专利名称：醋柳黄酮组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药保健品领域，特别是涉及一种醋柳黄酮组合物及其应用。
背景技术：
醋柳黄酮(totalflavones of Hippophae Rhamnoides L.)是从胡颓子科酸刺属植物沙棘(醋柳，Hippophae Rhamnoides L.)中获得的有效提取物，主要含有异鼠李素、槲皮素、山奈酚及其苷等黄酮类化合物，具有抗心肌缺血、抗心律失常，提高耐缺氧能力、降低血清胆固醇等广泛的药理功效。醋柳黄酮中各黄酮类化合物在水中极微溶解(均小于3. 65μ g/mL)，膜通透性也较 差(均小于O. 1392X10_6cm/s)，且吸收过程受肠粘膜外排蛋白(P-gp，MRPs)的作用，因此，醋柳黄酮制剂的体外溶出与口服生物利用度均不理想，大大限制了其药效的发挥，迫切需要解决该制剂口服生物利用度差的问题，以减少服药剂量、提高制剂的整体疗效。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种高生物利用度的醋柳黄酮组合物及其应用、制剂和保健食品。具体地说，本发明提供了一种高生物利用度的醋柳黄酮组合物，它由下列重量份数比成分组成醋柳黄酮 I营养物质 O. 83 6,其中所述醋柳黄酮中总黄酮的含量以异鼠李素计不低于10%，所述营养物质选自柠檬酸、植酸、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺中的一种或多种。在一优选例中，所述醋柳黄酮组合物由下列重量份数比成分组成醋柳黄酮 I营养物质 I. 67 3. 33，所述营养物质选自柠檬酸、植酸、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸或天冬氨酸中的一种或多种。在另一优选例中，当所述营养物质为植酸和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯时，所述醋柳黄酮与植酸、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的重量份数比为醋柳黄酮 I植酸1.2聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯 0.6。在另一优选例中，当所述营养物质为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、乳酸和谷氨酸时，所述醋柳黄酮与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸的重量份数比为醋柳黄_I
聚乙一.醇1000维生素E琥珀酸酯 I乳酸0.8
谷氨酸0.6。在另一优选例中，当所述 营养物质为柠檬酸和天冬氨酸时，所述醋柳黄酮与柠檬酸、天冬氨酸的重量份数比为醋柳黄酮 I柠檬酸I天冬氨酸 I。本发明的第二方面是提供了上述醋柳黄酮组合物在制备高生物利用度药物制剂中的应用。本发明的第三方面是提供了一种高生物利用度的药物制剂，它包含治疗有效量的上述醋柳黄酮组合物与药用辅料，所述药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑齐U、亲水性高分子材料、药用油、矫味剂和缓释材料中的一种或多种。在一优选例中，上述制剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、微丸、滴丸、软胶囊、缓释片、缓释胶囊或缓释微丸。本发明还提供了一种高生物利用度的保健食品，它包含上述醋柳黄酮组合物。本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求的描述，本发明的特点、目的和优势将更为明显。
图I大鼠口服给予醋柳黄酮及不同剂量植酸后异鼠李素的药-时曲线图(n=6)图2大鼠口服给予醋柳黄酮及不同剂量植酸后山奈酚的药-时曲线图(n=6)图3大鼠口服给予醋柳黄酮及不同剂量植酸后槲皮素的药-时曲线图(n=6)图4大鼠口服给予醋柳黄酮及不同剂量聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯后异鼠李素的药-时曲线图(n=6)图5大鼠口服给予醋柳黄酮及不同剂量聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯后山奈酹的药-时曲线图(n=6)图6大鼠口服给予醋柳黄酮及不同剂量聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯后槲皮素的药-时曲线图(n=6)图7大鼠口服给予醋柳黄酮及混合营养物质后异鼠李素的药-时曲线图(n=6)图8大鼠口服给予醋柳黄酮及混合营养物质后山奈酚的药-时曲线图(n=6)图9大鼠口服给予醋柳黄酮及混合营养物质后槲皮素的药-时曲线图(n=6)图10大鼠口服给予醋柳黄酮及不同营养物质后异鼠李素的药-时曲线图(n=6)图11大鼠口服给予醋柳黄酮及不同营养物质后山奈酚的药-时曲线图(n=6)图12大鼠口服给予醋柳黄酮及不同营养物质后槲皮素的药-时曲线图(n=6)
具体实施方式
本发明的问世部分是基于这样一个意外发现当在醋柳黄酮中加入营养物质的量过少时，其生物利用度的提高程度不够理想；而当营养物质加入过多时，则随着营养物质的增加其生物利用度不再提高，且过多的营养物质反而会影响机体的正常机能，同时也给制剂的制备带来诸多不便。只有按特定比例将醋柳黄酮和植酸等营养物质联合使用方能显著提高醋柳黄酮中各主要黄酮成分的生物利用度且不会产生其他副作用。进而，本发明提供了一种高生物利用度的醋柳黄酮组合物，它由下列重量份数比成分组成醋柳黄酮 I营养物质 O. 83 6,
其中所述醋柳黄酮中总黄酮的含量以异鼠李素计不低于10%，且所述营养物质选自柠檬酸、植酸、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺中的一种或多种。较优选地，所述醋柳黄酮组合物由下列重量份数比成分组成醋柳黄酮 I营养物质 I. 67 3. 33，所述营养物质选自柠檬酸、植酸、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸或天冬氨酸中的一种或多种。更优选地，当所述营养物质为植酸和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯时，所述醋柳黄酮与植酸、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的重量份数比为醋柳黄酮 I植酸1.2聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯 0.6。更优选地，当所述营养物质为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、乳酸和谷氨酸时，所述醋柳黄酮与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸的重量份数比为
醋柳黄酬I
聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯 I 乳酸O 8
谷氨酸0.6。更优选地，当所述营养物质为柠檬酸和天冬氨酸时，所述醋柳黄酮与柠檬酸、天冬氨酸的重量份数比为醋柳黄酮I柠檬酸I天冬氨酸I。本发明还提供了上述醋柳黄酮组合物在制备高生物利用度药物制剂中的应用。本发明还提供了一种高生物利用度的药物制剂，它包含治疗有效量的上述醋柳黄酮组合物与药用辅料，所述药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、亲水性高分子材料、药用油、矫味剂和缓释材料中的一种或多种。
较优选地，上述制剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、微丸、滴丸、软胶囊、缓释片、
缓释胶囊或缓释微丸。本发明还提供了一种高生物利用度的保健食品，它包含上述醋柳黄酮组合物。如本申请所用，“治疗有效量”是指能够达到治疗效果的本发明的醋柳黄酮组合物的成分的用量。本领域的专业人员应能够理解“治疗有效量”可以随着给药的方式、载体的使用以及可能和其他治疗剂合用等而有所不同。本发明的醋柳黄酮组合物的成分一醋柳黄酮以及植酸、柠檬酸、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯等营养物质均可通过商业途径购买获得。目前国内生产并销售醋柳黄酮的企业有宝鸡市国康生物科技有限公司、西安和霖生物工程有限公司、四川川大华西药业股份有限公司、西安源森生物科技有限公司等。醋柳黄酮的质量标准已被收载于卫生部的 部颁标准(WS-10001- (HD-1311)-2003)中。根据该标准，醋柳黄酮中的黄酮成分主要为槲皮素、异鼠李素、山奈酚及其苷，并且其中含黄酮苷元以异鼠李素计不得少于10%。本发明使用的营养物质选自柠檬酸、植酸、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺中的一种或多种。较优选地，所述营养物质选自柠檬酸、植酸、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸或天冬氨酸中的一种或多种。本发明的醋柳黄酮组合物，可以通过以下方法制备获得取上述重量份数比的醋柳黄酮和营养物质，分别粉碎、过筛后，混合均匀，即得。本发明的醋柳黄酮组合物可以单独使用或者进一步加入其他药用辅料制备成临床上使用的各种药物剂型，例如添加稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、亲水性高分子材料、药用油、矫味剂和缓释材料中的一种或多种，制备成口服液、片剂、微丸、颗粒剂、胶囊、软胶囊、滴丸、缓释片、缓释微丸或缓释胶囊等剂型。其中稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙中的一种或多种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉钠、羧丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、海藻酸、皂土、胶体硅酸镁铝中的一种或多种；粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精、糖浆、胶浆、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；亲水性高分子材料选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)、硬脂酸钠、甘油明胶、尿素中的一种或多种；药用油选自大豆油、中链甘油三酸酯、聚乙二醇-400、甘油、丙二醇、植物油、芳香油中的一种或多种；矫味剂选自糖粉、阿斯巴甜、甘油、山梨醇、甘露醇、糖精钠中的一种或多种；润湿剂选自水和/或乙醇；润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠中的一种或多种；缓释材料选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧乙基纤维素、聚氯乙烯、单硬脂酸甘油脂、醋酸乙烯、卡波姆、丙烯酸树脂、阿拉伯胶、黄原胶中的一种或多种。含有本发明的醋柳黄酮组合物的制剂可按本领域常规方法制备，例如可将药用辅料、醋柳黄酮、营养物质分别粉碎、过筛后，混合均匀即得。含有本发明的醋柳黄酮组合物的制剂可以通过肠道或非肠道或局部途径给药。口服(肠道)制剂包括片剂、颗粒剂、悬浮液、胶囊、溶液等，非肠道给药制剂包括注射液等。局部给药制剂包括霜剂、贴剂、软膏剂、喷雾剂等。其中较为优选的剂型为缓释制剂，S卩加入缓释材料制备成缓释片、缓释微丸或缓释胶囊。该醋柳黄酮组合物与缓释辅料混合制成缓释制剂后，能够避免服用普通制剂后出现的血药浓度峰、谷现象，且在维持同等药效时可降低给药剂量，从而降低药物的毒副作用；还能够维持较长的作用时间，从而减少服药次数，提高病人的服药依从性。其中所述缓释材料选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧乙基纤维素、聚氯乙烯、单硬脂酸甘油脂、醋酸乙烯、卡波姆、丙烯酸树脂、阿拉伯胶、黄原胶中的一种或多种。优选为羟丙基甲基纤维素。本发明的醋柳黄酮组合物及其制剂的给药途径可以为口服、舌下、经皮、经肌肉或皮下、皮肤粘膜、静脉、尿道、阴道等。本发明的醋柳黄酮组合物及其制剂的用量可根据给药途径、患者的年龄和体重、病症严重程度的不同而不同，其日剂量可以是O. 001 100mg/kg，可以一次或多次给药。除了制成药剂之外，亦可在本发明的醋柳黄酮组合物中加入红枣等食品原料和/或抗氧化剂、色素、酶制剂等各种食品添加剂，按本领域的常规方法制成保健食品。 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本专利说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。实施例I :试验对象SD大鼠，雄性，体重300±20g，n=6给药剂量醋柳黄酮60mg/kg给药方案1.醋柳黄酮混悬于O. 5%CMC-Na溶液中，即得。2.醋柳黄酮组合物混悬于O. 5%CMC-Na溶液中，即得。采血方案①取大鼠，随机分成组，每组6只，分别为植酸(Omg/kg)组、植酸(50mg/kg)组、植酸(100mg/kg)组、植酸(150mg/kg)组、植酸(200mg/kg)组、植酸(360mg/kg)组。②取大鼠，随机分成组，每组6只，分别为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(Omg/kg)组、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(50mg/kg)组、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(100mg/kg)组、聚乙二醇1000维生素E琥拍酸酯(150mg/kg)组、聚乙二醇1000维生素E琥拍酸酯(200mg/kg)组、聚乙二醇1000维生素E琥拍酸酯(360mg/kg)组。③取大鼠，随机分成组，每组6只，给予植酸与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的比例为2:1的混合营养物质，分别为营养物质(0mg/kg)组、营养物质(50mg/kg)组、营养物质(100mg/kg)组、营养物质(150mg/kg)组、营养物质(200mg/kg)组、营养物质(360mg/kg)组。④取大鼠，随机分成组，每组6只，分别为醋柳黄酮组、柠檬酸组、植酸组、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯组、乳酸组、谷氨酸组、天冬氨酸组、天冬酰胺组、谷氨酰胺组，所有营养物质剂量均为100mg/kg。试验前禁食12_18h，按预定的实验设计灌胃给药，分别于0、0. 25,0. 5、1、2、4、8、12、24、48、96h眼底静脉丛取血O. 25mL,置I. 5mL肝素化离心管中，离心(12000r/min，12min)，吸取上清液，即为血浆。血浆处理方法取上述100 μ L血浆，分别加入IM盐酸100 μ L、黄芩素内标50 μ L、甲醇50μ L，5%硫代硫酸钠10μ L，涡旋混匀，80°C水浴30min，加入乙酸乙酯300 μ L，涡旋5min, 12000r/min离心12min,取上清液200 μ L氮气吹干(35°C，30nim),加入80%甲醇100 μ L,润旋5min, 12000r/min离心12min,取上清液测定。色谱条件色谱仪UPLC-MS;色谱柱Waters Van TGL BEH C18(50mmX2. 1mm,I. 7 μ m)；流动相0. 1% 甲酸-甲 11(0-4. 7min, 76% 24%, 4. 7-5. 6min, 76% 24%-5% 95%, 5. 6-6. 2min, 5% 95%-76% 24%, 6. 2_7min，76% 24%)；流速0. 4mL/min ;柱温: 45°C ;样品槽温度4°C ;进样量5μ L。质谱条件离子化方式为电喷雾(ESI);选择性离子检测(SIM);检测离子为负离子。检测离子异鼠李素[Μ-Η]_离子，m/z=315. 2，山奈酚[M_H]_离子，m/z=285. 2，槲皮素[Μ-ΗΓ离子，m/z=301. I ;内标黄芩素[M_H]_离子，m/z=269. 2。工作参数离子源温度100°C;脱溶剂气温度300°C;气流量llmL/min ;毛细管电压3000V ;碎裂电压150kV (异鼠李素)、170kV (山奈酚)、150kV (槲皮素);雾化气压力35psi。数据处理及统计分析所有数据均采用均数土SD表示，以时间为横坐标，血药浓度为纵坐标绘制异鼠李素、山奈酚、槲皮素的药-时曲线，并采用药动学软件DAS 2. I. I计算各实验组中异鼠李素、山奈酚、槲皮素的药动学参数，以及给予营养物质(植酸)后的相对生物利用度。结果见表I、表2、表3、表4及图I、图2、图3、图4、图5、图6、图7、图8、图9、图10、图11和图12。表I大鼠口服给予醋柳黄酮及不同剂量植酸后的药动学参数(n=6)
权利要求
1.一种高生物利用度的醋柳黄酮组合物，其特征在于，它由下列重量份数比成分组成 醋柳黄酮I 营养物质O. 83 6, 其中所述醋柳黄酮中总黄酮的含量以异鼠李素计不低于10%，所述营养物质选自柠檬酸、植酸、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺中的一种或多种。
2.根据权利要求I所述的醋柳黄酮组合物，其特征在于，它由下列重量份数比成分组成 醋柳黄酮I 营养物质I. 67 3. 33， 其中所述营养物质选自柠檬酸、植酸、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸或天冬氨酸中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的醋柳黄酮组合物，其特征在于，当所述营养物质为植酸和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯时，所述醋柳黄酮与植酸、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的重量份数比为 醋柳黄酮I 植酸I. 2 聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯 0.6。
4.根据权利要求2所述的醋柳黄酮组合物，其特征在于，当所述营养物质为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、乳酸和谷氨酸时，所述醋柳黄酮与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸的重量份数比为 醋柳黄酮I 聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯 I 乳酸0.8 咎氨酸0.6。
5.根据权利要求2所述的醋柳黄酮组合物，其特征在于，当所述营养物质为柠檬酸和天冬氨酸时，所述醋柳黄酮与柠檬酸、天冬氨酸的重量份数比为 醋柳黄酮 I 柠檬酸I 天冬氨酸 I。
6.权利要求f5所述的任一醋柳黄酮组合物在制备高生物利用度药物制剂中的应用。
7.一种高生物利用度的药物制剂，其特征在于，它包含治疗有效量的权利要求I飞所述的任一醋柳黄酮组合物与药用辅料，所述药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、亲水性高分子材料、药用油、矫味剂和缓释材料中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，该制剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、微丸、滴丸、软胶囊、缓释片、缓释胶囊或缓释微丸。
9.权利要求f5所述的任一醋柳黄酮组合物在制备高生物利用度保健食品中的应用。
10.一种高生物利用度的保健食品，其特征在于，它包含权利要求I飞所述的任一醋柳黄酮组合物。
全文摘要
本发明涉及医药学领域，特别是涉及一种高生物利用度的醋柳黄酮组合物及其应用、制剂和保健品，它由下列重量份数比成分组成醋柳黄酮1营养物质0.83~6，其中所述醋柳黄酮中总黄酮的含量以异鼠李素计不低于10%，且所述营养物质选自柠檬酸、植酸、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、乳酸、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺中的一种或多种。
文档编号A61P39/00GK102885863SQ20121043178
公开日2013年1月23日 申请日期2012年11月1日 优先权日2012年11月1日
发明者谢燕, 骆慧琳, 段景泽, 李国文, 洪超, 林国钡, 孟厚君, 姚雅淑 申请人:上海中医药大学