专利名称：一种汉防己甲素的没食子酸盐、其药物组合物、其制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物领域中新的化合物及其制备方法与应用，具体涉及一种新的汉防己甲素衍生物即汉防己甲素的没食子酸盐，还公开了其制备方法及其用于制备抗肿瘤、降血压及抗炎、镇痛等药物的用途。
背景技术：
大多数天然来源的成分分布广泛、结构多样、活性显著，对其进行结构修饰、改造和全合成，一直是新药研发的一个主要思路，也是天然药物化学研究的热点之一。汉防己甲素(Tetrandrine,Tet),又叫粉防己碱,属双节基异喹啉类化合物(见式II )，该化合物来源于天然产物防己科植物汉防己(stephania tetrandra S. Moore)的根。 现代药理研究证实，汉防己甲素是一种钙离子拮抗剂，主要作用于钙离子通道，影响钙离子的跨膜转运以及在细咆内的分布利用，其对肝纤维化、肝门脉高压、矽肺乃至心肌纤维化等具有临床治疗意义(海峡药学，2008，20(8)，119-121)。目前，国内已有汉防己甲素片及注射液上市，主要用于治疗高血压、矽肺和关节炎等。近年来研究发现，汉防己甲素不仅能直接抑制肿瘤生长，并且具有放疗增敏、逆转耐药、减轻放化疗毒副反应的作用(时珍国医国药，2010，21(1)，212-213)。目前，汉防己甲素的各种抗肿瘤作用研究多局限于基础实验阶段，但由于汉防己甲素具有脂溶性强、水溶性差、生物利用度低等缺点，影响了它的药效发挥。因此，对该化合物以增强水溶性、提高生物利用度为目的进行结构改造，将是非常必要和有意义的。式II已有针对汉防己甲素的结构改构，如汉方己甲素成季铵盐或母核取代基的各种结构修饰(CN1111160C ；Supramolecular Chemistry (2008), 20 (4), 427-435.)，其不足为改造后的化合物活性不够好或工艺复杂等。
发明内容
本发明的目的是提供了一种水溶性好、生物利用度高的汉防己甲素衍生物。本发明所提供的汉防己甲素衍生物，是汉防己甲素没食子酸盐(命名为NIP-hm)，其化学结构式如式I所示
权利要求
1.一种汉防己甲素没食子酸盐(命名为NIP-hm)，其化学结构式如式I所示
2.一种药物组合物，包括权利要求I所述的汉防己甲素没食子酸盐及药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、崩解剂、防腐剂、溶剂、增稠剂、增溶剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂等，必要时还可加入香味剂、甜味剂及色素等。
4.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的剂型为片齐IJ、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、悬浮液、糖浆、口腔含片、舌下含片、注射剂、软膏齐U、栓剂或吸入剂等。
5.权利要求I所述的化合物或权利要求2或3或4所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤包括但不限于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和宫颈癌。
6.权利要求I所述的化合物或权利要求2或3或4所述的组合物在制备降血压药物中的用途。
7.权利要求I所述的化合物或权利要求2或3或4所述的组合物在制备抗炎药物或镇痛药物中的用途。
8.一种制备权利要求I所述汉防己甲素没食子酸盐的方法 室温(一般为20-30°C)，避光，将汉防己甲素悬浮于极性溶剂中，搅拌下，加入溶于极性溶剂的没食子酸在20-40°C (优选30°C)下进行反应，反应完毕，浓缩，抽滤，洗滤饼，干燥，得到汉防己甲素没食子酸盐。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述汉防己甲素与没食子酸的摩尔比为1:2-4，优选1:2.2 ;所述极性溶剂为乙醇、甲醇或丙酮，优选为乙醇；所述汉防己甲素与极性溶剂的质量/体积比(w/v)为1:50-100。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于所述汉防己甲素与没食子酸的反应时间为24-30小时。
全文摘要
本发明公开了一种汉防己甲素的没食子酸盐、其药物组合物、其制备方法及其用途。本发明对汉防己甲素进行结构修饰，制备了一种汉防己甲素的新衍生物即汉防己甲素没食子酸盐。理化常数测试显示，汉防己甲素没食子酸盐溶解度比汉防己甲素增强43倍。药理实验表明，汉防己甲素没食子酸盐对肿瘤株细胞的增殖有明显的抑制作用，其作用优于汉防己甲素；其还表现出了明显的比汉防己甲素强的降血压、抗炎、镇痛作用，毒性小于汉防己甲素。因而，可以汉防己甲素没食子酸盐为活性成分制备抗肿瘤、降血压、抗炎、镇痛药物，应用前景广阔。
文档编号A61P29/00GK102898433SQ201210363948
公开日2013年1月30日 申请日期2012年9月26日 优先权日2012年9月26日
发明者孙从新, 冀蕾, 郑礼 申请人:中国医药研究开发中心有限公司