专利名称：合成cetp抑制剂的方法
技术领域：
本申请涉及合成抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)的化合物的方法，并且涉及通过该方法制备的具体化合物的多晶型。该方法产品增加哺乳动物HDL-胆固醇，并且预计在动脉粥样硬化的治疗和/或预防以及动脉粥样硬化的延缓发展中起作用。
背景技术：
动脉粥样硬化以及其临床后果冠心病(CHD)、中风和周围性血管疾病，代表工业化世界的健康管理体系中真正巨大的负担。仅仅在美国，每年约1300万患者已经诊断患有CHD，并且每年约150万以上的人死于CHD。并且，由于人口平均年龄的增加和肥胖症和糖尿 病的流行继续增加，预计这种死亡人数在下一个二十五年将继续增加。CETP的抑制为降低动脉粥样硬化发病率的比较有前途的新方法。抑制素通过降低LDL-胆固醇(“坏胆固醇”)在降低CHD发病率中重要，然而在增加HDL-胆固醇(“好胆固醇”)时相对来说不起作用。CETP抑制剂增加HDL-胆固醇，并且可以为在一般群体中降低CHD和动脉粥样硬化提供有效的新方法。CETP和抑制素的给药对动脉粥样硬化的治疗和预防尤其重要。当前没有含有CETP抑制剂的药物。Pfizer的托彻普(torcetrapib)为当前III期临床中的CETP抑制剂。发明概述本发明提供制备式I化合物的方法。这些新化合物为有效的CETP抑制剂
权利要求
1.合成式I化合物的方法
2.权利要求I的方法， 其中R1为H或任选被1-5个F取代的Cu烷基； R2> R4和R5每个独立地选自F、任选被1-5个F取代的Cu烷基、和任选被1-5个F取代的-OCh烷基； R3选自CV3烷基、-OCh烷基和F，其中Cp3烷基和-OCn烷基任选被1-5个F取代； X 选自 Na、K、Li 和 Cs ； Y选自Br、Cl和I ; a为1-2的整数； b为1-3的整数；并且 c为0或I ; 其中溶剂包括DMF、DMAC, HMPA, DMSO或其混合物，并且反应在低于40°C的温度进行。
3.权利要求I的方法，其中R1为任选被1-3个F取代的Cm烷基； R2和R4每个独立地选自C1^烷基、CF3、-OCH3、-OCF3和F ；R3 为 CH3、CF3 或 F ; X选自Na、K和Li ; Y选自Br、Cl和I ; a为2 ; b为2-3的整数；并且 c为0 ; 其中溶剂包括DMF，并且反应在低于30°C的温度进行。
4.权利要求I的方法，其中 R1 为 CH3 ；R2 为 CF3 ；R3为 CF3 ； R4选自CV3烷基、-OCH3和F ； X为Na或K ; Y为Cl或Br ; a为2 ; b为2或3 ;并且 c为0 ; 其中溶剂包括DMF，并且反应在低于30°C的温度进行。
5.权利要求I的方法，其中X为H，并且碱选自氨基钠、氨基钾、NaHMDS、KHMDS、正丁基锂和叔丁基锂。
6.合成式12的化合物的方法
7.权利要求6的方法，其中溶剂包括DMF，并且反应在低于30°C的温度进行。
8.权利要求7的方法，其中X为Na;并且Y为Br或Cl。
9.式12的化合物，特征在于其为结晶非溶剂化物或结晶庚烷溶剂化物
10.权利要求9的具有式12的化合物，特征在于其为结晶非溶剂化物。
11.权利要求10的具有式12的化合物，特征在于与4.66,4. 59和4. 36埃的d_间距相应的XRPD衍射峰。
12.权利要求10的具有式12的化合物，特征在于与11.89,4. 02和3. 76埃的d_间距相应的XRPD衍射峰。
13.权利要求10的具有式12的化合物，特征在于与12.95,7. 41和6. 51埃的d_间距相应的XRPD衍射峰。
14.权利要求10的具有式12的化合物，特征在于与4.66、4. 59、4. 36、11.89、4. 02、3. 76、12. 95,7. 41和6. 51埃的d_间距相应的XRPD衍射峰。
15.权利要求10的具有式12的化合物，特征在于在固态碳-13CPMASNMR光谱中具有123. 4,55. 8,23. I、124. 5、155. 3、137. 7、24. 8、13. I 和 132. 3p. p. m.的化学位移值的峰。
16.权利要求10的具有式12的化合物，特征在于在固态氟-19CPMASNMR光谱中具有-62. 1,-63. 9、-66. O、-115. 2、-116. 9 和-118. 3p. p. m.的化学位移值的峰。
17.权利要求10的具有式12的化合物，特征在于具有外推开始温度为69.62°C的吸热的DSC曲线。
18.权利要求9的具有式12的化合物，特征在于其为结晶庚烷溶剂化物。
19.权利要求18的具有式12的化合物，特征在于与4.79,4. 62和4. 43埃的d_间距相应的XRPD衍射峰。
20.权利要求18的具有式12的化合物，特征在于与4.20,4. 05和3. 84埃的d_间距相应的XRPD衍射峰。
21.权利要求18的具有式12的化合物，特征在于与13.12、11. 99和5. 52埃的d_间距相应的XRPD衍射峰。
22.权利要求18的具有式12的化合物，特征在于与4.79,4. 62,4. 43,4. 20,4. 05、3.84、13. 12、11. 99和5. 52埃的d_间距相应的XRPD衍射峰。
23.权利要求18的具有式12的化合物，特征在于在固态碳-13CPMAS NMR 光谱中具有 123. 6,55. 9,77. 1,24. 6,13. 6,126. 8,52. 3,130. 5 和 23. 2p.p.m.化学位移值的峰。
24.权利要求18的具有式12的化合物，特征在于在固态氟-19CPMASNMR光谱中具有-61. 8、-62. 9、-65. 2、-114. 8、-117. 9 和-116. 7p. p. m.的化学位移值的峰。
25.包括权利要求9的具有式12的化合物的结晶非溶剂化物形式的药物组合物。
26.权利要求25的药物组合物，包括可检测量的权利要求9的具有式12的化合物，其特征为结晶非溶剂化物形式。
27.权利要求25的药物组合物，包括可测量数量的权利要求9的具有式12的化合物，其特征为结晶非溶剂化物形式。
28.在需要这种治疗的患者中治疗或预防动脉粥样硬化的方法，包括给药治疗有效量的权利要求9的具有式12的化合物的结晶非溶剂化物形式。
29.权利要求9的具有式12的化合物的结晶非溶剂化物形式在制备用于治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用。
30.药物组合物，包括(a)权利要求9的具有式12的化合物的结晶非溶剂化物形式；和(b)选自抑制素、DPP-IV抑制剂、选择性PPAR-Y部分激动剂和CB-I反向激动剂的第二活性药物组分。
全文摘要
公开了制备为CETP抑制剂的化合物的有效方法。该方法的最后一步为唑烷酮衍生物与联苯基部分的偶联以提供式(I)化合物。在该合成的具体实施方案中，制备的结晶产品特征为非溶剂化结晶多晶型物。
文档编号A61K31/421GK102757397SQ20121001196
公开日2012年10月31日 申请日期2006年6月29日 优先权日2005年7月1日
发明者A·S·科特, R·A·米勒 申请人:默沙东公司