专利名称：产生一氧化氮的生物可降解聚合物和相关生物医学装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些具有释放一氧化氮的队02_官能团的自发产生一氧化氮的基于柠檬酸的生物可降解聚合物。具体而言，本发明涉及用于预防血栓形成和再狭窄的二醇二氮烯鐺化脂族生物可降解弹性体。
背景技术：
诸多现代医疗方案需要合成医学装置保持在个体经历的治疗中。尽管现在采用大量聚合材料制备各种接触血液的可植入的体外医学装置，但这类材料的血栓形成性质可在患者中引起严重的并发症，最终导致功能衰竭。因此，临床上几乎始终需要全身抗凝血方案降低血栓形成的风险，特别是在血管移植物的情况中。此外，动脉粥样硬化在所有发达国家中普遍存在，在美国是造成死亡和残疾的主要原因。心血管疾病造成的死亡为每天MOO 例，或每年871，517例，超过其后五个主要死亡原因的总和。目前采用气囊血管成形术和建立支架、搭桥移植术或动脉内膜切除术治疗严重的冠状动脉粥样硬化或外周动脉疾病。然而，由于级联事件引起新内膜增生的发生，最终导致沿动脉壁排列的平滑肌细胞发生侵袭性生长并侵占内腔，引起血管的再狭窄或闭塞，因此这些方案的持久性有限。作为该问题的普遍性的证据，目前7900万美国人具有心血管疾病，估计该数量会由于老龄化人口的增长而显著增加。此外，估计美国每年花费4320亿美元用于心血管疾病，其中一大部分为重复介入治疗的费用(Rosamond W.等，Circulation，2007，115 :e69_el71)。预防血栓形成和新内膜增生的一种有前途的治疗策略集中在一氧化氮(NO)的使用上，该分子通常产生于负责保护血管壁的内皮细胞。NO是半衰期非常短的可扩散的小分子，其通过三种不同的NO合酶(N0Q中的一种由L-精氨酸产生。NO作为强效血管舒张剂、 血管细胞增殖和迁移抑制剂、血小板聚集抑制剂、白细胞趋化性抑制剂和内皮细胞生长刺激物发挥重要的作用(Ahanchi S.等，Journal of Vascular Surgery，2007，45 :A64_73)。 因此，对自发分解而释放NO的化合物在脉管系统中的应用进行了广泛研究。金属络合物、亚硝基硫醇、亚硝胺和二醇二氮烯鐺均为已开发的作为有效NO供体的分子结构的例子(Wang P.等，Chem Rev，2002，102 :1091-1134)。特别地，是二醇二氮烯鐺NO供体对医学应用特别具有吸引力，因为其在生理条件(即37°C、pH 7.4)下自发解离， 每摩尔NO供体产生两摩尔NO (Hrabie J.等，Chem Rev，2002，102 :1135-1154)。采用可长时间局部释放或产生NO的合成聚合材料可提供显著降低接触血液的多种类型生物医学植入物表面血栓形成风险的最终方法，以及防止新内膜增生的发生。迄今为止，二醇二氮烯鐺化聚合物如聚氨酯(Jun H.等，Biomacromolecules， 2005，6 :838-844)、聚氮杂环丙烧(Davies K.等，J Med Chem，1996，39 :1148-1156)、聚甲基丙烯酸酯(Parzuchowski P.等，J Am Chem Soc，2002，124 12182-12191)、聚氯乙烯 (Saavedra J.等，J Org Chem，1999，64 :5124-5131)、二氨基交联聚二甲氧基硅烷(SmithD. Biomaterials, 2002, 23 :1485-1494)、树枝状大分子(Stasko N.等，J Am Chem Soc, 2006,128 =8265-8271)是研究最多的NO供体试剂种类。然而，还未制备出产生NO的二醇二氮烯鐺化脂族生物可降解弹性体。发明概述基于上述内容，本发明的一个目的是提供一种用于预防血栓形成和再狭窄的包含释放一氧化氮的队02_(Ν0Ν0酯)官能团的释放一氧化氮的生物可降解聚合物。本领域技术人员应理解，本发明的一个或多个方面可满足某些目的，而一个或多个其他方面可满足某些其他目的。各目的在其所有方面可能无法等同应用于本发明的每个方面。同样地，可在本发明任一方面的替代形式中观察到以下目的。因此，本发明的一个目的是提供一种制备含氨基的基于柠檬酸的弹性体的方法， 其包括对柠檬酸、脂族二醇和含氨基的单体进行缩聚。本发明的另一个目的是提供一种控制含氨基的基于柠檬酸的生物可降解弹性体的机械性质和NO释放的方法，其在一定量的含仲胺单元的存在下进行。本发明的另一个目的是提供一种制备涂布ePTFE移植物的方法，其包括向所述移植物涂布NO释放性弹性体、交联和用NO进行处理。本发明还有一个目的是提供一种包含NO释放性弹性体的生物医学装置。附图简要说明
图1和图2为显示用来制备NONO酯PPOC和NONO酯PDC的方法的示意图。图3总结了具有各种氨基二醇组成的PDC和具有各种脯氨酸含量的PPOC的机械性质。图4显示PDC和PPOC的拉伸应变曲线。图5显示PDC的降解性质。图 6 为在(a) PPOC 20 上禾口 (b)PDC 10 上培养 24 小时(χ 200)以及在(c) PPOC 20 和(d)PDC 10上培养1周的HAEC的显微照片。 图7为(a) ePTFE移植物对照的内表面，(b)涂布ePTFE移植物的内表面，(c) ePTFE 移植物对照的横截面和(d)涂布ePTFE移植物的横截面的SEM图像。图8是膜和PDClO涂布ePTFE的NO释放。某些实施方式的详述如若干非限制性实施方式所述，本发明涉及包含释放一氧化氮的队02_官能团的产生一氧化氮的生物可降解聚合物。一氧化氮(NO)是众所周知的血小板粘着抑制剂，显著有利于健康内皮的抗血栓形成性质。一氧化氮还是新内膜增生的强效抑制剂，新内膜增生是通常在例如气囊血管成形术和建立支架、搭桥移植术和动脉内膜切除术等血管介入治疗之后引起动脉再狭窄的过程。本发明的聚合物在其表面局部释放或产生N0，因此显示显著增强的抗血栓形成性，并可减少由血管壁的装置损伤引起的新内膜增生。本发明的NO释放性生物可降解聚合物可提供机械动态环境内的稳定性和结构完整性，而不刺激寄宿组织并显示与软组织类似的机械性质。更具体而言，本发明涉及具有式I的生物可降解弹性体聚合物
权利要求
1. 一种生物相容性弹性体聚合物，其选自 a)具有下式的化合物
其中R是氢或聚合物，各个A独立选自含NONO酯的胺二醇单元或脂族二醇单元，η是大于1的整数，限制条件是含NONO酯的胺二醇单元和脂族二醇单元各存在至少一个；和 b)柠檬酸-脂族二醇预聚物的胺交联弹性体。
2.如权利要求1所述的聚合物，其特征在于，A选自-O-(CH2)8-O-或 -(CH2) 2-N [ (N+ = N-Ol 0] - (CH2) 2-N+H2- (CH2) 2_0_。
3.如权利要求1所述的聚合物，其特征在于，所述胺交联物是反-4-羟基-L-脯氨酸。
4.如权利要求3所述的聚合物，其特征在于，所述脂族二醇是1，8_辛二醇。
5.一种制备柠檬酸脂族二醇预聚物的胺可交联弹性体的方法，包括a)合成柠檬酸和脂族二醇的预聚物；b)将所述预聚物与可交联胺单元进行后聚合；和c)使所述后聚物与NO气体反应。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述可交联胺单元是4-羟基-L-脯氨酸。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述脂族二醇是1，8_辛二醇。
8.一种制备下式生物相容性弹性体聚合物的方法，
其中R是氢或聚合物，各个A独立选自含NONO酯的胺二醇单元或脂族二醇单元，η是大于1的整数，限制条件是含NONO酯的胺二醇单元和脂族二醇单元各存在至少一个，所述方法包括a)将柠檬酸、脂族二醇和氨基二醇缩聚；b)交联；和c)用NO气体处理所述交联聚合物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述脂族二醇是1，8_辛二醇。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述胺二醇是N，N’- 二(2-羟乙基)-乙二胺。
11.一种生物医学装置，其特征在于，所述装置的至少一个表面上沉积有包含NO释放性弹性体的涂层，所述弹性体选自a)具有下式的化合物
其中R是氢或聚合物，各个A独立选自含NONO酯的胺二醇单元或脂族二醇单元，η是大于1的整数，限制条件是含NONO酯的胺二醇单元和脂族二醇单元各存在至少一个；和 b)柠檬酸-脂族二醇预聚物的胺可交联弹性体。
12.如权利要求11所述的生物医学装置，其特征在于，A选自-0- (CH2) 8-0-或-(CH2) 2-N [ (N+ = N-O) Ol - (CH2) 2_N+H2- (CH2) 2_0_。
13.如权利要求11所述的生物医学装置，其特征在于，所述胺交联物是反-4-羟基-L-脯氨酸。
14.如权利要求13所述的生物医学装置，其特征在于，所述脂族二醇是1，8_辛二醇。
15.如权利要求12所述的生物医学装置，其特征在于，所述装置是可植入装置。
16.如权利要求14所述的生物医学装置，其特征在于，所述装置是可植入装置。
全文摘要
本发明公开了包含释放一氧化氮的N2O2-(NONO酯)官能团的产生一氧化氮的生物可降解聚合物。所述聚合物可应用于治疗各种疾病如血栓形成和再狭窄的各种医学装置。
文档编号A61F2/00GK102186902SQ200980142162
公开日2011年9月14日 申请日期2009年9月21日 优先权日2008年9月19日
发明者G·阿米尔, M·基比, 赵海超 申请人:西北大学