专利名称：含单官能团的多级支化聚乙二醇及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种支化聚乙二醇及其制备方法，具体是指含单官能团的多级支化聚乙二醇及其合成方法。
背景技术：
目前，在生物药物载体的研究中，研究最多的是对线性单羟基聚乙二醇的羟基进行修饰转化成高反应活性的官能团，如活性酯，醛基，氨基等。相比较于相同分子量的线性聚乙二醇，含单官能团的支化(双臂及多臂)聚乙二醇具有更大的分子体积，因而更有利于对小分子药物的修饰与改性。同时，由于特殊的分子形态，这种支化聚乙二醇可以在药物的表层形成一层伞形的保护层，增大了药物分子周围的空间位阻，比之线性聚乙二醇更有效的阻止了体内其它大分子物质对药物的进攻，进而减少了药物在生物体内失活或被酶水解的程度。最早的含单官能团的支化聚乙二醇是在1988年由Yamsuki等制得。他们首先将线性甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯与正亮氨酸偶合，然后将产物的羧酸端基活化后再分别与赖氨酸的α及ε位的胺基反应，制备了带有羧酸基团的双臂聚乙二醇。但该产物由于在骨架结构上存在着酯键，容易发生水解，在作为修饰剂使用时会降低聚乙二醇化的效率(Agric. Biol. Chem.，1988，52，2185-2196)。1990年Wada等以线性甲氧基聚乙二醇取代三氯代三嗪的两个氯原子制备了双臂聚乙二醇，并利用第三个氯原子为反应官能团对蛋白质进行了改性。但由于三氯代三嗪的潜在毒性，未能得到广泛应用(Ann. N. Y. Acad. Sci.，1990，613，95-108)。1995年Monfardini连接将2根线性甲氧基聚乙二醇接到到赖氨酸的两个氨基上得到带两臂的分叉型聚乙二醇，然后将赖氨酸的羧基活化成琥珀酰亚胺活化酯，并用于蛋白质修饰研究(Bioconjugate Chemistry, 1995，6，62-69)，此方法是目前推广最普遍的制备含单官能团的支化聚乙二醇及其药物衍生物的方法，并已经在三种商业化的药物中得到运用。其中，两个是蛋白质，分别为α -interferon( α -干扰素)和anti-TNF-rec印tor (TNF 受体-抗体)；另外一个为核酸适体，anti-VEGF(血管内皮生长因子抗体)。但该方法也有以下三种主要的缺点1.合成周期长，因为该方法是通过两步偶合的方法将线性聚乙二醇接入到赖氨酸的两个氨基上，因此，其通常要花费大量时间在线性聚合物和支化聚合物的分离上，并且往往产率低，所得产品也为这两者的混合物；2.由于同α位的氨基偶合的线性聚乙二醇生成的是不稳定的氨基甲酸酯键，在碱性条件下容易水解断裂，从而影响试剂的使用(Bioorg. Med. Chem.，2004，12， 5031-5037)；3.该支化聚乙二醇的活性基团位于该聚合物的中点，由于位阻效应在同药物分子偶合时，效率极低，通常需要过量5 50倍的支化聚乙二醇才能使反应充分。此外，由于各种蛋白质之间的结构差异性，因而，为了使得蛋白质受到聚乙二醇更充分的保护，需要精细设计不同支化度、分子量的聚乙二醇来更好地将蛋白质药物保护起来。而目前上述最经典的制备支化聚乙二醇的偶合反应难以满足这种精细合成的要求。
发明内容
本发明提供了含单官能团的多级支化聚乙二醇，用以解决现有技术中存在的上述问题，该含单官能团的多级支化聚乙二醇的单功能基团设置在端点，可以简单并精确地调节确切支化结构和分子量，并节约支化聚乙二醇的合成时间。本发明提供的技术方案如下含单功能基团的多级支化聚乙二醇，其分子量为2，000 1，000, 000,并具有以下的结构通式
权利要求
1.含单功能基团的多级支化聚乙二醇，其分子量为2，000 结构通式
2.根据权利要求1中所述的含单功能基团的多级支化聚乙二醇，其特征在于R为0H。
3.权利要求2的含单功能基团的多级支化聚乙二醇的合成方法，其特征在于，包括以下的步骤a、向干燥洁净的容器中依次加入摩尔比为1 1的二醇和乙烯基乙醚，以及作为反应溶剂的四氢呋喃，随后加入对甲苯磺酸作为催化剂，在0°C反应3 5小时，搅拌过夜后，滴加饱和碳酸钠水溶液至PH = 7，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，在75°C下旋蒸除去未反应的乙烯基乙醚以及四氢呋喃，以乙醚为洗脱剂，通过柱层析提纯产物，旋蒸去乙醚后，即得到两端分别为保护羟基和未保护羟基的二醇衍生物，反应式如下产O
4.根据权利要求3的含单功能基团的多级支化聚乙二醇的制备方法，其特征在于其中的R基团OH可以继续修饰为OCH2CH2CN或OCH2CH2CH2NH2或Br或 N,或 OCH2CHO 或 0CH2CH2C00H 或 OCH2CH2CONH2 或 OCH2CH = CH2 或 OCH2C 三 CH 或
全文摘要
本发明公开了含单功能基团的多级支化聚乙二醇及其合成方法，其分子量为2,000～1,000,000，并具有以下的结构通式其中，R为OH或OCH2CH2CN或OCH2CH2CH2NH2或Br或N3或OCH2CHO或OCH2CH2COOH或OCH2CH2CONH2或OCH2CH＝CH2或OCH2C≡CH或X为甲基或乙基，z为X基团的数目，n1、n2、n3......分别为1、2、3......级分枝链的聚合度且为10～500的整数，其中分枝级数不小于2且各级分枝上的分枝链数量不小于2。该含单官能团的多级支化聚乙二醇的单功能基团设置在端点，可以简单并精确地调节确切支化结构和分子量，并节约支化聚乙二醇的合成时间。
文档编号A61K47/48GK102367291SQ20111010598
公开日2012年3月7日 申请日期2011年4月26日 优先权日2011年4月26日
发明者刘超, 翁文桂 申请人:刘超, 翁文桂