滴眼用水性组合物的制作方法

专利名称：滴眼用水性组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对眼给予含有药物和糖醇的组合物时药物的眼内转移性提高的滴眼用水性组合物。
背景技术：
目前，马来酸噻吗洛尔、盐酸卡替洛尔和尼普地洛所代表的β阻滞剂的滴眼剂作为青光眼治疗药被广泛使用。但这些药物总的说来水溶性高，因此疏水性高的角膜上皮成为药物向眼内转移时的障碍，为了获得显示出效果的足够的药物眼内转移量，必须滴眼给予高用量的含卢阻滞剂的滴眼剂、或者多次滴眼。但是，按照这样的给药方法，未被眼内吸收的药物被全身吸收，由此认为β阻滞剂的副作用即严重的心脏毒性、呼吸系统毒性的频率增加。因此，为了与卢阻滞剂的全身作用分离，更多地获得眼局部的眼压降低效果、且使该效果长时间持续，与给予高用量的含β阻滞剂的滴眼剂或以常规用量多次滴眼相比，更希望提高药物的眼内转移性、且提高眼内贮留性。β阻滞剂中，在较以前添加了高分子的组合物中，利用给药时通过体温等的热而使药液加热、或者在眼表面与作为屏障的泪液混合而改变pH、即利用了热或pH变化的凝胶技术，有效利用应用溶胶凝胶转变产生的滞留性，可以实现I天滴眼I次(专利文献1、专利文献2)。但是，在凝胶化的滴眼液中，给药后模糊或发粘持续数分钟或者在给予多种滴眼液的患者中在必须要注意等的使用方法上出现问题。从上述观点考虑，为了提高阻滞剂的角膜通透性，人们在进行各种研究。作为其例示，有在含β阻滞剂的滴眼剂中混合C3 C7脂肪酸(山梨酸等)来提高药物的通透性的方法(专利文献3)。此外，还可以列举:向含有海藻酸的水溶液中加入β阻滞剂，之后将其PH调节至6 8，将所得的组合物滴眼时，给药后发现作用时间延长效果等(专利文献4) ο上述例示的方法已经在马来酸噻吗洛尔滴眼剂或盐酸卡替洛尔滴眼剂中应用。结果明确:相对于普通的水溶液滴眼剂I天滴眼两次，通过采用上述方法，以减少给药次数的I天滴眼一次也可以得到同样的效果。另一方面，在眼科用药中，由于考虑到给药后的影响，作为具有等渗剂用途而被用来调节渗透压的糖醇，代表性的甘露醇通常被广泛使用。另外，作为缓冲剂或显示出某种程度的抗菌作用的防腐剂，硼酸或硼酸盐也广泛应用。此外，在眼科用药中，已知与单独的硼酸相比，使用由硼酸和包含糖醇的多元醇形成的硼酸-多元醇复合体，可以增强对Α.niger等微生物的抗菌作用，被有效用作药品中的水性组合物的保存效力(专利文献5)。但是，关于利用硼酸和糖醇来增强抗菌作用以外的效果则全然不知。现有技术文献 专利文献
专利文献1:国际公开第94/23750号；
专利文献2:日本特开昭62-181228号公报；专利文献3:国际公开第99/22715号；
专利文献4:日报特表2002-511430号公报；
专利文献5:国际公开第93/21903号。如上所述，通过提高β阻滞剂的角膜通透性，可以减少滴眼次数等而降低给药量，可以期待降低全身性副作用。另外，通过减少给药次数，还可以期待提高Q0L、防止因忘记滴眼而引起的疗效降低。因此，提高药物的角膜通透性非常有用。

发明内容
发明所要解决的课题
本发明所要解决的课题在于:提供使β阻滞剂等眼科领域使用的药物的角膜通透性提高的滴眼用水性组合物。解决课题的方法 在青光眼治疗药中，特别是关于β阻滞剂，本发明人对具有提高角膜透过性的效果的滴眼剂进行了深入研究。其结果发现:通过在卢阻滞剂的滴眼剂中混合甘露醇等糖醇类，可以解决上述课题，所述甘露醇等糖醇类作为滴眼剂的渗透压调节剂通用性高、且作为化合物稳定、安全性高，因此可以高浓度使用。即，根据本发明，提供滴眼用水性组合物，其中含有(λ~)β阻滞剂和⑶糖醇。除上述外，还发现:通过混合硼酸来增强β阻滞剂的角膜通透性。本发明还提供上述的滴眼用水性组合物，其中含有作为(A) β阻滞剂的噻吗洛尔或药学上可接受的盐、作为(B)糖醇的甘露醇和(C)硼酸，不含胞外多糖胶(也称结冷胶)、黄原胶、甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。本发明还提供β阻滞剂的角膜通透性提高剂，其中含有糖醇。本发明还提供糖醇作为角膜通透性提高剂在制备含有β阻滞剂的滴眼用水性组合物中的应用。发明效果
本发明的滴眼用水性组合物具有提高P阻滞剂等眼科领域使用的药物的角膜通透性的效果。其结果，可以减少滴眼次数等而降低给药量。因此，可以期待降低例如滴眼给予卢阻滞剂时所担心的心脏毒性或呼吸系统毒性等全身性副作用。另外，通过减少给药次数，还可以期待提高Q0L、防止因忘记滴眼而引起的疗效降低。


图1显示对白兔滴眼给予30// L试验物质时房水中噻吗洛尔浓度变化。
具体实施例方式作为本发明中使用的成分(A)即β阻滞剂，可以列举:噻吗洛尔、卡替洛尔、尼普地洛、倍他洛尔、左布诺洛尔或它们的药学上可接受的盐。作为药学上可接受的盐，可以例示马来酸盐、盐酸盐等。作为P阻滞剂，优选噻吗洛尔、卡替洛尔、尼普地洛或它们的药学上可接受的盐。关于β阻滞剂的使用浓度，只要获得眼压下降效果即可，没有特别限定，但通常以游离态计为0.0l 10界八％,优选为0.05 5w/v%,更优选为0.1 3w/v%。作为与β阻滞剂同时混合在本发明的组合物中的药物，可以列举:作为成分(D)的异丙基乌诺前列酮、比马前列素、拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素等前列腺素衍生物等。上述药物中，优选拉坦前列素、曲伏前列素，进一步优选拉坦前列素。关于上述药物的混合量，只要获得其效果即可，没有特别限定，但通常为
0.0001 10w/v%，优选为 0.0005 5w/v%，更优选为 0.001 5w/v%。在本发明的组合物中，作为进一步混合的药物，可以列举下述药物。盐酸地匹福林、肾上腺素等非选择性肾上腺素能药；溴莫尼定、盐酸安普乐定等的α 2受体选择性肾上腺素能药；盐酸毛果芸香碱、溴地斯的明等副交感神经刺激药；两性霉素B、氟康唑、硝酸咪康卩坐、多粘圃素甲横酸纳、竣节青霉素纳、硫酸庆大霉素、红霉素、阿奇霉素、妥布霉素、卡那霉素、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、甲苯磺酸帕珠沙星、加替沙星、盐酸莫西沙星、阿昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、索立夫定、三氟胸腺嘧啶核苷、多西环素等四环素类等抗感染药；阿扎司特、盐酸左卡巴斯汀、富马酸酮替芬、色甘酸钠、曲尼司特、奥洛他定等抗过敏药；磷酸倍他米松、地塞米松、氢化可的松、双氯芬酸钠、普拉洛芬、吲哚美辛、溴芬酸钠、美洛昔康、氯诺昔康、环胞素、他克莫司等抗炎药；氨基乙磺酸、包括多西霉素在内的四环素类等角膜疾病或干眼治疗药等。关于上述药物的混合量，只要获得其效果即可，没有特别限定，但通常为0.001
10w/v%o作为本发明中使用的成分(B)的糖醇类，只要获得本发明的效果即可，没有特别限定，但优选甘露醇、山梨醇、木糖醇，特别优选甘露醇。糖醇类的使用浓度通常为0.01 10界八％,优选为0.1 7w/v%,更优选为I 4w/v%,最优选为1.5 4w/v%。作为本发明中使用的成分(C)的硼酸的药学上可接受的盐，可以列举硼砂或钠盐等。作为硼酸或其药学上可接受的盐的使用浓度，只要能够提高药物的角膜通透性即可，没有特别限定，但通常以硼酸计为0.1 4w/v%，优选为0.5 3w/v%，更优选为0.7 2w/v%，最优选为0.85 2w/v%。在本发明的组合物中，成分⑶与成分(C)的浓度比例以成分(B)w/v%/成分(C)w/v%计时,优选为0.1 10,更优选为0.5 5,最优选为1 4。本发明中的滴眼用水性组合物的pH为4.5 9.0，优选为5.5 8.5，更优选为
6.0 8.0，最优选为6.7 8.0。为了调节本发明的滴眼用水性组合物的pH，使用通常所添加的各种PH调节剂。作为酸类，例如可以列举:抗坏血酸、盐酸、葡萄糖醛酸、乙酸、乳酸、磷酸、硫酸、枸橼酸、酒石酸等。作为碱类，例如可以列举:硼砂、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化镁、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、葡甲胺等。作为其他的PH调节剂，还可以列举:甘氨酸、组氨酸、ε-氨基己酸等氨基酸类等。制备本发明的滴眼用水性组合物时，根据需要，在不损及本发明效果的范围内，可以在本发明的滴眼用水性组合物中添加药学上可接受的等渗剂、增溶剂、稳定化剂、保存剂等。作为等渗剂，可以列举:丙二醇、甘油、氯化钠、氯化钾等。作为增溶剂，可以列举:
聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
作为保存剂，可以例示:苯扎氯铵、苄索氯铵和葡萄糖酸氯己定等阳离子皂类；对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苯基乙醇和苄醇等醇类；脱氢乙酸钠。作为稳定化剂，可以列举:乙二胺四乙酸及其药学上可接受的盐、生育酚及其衍生物、亚硫酸钠等。在本发明的组合物中，可以以低浓度加入增稠剂，但本发明的组合物不包括:通过加热或通过改变PH而引起溶胶凝胶转变的组合物。即使在本发明的组合物中添加聚合物但不引起溶胶凝胶转变的情况下制备粘性增加的组合物，本发明也显示不出协同效果。即使不添加聚合物，也可以获得本发明的效
果O作为增稠剂，可以列举:羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，但在本发明的组合物中，20°C的粘度为I 15mPa *s,优选为I IOmPa *s,进一步优选为I 5mPa *s,最优选为ImPa.S。虽然可以以0.5w/v%为上限添加增稠剂，但本发明的组合物不会因增稠剂而带有粘性，可以获得提高卢阻滞剂的角膜通透性的效果，因此更优选完全不添加增稠剂。不含增稠剂的组合物不会产生发粘感，所以操作性变得良好，从这个角度考虑也优选。本发明的组合物不含甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、胞外多糖胶、黄原胶、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、透明质酸钠、聚乙烯醇、海藻酸等增稠剂。关于本发明的滴眼用水性组合物的渗透压比，只要获得本发明的效果即可，没有特别限定，但通常为0.5 2.0，优选为0.7 1.6，更优选为0.8 1.3，最优选为0.9
1.2。以下，例示本发明的滴眼用水性组合物的制备方法。将阻滞剂、糖醇类和各种添加剂添加到灭菌纯净水中，充分搅拌。确认所有的成分均溶解、药液变得澄清后调节PH，用灭菌纯净水定容。将该水溶液用薄膜过滤器进行过滤灭菌，之后填充在塑料制滴眼瓶等中。将β阻滞剂、糖醇类、硼酸或药学上可接受的盐和各种添加剂添加到灭菌纯净水中，充分搅拌。确认所有的成分均溶解、药液变得澄清后调节ΡΗ，用灭菌纯净水定容。将该水溶液用薄膜过滤器进行过滤灭菌，之后填充在塑料制滴眼瓶等中。作为本发明的组合物，特别优选下述组合物:包含马来酸噻吗洛尔、甘露醇、硼酸、苯扎氯铵和拉坦前列素，用氢氧化钠调节PH至6.7 8.0，之后填充在塑料制滴眼瓶中得到的滴眼用水性组合物。作为本发明的组合物，尤其优选下述组合物:包含0.68w/v%的马来酸噻吗洛尔、
2.0w/v%的甘露醇、1.0w/v%的硼酸、苯扎氯铵和拉坦前列素，用氢氧化钠调节pH至6.7，之后填充在塑料制滴眼瓶中得到的滴眼用水性组合物。
实施例[实施例1]
将0.68g马来酸噻吗洛尔、1.5g甘露醇、0.85g硼酸、1.0g枸橼酸钠和0.2mL 0.5w/v%的苯扎氯铵添加到70mL灭菌纯净水中，溶解。向其中添加IN的氢氧化钠，调节至pH6.9。接下来，添加灭菌纯净水使达到IOOmL,用薄膜过滤器进行过滤。将其中的5mL填充在塑料制滴眼瓶中，制备实施例1。[比较例I]
将0.68g马来酸噻吗洛尔、1.39g硼酸、1.0g枸橼酸钠和0.2mL 0.5w/v%的苯扎氯铵添加到70mL灭菌纯净水中，溶解。向其中添加IN的氢氧化钠，调节至pH6.9。接下来，添加灭菌纯净水使达到IOOmL,用薄膜过滤器进行过滤。将其中的5mL填充在塑料制滴眼瓶中，制备比较例I。[比较例2]
作为比较用滴眼剂，准备万有制药株式会社的产品0.5%的HMOPTOL(注册商标)滴眼液，作为比较例2。该制剂包含作为添加剂的苯扎氯铵溶液、磷酸二氢钠、磷酸氢钠水和物、氢氧化钠，pH为6.9。[表 I]
权利要求
1.滴眼用水性组合物，该组合物含有(A)β阻滞剂和(B)糖醇。
2.权利要求1所述的滴眼用水性组合物，其中，(A)卢阻滞剂为选自噻吗洛尔、卡替洛尔、尼普地洛、倍他洛尔、左布诺洛尔以及它们的药学上可接受的盐的至少一种。
3.权利要求1 2中任一项所述的滴眼用水性组合物，其中，(B)糖醇为选自甘露醇、山梨醇和木糖醇的至少一种。
4.权利要求1 3中任一项所述的滴眼用水性组合物，其中，进一步包含(C)硼酸或药学上可接受的盐。
5.权利要求1 4中任一项所述的滴眼用水性组合物，其中，进一步包含(D)前列腺素衍生物。
6.权利要求1 4中任一项所述的滴眼用水性组合物，其中，(D)前列腺素衍生物为拉坦前列素。
7.权利要求1 6中任一项所述的滴眼用水性组合物，其中，(B)糖醇为甘露醇。
8.权利要求1所述的滴眼用水性组合物，其中，(A)卢阻滞剂为卡替洛尔或药学上可接受的盐，(B)糖醇为甘露醇。
9.权利要求1所述的滴眼用水性组合物，其中，(A)卢阻滞剂为尼普地洛或药学上可接受的盐，(B)糖醇为甘露醇。
10.滴眼用水性组合物，其中，包含作为(A)β阻滞剂的噻吗洛尔或药学上可接受的盐、作为(B)糖醇的甘露醇、和(C)硼酸，不包含胞外多糖胶、黄原胶、甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
11.权利要求10所 述的滴眼用水性组合物，其中，进一步包含作为(D)前列腺素衍生物的拉坦前列素。
12.β阻滞剂的角膜通透性提高剂，其中含有糖醇。
13.糖醇作为角膜通透性提高剂在制备含有卢阻滞剂的滴眼用水性组合物中的应用。
全文摘要
本发明的滴眼用水性组合物含有例如噻吗洛尔或卡替洛尔等所代表的β阻滞剂、和甘露醇或山梨醇等所代表的糖醇类，根据情况还含有硼酸。利用本发明的组合物，可以增加药物的角膜通透性。其结果，可以减少滴眼次数等而降低给药量。因此，可以期待降低例如滴眼给予β阻滞剂时所担心的心脏毒性或呼吸系统毒性等全身性副作用。另外，通过减少给药次数，还可以期待提高QOL、防止因忘记滴眼而引起的疗效降低。
文档编号A61K31/138GK103079595SQ201180041598
公开日2013年5月1日 申请日期2011年8月29日 优先权日2010年8月27日
发明者高岛光代, 高田真由美, 铃木秀一 申请人:若素制药株式会社