专利名称：含锶的羟基磷灰石-pmma可注射型复合骨水泥及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种含锶羟基磷灰石-PMMA可注射型复合骨 水泥及其制备方法和应用。
背景技术：
随着老龄化社会的到来，骨疾病(包括骨质疏松、骨肿瘤、骨缺损等)和关节疾病 (关节疼痛、累及关节的肿瘤等)已经成为患病率极高、严重威胁人体健康、降低病人生活 质量(可导致残疾)的重大类疾病，它可由外伤、严重感染、先天畸形等多因素造成。在美 国，每年约有150万骨质疏松患者发生骨折，其中脊柱骨折占30%，对于椎体骨折多采用 椎体成形术治疗；另外每年针对关节疼痛和累及关节肿瘤等实施的人工关节置换已达到了 70万例左右(2004年)，包括人工髋关节和人工膝关节。我国由于医疗条件所限，尚未对椎 体成形术和人工关节置换进行数据统计，其实施比率相对比较低，但随着国民经济的发展、 医疗观念的进步和医疗体制的改革，据估计我国实施例数每年增长超过10%，按人口比例 绝对数将远远高于美国。由于社会的发展和人口的老龄化，这些数值将继续上升。为引起人 们的关注，并致力于解决这些问题，联合国、世界卫生组织和38个国家联合宣布2000-2010 年为骨和关节年。骨水泥是一种广泛用于骨科手术的医用材料，包括人工关节置换术，椎体成形术 和骨缺损修复手术等。骨水泥通常由粉剂和单体两部分组成，室温下将其按一定比例混合 即可发生聚合反应，将其置于更换关节或填充的部位，待反应结束后即可将关节固定或骨 缺损修补。由于它的部分物理性质及凝固后的外观与性状像建筑装修用的水泥，故临床上 将其称为“骨水泥”。椎体成形术和骨缺损修补手术要求骨水泥具有填充和支持能力，但就人工关节置 换而言，骨水泥须通过大块填充和微观的机械交锁实现假体固定，这对骨水泥自身强度及 质量要求较高。因此，近代骨水泥的发展与进步，都集中在改善骨水泥的分布状况、提高骨 水泥的力学强度和使用寿命、适当原材料的选择与改进，最终实现并保持人工关节的近 期、中期和长期稳定性。用于临床的理想骨水泥必须具备的特性为1、无毒性；2、良好的生物相容性；3、 聚合温度低；4、可放射显影；5、一定的粘稠度，以保证注射后能留在需填充的位置；6、适宜 的机械强度以抵抗原位压力；7、聚合时间合适；8、多孔性；9、适合的生物活性与生物相容 性以适应组织的生长；10、可进行灭菌。骨水泥自20世纪60年代初问世以来，研究范围从生物陶瓷、聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)骨水泥到磷酸钙、羟基磷灰石骨水泥等。磷酸钙、羟基磷灰石骨水泥作为可降解骨水 泥的代表，化学成分与人体骨组织的主要成分极为相似，生物相容性良好、可塑性好、聚合 温度较低、具有与成骨活性相协调的降解活性。但其缺点在于力学性能较差，无法满足临床 实际应用的要求。
PMMA骨水泥作为不可降解骨水泥，目前在临床上得到广泛应用，它由聚合粉剂和 单体两部分组成，粉剂主要成分由甲基丙烯酸甲酯_苯乙烯共聚物及适量的引发剂过氧化 二苯甲酰组成，单体为甲基丙烯酸甲酯单体等。1975年天津市合成材料工业研究所与国外 生产企业协作合成了最早的国产PMMA骨水泥。PMMA可做成和周围一致的形状，可以分担 载荷，并且与植入物有较强的结合力。然而PMMA骨水泥存在许多缺陷，该骨水泥生物相容 性欠佳，实际证明其不能和骨组织表面有较强的结合，植入后在骨水泥和正常骨的界面存 在纤维组织裂隙，原因为PMMA骨水泥是没有细胞黏附作用的丙烯酸聚合物。尽管其是目前 假体置换的标准骨水泥，但是在骨和水泥的界面之间会观察到纤维细胞生长，此骨和水泥 的界面导致骨水泥不能和骨直接结合。其原因有多种聚合时产生热量，温度达到100°C甚 至120°C以上，灼伤了周围邻近组织；未反应的单体渗出引起毒性反应，引起心肾的损害以 及低血压反应等；骨水泥聚合后皱缩，骨和水泥未能完全匹配导致界面松动；骨水泥的磨 损以及在骨水泥中掺有的造影剂引起炎性反应；聚合物脆性大，耐受疲劳差，其较差的机械 性也是值得关注的问题；另有报道称骨水泥引起骨折，导致无菌性的松弛和坏死。尽管近年 来关节置换手术后假体在十年内的存活率达到了 90%，失败也还是很常见的。1995年美国 展开一项随访，4万例髋关节置换手术后有18%需要翻修，主要原因是无菌性松动和骨水 泥失效。以上种种不足，使得传统PMMA骨水泥的应用受到较大的限制。特别是在脊柱外科 领域，由于担心其温度过高损伤脊髓，且生物活性低，应用非常局限。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含锶的羟基磷灰石-PMMA可注射型复合骨水泥，其安 全无毒、易于操作、塑型方便、聚合温度低，且该骨水泥不仅具有良好的生物力学强度，还具 有良好的生物活性与生物相容性，并因含金属元素锶还可促进骨生长、抑制骨吸收并可放
射造影。本发明的目的还在于提供上述含锶的羟基磷灰石-PMMA可注射型复合骨水泥的 制备方法和应用。本发明的第一个目的是通过下述技术方案来实现的一种含锶的羟基磷灰 石-PMMA可注射型复合骨水泥，由粉剂和液体单体组成，所述粉剂和液体单体的重量配比 为 1. 5-2. 5 1，其中粉剂的主要组分及其重量百分含量是含锶的羟基磷灰石10-30%、PMMA和/或PMMA/苯乙烯共聚物70-90% ；液体单体的主要组分及其重量百分含量是MMA :98-99· 9%、DMPT :0· 1-2%。其中，本发明所述含锶的羟基磷灰石采用如下方法制备获得室温下按计量比将 磷酸溶液加入到含氢氧化钙和氢氧化锶的水溶液中，充分搅拌后得上述混合物的悬浊液， 将悬浊液依次经过滤、烘干后高温煅烧制备得含锶羟基磷灰石混合物。所述的磷酸溶液、氢氧化钙和氢氧化锶的质量比为2-3 2-3 1，所述的悬浊液 的质量浓度为70-90g/L。在上述含锶的羟基磷灰石制备过程中调节烘干温度为100_120°C、煅烧温度为 700-900 "C。
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本发明可改进为所述的粉剂的组分中还含有催化剂ΒΡ0，其用量占粉剂总重量 的 0. 01-2. 5%。本发明还可改进为所述的粉剂的组分中还含有占造影剂硫酸钡，其用量占粉剂 总重量的0. 01-10%。本发明还可进一步改进为所述的液体单体的组分中还含有对苯二酚，其占液体 单体总重量的0. 007-0. 008%。对苯二酚起到抑制液体单体自动聚合的作用。本发明的第二个目的是通过如下技术方案来实现的上述含锶的羟基磷灰 石-PMMA可注射型复合骨水泥制备方法，含如下步骤(1)室温下按计量比将磷酸溶液加入到含氢氧化钙和氢氧化锶的水溶液中，充分 搅拌后得上述混合物的悬浊液，将悬浊液依次经过滤、烘干后高温煅烧制备得含锶羟基磷 灰石混合物；(2)将步骤(1)制得的含锶的羟基磷灰石混合物粉碎，按计量比加入PMMA和/或 PMMA/苯乙烯共聚物、催化剂BPO以及造影剂硫酸钡混勻后消毒即制备得含锶的羟基磷灰 石-PMMA复合骨水泥粉剂；(3)将步骤(2)制得的含锶的羟基磷灰石-PMMA复合骨水泥粉剂与液体单体混合 搅拌发生多聚反应后即制备得含锶羟基磷灰石-PMMA复合骨水泥。上述制备方法步骤(2)中含锶羟基磷灰石经粉碎后其粒径为45-75 μ m。本发明最后一个目的是含锶的羟基磷灰石-PMMA可注射型复合骨水泥作为可降 解骨组织工程材料的应用。本发明制备的含金属元素锶的羟基磷灰石-PMMA复合型骨水泥，具有优异的生物 活性和生物相容性，较好的力学强度，可用作可部分降解的骨组织工程材料，用于有肿瘤、 外伤、严重感染、先天畸形等多种疾病造成的骨疾病和关节疾病的治疗。本发明提供的含金属元素锶的羟基磷灰石-PMMA复合型骨水泥是一种可注射的 骨水泥，其中PMMA是最优秀的有机合成透明材料，已成为功能高分子的一个重要分支，广 泛应用于以诊断和治疗为中心的医疗领域。它质轻，具有较高的力学强度和弹性模量，较好 的抗潮湿性能，耐生物老化，透光率高等优点。羟基磷灰石作为一种具有生物活性的人工骨 材料，具有无毒、制备简单、可任意塑形和缓慢降解、生物相容性好等优点。锶作为人体必需 元素之一，是人体骨骼和牙齿的组成部分，可促进骨骼钙的代谢，促进骨骼发育成长，并且 还可以促进钙质沉积，抑制骨的吸收，增强骨密度，将含锶的化合物氢氧化锶与氢氧化钙、 磷酸一起混合、加水搅拌后得悬浊液，将悬浊液依次经过滤、烘干后高温煅烧制备得含锶羟 基磷灰石混合物，该含锶羟基磷灰石同时具备金属元素锶和羟基磷灰石的特点。与现有技术相比，本发明具有以下优点1)本发明所采用的原料安全无毒羟基磷灰石源于天然磷酸钙和碳酸钙的混合物， 金属元素锶来源于氢氧化锶，PMMA虽然是化工产品，但不具有毒性，因此以上成分都克服了 毒性问题并且具有较高的安全性；2)本发明所述的锶的羟基磷灰石-PMMA可注射型复合骨水泥为骨的再生和重建 提供最佳的物理化学环境将可降解的羟基磷灰石小颗粒均勻混合于PMMA中，随着金属元 素锶的释放刺激新骨的生长，羟基磷灰石在缓慢的降解过程中会被新骨代替，使新骨能真 正的与PMMA牢固结合，并且达到骨与骨水泥界面的紧密结合，克服以往的相容性欠佳，介面分离等缺点；3)本发明所述的锶的羟基磷灰石-PMMA可注射型复合骨水泥聚合温度低由于羟 基磷灰石成分的聚合温度较低，使得整个骨水泥的聚合温度下降到60°C左右，这克服了单 纯的PMMA水泥的聚合温度很高，灼伤周围邻近组织的缺点。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，以下试剂如无特殊说明均为市
佳口。实施例1将6. 91g的磷酸持续加入到含6. 66g氢氧化钙和2. 65g氢氧化锶(带8个结晶 水)的0.2L双蒸水中，搅拌，直到pH值达到9.5，并搅拌混合物241!。过滤混合物，100°C干 燥。然后在750°C烘箱中煅烧3h。通过打粉机粉碎成细粉，过70μπι筛网，得到含锶羟基磷 灰石的混合物。将含锶羟基磷灰石的混合物10. 5g加入到由60. 75g的PMMA、1. 84g的ΒΡ0、19. 12g 的PMMA/苯乙烯共聚物、9. 06g的硫酸钡混合物中，充分搅拌混勻后得到含锶的羟基磷灰 石-PMMA复合型骨水泥粉剂。将由MMA和DMPT按重量比98 2的混合溶液50g(含占二者总重量为0.0075% 的对苯二酚)，加入到骨水泥粉剂中，在真空环境下搅拌lmin，使其发生聚合反应，9min后 形成固化的骨水泥。实施例2将7. 32g的磷酸持续加入到含6. 79g氢氧化钙和2. 77g氢氧化锶(带8个结晶 水)的的0.25L双蒸水中，搅拌，使其成为pH值9.5的悬浊液，继续搅拌混合物24h。过滤 悬浊液得到混合物，105°C干燥。然后在800°C烘箱中煅烧3h。通过打粉机粉碎成细粉，过 70 μ m筛网，得到含锶羟基磷灰石的混合物。将含锶羟基磷灰石的混合物15g加入到由60. 58g的PMMA、1. 656g的ΒΡ0、19. 06g 的PMMA/苯乙烯共聚物、9. 03g的硫酸钡混合物中，搅拌后得到含锶的羟基磷灰石-PMMA复 合型骨水泥粉剂。将由MMA和DMPT按重量百分含量比99 1的混合溶液50g(含占二者总重量 为0. 0075 %的对苯二酚)，加入到骨水泥粉剂中，在真空环境下搅拌lmin，使其发生聚合反 应，12min后形成固化的骨水泥。实施例3将14. 2g的磷酸持续加入到含13. 75g氢氧化钙和5. 12g氢氧化锶(带8个结晶 水)的0.4L双蒸水中，搅拌，直到其成为pH值为9. 5的悬浊液，继续搅拌24h。过滤得到混 合物，110°C干燥。然后在850°C烘箱中煅烧3h。通过打粉机粉碎成细粉，过70μπι筛网，得 含锶羟基磷灰石的混合物。将含锶羟基磷灰石的混合物25g加入到由120. 5g的PMMA、3. 52g的BP0、40. 02g 的PMMA/苯乙烯共聚物以及18. 3g的硫酸钡混合物中，搅拌后得到含锶的羟基磷灰石-PMMA 复合型骨水泥粉剂。将由MMA和DMPT按重量百分含量比98 2的混合溶液IOOg (含占二者总重量为0. 0075%的对苯二酚)，加入到骨水泥粉剂中，在真空环境下搅拌lmin，使其发生聚合反 应，IOmin后形成固化的骨水泥。实施例4将35. 2g的磷酸持续加入到含33. 3g氢氧化钙和14. 7g氢氧化锶(带8个结晶 水)的IL双蒸水中，搅拌，直到pH值达到9. 5的悬浊液，并继续搅拌混合物48h。过滤得到 混合物，115°C干燥。然后在900°C烘箱中煅烧3h。通过打粉机粉碎成细粉，过70μπι筛网， 得到含锶羟基磷灰石的混合物。将40g含锶羟基磷灰石的混合物加入到由60. 39g的PMMA、1. 932g的ΒΡ0、19. Olg 的PMMA/苯乙烯共聚物、9. Olg的硫酸钡混合物中，搅拌后得到含锶的羟基磷灰石-PMMA复 合型骨水泥粉剂。将由MMA和DMPT按重量百分含量比98 2的混合溶液80g(含占二者总重量 为0. 0080%的对苯二酚)，加入到骨水泥粉剂中，在真空环境下搅拌lmin，使其发生聚合反 应，7min后形成固化的骨水泥。实施例5将6. 91g磷酸持续加入到含6. 66g氢氧化钙和2. 65g氢氧化锶(带8个结晶水) 的0. 2L双蒸水中，搅拌，直到pH值达到9. 5，并搅拌混合物24h。过滤混合物，120°C干燥。 然后在900°C烘箱中煅烧3h。通过打粉机粉碎成细粉，过70 μ m筛网，得含锶羟基磷灰石的 混合物。将14g含锶羟基磷灰石的混合物加入到由60. 33g的PMMA、1. 924g的ΒΡ0、18. 98g 的PMMA/苯乙烯共聚物、8. 99g的硫酸钡混合物中，搅拌后得到含锶的羟基磷灰石-PMMA复 合型骨水泥粉剂。将由MMA和DMPT按重量百分含量比98. 5 1. 5的混合溶液50g(含占二者总重 量为0. 0070%的对苯二酚)，加入到骨水泥粉剂中，在真空环境下搅拌lmin，使其发生聚合 反应，Smin后形成固化的骨水泥。实施例6将7. 32g的磷酸持续加入到含6. 79g氢氧化钙和2. 77g氢氧化锶(带8个结晶水) 的化？日！^双蒸水中，搅拌，使其成为？！！值日；的悬浊液，继续搅拌混合物〗^。过滤悬浊液 得到混合物，105°C干燥。然后在800°C烘箱中煅烧3h。通过打粉机粉碎成细粉，过70 μ m 筛网，得到含锶羟基磷灰石的混合物。将含锶羟基磷灰石的混合物15g加入到由79. 64g的PMMA、1. 656g的BP0、9. 03g 的硫酸钡组成的混合物中，搅拌后得到含锶的羟基磷灰石-PMMA复合型骨水泥粉剂。将由MMA和DMPT按重量百分含量比99 1的混合溶液50g，加入到骨水泥粉剂 中，在真空环境下搅拌lmin，使其发生聚合反应，12min后形成固化的骨水泥。实施例7将14. 2g的磷酸持续加入到含13. 75g氢氧化钙和5. 12g氢氧化锶(带8个结晶 水)的0.4L双蒸水中，搅拌，直到其成为pH值为9. 5的悬浊液，继续搅拌24h。过滤得到混 合物，110°C干燥。然后在850°C烘箱中煅烧3h。通过打粉机粉碎成细粉，过50μπι筛网，得 含锶羟基磷灰石的混合物。将含锶羟基磷灰石的混合物25g加入到由160. 52g的PMMA/苯乙烯共聚物中，搅拌后得到含锶的羟基磷灰石-PMMA复合型骨水泥粉剂。将由MMA和DMPT按重量百分含量比98 2的混合溶液100g，加入到骨水泥粉剂 中，在真空环境下搅拌lmin，使其发生聚合反应，IOmin后形成固化的骨水泥。在本发明中，BPO指过氧化苯甲酰、MMA指甲基丙烯酸甲酯，DMPT指N，N- 二甲基对 甲苯胺。以上列举的具体实施例是对本发明进行的说明。需要指出的是，以上实施例只用 于对本发明作进一步说明，不代表本发明的保护范围，其他人根据本发明的提示做出的非 本质的修改和调整，仍属于本发明的保护范围。
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权利要求
一种含锶的羟基磷灰石 PMMA可注射型复合骨水泥，其特征在于由粉剂和液体单体组成，所述粉剂和液体单体的重量配比为1.5 2.5∶1，其中粉剂的主要组分及其重量百分含量是含锶的羟基磷灰石10 30％、PMMA和/或PMMA/苯乙烯共聚物70 90％；液体单体的主要组分及其重量百分含量是MMA98 99.9％、DMPT0.1 2％。
2.根据权利要求1所述的含锶的羟基磷灰石-PMMA可注射型复合骨水泥，其特征在于 所述含锶的羟基磷灰石采用如下方法制备获得室温下按计量比将磷酸溶液加入到含氢氧 化钙和氢氧化锶的水溶液中，充分搅拌后得上述混合物的悬浊液，将悬浊液依次经过滤、烘 干后高温煅烧制备得含锶羟基磷灰石混合物。
3.根据权利要求2所述的含锶的羟基磷灰石-PMMA可注射型复合骨水泥，其特征在于 所述的磷酸溶液、氢氧化钙和氢氧化锶的质量比为2-3 2-3 1，所述的悬浊液的质量浓 度为 70-90g/L。
4.根据权利要求3所述的含锶的羟基磷灰石-PMMA可注射型复合骨水泥，其特征在于 调节烘干温度为100-120°C、煅烧温度为700-900°C。
5.根据权利要求4所述的含锶的羟基磷灰石-PMMA可注射型复合骨水泥，其特征在于 所述的粉剂的组分中还含有催化剂ΒΡ0，其用量占粉剂总重量的0. 01-2. 5%。
6.根据权利要求5所述的含锶的羟基磷灰石-PMMA可注射型复合骨水泥，其特征在于 所述的粉剂的组分中还含有占造影剂硫酸钡，其用量占粉剂总重量的0.01-10%。
7.根据权利要求6所述的含锶的羟基磷灰石-PMMA可注射型复合骨水泥，其特征在于 所述的液体单体的组分中还含有对苯二酚，其用量占液体单体总重量的0. 007-0. 008%。
8.权利要求7所述的含锶的羟基磷灰石-PMMA可注射型复合骨水泥制备方法，其特征 在于含如下步骤(1)室温下按计量比将磷酸溶液加入到含氢氧化钙和氢氧化锶的水溶液中，充分搅拌 后得上述混合物的悬浊液，将悬浊液依次经过滤、烘干后高温煅烧制备得含锶羟基磷灰石 混合物；(2)将步骤(1)制得的含锶的羟基磷灰石混合物粉碎，按计量比加入PMMA和/或 PMMA/苯乙烯共聚物、催化剂BPO以及造影剂硫酸钡混勻后消毒即制备得含锶的羟基磷灰 石-PMMA复合骨水泥粉剂；(3)将步骤(2)制得的含锶的羟基磷灰石-PMMA复合骨水泥粉剂与液体单体混合搅拌 发生多聚反应后即制备得含锶羟基磷灰石-PMMA复合骨水泥。
9.根据权利要求8所述的含锶的羟基磷灰石-PMMA可注射型复合骨水泥制备方法，其 特征在于步骤(2)中含锶羟基磷灰石经粉碎后其粒径为45-75 μ m。
10.权利要求1所述的含锶的羟基磷灰石-PMMA可注射型复合骨水泥作为可降解骨组 织工程材料的应用。
全文摘要
本发明公开了一种含锶的羟基磷灰石-PMMA可注射型复合骨水泥，由粉剂和液体单体组成，所述粉剂和液体单体的重量配比为1.5-2.5∶1，其中粉剂的主要组分及其重量百分含量是含锶的羟基磷灰石10-30％、PMMA和/或PMMA/苯乙烯共聚物70-90％；液体单体的主要组分及其重量百分含量是MMA98-99.9％、DMPT0.1-2％。该骨水泥安全无毒、易于操作、塑型方便、聚合温度低，且该骨水泥不仅具有良好的生物力学强度，还具有良好的生物活性与生物相容性，并因含金属元素锶还可促进骨生长、抑制骨吸收并可放射造影。
文档编号A61L27/50GK101934097SQ20101025894
公开日2011年1月5日 申请日期2010年8月19日 优先权日2010年8月19日
发明者马文 申请人:马文