳酸钠0. 1
L-抗坏血酸硫酸酯二钠0. 1 α -生育酚2-L-抗坏血酸磷酸二酯钾 0. 1
生育酚乙酸酯0.
草木犀提取物0.
凝血酸乙基酰胺盐酸盐0.
糖蜜提取物1
软骨素硫酸钠0. 广’4才夕■ 4 > EMPP
羧甲基纤维素钠 聚乙烯醇
(丙烯酰二甲基牛磺酸铵ΛΡ)共聚物 (商品名Aristoflex AVC, Clariant 社) 丙烯酸钠/2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸共聚物 (商品名SIMULGEL EG, SEPPIC 社) Dow Corning 9041 Silicone Elastomer Blend (聚二甲基硅氧烷交联聚合物的 对羟基苯甲酸酯 精制水 香料
处方例16粉末固体粉底 处方
二甲基聚硅氧烷
Dow Corning 9045 Silicone Elastomer Blend
3 0. 2 12 2
0. 1
3
甲基聚硅氧烷配合物，Dow Corning社)
适量 残余 适量
(质量％) 5 5
(聚二甲基硅氧烷交联聚合物的十甲基环五硅氧烷配合物，公司名DowCorning) 异硬脂酸0. 5
苹果酸二异硬脂基酯3
三(2-乙基己酸)甘油酯1
倍半异硬脂酸失水山梨醇酯1
21
球状PMMA被覆云母67° D文厶卜一 > 八勺夕■一 YR1微粒氧化锌0. 5微粒氧化钛2合成金云母2金属皂处理滑石8球状二氧化硅5生育酚乙酸酯0. 1δ-生育酚0.1杏仁提取物0. 1凝血酸甲基酰胺盐酸盐2八 4 才夕■ 4 > EMPP0. 1对羟基苯甲酸酯适量三甲氧基肉桂酸甲基双(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基异戊酯1对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯3球状聚丙烯酸烷基酯粉末6甲基氢聚硅氧烷被覆滑石残余甲基氢聚硅氧烷被覆绢云母5甲基氢聚硅氧烷被覆氧化钛15鳞片状无机复合粉体10(由在滑石上被覆氧化钛、氧化铝、二氧化硅而获得，商品名力A— 1J 一” AR-80，触媒化成工业(株))云母钛1甲基氢聚硅氧烷被覆颜料(着色剂)5处方例17粉末固体粉底处方(质量％)纯地赌(Ceresin)0. 5二甲基聚硅氧烷2甲基苯基聚硅氧烷1(聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷)交联聚合物10(商品名KSG_16，信越化学工业(株))角鲨烷7角鲨烷(植物性)1倍半异硬脂酸失水山梨醇酯1甘油改性硅树脂被覆烧成绢云母16甘油改性硅树脂被覆绢云母7氧化铁黄被覆云母钛0. 1微粒氧化钛5滑石10
鳞片状无机复合粉体15(由在滑石上被覆氧化钛、氧化铝、二氧化硅而获得，商品名力A— 'J 一” AR-80，触媒化成工业(株))
0682]滑石残余0683]合成金云母50684]交联型硅氧烷粉末(卜> 7 O E-506)100685]DL-α-生育酚乙酸酯0. 10686]D- δ -生育酚0. 10687]广’4才夕■ 4 > EMPP50688]对羟基苯甲酸酯适量0689]杏仁提取物0. 10690]凝血酸己基酰胺盐酸盐0. 50691]对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯10692]藻酸钙粉末10693]香料适量0694]处方例19 固体粉底0695]处方(质量％)0696]α-烯烃低聚物100697]微晶蜡0. 50698]Dow Corning 9041 Silicone Elastomer Blend30699](聚二甲基硅氧烷交联聚合物的二甲基聚硅氧烷配合物，Dow Corning社)0700]纯地蜡50701]二甲基聚硅氧烷150702]甲基苯基聚硅氧烷100703]澳洲坚果油0. 10704]巴西棕榈蜡0. 10705]三(2-乙基己酸)甘油酯70706]2-乙基己酸鲸蜡醇酯100707]倍半异硬脂酸失水山梨醇酯1. 50708]云母0. 50709]硬脂酸铝10710]交联型硅氧烷粉末(卜> 7 O E-506)80711]N-月桂酰-L-赖氨酸0. 10712]D- δ -生育酚适量0713]八4才夕]> EMPP0. 10714]草木犀提取物0. 10715]凝血酸甲基酰胺盐酸盐0. 30716]氧化铁红适量0717]氧化铁黄适量
24
(由在滑石上被覆氧化钛、氧化铝、二氧化硅而获得，商品名力A— V 一 7 AR-80，触媒化成工业(株))黄原胶0. 1羧甲基纤维素钠0. 1丙烯酸钠/2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸共聚物0. 5(商品名SIMULGEL EG, SEPPIC 社)秋海棠提取物2精制水残余处方例21 W/0粉底处方(质量％)二甲基聚硅氧烷3十甲基环五硅氧烷10聚氧乙烯/甲基聚硅氧烧共聚物3十二甲基环六硅氧烷53-三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基氨基甲酸酯支链淀粉0.1(聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷)交联聚合物5(商品名KSG_16，信越化学工业(株))甘油41，3_ 丁二醇5棕榈酸0. 5二硬脂基二甲基氯化铵0.2金属皂处理滑石2交联型硅氧烷粉末(卜> 7 4 > E-506)0. 1氧化铁红被覆云母钛0. 5N-月桂酰-L-赖氨酸2L-谷氨酸钠2生育酚乙酸酯0. 1δ -生育酚0. 1对羟基苯甲酸酯适量苯氧基乙醇0. 2球状尼龙粉末1球状聚丙烯酸烷基酯粉末3草木犀提取物0. 1凝血酸甲基酰胺盐酸盐2八 4 才夕I > EMPP5精制水残余糊精脂肪酸酯处理滑石3糊精脂肪酸酯处理二氧化钛15糊精脂肪酸酯处理氧化铁黄3
鳞片状无机复合粉体5(由在滑石上被覆氧化钛、氧化铝、二氧化硅而获得，商品名力A— 1J 一” AR-80，触媒化成工业(株))羧甲基纤维素钠0. 1
精制水残余
香料适量
处方例23粉底
处方(质量％)
十二甲基环六硅氧烷15
十甲基环五硅氧烷残余
3-三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基氨基甲酸酯支链淀粉5
Dow Corning 9041 Silicone Elastomer Blend30
(聚二甲基硅氧烷交联聚合物的二甲基聚硅氧烷配合物，Dow Corning社)
乙醇10
异硬脂酸0. 5
肉豆蔻酸处理氧化锌0. 5
棕榈酸糊精酯被覆氧化钛10
棕榈酸糊精酯被覆滑石7
硅氧烷表面处理氧化钛(30nm)5
交联型硅氧烷粉末1
球状二氧化硅2
磷酸L-抗坏血酸镁0. 2
DL-α-生育酚乙酸酯0. 1
D- δ -生育酚0. 1
谷胱甘肽0. 1
缬草提取物0. 1
凝血酸甲基酰胺盐酸盐0. 1
柴胡提取物1
广’4才夕■ 4 > EMPP2
对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯5
棕榈酸糊精酯被覆氧化铁红适量
棕榈酸糊精酯被覆氧化铁黄适量
棕榈酸糊精酯被覆氧化铁黑适量
香料适量
处方例24底妆
处方(质量％)
二甲基聚硅氧烷5
3-三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基氨基甲麵!酯支链淀粉0. 1
Dow Corning 9045 Silicone Elastomer Blend30
28
(聚二甲基硅氧烷交联聚合物的十甲基环五硅氧烷配合物，公司名DowCorning)十甲基环五硅氧烷残余乙醇8绀青被覆云母钛0. 5鳞片状无机复合粉体5(由在滑石上被覆氧化钛、氧化铝、二氧化硅而获得，商品名力A— 'J 一” AR-80，触媒化成工业(株))甲基硅氧烷网状聚合物5交联型硅氧烷粉末(卜^ 7 ^ > E-506)5柠檬酸0. 02柠檬酸钠0.08生育酚乙酸酯0. 1δ -生育酚0. 1姜黄提取物0. 01缬草提取物0. 1凝血酸甲基酰胺盐酸盐3λ 才夕■ 4 > EMPP0. 1精制水1聚(氧乙烯·氧丙烯)·甲基聚硅氧烷共聚物5处方例25底妆处方(质量％)二甲基聚硅氧烷53-三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基氨基甲酸酯支链淀粉1(聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷)交联聚合物15(商品名KSG_16，信越化学工业(株))十甲基环五硅氧烷25聚氧乙烯/甲基聚硅氧烷共聚物3甘油11,3-丁二醇5木糖醇0. 5异硬脂酸0.5烷基改性硅树脂被覆二氧化硅2滑石0. 5硬脂酸铝1氧化铁红被覆云母钛0. 1六偏磷酸钠0. 05DL-α-生育酚乙酸酯0.2
硫代牛磺酸0. 1
刺梨提取物0. 1
芍药提取物0. 1
杏仁提取物0. 1
凝血酸甲基酰胺盐酸盐0.1
溶血卵磷脂0.01
乙酰化透明质酸钠0.1
虎耳草提取物0.1
八 4 才穸 4 > EMPP0. 1
对羟基苯甲酸酯适量
苯氧基乙醇适量
棕榈酸糊精酯被覆氧化铁黄0.1
二甲基二硬脂基铵锂蒙脱石1
精制水残余
三甲基甲硅烷氧基硅酸酯1.5
球状二氧化硅1
球状聚乙烯粉末5
香料适量 处方例26片剂
处方(质量％)
微晶纤维素35. 0
精制白糖29.0
羧甲基纤维素10.0
玉米淀粉10. 0
滑石10.0
聚乙烯基吡咯烷酮5.0
香根鸢尾根提取物0. 1
凝血酸甲基酰胺盐酸盐1.0
30
权利要求
一种水肿改善剂，其特征在于，含有下述通式(I)所表示的凝血酸酰胺衍生物和/或其盐，式中，R1和R2表示氢原子、碳数为1～18的直链状或支链状烷基、碳数为5～8的环烷基、苄基或下述通式(II)，R1和R2可以彼此相同也可以不同，其中，X表示低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基或卤原子，n＝0～3。FPA00001184986800011.tif,FPA00001184986800012.tif
2.—种淋巴浮肿改善剂，其特征在于，含有权利要求1所述的凝血酸酰胺衍生物和/或 其盐。
3.一种皱纹改善剂，其特征在于，含有权利要求1所述的凝血酸酰胺衍生物和/或其Trrt. o
4.一种肥胖改善剂，其特征在于，含有权利要求1所述的凝血酸酰胺衍生物和/或其Trrt. o
5.一种淋巴管新生和/或功能促进剂，其特征在于，含有权利要求1所述的凝血酸酰胺 衍生物和/或其盐。
6.一种VEGFC产生促进剂，其特征在于，含有权利要求1所述的凝血酸酰胺衍生物和/H NH C或其盐。
全文摘要
本发明提供水肿改善剂、淋巴管活化剂和VEGFC产生促进剂，其特征在于，含有凝血酸酰胺衍生物和/或其盐。
文档编号A61K31/195GK101925353SQ20098010272
公开日2010年12月22日 申请日期2009年1月16日 优先权日2008年1月21日
发明者加治屋健太朗, 田口江理子 申请人:株式会社资生堂