专利名称：吡嗪衍生物及其在治疗神经学障碍中的用途的制作方法
吡嗪衍生物及其在治疗神经学障碍中的用途阿尔茨海默病是一种破坏性神经退行性障碍。其散发型影响老年人群(>75岁的发病率急剧增加)，此外，还有许多家族形式，疾病发作在人生的第四个或第五个十年中。从病理学上来说，其特征在 于在患者脑中存在细胞外衰老斑，以及细胞内神经原纤维缠结。衰老斑的核组分是小的4kDa淀粉样蛋白肽类。它们通过蛋白水解加工一种大的跨膜蛋白-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而产生。￠-分泌酶(BACE-I)对APP的裂解释放可溶性APP-P片段，而99个氨基酸长的C-端保持束缚至膜上。该C-端片段随后被Y-分泌酶(膜多酶复合物)蛋白水解加工以产生各种长度、主要是40和42个氨基酸长的淀粉样蛋白肽(Hardy J, Selkoe DJ(2002) Science ;297 (5580) :353-356)如果在病理学状态下这些肽的产生以增加的速率出现，或如果它们从脑中的去除被扰乱，那么增加的脑淀粉样蛋白肽浓度导致寡聚物、原纤维以及最终斑块的形成(FarrisW等人(2007) Am. J. Pathol. ；171 (1) :241-251)。已经显示，脑中淀粉样蛋白肽和斑块的沉积是阿尔茨海默病发病机制中第一可测量的事件，并且其是突触、突触性接触和神经元丧失的触发器(Grimmer T 等人(2009) Neurobiology of Aging ；30 (12) :1902-1909)。由大量神经元丧失引起的脑萎缩之后是认知、记忆、取向以及执行日常生活工作能力的损害，即临床上明显的痴呆(Okello A 等人(2009) Neurology ;73 (10) :754-760)。BACE-I也称为Asp2或Memapsin 2，是一种在神经元中高度表达的跨膜天冬氨酸蛋白酶。其与其底物APP共定位于Golgi和内吞隔室中(Willem M, Lammich S，HaassC(2009) Semin. Cell Dev. Biol ；20(2) :175-182) 0小鼠中的敲除研究已证明淀粉样蛋白肽形成的缺失，然而动物是健康且是可繁殖的(Ohno M等人(2007)Neurobiol. Dis. ；26 (I)134-145)。APP-过表达小鼠中BACE-I的基因切除已证明斑块形成的缺失，以及认知缺陷的逆转(Ohno M等人(2004) Neuron ；41 (I) :27-33)。BACE-I水平在散发型阿尔茨海默病患者的脑中有所升高(Hampelh, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest. ；69 (I) :8_12)。总体看来，这些发现表明BACE-I的抑制可以是阿尔茨海默病的一种有利的治疗策略。本发明涉及具有BACE抑制活性的新的吡嗪衍生物、其制备、其医药用途以及包含其的药物。更具体地，在第一方面，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物
Cs
H R1 E1Z、|2
III Ri(I),
f3
H4其中
R1是氣、氰!基、齒素、(C^8)焼基、齒素_((^_8)焼基、(Cu)焼氧基、齒素_ (Cu)焼氧基、(Cp8)焼硫基、齒素_ (Cp8)焼硫基、(C卜8)焼氧基-(Cp8)焼基、(C卜8)焼氧基-(Cu)焼氧基、(Cu)焼氧基-(Cp8)焼硫基、(C卜8)焼硫基_ (Cp8)焼基、(C卜8)焼硫基-(Cp8)焼氧基、(C卜8)焼硫基_ (Cp8)焼硫基、(C2—8)链稀基，或(C2—8)块基；R2是芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G1，所述基团G1任选地被I至4个独立地选自下组的取代基取代氰基、氨基、氨基羰基、卤素、(C1J烷基、卤素-(C1J烷基、羟基、氧代、(。卜8)焼氧基、齒素_(D焼氧基、(C卜8)焼硫基、齒素_(Cu)焼硫基、(D焼氧基_(。卜8)焼基、(C卜8)焼氧基-(Cp8)焼氧基、(C卜8)焼氧基-(Cp8)焼硫基、(C卜8)焼硫基_(C卜8)焼基、(C卜8)焼硫基_ (Cp8)焼氧基、(C卜8)焼硫基_ (Cu)焼硫基、(C2—8)链稀基、(C2_8)炔基、(c2—8)链烯氧基、(c2—8)炔氧基和(c3—8)环烷基、芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G2，所述基团G2任选地被I至4个独立地选自下组的取代基取代氰基、氨基羰基、齒素、(C卜8)焼基、齒素-(Cp8)焼基、轻基、(C卜8)焼氧基、齒素_ (Cp8)焼氧基、(C卜8)焼硫 基、齒素-(C1-S)焼硫基、(C卜8)焼氧基-(Cp8)焼基、(C卜8)焼氧基-(Cp8)焼氧基、(C卜8)焼氧基_(。卜8)焼硫基、(C卜8)焼硫基_ (Cu)焼基、(C卜8)焼硫基-(Cp8)焼氧基、(C卜8)焼硫基-(。卜8)烷硫基、(C2_8)链烯基和(C2_8)炔基；R3是氢I、氰!基、齒素、(C^8)焼基、齒素-(Cp8)焼基、(C卜8)焼氧基；齒素_ (Cu)焼氧基、(Cp8)焼硫基、齒素_ (Cp8)焼硫基、(C卜8)焼氧基-(Cp8)焼基、(C卜8)焼氧基-(Cu)焼氧基、(Cu)焼氧基-(Cp8)焼硫基、(C卜8)焼硫基_ (Cp8)焼基、(C卜8)焼硫基-(Cp8)焼氧基、(C卜8)焼硫基_ (Cp8)焼硫基、(C2—8)链稀基，或(C2—8)块基；或者R4是氣、氰!基、齒素、(C^8)焼基、齒素_((^_8)焼基、(Cu)焼氧基、齒素_(Cu)焼氧基、(Cp8)焼硫基、齒素_ (Cp8)焼硫基、(C卜8)焼氧基-(Cp8)焼基、(C卜8)焼氧基-(Cu)焼氧基、(Cu)焼氧基-(Cp8)焼硫基、(C卜8)焼硫基_ (Cp8)焼基、(C卜8)焼硫基-(Cp8)焼氧基、(C卜8)焼硫基-(Cp8)焼硫基、(C2—8)链稀基，或(C2—8)块基；并且R5是氣、氰!基、齒素、(Cp8)焼基、齒素-(C1-S)焼基、(C1-S)焼氧基、齒素_ (Cu)焼氧基、(Cp8)焼硫基、齒素_ (Cp8)焼硫基、(C卜8)焼氧基-(Cp8)焼基、(C卜8)焼氧基-(Cu)焼氧基、(Cu)焼氧基-(Cp8)焼硫基、(C卜8)焼硫基_ (Cp8)焼基、(C卜8)焼硫基-(Cp8)焼氧基、(C卜8)焼硫基_ (Cp8)焼硫基、(C2—8)链稀基，或(C2—8)块基；或RjPR5—起是-C(H) =C(H)-C(H) =C(H)-或(C^8)亚烷基基团，其中(C^8)亚烷基基团I或2个-CH2-环成员任选地被独立地选自下组的杂环成员替代cNOD'-NKCi—8)焼基]_、_0-、-S-、-S ( = 0)_ 或-S ( = 0) 2-；R6是氢、(C^8)烷基、卤素-(Cp8)烷基、羟基-(Cp8)烷基、(C^8)烷氧基-(Cp8)烷基、巯基-(Cd烷基、(C^8)烷硫基-(C1J烷基、氨基-(Cd烷基、N-(Cp8)烷基氨基-(Cp8)烷基、在N，N-二-[(Cu)烷基]氨基部分中具有两个相同或不同的(Cu)烷基部分的N，N-二-D烷基]氨基-(。卜8)烷基、(C2_8)链烯基，或(C2_8)炔基；R7是氢I、(C^8)焼基、被齒素取代的(C^8)焼基、(C3—8)环焼基_((^_8)焼基、(C3—8)环烷氧基-(Cp8)烷基、芳氧基-(Cp8)烷基、(Cp8)烷氧基-(Cp8)烷基、(Cp8)烷硫基-(CV8)烷基、(Cp8)烷基亚磺酰基、(Cp8)烷基亚磺酰基-(Cp8)烷基、(Cp8)烷基磺酰基、(Cp8)烷基磺酰基-(Cp8)烷基、氨基-(Cu)烷基、(Cp8)烷基氨基-(Cu)烷基、在二(Cp8)烷基氨基部分中具有两个相同或不同的(C1J烷基部分的二(C1J烷基氨基-((V8)烷基、氨基磺酰基、(Ck)烧基氣基横酸基、具有两个相同或不同的(Ck)烧基部分的_. (C^8)烧基氣基横酰基、甲酰基、(C1^8)烷基羰基、甲酰基-(Cp8)烷基、(C1^8)烷基羰基-(Cp8)烷基、(C1^8)烷氧基擬基、齒素- (Cu)烧氧基擬基、(Cp8)烧氧基擬基-(Cp8)烧基、(C^8)烧氧基-((V8)烧基羰基，或(C3_8)环烷基羰基、芳基羰基、芳基-(Cu)烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基-(C1J烷基羰基、非-芳族杂环基羰基、(C3_8)环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-(C1J烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-(Cu)烷基磺酰基、非-芳族杂环基磺酰基、(c3_8)环烷基、芳基、芳基-(Ci_8)烷基、杂芳基、杂芳基-(Cu)烷基或非-芳族杂环基基团G3，所述基团G3任选地被I至4个独立地选自下组的取代基取代氰基、氨基羰基、卤素、(CV8)烷基、齒素-⑴』烧基、轻基、(Cu)烧氧基、齒素-(CV8)烧氧基、(CV8)烧硫基、齒素-((V8)烧硫基、(Cp8)烧氧基-(C卜8)烧基、(C^8)烧氧基_(Ci_8)烧氧基、(C卜8)烧氧基-((V8)烧硫基、(C^8)烧硫基-(C1-S)烧基、(C1-S)烧硫基-(C1-S)烧氧基、(C1-S)烧硫基-(C1-S)烧硫基、(C2_8)链稀基、(c2_8)炔基和(C3_8)环烷基、芳基、杂芳基或非-芳族杂环基基团G4，所述基团G4任选地被I至4个独立地选自下组的取代基取代氰基、氨基羰基、卤素、(C1J烷基、卤素-(C1J烷 基、轻基、(C^8)烧氧基、齒素_ (CV8)烧氧基、(C卜8)烧硫基、齒素_ (Cp8)烧硫基、(C^8)烧氧基-(C卜8)烧基、(C^8)烧氧基_(Ci_8)烧氧基、(C卜8)烧氧基-((V8)烧硫基、(C^8)烧硫基-(Cm)烷基、(C1^8)烷硫基-(Cp8)烷氧基、(C1^8)烷硫基-(Cu)烷硫基、(C2_8)链烯基和(C2_8)块基；E1 是-C (R8) (R9) _，或-C (R8) (R9) -C (R10) (R11)-；E2 是-C (R12) (R13) _，或-C (R12) (R13) -C (R14) (R15)-；或者R8和R9中的每一个独立地选自氢、氰基、齒素、(C1^8)烷基、卤素-((V8)烷基、(C1^8)烷氧基-((V8)烷基和(Q_8)烷硫基-(C1J烷基；或R8 和 R9 —起是氧代或-CH2-CH2-；或者Rltl和R11中的每一个独立地选自氢、氰基、齒素、(C1^8)烷基、卤素-((V8)烷基、(C1^8)烷氧基-((V8)烷基和(Q_8)烷硫基-(C1J烷基；或R10 和 R11 —起是氧代或-CH2-CH2-；或者R12和R13中的每一个独立地选自氢、氰基、齒素、(C1^8)烷基、卤素-((V8)烷基、(C1^8)烷氧基-((V8)烷基和(Q_8)烷硫基-(C1J烷基；或R12 和 R13 —起是氧代或-CR16R17-CR18R19-其中R16、R17, R18和R19独立地选自氢和氟；并且或者R14和R15中的每一个独立地选自氢、氰基、齒素、(C1^8)烷基、卤素-((V8)烷基、(CV8)烷氧基-((V8)烷基和(C1^8)烷硫基-(Cp8)烷基；或R14 和 R15 —起是氧代或-CH2-CH2-。在第二方面，本发明涉及游离形式或盐形式的下式化合物
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。
3.根据权利要求I或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是苯基或.5-或6-元杂芳基基团G1，在该结构中1、2、3或4个环成员是独立地选自氮环成员、氧环成员和硫环成员的杂环成员，所述基团G1任选地被1、2、3或4个独立地选自下组的取代基取代氰1基、M基、M基擬基、1 素、(Cp4)烧基、1 素_ (CV4)烧基、轻基、氧代、(Cp4)烧氧基、齒素-(Cp4)烧氧基、(。卜4)烧硫基、齒素_ (CV4)烧硫基、(。卜4)烧氧基-(C1^)烧基、(C^4)烧氧基-(CV4)烧氧基、(。卜4)烧氧基-(Cp4)烧硫基、(C^4)烧硫基-(Cp4)烧基、(。卜4)烧硫基-(。卜4)烧氧基、(。卜4)烧硫基-(Ch)烧硫基、(C2_4)链稀基、(C2_4)块基、(C2_4)链稀氧基和(C2_4)炔氧基。
4.根据权利要求I至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢。
5.根据权利要求I至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢或卤素；且R5是氢或卤素。
6.根据权利要求I至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是(Cd烷基或齒素_ (Cp3)烧基。
7.根据权利要求I至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是氢、(CV6)烧基、齒素-(Cp6)烧基、(。卜4)烧氧基-(Ch)烧基、(C^6)烧基擬基、(C卜6)烧氧基擬基、齒素_((^_6)烧氧基擬基、(CV6)烧氧基_((^_6)烧基擬基、(C3_6)环烧基、(C3_6)环烧基_擬基，或杂芳基基团，所述杂芳基基团任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代氰基、齒素、轻基、(。卜4)烧基、齒素_(Cp4)烧基、(。卜4)烧氧基、齒素_(Cp4)烧氧基、(C^3)烧氧基-D烷基和(Ch)烧氧基-((V3)烷氧基。
8.根据权利要求I至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中E1是-C(R8)(R9)-并且 或者 R8和R9中的每一个独立地选自氧、氛基、1 素、(C^3)烧基和齒素_ (Cu)烧基； 或 R8和R9 —起是氧代或-CH2-CH2-。
9.根据权利要求I至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中E2是-C(R12)(R13)-并且或者 R12和R13中的每一个独立地选自氧、氛基、1 素、(C^3)烧基和齒素_(Cp3)烧基； 或 R12和R13 —起是氧代或-CH2-CH2-。
10.根据权利要求I至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下组 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4- 二甲基-3-氧代_2，3，4，5_四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4- 二甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4- 二甲基-3-氧代_2，3，4，5_四氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4- 二甲基-5-氧代_2，3，4，5_四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4- 二甲基-5-氧代_2，3，4，5_四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； ·3，5- 二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4- 二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； ·3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基_5_氧代-2，3，4，5-四氢-批嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-异丙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； · 3，5_ 二氯-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)_2_甲基_5_氧代-2，·3.4.5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基_5_氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-甲基-4-(I-甲基-IH-吡唑_4_基)-5-氧代-2，·3.4.5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-甲基-5-氧代-4-吡啶-3-基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3- (6-氨基-5-乙基-2，4- 二甲基-3-氧代_2，3，4，5-四氢-批嗪-2-基)-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2- 二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2- 二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； ·5-氰基-吡啶-2-甲酸[3- (6-氨基-2- 二氟甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡·嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； ·5-氨基_3-{5-[ (5-溴-卩比唳-2-羰基)-氨基]-2_氟-苯基} -3- 二氟甲基-3,6- 二氢-2H-吡嗪-I-甲酸甲酯； ·5-氨基_3-{5-[ (5-氰基-批唳~2~羰基)-氨基]-2_氟-苯基} -3- 二氟甲基-3,·6-二氢-2H-吡嗪-I-甲酸甲酯； ·5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； ·5-氨基-3-{5-[(5-溴-3-甲基-卩比唳-2-羰基)_氨基]-2_氟-苯基}-3_ 二氟甲基-3，6- 二氢-2H-吡嗪-I-甲酸2，2- 二氯-乙酯； ·5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-二氟甲基-4-(2-甲氧基-乙酰基)_2，·3,4,5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺； 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-环丙烷羰基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2- 二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； ·5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2，3，·4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； · 5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-批嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；· 3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和 ·3-氨基-5-氧代-4，5-二氢-吡嗪-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氢_批嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
11.根据权利要求I至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
12.根据权利要求I至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知损害。
13.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求I至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和可药用载体或稀释剂。
14.根据权利要求I至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知损害的药物中的用途。
15.组合，其包含用于同时或相继施用的、治疗有效量的根据权利要求I至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和第二药物。
全文摘要
本发明涉及游离形式或盐形式的新的式(1)杂环化合物其中所有变量如说明书中所定义，涉及它们的制备、它们的医药用途以及包含它们的药物。
文档编号A61P25/28GK102712621SQ201080060047
公开日2012年10月3日 申请日期2010年12月22日 优先权日2009年12月31日
发明者M·廷特尔诺特-布洛姆雷, S·J·维恩施特拉 申请人:诺瓦提斯公司