专利名称：：一种黄芩苷温敏凝胶及制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于药物制剂领域，涉及一种黄芩苷温敏凝胶及制备方法和用途。
背景技术：
：黄芩苷(Baicalin)又名黄芩甙，为黄酮类化合物，主要来源于唇形科植物黄芩。分子式为C21H180u，分子中有羧基，酸性较强，难溶于水，难溶于甲醇、乙醇、丙酮，可溶于热乙酸，微溶于50%乙醇。黄芩苷具有清热解毒、抗菌消炎、利胆保肝、降压利尿、抗变态反应、螯合金属离子等多方面的作用。黄芩苷抗菌范围较广，体外试验证明，其对革兰氏阳性和阴性细菌有抑制作用，临床上用于呼吸道感染、急性扁桃腺炎、急性咽炎、肺炎及痢疾等疾病。近年来随着国际上对黄芩苷研究的持续升温以及认识的逐步深入，认为黄芩苷在清除自由基、减轻组织的缺血再灌注损伤、调节免疫、促进细胞凋亡以及抗肿瘤和HIV等方面均具有潜在的开发应用价值。但黄芩苷经静脉注射给药以后，体内分布较快，半衰期短，血药浓度下降迅速，生物利用度低；口服黄芩苷吸收较慢，对胃肠道粘膜有剌激性，肝脏首过效应明显。所以改良剂型以避免以上诸多副作用是十分必要的。温敏凝胶是指一类粘性液体，以溶液状态给药，当暴露于机体生理状态后，立即在用药部位发生相转变，成为半固体的凝胶状态。与粘膜具有良好的偶合和水合效果，有较好的生物相容性，无油腻感。可较长时间与作用部位紧密粘附，从而延长药物在机体给药部位的滞留时间，有利于药物充分吸收，从而提高药物的生物利用度。
发明内容本发明目的在于克服现有技术中存在的不足，提供一种黄芩苷温敏凝胶。本发明的第二个目的是提供一种黄芩苷温敏凝胶的制备方法。本发明的第三个目的是提供一种黄芩苷温敏凝胶的用途。本发明的技术方案概述如下—种黄芩苷温敏凝胶，用下述方法制成(1)按重量百分比称取黄吝苷O.6%15%，泊洛沙姆40710%24%，泊洛沙姆1881%10%，溶剂55.881.17%，粘度调整剂0%5%，防腐剂0%0.2%;(2)将所述黄芩苷、防腐剂溶于所述溶剂中，边搅拌边慢慢加入所述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，混合均匀；再加入所述粘度调整剂，混匀后于4t:放置至可自由流动的半透明溶液，即制成黄芩苷温敏凝胶。所述溶剂为水或水与甘油、丙二醇、聚乙二醇300400任意一种的混合溶剂或磷酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液与甘油、丙二醇、聚乙二醇300400任意一种的混合溶剂。所述粘度调整剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠和羧甲基纤维素钠至少一种。所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸或山梨酸钾。—种黄芩苷温敏凝胶的制备方法，包括如下步骤(1)按重量百分比称取黄吝苷O.6%15%，泊洛沙姆40710%24%，泊洛沙姆1881%10%，溶剂55.881.17%，粘度调整剂0%5%，防腐剂0%0.2%;(2)将所述黄芩苷、防腐剂溶于所述溶剂中，边搅拌边慢慢加入所述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，混合均匀；再加入所述粘度调整剂，混匀后于4t:放置至可自由流动的半透明溶液，即制成黄芩苷温敏凝胶。所述溶剂为水或水与甘油、丙二醇、聚乙二醇300400任意一种的混合溶剂或磷酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液与甘油、丙二醇、聚乙二醇300400任意一种的混合溶剂。所述粘度调整剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠和羧甲基纤维素钠至少一种。所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸或山梨酸钾。—种黄芩苷温敏凝胶在制备口服凝胶剂、注射用凝胶剂、阴道用凝胶剂、直肠用凝胶剂或皮肤用凝胶剂的用途。本发明改善了温敏凝胶制剂的温敏性质，所得到的温敏凝胶制剂对温度敏感，能在适宜温度下发生液体与凝胶可逆性的互转变化。本发明温敏凝胶制剂在常温下呈可流动的液体，与粘膜或体液接触后受到体温(3237°C)影响发生可逆性相变，使药物与粘膜组织紧密贴合，不易泄漏。在体液中发生相转变后，可调控药物释放速度。本发明将黄芩苷加入磷酸盐缓冲液或含有磷酸盐缓冲液的混合溶剂后，使黄芩苷的溶解度从原来的0.3%的情况发生改变，可使黄芩苷的溶解度提高至7%以上，有的直至能达到15%。本发明所选用的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。二者具有毒性小，皮肤剌激性小，且对黄芩苷具有增溶作用。本发明制备的温敏凝胶制剂室温下流动性较好，均匀细腻，质量稳定。达到胶凝温度时细腻柔滑，易于涂展，粘度适宜。图1为黄吝苷温敏凝胶与黄吝苷原料药体外释放曲线。图2为黄芩苷温敏凝胶与黄芩苷普通栓剂的血药浓度_时间曲线。具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。实施例1-实施例9各组分不同比例对胶凝温度的影响将黄芩苷、防腐剂溶于溶剂中，边搅拌边加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，混合均匀；再加入粘度调整剂，混匀后于4t:放置至可自由流动的半透明溶液，即制成黄芩苷温敏凝胶。胶凝温度测定方法采用搅拌子法，取相同量的储存于冰箱中的不同浓度含药凝胶液于烧杯中，将温度计插入凝胶溶液中。将烧杯置于可加热的磁力搅拌器上，缓慢升温，升温速率为1°C/min，磁力搅拌子完全停止转动的温度即为Tgel，平行测定3次。结果表明随着泊洛沙姆P407浓度的增大，胶凝温度降低；随着泊洛沙姆P188浓度的增大，胶凝温度升高。测试结果如表l所示。表1不同比例凝胶基质黄芩苷温敏凝胶的胶凝温度<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>实施例10-实施例18不同含药量的黄芩苷温度敏感凝胶的制备方法和胶凝温度测定方法同上。结果见表2.表2不同比例凝胶基质黄芩苷温敏凝胶的胶凝温度<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>实施例19-实施例30含有粘度调节剂的黄芩苷温度敏感凝胶的制备方法和胶凝温度测定方法同上。结果见表3。粘度调节剂可以改变胶凝温度。表3不同比例凝胶基质黄芩苷温敏凝胶的胶凝温度<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实施例31-实施例35黄芩苷温度敏感凝胶的制备方法同上。黄芩苷温敏凝胶与原料药体外释放速率的比较方法采用《中华人民共和国药典》2005版桨法测定，转速为100r/min，温度为(37±0.5)°C，以500ml蒸馏水为溶出介质。称取lOmg黄芩苷原料药粉以及黄芩苷温敏凝胶0.5ml(相当于黄芩苷10mg)各三份置透析袋中，用塑料夹封口。在5，10，15，20，30，60，120，240，360，420min分别取样5ml，立即用0.45ym微孔滤膜过滤，取续滤液4ml待测，同时补充相同温度下保存的新鲜介质5ml。在275nm波长下测定黄芩苷含量。计算黄芩苷的累积释放量。结果表明温敏凝胶能明显提高黄芩苷的释药速率结果见表4。(黄芩苷原料药的100min时累积释放百分率只有42.3%)。表4黄芩苷温敏凝胶的体外释放<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表3、表4中水(pH8.0)是用氢氧化钠(NaOH)将水的pH调节为8.0。黄吝苷温敏凝胶与黄吝苷原料药体外释放比较见图1。实施例36—种黄芩苷温敏凝胶按常规方法制备口服凝胶剂。实施例37—种黄芩苷温敏凝胶按常规方法制备注射用凝胶剂。实施例38—种黄芩苷温敏凝胶按常规方法制备阴道用凝胶剂。实施例39—种黄芩苷温敏凝胶按常规方法制备皮肤用凝胶剂。实施例40—种黄芩苷温敏凝胶按常规方法制备直肠用凝胶剂。实施例41黄芩苷温敏直肠用凝胶剂与普通栓剂的家兔体内药动学比较方法按照黄芩苷给予家兔25mg/kg的剂量制备水溶性基质栓剂，备用。按本发明的方法制备黄芩苷温敏凝胶。健康家兔6只，禁食不禁水24h，随机挑选三只家兔经直肠给予普通栓剂，剩下三只经直肠给予温敏凝胶。分别于5，10，15，30，45，60，90，120，180,300，480min耳缘静脉取血0.8lml。样品行HPLC测定血清中黄芩苷的含量。结果表明，温敏凝胶达峰浓度高于普通栓剂，血药浓度在3iig/ml以上的持续时间大约是普通栓剂的2倍。如图2所示。权利要求一种黄芩苷温敏凝胶，其特征是用下述方法制成(1)按重量百分比称取黄芩苷0.6％～15％，泊洛沙姆40710％～24％，泊洛沙姆1881％～10％，溶剂55.8～81.17％，粘度调整剂0％～5％，防腐剂0％～0.2％；(2)将所述黄芩苷、防腐剂溶于所述溶剂中，边搅拌边慢慢加入所述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，混合均匀；再加入所述粘度调整剂，混匀后于4℃放置至可自由流动的半透明溶液，即制成黄芩苷温敏凝胶。2.根据权利要求1所述的一种黄芩苷温敏凝胶，其特征是所述溶剂为水或水与甘油、丙二醇、聚乙二醇300400任意一种的混合溶剂或磷酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液与甘油、丙二醇、聚乙二醇300400任意一种的混合溶剂。3.根据权利要求1所述的一种黄芩苷温敏凝胶，其特征是所述粘度调整剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠和羧甲基纤维素钠至少一种。4.根据权利要求1所述的一种黄芩苷温敏凝胶，其特征是所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸或山梨酸钾。5.—种黄芩苷温敏凝胶的制备方法，其特征是包括如下步骤(1)按重量百分比称取黄芩苷0.6%15%，泊洛沙姆40710%24%，泊洛沙姆1881%10%，溶剂55.881.17%，粘度调整剂0%5%，防腐剂0%0.2%;(2)将所述黄芩苷、防腐剂溶于所述溶剂中，边搅拌边慢慢加入所述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，混合均匀；再加入所述粘度调整剂，混匀后于4t:放置至可自由流动的半透明溶液，即制成黄吝苷温敏凝胶。6.根据权利要求5所述的一种黄芩苷温敏凝胶的制备方法，其特征是所述溶剂为水或水与甘油、丙二醇、聚乙二醇300400任意一种的混合溶剂或磷酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液与甘油、丙二醇、聚乙二醇300400任意一种的混合溶剂。7.根据权利要求5所述的一种黄芩苷温敏凝胶的制备方法，其特征是所述粘度调整剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠和羧甲基纤维素钠至少一种。8.根据权利要求5所述的一种黄芩苷温敏凝胶的制备方法，其特征是所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸或山梨酸钾。9.权利要求l-4之一的一种黄芩苷温敏凝胶在制备口服凝胶剂、注射用凝胶剂、阴道用凝胶剂、直肠用凝胶剂或皮肤用凝胶剂的用途。全文摘要本发明公开了一种黄芩苷温敏凝胶及制备方法和用途，黄芩苷温敏凝胶，用下述方法制成(1)按重量百分比取黄芩苷0.6％～15％，泊洛沙姆40710％～24％，泊洛沙姆1881％～10％，溶剂55.8～81.17％，粘度调整剂0％～5％，防腐剂0％～0.2％；(2)将黄芩苷、防腐剂溶于溶剂中，边搅拌边慢慢加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，混合均匀；再加入粘度调整剂，混匀后于4℃放置至可自由流动的半透明溶液，即制成黄芩苷温敏凝胶。本发明温敏凝胶在常温下呈可流动的液体，与粘膜或体液接触后受到体温影响发生可逆性相变，使药物与粘膜组织紧密贴合，不易泄漏。在体液中发生相转变后，可调控药物释放速度。文档编号A61K47/38GK101732237SQ201010031339公开日2010年6月16日申请日期2010年1月12日优先权日2010年1月12日发明者仲博,刘晓辉,张莉,申去非,胡霞,袁园,陈莉申请人:中国人民武装警察部队医学院