专利名称：吲哚啉酮化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为药物组合物、例如用于治疗便秘型过敏性肠综合征(便秘 型IBS)、弛缓性便秘和/或胃肠道功能紊乱的药物组合物的有效成分有效的吲哚啉酮 (indolinone)化合物。5-羟色胺(serotonin;以下称作“5-HT”)在机体内有90%存在于胃肠道。胃肠 道的5-HT由胃肠道粘膜的嗜铬细胞(肠嗜铬细胞；以下称作“EC细胞”)合成，之后进入血 中并运送至全身。通过对肠道的化学刺激、机械刺激而游离的5-HT与靶细胞的5-HT受体 结合，引起生理反应。作为参与消化道运动功能的5-HT受体，已确认有5-HT受体1、5-HT 受体2、5-HT受体3、5-HT受体4、5_HT受体7等。已经明确这些受体在胃肠道的神经细胞 或平滑肌中表达。从EC细胞中游离的5-HT经由表达上述5-HT受体的神经细胞或平滑肌 来控制消化道运动功能。即，认为5-HT是调节胃肠道功能的激素之一(非专利文献1)。一直以来，已知若给予EC细胞化学刺激或机械刺激，则促进5-HT游离，肠道运动 亢进，但究竟是通过何种分子机理促进5-HT从上述EC细胞中游离，这还几乎不明确。目前，在消化道疾病领域的临床现场使用控制5-HT受体活性的药剂。例如，5-HT 受体3抑制剂被用于腹泻型IBS的治疗或止吐剂等，而5-HT受体4活化剂被用于便秘型 IBS或消化系统功能不全症的治疗等。此外，由于多数便秘型IBS患者的血中5-HT量都降 低，所以明确了 5-HT与病态有关(非专利文献2、非专利文献3)。目前，在以便秘型IBS为 代表的消化系统运动疾病方面，人们希望开发患者的满意度高的治疗药。根据以上背景，本发明人等对以促进5-HT从EC细胞中游离为机制的消化道运动 改善药进行了研究。作为具有TRPAl通道活化作用的化合物，已知有下式所示的化合物(非专利文献 4、非专利文献5)。[化学式1]
权利要求
式(I)的化合物或其盐式中，R1为 CO2H或其生物学的等价体、 CO2 R0、 CON( R4)( R5)、 CN、 CO (可被 R0取代的含氮杂环)、或可被 R0取代的含氮杂环；R0为C1 6烷基；R4和R5相同或不同，为 H、C1 6烷基、C3 8环烷基、 OH或 SO2 C1 6烷基；X为C1 10亚烷基或 (C1 10亚烷基) O ；R2为(i)可被选自 O R0、 O R00 芳基、 CO2 R0、 CON( R4)( R5)、 CO (可被 R0取代的含氮杂环)、 CONHSO2 R0、 CONHOH、 CO2H、 NO2和 CN的基团分别取代的杂环、芳基、C3 8环烷基或 CO R0，或者(ii) H或 R0；R00为键或C1 6亚烷基；R3为 H、 R0、可被1个或1个以上的卤素取代的C1 6烷基、卤素、 NO2、 CN或 O R0；点线表示Z 烯烃或E 烯烃、或它们的混合物；其中，(a)当R1为甲氧羰基、乙氧羰基、N，N 二甲基氨基羰基或N 苯基氨基羰基、且 X R2为甲基时，R3表示 H以外的基团；(b)当R1为乙氧羰基、 CO2H或 CON(CH3)2、且 X R2为苄基时，R3表示 H以外的基团。FPA00001234438900011.tif
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为-CO2H或其生物学的等价 体、-C02-R°、-CON(-R4) (-R5)、-CN、-CO-(含氮杂环)、或可被_R°取代的含氮杂环；R4和R5 相同或不同，为H或Cp6烷基；R2为⑴可被选自-0-R°、-O-R00-芳基、-C02-R°、-CON(-R4) (-R5)、-CO-(含氮杂环)、-C0NHS02-R°、-C0NH0H、-NO2和-CN的基团分别取代的杂环、芳基、 环烷基或-C0-R°，或者(^)-!1或-1 °。
3.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为_C02H、-CON(-R4)(-R5)、-CN、-CO-(可 被_R°取代的含氮杂环)、或可被_R°取代的含氮杂环；R2为(i)可被选自-0-R°、-0-R°°-芳 基、-C02-R°和-CO2H的基团分别取代的杂环、芳基或环烷基，或者(ii) -H ；R3为-H、-R0,卤 素或-O-Rtl。
4.权利要求3所述的化合物或其盐，其中，点线为E-烯烃。
5.权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R1为_C02H、-CONH2,-CON(CH3) 2或-CO-(可 被_R°取代的环状氨基)。
6.权利要求5所述的化合物或其盐，其中，R3为-H、-F或-Cl。
7.权利要求6所述的化合物或其盐，其中，-X-R2为C4_6烷基。
8.权利要求7所述的化合物或其盐，其中，-X-R2为2-甲基丙烷-1-基、2-甲基丁 烷-1-基、2，2_ 二甲基丙烷-1-基、2-乙基丁烷-1-基、3-甲基丁烷-1-基或3-甲基戊 焼-]_-基。
9.权利要求6所述的化合物或其盐，其中，-X-R2为C3_8环烷基甲基、或苯环可被选 自-0-R°和-CO2-Rq的基团取代的苄基。
10.权利要求9所述的化合物或其盐，其中，-X-R2为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基 甲基、环己基甲基或苄基。
11.权利要求8或10所述的化合物或其盐，其中，R1为-CO2H15
12.权利要求8或10所述的化合物或其盐，其中，R1为-CONH2或_C0N(CH3)2。
13.权利要求8或10所述的化合物或其盐，其中，R1为吡咯烷-1-基羰基、吖丁啶-1-基 羰基或吗啉-4-基羰基。
14.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，该化合物或其盐为1)(2E) - [1-(环己基甲基)-2-氧代-1，2- 二氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、2)(2E)-(l-苄基-5-氟-2-氧代-l，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)乙酸、3)(2E)-(l-苄基-7-氟-2-氧代-l，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)乙酸、4) (2E)-1-(环戊基甲基)-2-氧代_-1,2-.二氢--3H-吲哚--3-亚基]乙酸、5) (2E)-7-氟-1-异丁基-2-氧代_-1,2-.二氢--3H-吲哚--3-亚基)乙酸、6) (2E)-1-(环戊基甲基)-7-氟-2--氧代-1,2-“-~■氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、7) (2E)-7-氯-1-异丁基-2-氧代_-1,2-.二氢--3H-吲哚--3-亚基)乙酸、8) (2E)-1-(环丁基甲基)-7-氟-2--氧代-1,2-“-~氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、9) (2E)-1-(环丙基甲基)-7-氟-2--氧代-1,2-~ __氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、10)(2E) -2- [1-(环戊基甲基)-7-氟-2-氧代-1，2- 二氢-3H-吲哚-3-亚基]-N，N- 二 甲基乙酰胺、11)(3E)-1-(2-乙基丁基)-7-氟-3- (2-吗啉-4-基-2-氧代亚乙基)-1，3- 二 氢-2H-吲哚-2-酮、12)(2E) - {7-氟-1- [ (2S) -2-甲基丁基]_2_ 氧代-1，2- 二氢-3H-吲哚-3-亚基}乙酸、13)(2E) - [7-氟-1- (3-甲基丁基)-2-氧代-1，2- 二氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、14)(2E) -2- [1-(环己基甲基)-2-氧代-1，2- 二氢-3H-吲哚-3-亚基]-N，N- 二甲基 乙酰胺、15)(2E) -2- [1-(环戊基甲基)-2-氧代-1，2- 二氢-3H-吲哚-3-亚基]-N，N- 二甲基 乙酰胺、16)(3E) -3- (2-吖丁啶-1-基-2-氧代亚乙基)(环己基甲基)-I，3- 二氢-2H-吲 哚-2-酮、17)(3E) -3- (2-吖丁啶-1-基-2-氧代亚乙基)(环戊基甲基)_1，3- 二氢-2H-吲 哚-2-酮、18)(2Ε)-[1-(2-乙基丁基)-2_氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]乙酸、19)(3E) -1- (2-乙基丁基)-3- (2-氧代-2-吡咯烷-1-基亚乙基)-I，3- 二氢-2H-吲 哚-2-酮、20)(3E) -3- (2-吖丁啶-1-基-2-氧代亚乙基)-1-(2-乙基丁基)-1，3- 二氢-2H-吲 哚-2-酮、21)(3E) -3- (2-吖丁啶-1-基-2-氧代亚乙基)-1-(环丁基甲基)-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮、或者22) (3E)-1-(环丁基甲基)-3- (2-氧代-2-吡咯烷-1-基亚乙基)_1，3- 二氢-2H-吲 哚-2-酮、或其盐。
15.药物组合物，其中含有权利要求1所述的化合物或其盐以及制药学上可接受的赋 形剂。
16.用于治疗便秘型过敏性肠综合征、弛缓性便秘或胃肠道功能紊乱的药物组合物，其 中含有权利要求1所述的化合物或其盐。
17.权利要求1所述的化合物或其盐在制造用于治疗便秘型过敏性肠综合征、弛缓性 便秘或胃肠道功能紊乱的药物组合物中的应用。
18.权利要求1所述的化合物或其盐，该化合物或其盐在便秘型过敏性肠综合征、弛缓 性便秘或胃肠道功能紊乱的治疗中使用。
19.便秘型过敏性肠综合征、弛缓性便秘或胃肠道功能紊乱的治疗方法，该方法包括给 予对象有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
全文摘要
本发明提供作为药物组合物、例如用于治疗便秘型过敏性肠综合征、弛缓性便秘和/或胃肠功能紊乱的药物组合物的有效成分有效的化合物。本发明人等对具有TRPA1通道活化作用的化合物进行深入研究，确认到式(I)所示的吲哚啉酮化合物具有TRPA1通道活化作用，从而完成了本发明。本发明的吲哚啉酮化合物具有TRPA1通道活化作用，能够用作预防和/或治疗便秘型过敏性肠综合征、弛缓性便秘和/或胃肠道功能紊乱等的药物组合物的有效成分。式(I)中，R1为-CO2H或其生物学的等价体等；R2为杂环、芳基、C3-8环烷基、-CO-C1-6烷基、-H或-C1-6烷基等；R3为-H、-C1-6烷基、卤素、-NO2、-CN或-O-C1-6烷基等；点线为Z-烯烃或E-烯烃、或它们的混合物。
文档编号A61K31/405GK101983188SQ20098011252
公开日2011年3月2日 申请日期2009年3月30日 优先权日2008年4月1日
发明者加来英贵, 土居原仁, 宅和知文, 影山路人, 野泽桂 申请人:安斯泰来制药有限公司