专利名称：一种复方利福昔明纳米乳及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种具有抗菌作用的利福昔明新剂型，具体地说是一种透明稳定的水包油型复方利福昔明纳米乳及其制备方法
背景技术：
利福昔明(英文名Rifaximin)，是利福霉素衍生物，为半合成的抗生素，是第一个非氨基糖甙类肠道抗生素。其抗菌谱广、抗菌作用强，与其他胃肠道抗生素相比，口服不易被肠道吸收，毒副作用极低，在肠道内有较高浓度，对多种革兰阳性、革兰阴性需氧菌和厌氧菌均有高度抗菌活性。其作用机制为通过与细菌DNA-依赖RNA聚合酶的P -亚单位不可逆的结合而抑制细菌RNA的合成，最终抑制细菌蛋白质的合成。在临床上适用于革兰阳性及革兰阴性需氧及厌氧菌所致急、慢性肠道感染，腹泻综合征，肠道菌群改变所致腹泻，术前及术后肠道用药。2008年，利福昔明在全球的销售额高达I. 06亿美元。2010年2月23日，美国FDA专家组通过投票多数赞成利福昔明增加肝性脑病(HE)这一新适应症。近年来，本药在其他消化系疾病中的应用日趋增加。肝性脑病、肠内胀气及气体相关性疾病、憩室病、肠内细菌过度生长、炎症性肠病以及幽门螺杆菌感染均与胃肠道细菌感染有关。因此，利福昔明在治疗与消化道有关的疾病上有广阔的应用前景。乳酸甲氧苄氨嘧啶，是抗菌增效剂，干扰二氢叶酸的合成，使细菌或球虫的核酸合成受阻。利福昔明抑制细菌RNA的合成，乳酸甲氧苄氨嘧啶干扰细菌二氢叶酸的合成，从而起到双重阻断作用。经预实验研究表明，乳酸甲氧苄氨嘧啶与利福昔明按1:4配比联合用药时，不仅扩大了利福昔明的抗菌谱，所产生的双重阻断作用使利福昔明的抗菌活力大大增强。利福昔明不溶于水，在胃中易失活，在实际应用中致使服用剂量大，服用频繁，首次服药用量需加倍。利福昔明临床上使用的剂型常为胶囊剂及片剂，生物利用度低，并且对于有吞咽困难者或孩子使用不方便。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的问题与缺陷，提供一种溶解性好、生物利用度高、物理性质稳定的复方利福昔明纳米乳。实现上述发明目的的技术方法是一种水包油型复方利福昔明纳米乳，由下列组分的原料组成表面活性剂为30% 45%、助表面活性剂为1% 10%、油相1% 16%、利福昔明0. 1% 5%、乳酸甲氧苄氨嘧啶0. 025% I. 25%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。制备本发明药物的配方优选质量百分比范围是表面活性剂33% 40%、助表面活性剂2% 8%、油相5% 15%、利福昔明1% 3%、乳酸甲氧苄氨嘧啶0. 25% 0. 75%、余量为去尚子水，上述原料的质量百分比之和为100%。
所述的表面活性剂是EL-40、RH-40、吐温-80和泊洛沙姆188中的一种或几种的混合物；
所述的助表面活性剂是无水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-400中的一种或几种的混合物；
所述的油相为肉豆蘧酸异丙酯、三乙酸甘油酯、油酸乙酯、小麦胚芽油、乙酸乙酯和乙酸丁酯的一种或几种的混合物。本发明将利 福昔明与乳酸甲氧苄氨嘧啶联合用药，起到对细菌的双重抑制作用，大大提闻了利福昔明的药效，减少了生广成本。另将有效成分制备成纳米级后，极大的提闻了药效，使有效成分穿过细菌胞膜直接发挥抗菌作用。通过实验观察，利用纳米乳优良的透皮吸收性能，不仅可以制成常见的口服液口服使用，对于眼部、鼻部、阴道等皮肤黏膜感染，可将本发明作为母液制备成喷剂、洗剂等直接涂抹于患处使用，增添了利福昔明的用药途径。本发明还有一个目的是提供上述复方利福昔明纳米乳的制备方法，其特征在于包括以下步骤
(1)称取配方比例的表面活性剂、助表面活性剂、油相、利福昔明、乳酸甲氧苄氨嘧啶、去尚子水，备用；
(2)将表面活性剂与助表面活性剂混匀，然后加入油相，混匀；
(3)加入利福昔明，混匀；
(4)加入乳酸甲氧苄氨嘧啶，混匀；
(5)室温下缓慢加入去离子水，且边加去离子水边搅拌，直至形成澄清透明、深红色、粘度小且流动性好的液体，即得。本发明的一种复方利福昔明纳米乳适用于革兰氏阳性及阴性、需氧及厌氧细菌所致急、慢性肠道感染，腹泻综合症，肠道菌群改变所致腹泻，术前及术后肠道预防用药，血氨过多，门静脉系统脑炎，肝错迷等症。用法1) 口服每次20 g，每日2次。2)外用婴幼儿及幼小动物可涂抹于腹部皮肤，适量，每日两次。本发明经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在I 100 nm之间，外观为深红色透明液体，具有很好的稳定性
I.经时稳定性
经时稳定性是指纳米乳在室温自然变化条件下贮藏时，外观随时间延长而发生变化的程度。该复方利福昔明纳米乳持久透明，未发现浑浊或沉淀，说明其经时稳定性好。2.热贮稳定性
将该复方利福昔明纳米乳置于试管，密封，置于37°C恒温水浴箱中储存14天，该液贮存后外观透明。3.抗冷冻稳定性
将该复方利福昔明纳米乳于_4°C保存一周，取出后恢复至室温。该复方利福昔明纳米乳在_4°C时成固体，恢复至室温后其恢复至透明，且放置一周后仍透明，说明该纳米乳状液抗冷冻性好。4.加速稳定性将该复方利福昔明纳米乳置于试管中，密封，于15000 r/min离心20 min，未分层，仍澄
清透明。5. pH 稳定性
将该复方利福昔明纳米乳分别置于PH I飞的试管中，观察一周。该复方利福昔明纳米乳仍能保持澄清透明，无析出及沉淀现象，说明该纳米乳具有PH稳定性，不受胃肠道PH值改变的影响。本发明的一种复方利福昔明纳米乳与现有技术相比，具有以下优点
1)本发明纳米乳滴粒径小于100nm，药物脂溶性高，药物借助载体极易透过细菌的细胞壁及胞膜，能直接在菌体内发挥抗菌或杀菌功能，极大的提高了利福昔明的药效，从而减少了药物的摄入量；
2)经纳米乳包裹的有效成分不受胃肠道pH值影响，在胃肠道仍能保持纳米粒径；
3)本发明纳米乳不限于针对胃肠道疾病使用，对于革兰氏阳性、阴性菌引起的眼部、鼻部、口腔、阴道感染等，均可使用以本发明复方利福昔明纳米乳为母液制备出的喷剂及洗液等予以治疗；
4)外观澄清透明，乳液液滴分散度良好，任何不均匀性或沉淀物均易被发现，感观品质提闻;
5)本制剂能避免肝首过效应，首次用药不必加倍，减少毒副作用；
6)本品可无限稀释，可加入饮水中服用，加入蔗糖等甜味剂亦不影响其药效。
具体实施例方式以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。(所用纳米乳配方为制备本发明药物的配方最佳重量百分比表面活性剂35%、助表面活性剂7%、油相12%、利福昔明3%、乳酸甲氧苄氨嘧啶0. 75%、去离子水42. 25%，总组分为100%。)
试验例I复方利福昔明纳米乳体外抗菌活性试验 在不同的培养基上分别接种金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属、沙门菌属、表皮葡萄球菌、粪肠球菌(以上菌种均由我校微生物实验室提供)，在37 °C，培养24 h后缓慢向培养基上滴加0. 2%、0. 5%、1%复方利福昔明纳米乳、复方利福昔明悬液(与0. 5%复方利福昔明纳米乳中的利福昔明及乳酸甲氧苄氨嘧啶含量相同)、环丙沙星悬液、阿奇霉素悬液各I ml，经12 h培养，观察抑菌情况，结果见表I。表I复方利福昔明纳米乳体外抗菌活性试验
权利要求
1.一种复方利福昔明纳米乳，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成表面活性剂为30% 45%、助表面活性剂为1% 10%、油相1% 16%、利福昔明O. 1% 5%、乳酸甲氧苄氨嘧啶O. 025% I. 25%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100% ； 所述的表面活性剂是EL-40、RH-40、吐温-80和泊洛沙姆188中的一种或几种的混合物； 所述的助表面活性剂是无水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-400中的一种或几种的混合物； 所述的油相为肉豆蘧酸异丙酯、三乙酸甘油酯、油酸乙酯、小麦胚芽油、乙酸乙酯和乙酸丁酯的一种或几种的混合物。
2.根据权利要求I所述的复方利福昔明纳米乳，其特征在于该纳米乳的粒径为I 100 nm。
3.权利要求I所述的复方利福昔明纳米乳的制备方法，其特征在于包括以下步骤 (1)称取配方比例的表面活性剂、助表面活性剂、油相、利福昔明、乳酸甲氧苄氨嘧啶、去尚子水，备用； (2)将表面活性剂与助表面活性剂混匀，然后加入油相，混匀； (3)加入利福昔明，混匀； (4)加入乳酸甲氧苄氨嘧啶，混匀； (5)室温下缓慢加入去离子水，且边加去离子水边搅拌，直至形成澄清透明、深红色、粘度小且流动性好的液体，即得。
全文摘要
本发明公开了一种复方利福昔明纳米乳，由下述质量百分比的原料制成表面活性剂为30%～45%、助表面活性剂为1%～10%、油相1%～16%、利福昔明0.1%～5%、乳酸甲氧苄氨嘧啶0.025%～1.25%、余量为去离子水，上述原料的质量百分比之和为100%。本发明公复方利福昔明纳米乳适用于急、慢性肠道感染，腹泻综合症，肠道菌群改变所致腹泻，肝性脑病等症。该纳米乳显著提高利福昔明的生物利用度及药物稳定性，起效迅速，药效持久，安全性高，在医药领域有广阔的市场前景。
文档编号A61P31/04GK102614181SQ20121005887
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月8日 优先权日2012年3月8日
发明者周莹, 欧阳五庆, 欧阳伸雨 申请人:西北农林科技大学