专利名称：工程化抗il-13抗体、组合物、方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及对人白介素13(IL_13)蛋白或其片段具有免疫特异性的工程化抗体及其制备和使用方法，并包括治疗适应症。
背景技术：
IL-13是含有4个α螺旋的球状蛋白，其属于生长激素样细胞因子家族，该家族包括IL-4、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、IL-2和巨噬细胞集落刺激因子。IL-13结合到由为52-kDa亚基的IL-13Ra 1和为HOkDa亚基的pl40组成的异源二聚体受体，导致STAT6 的激活。还已知存在第二个IL-13受体Ra2。Ral受体负责在与IL-13结合时引发信号级联。Ra2受体以比Ral更强的亲和力结合到IL-13上，然而其功能还待确定。发生哮喘反应的患者的活化⑶4+Th2淋巴细胞增加，造成气道炎症。活化的Th2 淋巴细胞分泌细胞因子(IL-4、IL-5、IL-9、IL-10和IL-13)，这些细胞因子促进炎症，造成与气道高反应性相关的组织损伤。研究已表明，IL-13是鼠模型中哮喘的主要成因，并且人IL-13的单核苷酸多态性变体R130Q (Graves等人，2000《变态反应与临床免疫学杂志》 (J Allergy Clin Immunol) 105 :506_13)是哮喘发展的重要风险因素(Heinzmann 等人， 2000《人类分子遗传学》(Hum. Mol. Genet.) 9 :549_559 ；《美国呼吸杂志》(Am. J. Respir.)； Howard 等人，2001《细胞分子生物学》(Cell Mol. Biol.) 25 :377_384 ；W00123410)。鼠模型中，用抗IL-13中和Mab处理抑制了受刺激动物中的哮喘反应。因此，证据表明，中和IL-13 可能有利于治疗患者的哮喘和气道狭窄。因此，需要提供对人IL-13具有特异性的人抗体，以在治疗中使用，来减少或消除 IL-13介导的疾病，并且获得优于已知抗体或其片段的改善。
发明内容
本文所描述和受权利要求书保护的主题涉及抗IL-13抗体和组合物，可用于治疗患有与IL-13相关的病变或病症的受试者，所述病变或病症包括但不限于呼吸性病症，例如哮喘和肺部纤维变性；心血管病症；癌症；皮肤病和纤维变性病症。本发明提供了能够在体外、体内或原位阻断IL-13的生物活性的抗IL-13单克隆抗体，所述阻断IL-13的生物活性包括但不限于抑制人IL-13的野生型或天然变体结合到人IL-13受体α 1 ；抑制人 IL-13或人IL-13的天然变体结合到人IL-13受体α 2 ；防止或抑制人肿瘤细胞的人IL-13 依赖性增殖；抑制人IL-13依赖性IgE产生；减少组织的嗜酸性细胞浸润，并且此抗体在人 IL-13上有特异性结合位点。提供了示例性抗IL-13单克隆抗体的氨基酸序列，其可由用于在宿主细胞中表达的核酸编码。具有由所选结合片段构建的结合域的抗体或抗体片段以及具有SEQ ID N0:27和 28表示的氨基酸序列的指定变体包括在本发明范围内。本发明提供特定组合物和用于制备此类组合物的教导，所述组合物包含在选自SEQ ID NO :2- 的免疫球蛋白可变区内参与抗原结合的残基。这些结合域具有所需特性，并且能够调节治疗具体IL-13相关病变所需的生物活性。在一个方面，本发明是一种分离的抗体，其包含SEQ ID NO 表示的重链可变区和根据式(I)的轻链CDR3 (L-CDR3)Q-Q-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-P-Y-T(SEQ ID NO 29) (I)其中) 可以是 His、Gln 或 Pro ；Xaa2 可以是 Asn、Asp、Ser、Leu、Pro、Ile、Phe、Glu 或 Val ；Xaa3 可以是 Glu、Asp、Gly、Ser、Ile、Tyr、Tryp、Asn、His、Val、Met、Arg、Leu、Phe、 Pro或不存在；以及Xaa4 可以是 Tyr、Gly、Ser, Ala、Val、Phe, Thr、Glu 或不存在。在一个具体实施例中，所述抗体包含SEQ ID NO 25和沈表示的结合域。在另一方面，本发明涉及一种抗体，其结合到人野生型IL_13(SEQ ID N0:1)上的共同表位，所述表位由包含SEQ ID而25和沈的工程抗IL-13抗体M1295和包含SEQ ID NO :2和3的命名为C863的鼠-人嵌合抗体的结合所限定。由这些抗体识别的表位包含IL-13的8个残基，其中3个残基来自螺旋A (ArglO、Ilel3、Glul4)，5个残基来自螺旋 D (LeulOO、Lysl03、Phel06、Argl07、Glul08)，其中原子间距不超过4.θΑ。基于接触的数目， ArglO和Argl07看起来是所述表位的关键残基。在另一个实施例中，提供抗原表位作为疫苗的组分。具有SEQ ID NO 1的残基10、 13、14、100、103和106-108的上述表位由本发明的抗体识别，用于主动免疫宿主以引发抗 IL-13抗体的产生。产生的抗体能够治疗或预防与IL-13生物活性相关的病理病症。另一个实施例涉及通过如下方式治疗或预防与IL-13生物活性相关的病理病症 将本发明的治疗或预防有效量的抗体或抗体组合施用给需要此类治疗的受试者。在一个方面，将抗IL-13抗体施用给诊断患有哮喘的患者。在另一方面，将抗IL-13抗体施用给诊断患有特应性皮炎的患者。在一个方面，本发明提供了编码本文所述抗IL-13抗体的序列、结构域、部分或变体的分离的核酸分子。还设想与编码抗IL-13抗体的核酸序列杂交或互补的核酸序列。本发明还提供了包含所述抗IL-13抗体核酸分子的重组载体，包含此类核酸和/或重组载体的宿主细胞，以及制备和/或使用此类抗体核酸、载体和/或宿主细胞的方法。本发明还提供了本发明的IL-13结合抗体的编码序列、结构域、部分或变体，其可以在包含合适载体溶液或试剂的组合物中，作为药用组合物施用给患者。本发明还涉及生成、纯化和包装本文所述抗体的方法，用于通过施用治疗或预防有效量的抗体，治疗或预防与IL-13生物活性相关的病理病症。本发明提供了用于在宿主细胞中表达抗IL-13抗体的方法，包括如本文所述在抗IL-13抗体以可检测和可回收的量表达的条件下，培养宿主细胞。大体上，本文所公开和受权利要求书保护的主题包括结合到IL-13表位(SEQ ID NO 1)上的分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述表位包含SEQ ID NO :1的第10位精氨酸和第107位精氨酸，并且还可以包含选自下列的残基SEQ ID NO :1的第6位丝氨酸、第13位异亮氨酸、第14位谷氨酸、第100位亮氨酸、第103位赖氨酸、第106位苯丙氨酸以及第108位谷氨酸。一种分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含抗体互补位，所述抗体互补位包含轻链可变区，并且还包含酪氨酸残基，所述酪氨酸残基a)在第10位精氨酸处与IL-13 相互作用；以及b)与SEQ ID NO 1的第14位谷氨酸成键。抗体互补位还可以包含所述轻链可变区的组氨酸残基和天冬酰胺残基，并且还可以包含重链可变区，重链可变区包含选自酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、缬氨酸和精氨酸的抗体互补位接触残基。抗体互补位的轻链可变区可以包含SEQ ID NO 2,并且所述色氨酸在SEQ ID NO 2的第32位，并且所述重链可变区包含SEQ ID NO 3,并且所述接触残基包括第32位酪氨酸、第M位色氨酸和第104 位酪氨酸；分离的单克隆抗体或其抗原结合片段包含抗体互补位，抗体互补位包含轻链可变区，还包含天冬氨酸残基，该天冬氨酸残基a)在第10位精氨酸与IL-13相互作用；以及b) 与SEQ ID NO :1的第6位丝氨酸成键，其中所述抗体互补位还包含所述轻链可变区的酪氨酸残基和组氨酸残基。抗体互补位还可以包含重链可变区，重链可变区包含选自酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、缬氨酸和精氨酸的抗体互补位接触残基。轻链可变区可以包含SEQ ID NO 25，并且所述天冬氨酸在SEQ ID NO 25的第92位，重链可变区可以包含SEQ ID NO: 26，并且所述接触残基包括第32位酪氨酸、第M位色氨酸和第104位色氨酸；一种分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其与选自C863、HFAL62和M1295的单克隆抗体竞争结合到IL-13表位。所述单克隆抗体包含SEQ ID NO : 表示的轻链 CDR3 (L-CDR3)，并且 SEQ ID NO :29 的 L-CDR3 还如式(I)所示限定式(I)-Q-Q-Xaa1-Xaa2 -Xaa3-Xaa4-P-Y-T (SEQ ID NO :29)，其中 Xagi1 可以是His、Gln 或Pro ；Xagi2 可以是 Asn、Asp、 Ser> Leu、Pro、lie、Phe> Glu 或 Val ；Xaa3 可以是 Glu、Asp、Gly、Ser> lie、Tyr> Tryp> Asn、 His、Val、Met、Arg、Leu、Phe、Pro 或不存在；以及 Xagi4 可以是 Tyr、Gly、kr、Ala、Val、Phe、 Thr、Glu或不存在。所述单克隆抗体可以包含SEQ ID NO J8表示的重链可变区和/或SEQ ID NO 27表示的轻链可变区；一种分离的单克隆抗体，其包含SEQ ID NO 9的所述可变轻链及其变体，以及SEQ ID NO: 20的所述可变重链及其变体。SEQ ID NO :9表示的可变轻链的变体包含选自以下残基位置处的改变第91位组氨酸、第92位天冬酰胺、第93位谷氨酸和第94位酪氨酸。所述残基可以发生改变或缺失，如在提交的本专利申请中的权利要求18的表中所反映的那样。SEQ ID NO :20表示的可变重链的变体包含选自以下残基位置处的改变第31位苏氨酸、第34位甲硫氨酸、第100位甲硫氨酸和第106位缬氨酸。所述残基发生改变或缺失，如在提交的本专利申请中的权利要求20的表中所反映的那样。一种分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含SEQ ID NO :25的所述轻链可变区和SEQ ID NO :26的所述重链可变区。该抗体还包含相应的轻链和重链免疫球蛋白恒定区以及重链铰链区。该抗体以及本文所述的任何其他抗体都可以制备成药物组合物。分离的抗体可以包含SEQ ID N0:25和SEQ ID NO J6表示的序列变体，其中此变体保留了结合到IL-13表位(SEQ ID N0:1)的能力，其中所述表位包含SEQ ID NO :1的第10位精氨酸和第107位精氨酸，并且所述表位还可以包含选自下列的残基SEQ ID NO :1的第6位丝氨酸、第13位异亮氨酸、第14位谷氨酸、第100位亮氨酸、第103位赖氨酸、第106位苯丙氨酸和第108位谷氨酸。一种分离的人源化重组抗体，其包含人源化重链可变区和人源化轻链可变区，其中所述人源化重链可变区包含来自SEQ ID NO 3的所述重链的3个互补决定区(CDR)和来自人受体抗体重链的人源骨架区，并且所述人源化轻链可变区包含来自SEQ ID N0:2的所述轻链的3个互补决定区和来自人受体抗体轻链的人源骨架区；其中所述人源化抗体降低了 IL-13对THP-I细胞上的IL-13受体的结合，如由STAT6信号传导所测定的那样。所述抗体基本上调节IL-13多肽的活性，所述活性的调节选自(a)抑制人重组野生型人IL-13 结合到人IL-13受体α 1或合适的动物IL-13受体，如由野生型IL-13诱导的Mat_6磷酸化所测定的那样，(b)抑制人重组野生型人IL-13结合到人IL-13受体α 2或合适的动物IL-13受体，(c)与用盐水处理的卵白蛋白致敏动物相比，在用抗体处理的大鼠组中减少嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的数目，以及(d)与非特异性对照试剂相比，在化学药品激发的动物中降低气道阻力。所述抗体可以包含选自SEQ ID而3、20和沈的重链可变区的⑶R和选自SEQ ID NO :2、9、14和26的轻链可变区的⑶R ；对人IL-13具有免疫特异性的抗原结合抗体片段，其结合到IL-13变体RllOQ上， 由表面等离子体共振(Biacore)所测定的Kd值小于250pM(0. 250 X I(T9M)，并且防止IL-13 结合到THP-I细胞上的IL-13R2 α 1，如由STAT6信号传导所测定的那样，并且该抗体显示出在来自螺旋A的残基处，包括ArglO、Ilel3、Glul4，和来自螺旋D的残基处，包括Lysl03、 Phel06、Argl07、Glul08处接触人IL-13，其中原子间距不超过4.0A;分离的核酸，其编码权利要求1的IL-13抗体或本文所述和受权利要求书保护的任何抗体；以及包含此类核酸的载体、宿主细胞；组合物，其包括药物组合物，并包含权利要求1的IL-13抗体或本文所述的任何其他抗体；用于在细胞、组织、器官或动物中诊断或治疗IL-13相关病症(包括哮喘)的方法，包括接触或施用包含有效量(0.001-50mg/kg)的本文所述抗体的组合物；用IL-13表位免疫宿主的方法，所述表位包含来自螺旋A的残基(ArglO、Ilel3、 Glul4)和来自螺旋D的残基(Lysl03、Phel06、Argl07、Glul08)或其模拟肽；以及药物组合物，其包含提交的权利要求1-22和M-30中任一项的抗体，以及使用提交的权利要求1-22和M-30中任一项的抗IL-13抗体，来制备用于治疗IL-13介导的疾病的药剂。
图1.选自人源骨架文库的V区比对，所述比对用于轻链(上方比对)和重链(下方比对)的移植鼠源C836 CDR(框内)的人源衔接。图2.得自IL-13R α 2竞争结合分析的数据，所述分析使用C863的人源化变体生成的数种高亲和力mAb，其中L-CDR3变体(指定的)与重链变体2C02配对，并且生物素化的 IL-13-WT 用量为 500pg/ml。图3.反映用于限定优选抗体结构的不同编号方案的图表。序列表简述
权利要求
1.一种结合到IL-13表位(SEQ ID NO=D的分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述表位包含SEQ ID NO 1的第10位精氨酸和第107位精氨酸。
2.根据权利要求1所述的单克隆抗体，其中所述表位还包含选自以下的残基SEQID NO :1的第6位丝氨酸、第13位异亮氨酸、第14位谷氨酸、第100位亮氨酸、第103位赖氨酸、第106位苯丙氨酸和第108位谷氨酸。
3.一种分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含抗体互补位，所述抗体互补位包含轻链可变区，并且还包含酪氨酸残基，所述酪氨酸残基a)在第10位精氨酸处与IL-13相互作用；以及b)与SEQ ID NO 1的第14位谷氨酸成键。
4.根据权利要求3所述的单克隆抗体，其中所述抗体互补位还包含在所述轻链可变区上的组氨酸残基和天冬酰胺残基。
5.根据权利要求3所述的单克隆抗体，其中所述抗体互补位还包含重链可变区，所述重链可变区包含选自酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、缬氨酸和精氨酸的抗体互补位接触残基。
6.根据权利要求5所述的单克隆抗体，其中所述轻链可变区包含SEQID N0:2，并且所述酪氨酸在SEQ ID NO :2的第32位，所述重链可变区包含SEQ ID NO :3，并且所述接触残基包括第32位酪氨酸、第M位色氨酸和第104位酪氨酸。
7.一种分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含抗体互补位，所述抗体互补位包含轻链可变区，并且还包含天冬氨酸残基，所述天冬氨酸残基a)在第10位精氨酸与IL-13 相互作用；以及b)与SEQ ID NO 1的第6位丝氨酸成键。
8.根据权利要求7所述的单克隆抗体，其中所述抗体互补位还包含在所述轻链可变区上的酪氨酸残基和组氨酸残基。
9.根据权利要求7所述的单克隆抗体，其中所述抗体互补位还包含重链可变区，所述重链可变区包含选自酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、缬氨酸和精氨酸的抗体互补位接触残基。
10.根据权利要求9所述的单克隆抗体，其中所述轻链可变区包含SEQID N0:25，并且所述天冬氨酸在SEQ ID NO :25的第92位，所述重链可变区包含SEQ ID N0:26，并且所述接触残基包括第32位酪氨酸、第M位色氨酸和第104位酪氨酸。
11.一种分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其与选自C863、HFAL62和M1295的单克隆抗体竞争结合到IL-13表位。
12.根据权利要求11所述的分离的单克隆抗体，其中竞争结合到IL-13表位的所述抗体包含 SEQ ID NO 29 的轻链 CDR3 (L-CDR3)。
13.根据权利要求12所述的分离的单克隆抗体，其中SEQID NO 29的L-⑶R3进一步限定为如式(I)所示式(I)--Q-Q-Xaar)(a￡i2-Xaa3-)(a￡i4-P-Y-T(SEQ ID NO :29)其中Xagi1可以是His、Gln或Pro ；Xaa2 可以是 Asn、Asp、Ser> Leu、Pro、lie、Phe> Glu 或 Val ；Xaa3 可以是 Glu、Asp、Gly、Ser、lie、Tyr、Tryp、Asn、His、Val、Met、Arg、Leu、Phe、Pro 或不存在；以及Xaa4 可以是 Tyr、Gly、Ser, Ala、Val、Phe, Thr、Glu 或不存在。
14.根据权利要求11所述的抗体，其中竞争结合到IL-13表位的所述抗体包含SEQID NO 28的重链可变区。
15.根据权利要求11所述的抗体，其中竞争结合到IL-13表位的所述抗体还包含SEQ ID NO 27的轻链可变区。
16.一种分离的单克隆抗体，其包含SEQ ID NO :9的可变轻链及其变体，以及SEQ ID NO 20的可变重链及其变体。
17.根据权利要求16所述的单克隆抗体，其中SEQID NO :9的可变轻链的所述变体包含选自以下残基位置处的改变第91位组氨酸、第92位天冬酰胺、第93位谷氨酸和第94 位酪氨酸。
18.根据权利要求17所述的单克隆抗体，其中选自第91位组氨酸、第92位天冬酰胺、 第93位谷氨酸和第94位酪氨酸的所述残基被改变成不同氨基酸或缺失，如下所示
19.根据权利要求16所述的单克隆抗体，其中SEQID NO :20的可变重链的所述变体包含选自以下残基位置处的改变第31位苏氨酸、第34位甲硫氨酸、第100位甲硫氨酸和第106位缬氨酸。
20.根据权利要求19所述的单克隆抗体，其中选自第31位苏氨酸、第34位甲硫氨酸、 第100位甲硫氨酸和第106位缬氨酸的所述残基被改变成不同氨基酸或缺失，如下所示
21.一种分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含SEQ ID NO :25的轻链可变区和 SEQ ID NO 26的重链可变区。
22.根据权利要求21所述的分离的抗体，其中将所述轻链可变区和所述重链可变区融合到相应的轻链和重链免疫球蛋白恒定区和重链铰链区。
23.一种药物组合物，其包含权利要求21所述的抗体。
24.根据权利要求22所述的分离的抗体，其还包含SEQID NO 25和SEQ ID NO 26的变体，其中此类变体保留了结合IL-13表位(SEQ ID NO=D的能力，其中所述表位包含SEQ ID NO 1的第10位精氨酸和第107位精氨酸。
25.根据权利要求24所述的分离的抗体，其中所述表位还包含选自以下的残基SEQ ID NO 1的第6位丝氨酸、第13位异亮氨酸、第14位谷氨酸、第100位亮氨酸、第103位赖氨酸、第106位苯丙氨酸和第108位谷氨酸。
26.一种分离的人源化重组抗体，其包含人源化重链可变区和人源化轻链可变区，其中所述人源化重链可变区包含来自SEQ ID NO 3的重链的3个互补决定区(CDR)和来自人受体抗体重链的人源骨架区，并且所述人源化轻链可变区包含来自SEQ ID NO :2的轻链的3 个互补决定区和来自人受体抗体轻链的人源骨架区；其中所述人源化抗体降低了 IL-13对 THP-I细胞上的IL-13受体的结合，如由STAT6信号传导所测定的那样。
27.根据权利要求沈所述的抗体，其中所述抗体基本上调节IL-13多肽的至少一种活性，所述活性的调节选自(a)抑制人重组野生型人IL-13结合到人IL-13受体α 1或合适的动物IL-13受体，如由野生型IL-13诱导的Mat-6磷酸化所测定的那样，(b)抑制人重组野生型人IL-13结合到人IL-13受体α 2或合适的动物IL-13受体，(c)与用盐水处理的卵清白蛋白致敏动物相比，在用抗体处理的大鼠组中减少嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的数目，以及(d)与非特异性对照试剂相比，在化学药品激发的动物中降低气道阻力。
28.根据权利要求沈所述的抗体，其包含选自SEQID NO :3、20和沈的所述重链可变区的CDR。
29.根据权利要求沈所述的抗体，其包含选自SEQID而2、9、14和沈的所述轻链可变区的⑶R。
30.一种对人IL-13具有免疫特异性的抗原结合抗体片段，其结合到IL-13变体 R110Q，由等离子体表面共振(Biacore)所测定的Kd小于250pM(0. 250X I(T9M)，并防止 IL-13结合到THP-I细胞上的IL-13R2 α 1，如由STAT6信号传导所测定的那样，并且所述抗体显示出在来自螺旋A的包括ArglO、Ilel3、Glul4在内的残基和来自螺旋D的包括 Lysl03、Phel06、Argl07、Glul08在内的残基处接触人IL-13，其中原子间距不超过4.0入。
31.一种编码权利要求1所述的IL-13抗体的分离的核酸。
32.一种核酸载体，其包含根据权利要求31所述的分离的核酸。
33.一种原核宿主细胞或真核宿主细胞，其包含根据权利要求31所述的分离的核酸。
34.一种组合物，其包含权利要求1所述的IL-13抗体和药用载体或稀释剂。
35.一种用于在细胞、组织、器官或动物中诊断或治疗IL-13相关病症的方法，其包括接触或施用包含有效量的根据权利要求1所述的抗体的组合物。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述IL-13相关病症是哮喘。
37.根据权利要求35所述的方法，其中所述有效量为0.001-50毫克/千克所述细胞、 组织、器官或动物。
38.根据权利要求35所述的方法，其中所述接触或所述施用是通过至少一种选自以下的方式进行肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、病灶内、静脉推注、阴道、直肠、口腔、舌下、鼻内或经皮方式。
39.根据权利要求35所述的方法，其还包括在所述(a)接触或施用之前、同时或之后，施用至少一种包含有效量的至少一种化合物或多肽的组合物，所述化合物或多肽选自可检测标记或报告分子、抗感染药物、心血管(CV)系统药物、中枢神经系统(CNQ药物、自主神经系统(ANS)药物、呼吸道药物、胃肠(GI)道药物、激素或激素刺激药物、用于流体或电解质平衡的药物、血液学药物、抗肿瘤药物、免疫调节药物、营养产品、细胞因子或细胞因子拮抗剂。
40.一种医学装置，其中所述装置适用于促进权利要求1所述的IL-13抗体与需要所述抗体的患者的细胞、组织或器官接触。
41.一种用于人药学用途或诊断用途的制品，其包括包装材料和容器，所述容器包含溶液或冻干形式的根据权利要求1所述的至少一种IL-13抗体。
42.根据权利要求41所述的制品，其中所述容器是肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈内、胃内、肝内、 心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、病灶内、静脉推注、阴道、直肠、口腔、舌下、鼻内或经皮递送装置或系统的组件。
43.一种用于制备根据权利要求1所述的至少一种分离的哺乳动物IL-13抗体的方法， 其包括提供能够以可回收的量表达所述抗体的宿主细胞或转基因动物或转基因植物或植物细胞。
44.一种IL-13抗体，其通过根据权利要求43所述的方法制备。
45.一种使用IL-13表位免疫宿主的方法，所述表位包含来自螺旋A的残基(ArglO、 Ilel3、Glul4)和来自螺旋 D 的残基(Lysl03、Phel06、Argl07、Glul08)或其模拟肽。
46.一种药物组合物，其包含权利要求1-22和24-30中任一项所述的抗体。
47.根据权利要求1-22和24-30中任一项所述的抗IL-13抗体在用于制造治疗IL-13 介导的疾病的药剂中的用途。
全文摘要
本发明涉及对人白介素13(IL-13)蛋白或其片段具有免疫特异性的工程化抗体及其制备和使用方法，并包括治疗适应症。
文档编号A61K39/395GK102264391SQ200980142406
公开日2011年11月30日 申请日期2009年8月11日 优先权日2008年8月20日
发明者A·V·特普利亚科夫, E·赤, G·拉胡纳坦, H·M·周, J·C·阿尔马格罗, J·M·卡通, J·吉尔斯-科马, J·弗兰森, K·T·奥奈尔, L·云, R·V·斯万森, S·赵, W·科尔迪尔, Y·冯 申请人:森托科尔奥索生物科技公司